JP2022511125A - 電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステム - Google Patents
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Abstract
本発明の対象は、典型的な局所場ポテンシャル帯域幅における信号とともに、インフラスロー信号を記録できる、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のフレキシブルな上皮質アレイおよび皮質内アレイに基づく。本発明の対象は、（ｉ）処理ユニットと、（ｉｉ）２つの端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含む少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）と、（ｉｉｉ）少なくとも１つのフィルタと、を備えた、電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステムに基づく。トランジスタには、当該トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のドレイン端子およびソース端子において、ゲート電圧に対して参照される可変電圧源が接続される。フィルタは、トランジスタから取得した信号を少なくとも２つの周波数帯である低周波数帯と高周波数帯とに分割する。第１信号および第２信号はそれぞれ、あるゲイン値によって増幅される。
Description
［本発明の対象］
本発明の対象は、物理学の技術分野に属しており、より正確には電気信号の測定に属している。
本発明の対象は、物理学の技術分野に属しており、より正確には電気信号の測定に属している。
本発明の対象は、特定の電気生理学的信号を測定および記録するためのデバイス、および、当該デバイスを使用する方法を目的としている。
［本発明の背景］
広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブル（柔軟）であり、大規模であり、かつ、高密度のアレイが大いに必要とされている。フレキシブルであり、大規模であり、かつ、高密度の電極アレイは、最先端技術である。しかしながら、これらのアレイは、電気生理学的信号の周波数帯域幅の全体において、高忠実度（high-fidelity）の記録を提供しない。
広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブル（柔軟）であり、大規模であり、かつ、高密度のアレイが大いに必要とされている。フレキシブルであり、大規模であり、かつ、高密度の電極アレイは、最先端技術である。しかしながら、これらのアレイは、電気生理学的信号の周波数帯域幅の全体において、高忠実度（high-fidelity）の記録を提供しない。
電気生理学的信号は、広範囲の周波数および振幅の範囲に亘って存在している。具体的には、当該電気生理学的信号は、皮質拡延性抑圧などの分単位の長さ（minute-long）の高振幅信号から、ミリ秒単位の長さ（millisecond-long）のマイクロボルトスパイクまでに亘って存在している。高い時空間分解能によって電気生理学的信号の全範囲を記録することは、その関係および相互作用を解明し、かつ、有意義な情報が失われていないことを保証するために有益であろう。
大多数のマイクロ電極（微小電極）アレイは、周波数が０．１Ｈｚ以下（below）であるインフラスロー信号（超低周波信号）（infraslow signal）の記録性能に影響を及ぼす電圧ドリフトおよび振動に悩まされている。大多数の記録システムは、潜在的な生理学的情報および病理学的情報を記録から除外するという代償を払って、ベースラインドリフトに起因して生じうる飽和問題を解決するためのハイパスフィルタを含んでいることは、非常に周知である。
近年、０．１Ｈｚ以下の周波における脳活動の変動において、特に興味深い再来がある。当該脳活動の変動は、一般的には、非常に遅い（very slow）活動、超低速（ultraslow）活動、またはインフラスロー活動（超低周波活動）（infraslow activity，ＩＳＡ）と称されている。当該脳活動の変動は、脳状態（例えば、睡眠、麻酔、昏睡、覚醒）を示すことが示唆され、かつ、機能的磁気共鳴イメージングにおいて、安静状態ネットワークと相関することが見出された。また、当該脳活動の変動は、生理学的信号の時間的経過において観察される高い変動性に大きく寄与している可能性がある。
非常に低い周波数においてしか記録されない「皮質拡張性抑圧（cortical spreading depression，ＣＳＤ）」と称される皮質伝播波など、一部の報告されたインフラスロー信号が存在している。従って、こうしたインフラスロー信号を従来の手法（habitual way）によって検討することは、電流電極の妨げに起因して非常に困難である。ＣＳＤは、ニューロン（神経細胞）およびアストロサイト（星状細胞）における脱分極の遅い伝播の波と、それに続く脳活動の抑制の期間として定義されている。また、血管性または外傷性の脳卒中のほか、片頭痛およびその他の脳の病態を有している患者における場合と同様に、脳の症状（エピソード）が存在している場合に、ＣＳＤが誘発されることが多い。ＣＳＤをモニタ（監視）または検出することにより、診断を改善することができるであろうし、何よりも治療上の変化に影響を及ぼすことができるであろう。
インフラロー（infralow）周波数を含むフルバンド記録は、脳波記録法（electroencephalography，ＥＥＧ）および脳磁気記録法（magnetoencephalography，ＭＥＧ）などの非侵襲的技術を用いて、伝統的に行われてきた。しかしながら、これらの限定された空間分解能および平均化された信号は、深刻な制限を課す。例えば、ＥＥＧ単独では、非侵襲的なＣＳＤ検出にはまだ十分ではない。これらの理由ゆえに、侵襲性電気生理学的技術は、インフラスロー脳波（超低周波脳波）を記録するために、最も一般的に使用されている。
ＩＳＡの適切な記録には、直接的に結合された増幅器と、極めて安定しておりかつ低インピーダンスの侵襲性電極と、を使用することが必要である。従来、液体充填ガラスマイクロピペットが使用されていた。これにより、１点または数点のみの測定が可能になる。より高い空間分解能およびマッピングのために、非分極性銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極を使用することもできる。これにより、界面での電荷蓄積が防止され、それゆえ電圧ドリフトが防止される。しかしながら、銀の毒性ゆえに、ヒトまたは慢性動物のインビボモニタリング（生体内モニタリング）において、このような電極を使用することはできない。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極と同等の性能を提供できる材料はいまだ見出されていないが、このことは、低インピーダンスとドリフトとを有する代替的なマイクロ電極材料についての研究を深めた。このため、現在では、ヒトにおけるＩＳＡ記録は、白金電極を用いて行われている。このことは、アーチファクトおよび過渡現象に起因して、ＣＳＤ検出における問題をもたらす（challenge）。重要であることに、インフラロー周波数におけるベースライン振動の形態でのベースラインドリフトは、振幅または波形などの、その「真の」特性の決定を妨げる。その理由は、そのような作用を除去するために使用される任意のハイパスフィルタは、信号形状を変更するためである。
マイクロ電極技術のもう１つの本質的な制限は、マイクロ電極インピーダンスと記録装置の入力インピーダンス（それぞれ、Ｚｅ’およびＺａ’）との間の関係に基づいている。
記録される信号（Ｖｉｎ）は、両方のインピーダンスによって形成される分圧器（分圧回路）（voltage divider）によって、下記の通り決定される。
式（１）は、Ｚａ’がＺｅ’に比べて十分に（substantially）大きくない場合には、記録される信号が減衰し、かつ、Ｖｓｉｇに対して遅延することを示している。高入力インピーダンス増幅器（入力インピーダンスが高い増幅器）を用いた場合であっても、直径５０μｍの金のマイクロ電極について、５０％よりも多い減衰が予期される。電極面積をスケールダウン（縮小）する場合には、電極インピーダンスと記録信号のハイパス（高帯域）フィルタリングをもたらす上記面積との間の逆の関係に起因して、１に等しい電圧ゲインを実現するために、Ｚａ’＞＞Ｚｅ’という要件（requirement）が妥協されることを強調することが重要である。
従って、より高い空間分解能を達成するために電極サイズを小型化することは、関連する電極インピーダンスの増加に起因して、ＩＳＡの固有のハイパスフィルタリングを生じさせる。
カルシウムイメージングなどの侵襲性光学技術もまた、ＩＳＡをモニタするために使用されている。しかしながら、侵襲性光学技術は、今日においても、多数のニューロンの高周波活動を解明するためには深刻な課題を有しており、その本質的な指標の必要性が臨床への転用（translation）を制限している。それゆえ、想定としては完全に埋め込み可能であり、非毒性であり、かつ、臨床規模のシステムにおいて、インフラスロー周波数を含む、大規模であり、かつ、高い時空間分解能記録の測定を可能にする技術は、依然として欠けている。
一般的に使用されるマイクロ電極技術に替えて、電界効果トランジスタ（field-effect transistors，ＦＥＴ）を用いて電気生理学的信号を記録することは、複数の利点を提供する。当該利点は、（ｉ）ＦＥＴに固有の電圧－電流増幅のおかげで、ＦＥＴが環境雑音に対して感度が低いこと、および、（ｉｉ）ＦＥＴを容易に多重化できること、を含んでいる。それにもかかわらず、高ゲートキャパシタンスと高キャリア移動度とを有するシリコンＦＥＴをフレキシブルな材料と組み合わせることの困難性は、インビボ記録にＦＥＴを使用することを歴史的に妨げてきた。グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（graphene solution-gated field-effect transistors，ｇＳＧＦＥＴｓ）は、以前の大部分の欠点を克服可能とするために提案されてきた。グラフェンの柔軟性により、性能の欠損なしに、ｇＳＧＦＥＴを超軟質かつ柔軟な基板に埋め込むことができる。また、ｇＳＧＦＥＴの広い電気化学的窓および生体適合性は、生物学的流体および組織との直接的な接触を可能とし、かつ、インビボ条件での安全な操作をより確実にする。さらに、グラフェンの二次元的性質は、想定される最高の表面積対体積比をもたらす。これにより、グラフェンは、表面における電荷に対して非常に高い感度を有する。重要であることに、ｇＳＧＦＥＴの相互コンダクタンス（トランスコンダクタンス）の周波数応答は、インフラロー周波数を含む広い帯域幅において平坦（フラット）である。
他方、グラフェンベース溶液ゲート電界効果トランジスタ（graphene based solution-gated field effect transistors，Ｇ－ＳＧＦＥＴ）は、例えばＷＯ２０１１００４１３６Ａ１において、様々な検体のための潜在的なバイオセンサとして広く研究されている。当該文献では、少なくとも１つの生体分子の存在を検出するためのセンサと、当該センサを製造するための方法と、が開示されている。当該センサは、（ｉ）パターン化されたグラフェン構造と、（ｉｉ）導電率を決定するために、上記パターン化されたグラフェン構造と接触するように配置された少なくとも２つの電気的コンタクト（電気的接点）と、（ｉｉｉ）上記パターン化されたグラフェン構造の少なくとも一部に取り付けられた、少なくとも１つのリンカと、を含んでいる。上記少なくとも１つのリンカは、上記少なくとも１つの生体分子に対する結合親和性を有している。
［本発明の説明］
本発明は、広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブルであり、大規模であり、かつ高密度のアレイに対するニーズに対処する。本発明の対象は、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）に基づいており、好ましくは、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のアレイに基づいている。ｇＳＧＦＥＴは、典型的な局所場ポテンシャル帯域幅において、信号ととともにインフラスロー信号を記録することができる。グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、好ましくは、上皮質の位置および皮質内の位置に配置される。
本発明は、広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブルであり、大規模であり、かつ高密度のアレイに対するニーズに対処する。本発明の対象は、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）に基づいており、好ましくは、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のアレイに基づいている。ｇＳＧＦＥＴは、典型的な局所場ポテンシャル帯域幅において、信号ととともにインフラスロー信号を記録することができる。グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、好ましくは、上皮質の位置および皮質内の位置に配置される。
本発明は、グラフェンの電気化学的な不活性から生じるベースライン安定性の大幅な向上を提供することによって、従来技術に残存している課題を同時に克服する。また、本発明は、記録素子としてトランジスタを使用することによって、電極記録システムに存在するインピーダンス除数（impedance divisor）に起因する信号減衰を克服する。
本発明のグラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、様々な生物学的構造の幾何学的形状に適合させる場合における困難性を克服するために、フレキシブル基板（可撓性基板）を使用して製造される。従って、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、好ましくはフレキシブルである（可撓性を有している）。また、アレイに配置された場合、必要に応じて、トランジスタをマイクロスケールからマクロスケールへとスケールアップすることができ、その一方で、例えば（貫通とは対照的に）組織の表面上に、様々な種類の電気接点が位置するように、当該アレイは拡張可能な様式によって設計される。
従って、本発明の電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステムは、（ｉ）処理ユニットと、（ｉｉ）２つの端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでいる、少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）と、を備えている。ｇＳＧＦＥＴには、（ｉ）ゲート電圧に対して参照される上記トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のドレイン端子およびソース端子における可変電圧源と、（ｉｉ）少なくとも１つのフィルタと、が接続されている。上記少なくとも１つのフィルタは、上記トランジスタからの信号を取得して、当該信号を少なくとも２つの周波数帯、すなわち低周波数帯と高周波数帯とに分割するように設定されている。上記少なくとも１つのフィルタは、例えば、（ｉ）０Ｈｚから０．１６Ｈｚまでの範囲に設定された周波数を有するローパスフィルタ帯域を生じさせるように設定された、１０４［Ｖ／Ａ］を有するローパスフィルタ（low-pass filter，ＬＰＦ）、または、（ｉｉ）０．１６Ｈｚから１０ｋＨｚまでの範囲の周波数を含むバンドフィルタ帯域を生じさせるように設定された、１０６［Ｖ／Ａ］というゲインを有するバンドパスフィルタ（band-pass filter，ＢＰＦ）である。そして、第１信号および第２信号はそれぞれ、あるゲイン値によって増幅される。
本発明の方法および関連する装置は、信号の増幅を提供することによって、当技術分野における上述の必要性に対処する。また、本発明の方法および関連する装置は、記録位置においてトランジスタのトランスファーカーブ（伝達曲線，増幅特性曲線）を測定する能力を提供することによっても、上述の必要性に対処する。これにより、（ｉ）トランジスタの最良の動作点を選択すること、および、（ｉｉ）広帯域幅における高忠実度記録を保証する較正手法（記録された信号の電流－電圧変換）を適用すること、の両方が可能になる。
本発明の対象の主なアプリケーション（用途）は、神経学などの研究または診療の実施において、全帯域の脳信号をモニタすることである。これら同様の利点は、心臓、腎臓、胃、脳神経、および他の領域などの、脳の外側の他の生体システムへの適用のために存在している。グラフェントランジスタアレイの柔軟性および汎用性は、様々な応用および展開を可能にする。当該応用および展開は、硬膜下、硬膜外、および皮質内のデバイスから、脳、末梢と脳神経、心臓、血管、脊髄、および他の生物学的構造における他の配置、または脳波に類似した非侵襲的配置までに亘る。
［図面の説明］
なされている説明を補完し、かつ、本発明の各構成についてのより良い理解を補助するために、本発明の実際の実施形態の好ましい例に従って、図面のセットが上記説明の統合的な部分として添付されている。これらの図面では、例示的かつ非限定的な各構成に関して、以下の事項が示されている。
なされている説明を補完し、かつ、本発明の各構成についてのより良い理解を補助するために、本発明の実際の実施形態の好ましい例に従って、図面のセットが上記説明の統合的な部分として添付されている。これらの図面では、例示的かつ非限定的な各構成に関して、以下の事項が示されている。
図１ａ～図１ｇは、フレキシブルなグラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタアレイの技術および特性評価を示す。図１ａは、コモンゲートモードにおいて分極されたグラフェントランジスタの模式図を示す。図１ｂは、４×４のｇＳＧＦＥＴアレイおよび１５個のチャネル皮質内アレイのアクティブエリア（活性領域）の光学顕微鏡画像を示す。図１ｃは、神経プローブ（ニューラルプローブ）の写真を示す。図１ｄは、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline，ＰＢＳ）中における、ドレイン－ソース間電圧バイアス（Ｖｄｓ）５０ｍＶの状態における、１００×５０－μｍ２のｇＳＧＦＥＴアレイの定常状態の特性評価を示す。図１ｄは、ｇＳＧＦＥＴのトランスファーカーブ、すなわち、ドレイン－ソース間電流（Ｉｄｓ）対ゲート－ソース間電圧（Ｖｇｓ）を、平均（暗い曲線）と標準偏差（より明るい曲線）と共に示すグラフを示す。挿入されているボックスプロットは、電荷中性点の分散（charge neutrality point dispersion）（中心線、メジアン（中央値）；ボックス限界、上下四分位数）を示す。図１ｅは、アレイ内の全てのｇＳＧＦＥＴのリーク電流（Ｉｇｓ）に対するグラフを示す。図１ｆは、ｇＳＧＦＥＴのトランスファーカーブ（青色の正方形および線）およびその１次微分（相互コンダクタンス（ｇｍ），黒色の線）のグラフを示す。図１ｇは、トランスファーカーブの下記の２つの異なる点（ｅ）における相互コンダクタンスの周波数応答のグラフを示す。第１の点は、ＣＮＰ（緑色）よりも低いＶｇｓである。当該第１の点では、ｇｍは負であり、信号反転（１８０°位相）が生じる。第２の点は、ＣＮＰ（オレンジ色）よりも高いＶｇｓである。当該第２の点では、ｇｍは正であり、それゆえ反転が生じない（０°位相）。ｇＳＧＦＥＴが分極されるトランスファーカーブの分岐とは無関係に、ｇｍのモジュール（各要素）は、広い帯域幅（≒０～１ｋＨｚ）に対する定常状態値に近い（類似している）。
図２ａ～図２ｄは、ｇＳＧＦＥＴ、カスタム電子回路、および後処理手法を組み込んだ本発明の例示的な実施形態を示す。図２ａ～図２ｄは、記録された各信号の例、すなわち、神経信号についての、インフラスローな局所場ポテンシャル、および、広帯域なインビボｇＳＧＦＥＴ記録の例をも示す。図２ａは、ｇＳＧＦＥＴ記録のセットアップおよび信号後処理手法についての模式図を示す。インビボ特性評価（伝達曲線）を実行し、かつ、ローパス（低域）フィルタ（ＬＰＦ）帯およびバンドパス（帯域通過）フィルタ（ＢＰＦ）帯におけるトランジスタ電流を記録するために、カスタム電子回路が使用されている。電流－電圧変換を考慮して、両信号の組合せから、広帯域信号（Ｖｓｉｇ）が得られる。図２ｂは、４つのＣＳＤイベント（青色の陰影）の導入期間において、ｇＳＧＦＥＴ上皮質アレイを用いて得られた電気生理学的記録を示す。頂部から底部へと向かう順に、電流ＬＰＦ信号、電流ＢＰＦ信号、および、電圧変換された広帯域信号が示されている。
図３は、カスタム電子回路の例示的な実施形態を示す。図３は、カスタム電子計装の模式図を示す。当該カスタム電子計装は、ｇＳＧＦＥＴＳ（Ｖｇｓ，Ｖｄｓ）の分極を制御し、かつ、上述した２つの帯域、すなわちＬＰＦ（≒０～０．１６Ｈｚ、ゲイン＝１０４）およびＢＰＦ（０．１６Ｈｚ～１０ｋＨｚ、ゲイン＝１０６）を異なる様式によって増幅する。我々は、グラフェントランジスタのＡＣ変調とともに、ｇＳＧＦＥＴの定常状態の挙動について特性評価するために、上記カスタム電子計装を使用した。
図４は、ゲートにおける電圧信号を回復（リカバー）するためのｇＳＧＦＥＴ電流記録の較正手順を示す。図４ａは、参照電極（基準電極）（reference electrode）を介して印加された、１０Ｈｚ，０．８５ｍＶピークの正弦波ゲート信号についてのｇＳＧＦＥＴ電流記録を示す。グラフェントランジスタは、Ｖｄｓ＝５０ｍＶかつＶｇｓ＝２５０ｍＶにてバイアスされている。図４ｂは、Ｖｄｓ＝５０ｍＶにおける同じグラフェントランジスタのトランスファーカーブを示す。点線は、図４ａにおいて使用されているＶｇｓバイアス電圧を示す。図４ｃは、それぞれのトランジスタの電流信号（ａ）を、その対応するトランスファーカーブに補間（内挿）し、かつ、Ｖｇｓオフセットを取り除くことによって得られる電圧信号を示す。
図５は、グラフェントランジスタを用いた皮質拡張性抑圧のマッピングを示す。図５ａは、左上の模式図に示される通り、ＣＳＤイベントの発生期間において４×４，４００μｍのグリッド間隔のｇＳＧＦＥＴアレイにより記録されたインフラロー周波数信号を示す（黒線）。コンタープロット（等高線プロット）は、ＣＳＤの時空間経過を示す平均時間に対するＣＳＤの開始（オンセット）の時間遅延を表す。図５ｂは、上記ｇＳＧＦＥＴアレイによって測定された同じＣＳＤイベントの伝搬を示す補間された空間電圧マップを示す。図５ａおよび図５ｂでは、従来のマイクロ電極記録における信号情報の欠損（損失）を例証するために、０．１Ｈｚでのハイパスフィルタリング記録が含まれている（図５ａにおける赤線、図５ｂの下部の空間電圧マップにおける赤線）。
図６ａおよび図６ｂは、ラット皮質における皮質拡張性抑圧によって誘発されるインフラロー周波数電圧変動の深さプロファイルを示す。図６ａは、作成された１５チャネルグラフェン皮質内プローブのレイアウトおよび順序付けられた局所場ポテンシャル記録を示す。ＣＳＤイベントの発生期間におけるインフラロー周波数記録（黒線）。破線は、近傍のトランジスタから補間されている。図６ｂは、ラット皮質の深さ方向における、ＣＳＤイベント期間におけるインフラスロー変化の時間的経過についてのカラーマップを示す。図６ａおよび図６ｂでは、従来のマイクロ電極記録における信号情報の欠損を例証するために、０．１Ｈｚにおいてハイパスフィルタリングされた同じ信号（赤線）と、それらの時空間カラーマップとが、含まれている。
［本発明の好適な実施形態］
本発明の第１の態様は、皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）信号、すなわち０．１Ｈｚ以下の周波数値を有する信号、などの電気生理学的インフラスロー信号を記録するためのシステムを対象としている。上記デバイスは、（ｉ）当該デバイスに関連するか、または当該デバイス内に埋め込まれた、処理ユニットと、（ｉｉ）少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）（好ましくは、グラフェントランジスタのアレイ）と、を備えている。当該グラフェントランジスタは、ソース端子およびドレイン端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでおり、かつ、ゲート端子としてレファレンスを有している。当該グラフェントランジスタは、ローパスフィルタ（ＬＰＦ）などの少なくとも１つのフィルタに接続されている。記録された電流信号は、記録開始時に記録されているトランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを用いて、電圧信号へと変換される。
本発明の第１の態様は、皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）信号、すなわち０．１Ｈｚ以下の周波数値を有する信号、などの電気生理学的インフラスロー信号を記録するためのシステムを対象としている。上記デバイスは、（ｉ）当該デバイスに関連するか、または当該デバイス内に埋め込まれた、処理ユニットと、（ｉｉ）少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）（好ましくは、グラフェントランジスタのアレイ）と、を備えている。当該グラフェントランジスタは、ソース端子およびドレイン端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでおり、かつ、ゲート端子としてレファレンスを有している。当該グラフェントランジスタは、ローパスフィルタ（ＬＰＦ）などの少なくとも１つのフィルタに接続されている。記録された電流信号は、記録開始時に記録されているトランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを用いて、電圧信号へと変換される。
本発明の代替的な実施形態では、少なくとも１つのバンドパスフィルタ（ＢＰＦ）が、上記ローパスフィルタ（ＬＰＦ）と共に、順次的配置またはカスケード配置のいずれかによって配置されている。但し、両方のフィルタ（ＬＰＦ，ＢＰＦ）は、それぞれのカッティングポイント（切断点）が同じ値を有するように設定されている。
ｇＳＧＦＥＴＳは、チャネル材料としてグラフェンが使用されており、２つの金属リード（ソース端子とドレイン端子）によってコンタクトされており、かつ、電解液に浸漬されたデバイスである。この場合、ゲート端子として参照電極が使用されている（図１ａ）。上皮質デザインおよび皮質内デザインの両方において、ｇＳＧＦＥＴのアレイを含むフレキシブルプローブが製造された。特に、幅１００μｍ×長さ５０μｍのグラフェンチャネルの４×４アレイが、上皮質記録のため設計された。その一方で、１５個のグラフェンチャネル（幅８０μｍ、長さ３０μｍ）のリニアアレイ（線形アレイ，線状アレイ）からなるデザインが、皮質内記録のために使用された（図１ｂ）。４インチシリコンウェハ上にコーティングされた厚さ１０μｍのポリイミド層上に、両方のアレイデザインが作成された。フレキシブルｇＳＧＦＥＴアレイは、記録電子機器（記録エレクトロニクス）とインターフェースするために、ゼロ挿入力コネクタ内に配置された（図１ｃ）。各アレイ内における全てのｇＳＧＦＥＴのトランスファーカーブ、すなわちドレイン電流（Ｉ＿ｄｓ）対ゲート－ソース間電圧（Ｖ＿ｇｓ）が、一定の（固定された）ドレイン－ソース間電圧（Ｖ＿ｄｓ）に関して測定された。電荷中性点の分散（ＣＮＰ＝２４３．６±６．１ｍＶ）（当該値は、トランスファーカーブの最小値である）は、トランジスタの均質性を示す（図１ｄ）。重要であることに、Ｖ＿ｇｓバイアスおよびＶ＿ｄｓバイアスが共有されるので、小さいＣＮＰ分散は、同一アレイ内の全てのｇＳＧＦＥＴに対して、ほぼ最適な記録性能を可能とする。図１ｅは、アレイ内の全てのｇＳＧＦＥＴに対するリーク電流（Ｉ＿ｇｓ）の総和（合計）を示している。当該総和は、電圧スイープ全体に亘ってｎＡ範囲にあり、パッシベーション層（不動態化層）の良好な絶縁性とグラフェンの無視しうる反応性とを示す。さらに、我々は、ｇＳＧＦＥＴの相互コンダクタンス（ｇｍ）の周波数応答を測定した。当該相互コンダクタンスは、インフラロー周波数を含む広い帯域幅において一定の値をとる信号結合（（∂Ｉ＿ｄｓ）／（∂Ｖ＿ｇｓ））の有効性（効率）を示す（図１ｆ－図１ｇ）。ＣＮＰより低いＶｇｓ値に対する負のｇｍは、上記バイアスにおいて測定された信号の反転（１８０°位相）をもたらす。これに対し、ＣＮＰより高いＶｇｓ値に対しては、信号位相が維持（保存）される。
本発明のデバイスを、従来のハイパスフィルタリング記録と比較した。そうするために、４×４上皮質ｇＳＧＦＥＴアレイを用いて皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）イベントの伝播をマッピングし、次いで、従来のハイパスフィルタリング記録において観察されたマッピングと比較した（図５ａ－図５ｂ）。ｇＳＧＦＥＴアレイによるＣＳＤイベント全体の記録は、（ｉ）ネガティブシフト（負のシフト）の開始が全てのｇＳＧＦＥＴに対して同様であることを明らかにしている。また、当該記録は、その後の回復においてはるかに多くの多様性が存在しており、一部のトランジスタが、第１ネガティブシフトよりも高い振幅を有する第２ネガティブシフトを示すことを明らかにしている。この作用は、回復した脳領域と依然として抑圧された脳領域とが共存している、ｇＳＧＦＥＴ記録（図５ｂ）の空間マップの終盤のフレーム（last frames）（８０ｓおよび９０ｓに対応）においても観察されうる。重要であることに、この情報は、従来のマイクロ電極記録では失われる。従来のマイクロ電極記録では、記録電子機器におけるハイパスフィルタに起因して、ＣＳＤ開始のみが観察される。以下の結果は、体性感覚皮質における２つの異なる被験体から収集された１０個のＣＳＤのサンプルに関して言及されている。我々は、（ｉ）ＣＳＤイベントの平均持続時間は４７．２４±７．６５秒（ｓ）であり、伝播速度は７．６８±１．３５ｍｍ／分（ｍｉｎ）であることを見出した。このことは、ＣＳＤをインフラスロー脳波として定義する文献と一致している。
本発明のデバイスのポテンシャル（潜在能力）をさらに説明するために、この技術により提供されるデザインの多用性を利用して、皮質の全深さに亘る１５個のｇＳＧＦＥＴのリニアアレイが配置された（図６ａ）。順序付けられた記録または時空間電圧マップのいずれかから（図６ｂ）、皮質深度さ全体においてＣＳＤがどのように生じるかが理解できる。これらの結果は、皮質におけるインフラスロー信号の豊富なパターンを明らかにするための、本発明のデバイスの性能を強調する。この具体的なケースでは、より深層の過分極に先行して生じる、表在性の長い脱分極から短い脱分極への移行が、明確に観察されている。このような深さ依存作用の原因は、十分に理解されていない。当該原因は、高空間分解能によってＩＳＡをモニタするｇＳＧＦＥＴ技術の実証された性能を利用して、さらなる調査のターゲットとなるであろう。
本発明の第２の態様では、０．１Ｈｚ以下の周波数値を有するインフラスロー信号であるインフラスロー脳信号を記録するための方法が提供されている。広い帯域幅において記録を行うための本発明の対象の能力を実証すべく、皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）が選択された。実験的に、イソフルラン麻酔が施されたウィスターラット（Wister rat）の左半球に対し、２通りの開頭手術を行った。１次体性感覚皮質に対するより大規模な開頭手術では、上皮質プローブが配置された。そして、前頭皮質内におけるより小規模な開頭手術では、ＣＳＤを誘導するために５ｍＭのＫＣｌが局所的に適用された（図２ｂ）。カスタム電子回路により、ローパスフィルタ帯域（ＬＰＦ，≒０～０．１６Ｈｚ）およびバンドパスフィルタ帯域（ＢＰＦ，０．１６Ｈｚ～１０ｋＨｚ）という２つの周波数帯域において、同時に記録を行うことができた。ＬＰＦおよびＢＰＦは、異なるゲイン（それぞれ、１０４，１０６）を有している。これにより、高振幅のＣＳＤ信号に起因する増幅器の飽和を避けることができる。第１セットの実験において、我々は、ＣＳＤイベントの誘導時に、上皮質ｇＳＧＦＥＴアレイを用いて、ＬＰＦ電流信号およびＢＰＦ電流信号を記録した（図２ｃ）。グラフェントランジスタは、ホール（正孔）伝導領域において、すなわちＶｇｓ＜ＣＮＰ（負のｇｍ）において分極した。従って、記録されたＬＰＦ電流信号およびＢＰＦ電流信号は、ゲートにおいて生じる電圧信号に対して反転した。ＬＰＦ信号は、非常に遅いＣＳＤイベントを示す。その一方で、ＢＰＦ信号は、局所場ポテンシャルに対応する。このことは、皮質拡張性抑圧に典型的な活動のサイレンシングを明示する。ＬＰＦ信号とＢＰＦ信号とを加算し、次いで（記録の開始前にインビボで記録されたトランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを使用して）電流を電圧信号に変換した後に、広帯域の電気生理学的信号を得ることができる（図２ａ、図２ｃを参照）。各ＣＳＤイベントでは、１～２ｍＶの小さいポジティブシフト（正のシフト）が、下降に概ね先行する。その直後に、急峻な負の変化（≒－２０ｍＶ）が観察されうる。この変化は、次の１分程度の期間に亘りゆっくりと（緩やかに）回復する。高周波活動とその進行的回復についてのＣＳＤ関連サイレンシングは、図２ｄの電圧波およびスペクトログラムに示されている。
［本発明の対象］
本発明の対象は、物理学の技術分野に属しており、より正確には電気信号の測定に属している。
本発明の対象は、物理学の技術分野に属しており、より正確には電気信号の測定に属している。
本発明の対象は、特定の電気生理学的信号を測定および記録するためのデバイス、および、当該デバイスを使用する方法を目的としている。
［本発明の背景］
広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブル（柔軟）であり、大規模であり、かつ、高密度のアレイが大いに必要とされている。フレキシブルであり、大規模であり、かつ、高密度の電極アレイは、最先端技術である。しかしながら、これらのアレイは、電気生理学的信号の周波数帯域幅の全体において、高忠実度（high-fidelity）の記録を提供しない。
広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブル（柔軟）であり、大規模であり、かつ、高密度のアレイが大いに必要とされている。フレキシブルであり、大規模であり、かつ、高密度の電極アレイは、最先端技術である。しかしながら、これらのアレイは、電気生理学的信号の周波数帯域幅の全体において、高忠実度（high-fidelity）の記録を提供しない。
電気生理学的信号は、広範囲の周波数および振幅の範囲に亘って存在している。具体的には、当該電気生理学的信号は、皮質拡延性抑圧などの分単位の長さ（minute-long）の高振幅信号から、ミリ秒単位の長さ（millisecond-long）のマイクロボルトスパイクまでに亘って存在している。高い時空間分解能によって電気生理学的信号の全範囲を記録することは、その関係および相互作用を解明し、かつ、有意義な情報が失われていないことを保証するために有益であろう。
大多数のマイクロ電極（微小電極）アレイは、周波数が０．１Ｈｚ以下（below）であるインフラスロー信号（超低周波信号）（infraslow signal）の記録性能に影響を及ぼす電圧ドリフトおよび振動に悩まされている。大多数の記録システムは、潜在的な生理学的情報および病理学的情報を記録から除外するという代償を払って、ベースラインドリフトに起因して生じうる飽和問題を解決するためのハイパスフィルタを含んでいることは、非常に周知である。
近年、０．１Ｈｚ以下の周波における脳活動の変動において、特に興味深い再来がある。当該脳活動の変動は、一般的には、非常に遅い（very slow）活動、超低速（ultraslow）活動、またはインフラスロー活動（超低周波活動）（infraslow activity，ＩＳＡ）と称されている。当該脳活動の変動は、脳状態（例えば、睡眠、麻酔、昏睡、覚醒）を示すことが示唆され、かつ、機能的磁気共鳴イメージングにおいて、安静状態ネットワークと相関することが見出された。また、当該脳活動の変動は、生理学的信号の時間的経過において観察される高い変動性に大きく寄与している可能性がある。
非常に低い周波数においてしか記録されない「皮質拡張性抑圧（cortical spreading depression，ＣＳＤ）」と称される皮質伝播波など、一部の報告されたインフラスロー信号が存在している。従って、こうしたインフラスロー信号を従来の手法（habitual way）によって検討することは、電流電極の妨げに起因して非常に困難である。ＣＳＤは、ニューロン（神経細胞）およびアストロサイト（星状細胞）における脱分極の遅い伝播の波と、それに続く脳活動の抑制の期間として定義されている。また、血管性または外傷性の脳卒中のほか、片頭痛およびその他の脳の病態を有している患者における場合と同様に、脳の症状（エピソード）が存在している場合に、ＣＳＤが誘発されることが多い。ＣＳＤをモニタ（監視）または検出することにより、診断を改善することができるであろうし、何よりも治療上の変化に影響を及ぼすことができるであろう。
インフラロー（infralow）周波数を含むフルバンド記録は、脳波記録法（electroencephalography，ＥＥＧ）および脳磁気記録法（magnetoencephalography，ＭＥＧ）などの非侵襲的技術を用いて、伝統的に行われてきた。しかしながら、これらの限定された空間分解能および平均化された信号は、深刻な制限を課す。例えば、ＥＥＧ単独では、非侵襲的なＣＳＤ検出にはまだ十分ではない。これらの理由ゆえに、侵襲性電気生理学的技術は、インフラスロー脳波（超低周波脳波）を記録するために、最も一般的に使用されている。
ＩＳＡの適切な記録には、直接的に結合された増幅器と、極めて安定しておりかつ低インピーダンスの侵襲性電極と、を使用することが必要である。従来、液体充填ガラスマイクロピペットが使用されていた。これにより、１点または数点のみの測定が可能になる。より高い空間分解能およびマッピングのために、非分極性銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極を使用することもできる。これにより、界面での電荷蓄積が防止され、それゆえ電圧ドリフトが防止される。しかしながら、銀の毒性ゆえに、ヒトまたは慢性動物のインビボモニタリング（生体内モニタリング）において、このような電極を使用することはできない。Ａｇ／ＡｇＣｌ電極と同等の性能を提供できる材料はいまだ見出されていないが、このことは、低インピーダンスとドリフトとを有する代替的なマイクロ電極材料についての研究を深めた。このため、現在では、ヒトにおけるＩＳＡ記録は、白金電極を用いて行われている。このことは、アーチファクトおよび過渡現象に起因して、ＣＳＤ検出における問題をもたらす（challenge）。重要であることに、インフラロー周波数におけるベースライン振動の形態でのベースラインドリフトは、振幅または波形などの、その「真の」特性の決定を妨げる。その理由は、そのような作用を除去するために使用される任意のハイパスフィルタは、信号形状を変更するためである。
マイクロ電極技術のもう１つの本質的な制限は、マイクロ電極インピーダンスと記録装置の入力インピーダンス（それぞれ、Ｚｅ’およびＺａ’）との間の関係に基づいている。
記録される信号（Ｖｉｎ）は、両方のインピーダンスによって形成される分圧器（分圧回路）（voltage divider）によって、下記の通り決定される。
従って、より高い空間分解能を達成するために電極サイズを小型化することは、関連する電極インピーダンスの増加に起因して、ＩＳＡの固有のハイパスフィルタリングを生じさせる。
カルシウムイメージングなどの侵襲性光学技術もまた、ＩＳＡをモニタするために使用されている。しかしながら、侵襲性光学技術は、今日においても、多数のニューロンの高周波活動を解明するためには深刻な課題を有しており、その本質的な指標の必要性が臨床への転用（translation）を制限している。それゆえ、想定としては完全に埋め込み可能であり、非毒性であり、かつ、臨床規模のシステムにおいて、インフラスロー周波数を含む、大規模であり、かつ、高い時空間分解能記録の測定を可能にする技術は、依然として欠けている。
一般的に使用されるマイクロ電極技術に替えて、電界効果トランジスタ（field-effect transistors，ＦＥＴ）を用いて電気生理学的信号を記録することは、複数の利点を提供する。当該利点は、（ｉ）ＦＥＴに固有の電圧－電流増幅のおかげで、ＦＥＴが環境雑音に対して感度が低いこと、および、（ｉｉ）ＦＥＴを容易に多重化できること、を含んでいる。それにもかかわらず、高ゲートキャパシタンスと高キャリア移動度とを有するシリコンＦＥＴをフレキシブルな材料と組み合わせることの困難性は、インビボ記録にＦＥＴを使用することを歴史的に妨げてきた。グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（graphene solution-gated field-effect transistors，ｇＳＧＦＥＴｓ）は、以前の大部分の欠点を克服可能とするために提案されてきた。グラフェンの柔軟性により、性能の欠損なしに、ｇＳＧＦＥＴを超軟質かつ柔軟な基板に埋め込むことができる。また、ｇＳＧＦＥＴの広い電気化学的窓および生体適合性は、生物学的流体および組織との直接的な接触を可能とし、かつ、インビボ条件での安全な操作をより確実にする。さらに、グラフェンの二次元的性質は、想定される最高の表面積対体積比をもたらす。これにより、グラフェンは、表面における電荷に対して非常に高い感度を有する。重要であることに、ｇＳＧＦＥＴの相互コンダクタンス（トランスコンダクタンス）の周波数応答は、インフラロー周波数を含む広い帯域幅において平坦（フラット）である。
他方、グラフェンベース溶液ゲート電界効果トランジスタ（graphene based solution-gated field effect transistors，Ｇ－ＳＧＦＥＴ）は、例えばＷＯ２０１１００４１３６Ａ１において、様々な検体のための潜在的なバイオセンサとして広く研究されている。当該文献では、少なくとも１つの生体分子の存在を検出するためのセンサと、当該センサを製造するための方法と、が開示されている。当該センサは、（ｉ）パターン化されたグラフェン構造と、（ｉｉ）導電率を決定するために、上記パターン化されたグラフェン構造と接触するように配置された少なくとも２つの電気的コンタクト（電気的接点）と、（ｉｉｉ）上記パターン化されたグラフェン構造の少なくとも一部に取り付けられた、少なくとも１つのリンカと、を含んでいる。上記少なくとも１つのリンカは、上記少なくとも１つの生体分子に対する結合親和性を有している。
［本発明の説明］
本発明は、広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブルであり、大規模であり、かつ高密度のアレイに対するニーズに対処する。本発明の対象は、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）に基づいており、好ましくは、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のアレイに基づいている。ｇＳＧＦＥＴは、典型的な局所場ポテンシャル帯域幅において、信号ととともにインフラスロー信号を記録することができる。グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、好ましくは、上皮質の位置および皮質内の位置に配置される。
本発明は、広い電気生理学的記録帯域幅を有する、フレキシブルであり、大規模であり、かつ高密度のアレイに対するニーズに対処する。本発明の対象は、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）に基づいており、好ましくは、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のアレイに基づいている。ｇＳＧＦＥＴは、典型的な局所場ポテンシャル帯域幅において、信号ととともにインフラスロー信号を記録することができる。グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、好ましくは、上皮質の位置および皮質内の位置に配置される。
本発明は、グラフェンの電気化学的な不活性から生じるベースライン安定性の大幅な向上を提供することによって、従来技術に残存している課題を同時に克服する。また、本発明は、記録素子としてトランジスタを使用することによって、電極記録システムに存在するインピーダンス除数（impedance divisor）に起因する信号減衰を克服する。
本発明のグラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、様々な生物学的構造の幾何学的形状に適合させる場合における困難性を克服するために、フレキシブル基板（可撓性基板）を使用して製造される。従って、グラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）は、好ましくはフレキシブルである（可撓性を有している）。また、アレイに配置された場合、必要に応じて、トランジスタをマイクロスケールからマクロスケールへとスケールアップすることができ、その一方で、例えば（貫通とは対照的に）組織の表面上に、様々な種類の電気接点が位置するように、当該アレイは拡張可能な様式によって設計される。
従って、本発明の電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステムは、（ｉ）処理ユニットと、（ｉｉ）２つの端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでいる、少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）と、を備えている。ｇＳＧＦＥＴには、（ｉ）ゲート電圧に対して参照される上記トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のドレイン端子およびソース端子における可変電圧源と、（ｉｉ）少なくとも１つのフィルタと、が接続されている。上記少なくとも１つのフィルタは、上記トランジスタからの信号を取得して、当該信号を少なくとも２つの周波数帯、すなわち低周波数帯と高周波数帯とに分割するように設定されている。上記少なくとも１つのフィルタは、例えば、（ｉ）０Ｈｚから０．１６Ｈｚまでの範囲に設定された周波数を有するローパスフィルタ帯域を生じさせるように設定された、１０４
というゲインを有するローパスフィルタ（low-pass filter，ＬＰＦ）、または、（ｉｉ）０．１６Ｈｚから１０ｋＨｚまでの範囲の周波数を含むバンドフィルタ帯域を生じさせるように設定された、１０６
というゲインを有するバンドパスフィルタ（band-pass filter，ＢＰＦ）である。そして、第１信号および第２信号はそれぞれ、あるゲイン値によって増幅される。
本発明の方法および関連する装置は、信号の増幅を提供することによって、当技術分野における上述の必要性に対処する。また、本発明の方法および関連する装置は、記録位置においてトランジスタのトランスファーカーブ（伝達曲線，増幅特性曲線）を測定する能力を提供することによっても、上述の必要性に対処する。これにより、（ｉ）トランジスタの最良の動作点を選択すること、および、（ｉｉ）広帯域幅における高忠実度記録を保証する較正手法（記録された信号の電流－電圧変換）を適用すること、の両方が可能になる。
本発明の対象の主なアプリケーション（用途）は、神経学などの研究または診療の実施において、全帯域の脳信号をモニタすることである。これら同様の利点は、心臓、腎臓、胃、脳神経、および他の領域などの、脳の外側の他の生体システムへの適用のために存在している。グラフェントランジスタアレイの柔軟性および汎用性は、様々な応用および展開を可能にする。当該応用および展開は、硬膜下、硬膜外、および皮質内のデバイスから、脳、末梢と脳神経、心臓、血管、脊髄、および他の生物学的構造における他の配置、または脳波に類似した非侵襲的配置までに亘る。
説明されたグラフェントランジスタシステムを用いて、本発明の電気生理学的信号を測定するための方法は、
ａ．フィルタによって入力信号を低周波信号と高周波信号とに分割するステップと、
ｂ．対応するゲインによって重み付けされた上記低周波信号と上記高周波信号とをマージするステップと、
ｃ．上記トランジスタの固有ゲインに従って上記信号を電圧に変換するステップと、
を含みうる。
ａ．フィルタによって入力信号を低周波信号と高周波信号とに分割するステップと、
ｂ．対応するゲインによって重み付けされた上記低周波信号と上記高周波信号とをマージするステップと、
ｃ．上記トランジスタの固有ゲインに従って上記信号を電圧に変換するステップと、
を含みうる。
上記グラフェントランジスタのトランスファーカーブＩ
ｄｓ
－Ｖ
ｇｓ
を用いた補間によって、電圧信号への変換が実行されうる。
［図面の説明］
なされている説明を補完し、かつ、本発明の各構成についてのより良い理解を補助するために、本発明の実際の実施形態の好ましい例に従って、図面のセットが上記説明の統合的な部分として添付されている。これらの図面では、例示的かつ非限定的な各構成に関して、以下の事項が示されている。
なされている説明を補完し、かつ、本発明の各構成についてのより良い理解を補助するために、本発明の実際の実施形態の好ましい例に従って、図面のセットが上記説明の統合的な部分として添付されている。これらの図面では、例示的かつ非限定的な各構成に関して、以下の事項が示されている。
図１ａ～図１ｇは、フレキシブルなグラフェン溶液ゲート電界効果トランジスタアレイの技術および特性評価を示す。図１ａは、コモンゲートモードにおいて分極されたグラフェントランジスタの模式図を示す。図１ｂは、４×４のｇＳＧＦＥＴアレイおよび１５個のチャネル皮質内アレイのアクティブエリア（活性領域）の光学顕微鏡画像を示す。図１ｃは、神経プローブ（ニューラルプローブ）の写真を示す。図１ｄは、１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline，ＰＢＳ）中における、ドレイン－ソース間電圧バイアス（Ｖｄｓ）５０ｍＶの状態における、１００×５０－μｍ２のｇＳＧＦＥＴアレイの定常状態の特性評価を示す。図１ｄは、ｇＳＧＦＥＴのトランスファーカーブ、すなわち、ドレイン－ソース間電流（Ｉｄｓ）対ゲート－ソース間電圧（Ｖｇｓ）を、平均（暗い曲線）と標準偏差（より明るい曲線）と共に示すグラフを示す。挿入されているボックスプロットは、電荷中性点の分散（charge neutrality point dispersion）（中心線、メジアン（中央値）；ボックス限界、上下四分位数）を示す。図１ｅは、アレイ内の全てのｇＳＧＦＥＴのリーク電流（Ｉｇｓ）に対するグラフを示す。図１ｆは、ｇＳＧＦＥＴのトランスファーカーブ（青色の正方形および線）およびその１次微分（相互コンダクタンス（ｇｍ），黒色の線）のグラフを示す。図１ｇは、トランスファーカーブの下記の２つの異なる点（ｅ）における相互コンダクタンスの周波数応答のグラフを示す。第１の点は、ＣＮＰ（緑色）よりも低いＶｇｓである。当該第１の点では、ｇｍは負であり、信号反転（１８０°位相）が生じる。第２の点は、ＣＮＰ（オレンジ色）よりも高いＶｇｓである。当該第２の点では、ｇｍは正であり、それゆえ反転が生じない（０°位相）。ｇＳＧＦＥＴが分極されるトランスファーカーブの分岐とは無関係に、ｇｍのモジュール（各要素）は、広い帯域幅（≒０～１ｋＨｚ）に対する定常状態値に近い（類似している）。
図２ａ～図２ｄは、ｇＳＧＦＥＴ、カスタム電子回路、および後処理手法を組み込んだ本発明の例示的な実施形態を示す。図２ａ～図２ｄは、記録された各信号の例、すなわち、神経信号についての、インフラスローな局所場ポテンシャル、および、広帯域なインビボｇＳＧＦＥＴ記録の例をも示す。図２ａは、ｇＳＧＦＥＴ記録のセットアップおよび信号後処理手法についての模式図を示す。インビボ特性評価（伝達曲線）を実行し、かつ、ローパス（低域）フィルタ（ＬＰＦ）帯およびバンドパス（帯域通過）フィルタ（ＢＰＦ）帯におけるトランジスタ電流を記録するために、カスタム電子回路が使用されている。電流－電圧変換を考慮して、両信号の組合せから、広帯域信号（Ｖｓｉｇ）が得られる。図２ｂは、４つのＣＳＤイベント（青色の陰影）の導入期間において、ｇＳＧＦＥＴ上皮質アレイを用いて得られた電気生理学的記録を示す。頂部から底部へと向かう順に、電流ＬＰＦ信号、電流ＢＰＦ信号、および、電圧変換された広帯域信号が示されている。
図３は、カスタム電子回路の例示的な実施形態を示す。図３は、カスタム電子計装の模式図を示す。当該カスタム電子計装は、ｇＳＧＦＥＴＳ（Ｖｇｓ，Ｖｄｓ）の分極を制御し、かつ、上述した２つの帯域、すなわちＬＰＦ（≒０～０．１６Ｈｚ、ゲイン＝１０４）およびＢＰＦ（０．１６Ｈｚ～１０ｋＨｚ、ゲイン＝１０６）を異なる様式によって増幅する。我々は、グラフェントランジスタのＡＣ変調とともに、ｇＳＧＦＥＴの定常状態の挙動について特性評価するために、上記カスタム電子計装を使用した。
図４は、ゲートにおける電圧信号を回復（リカバー）するためのｇＳＧＦＥＴ電流記録の較正手順を示す。図４ａは、参照電極（基準電極）（reference electrode）を介して印加された、１０Ｈｚ，０．８５ｍＶピークの正弦波ゲート信号についてのｇＳＧＦＥＴ電流記録を示す。グラフェントランジスタは、Ｖｄｓ＝５０ｍＶかつＶｇｓ＝２５０ｍＶにてバイアスされている。図４ｂは、Ｖｄｓ＝５０ｍＶにおける同じグラフェントランジスタのトランスファーカーブを示す。点線は、図４ａにおいて使用されているＶｇｓバイアス電圧を示す。図４ｃは、それぞれのトランジスタの電流信号（ａ）を、その対応するトランスファーカーブに補間（内挿）し、かつ、Ｖｇｓオフセットを取り除くことによって得られる電圧信号を示す。
図５は、グラフェントランジスタを用いた皮質拡張性抑圧のマッピングを示す。図５ａは、左上の模式図に示される通り、ＣＳＤイベントの発生期間において４×４，４００μｍのグリッド間隔のｇＳＧＦＥＴアレイにより記録されたインフラロー周波数信号を示す（黒線）。コンタープロット（等高線プロット）は、ＣＳＤの時空間経過を示す平均時間に対するＣＳＤの開始（オンセット）の時間遅延を表す。図５ｂは、上記ｇＳＧＦＥＴアレイによって測定された同じＣＳＤイベントの伝搬を示す補間された空間電圧マップを示す。図５ａおよび図５ｂでは、従来のマイクロ電極記録における信号情報の欠損（損失）を例証するために、０．１Ｈｚでのハイパスフィルタリング記録が含まれている（図５ａにおける赤線、図５ｂの下部の空間電圧マップにおける赤線）。
図６ａおよび図６ｂは、ラット皮質における皮質拡張性抑圧によって誘発されるインフラロー周波数電圧変動の深さプロファイルを示す。図６ａは、作成された１５チャネルグラフェン皮質内プローブのレイアウトおよび順序付けられた局所場ポテンシャル記録を示す。ＣＳＤイベントの発生期間におけるインフラロー周波数記録（黒線）。破線は、近傍のトランジスタから補間されている。図６ｂは、ラット皮質の深さ方向における、ＣＳＤイベント期間におけるインフラスロー変化の時間的経過についてのカラーマップを示す。図６ａおよび図６ｂでは、従来のマイクロ電極記録における信号情報の欠損を例証するために、０．１Ｈｚにおいてハイパスフィルタリングされた同じ信号（赤線）と、それらの時空間カラーマップとが、含まれている。
［本発明の好適な実施形態］
本発明の第１の態様は、皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）信号、すなわち０．１Ｈｚ以下の周波数値を有する信号、などの電気生理学的インフラスロー信号を記録するためのシステムを対象としている。上記デバイスは、（ｉ）当該デバイスに関連するか、または当該デバイス内に埋め込まれた、処理ユニットと、（ｉｉ）少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）（好ましくは、グラフェントランジスタのアレイ）と、を備えている。当該グラフェントランジスタは、ソース端子およびドレイン端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでおり、かつ、ゲート端子としてレファレンスを有している。当該グラフェントランジスタは、ローパスフィルタ（ＬＰＦ）などの少なくとも１つのフィルタに接続されている。記録された電流信号は、記録開始時に記録されているトランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを用いて、電圧信号へと変換される。
本発明の第１の態様は、皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）信号、すなわち０．１Ｈｚ以下の周波数値を有する信号、などの電気生理学的インフラスロー信号を記録するためのシステムを対象としている。上記デバイスは、（ｉ）当該デバイスに関連するか、または当該デバイス内に埋め込まれた、処理ユニットと、（ｉｉ）少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）（好ましくは、グラフェントランジスタのアレイ）と、を備えている。当該グラフェントランジスタは、ソース端子およびドレイン端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでおり、かつ、ゲート端子としてレファレンスを有している。当該グラフェントランジスタは、ローパスフィルタ（ＬＰＦ）などの少なくとも１つのフィルタに接続されている。記録された電流信号は、記録開始時に記録されているトランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを用いて、電圧信号へと変換される。
本発明の代替的な実施形態では、少なくとも１つのバンドパスフィルタ（ＢＰＦ）が、上記ローパスフィルタ（ＬＰＦ）と共に、順次的配置またはカスケード配置のいずれかによって配置されている。但し、両方のフィルタ（ＬＰＦ，ＢＰＦ）は、それぞれのカッティングポイント（切断点）が同じ値を有するように設定されている。
ｇＳＧＦＥＴＳは、チャネル材料としてグラフェンが使用されており、２つの金属リード（ソース端子とドレイン端子）によってコンタクトされており、かつ、電解液に浸漬されたデバイスである。この場合、ゲート端子として参照電極が使用されている（図１ａ）。上皮質デザインおよび皮質内デザインの両方において、ｇＳＧＦＥＴのアレイを含むフレキシブルプローブが製造された。特に、幅１００μｍ×長さ５０μｍのグラフェンチャネルの４×４アレイが、上皮質記録のため設計された。その一方で、１５個のグラフェンチャネル（幅８０μｍ、長さ３０μｍ）のリニアアレイ（線形アレイ，線状アレイ）からなるデザインが、皮質内記録のために使用された（図１ｂ）。４インチシリコンウェハ上にコーティングされた厚さ１０μｍのポリイミド層上に、両方のアレイデザインが作成された。フレキシブルｇＳＧＦＥＴアレイは、記録電子機器（記録エレクトロニクス）とインターフェースするために、ゼロ挿入力コネクタ内に配置された（図１ｃ）。各アレイ内における全てのｇＳＧＦＥＴのトランスファーカーブ、すなわちドレイン電流（Ｉ＿ｄｓ）対ゲート－ソース間電圧（Ｖ＿ｇｓ）が、一定の（固定された）ドレイン－ソース間電圧（Ｖ＿ｄｓ）に関して測定された。電荷中性点の分散（ＣＮＰ＝２４３．６±６．１ｍＶ）（当該値は、トランスファーカーブの最小値である）は、トランジスタの均質性を示す（図１ｄ）。重要であることに、Ｖ＿ｇｓバイアスおよびＶ＿ｄｓバイアスが共有されるので、小さいＣＮＰ分散は、同一アレイ内の全てのｇＳＧＦＥＴに対して、ほぼ最適な記録性能を可能とする。図１ｅは、アレイ内の全てのｇＳＧＦＥＴに対するリーク電流（Ｉ＿ｇｓ）の総和（合計）を示している。当該総和は、電圧スイープ全体に亘ってｎＡ範囲にあり、パッシベーション層（不動態化層）の良好な絶縁性とグラフェンの無視しうる反応性とを示す。さらに、我々は、ｇＳＧＦＥＴの相互コンダクタンス（ｇｍ）の周波数応答を測定した。当該相互コンダクタンスは、インフラロー周波数を含む広い帯域幅において一定の値をとる信号結合（（∂Ｉ＿ｄｓ）／（∂Ｖ＿ｇｓ））の有効性（効率）を示す（図１ｆ－図１ｇ）。ＣＮＰより低いＶｇｓ値に対する負のｇｍは、上記バイアスにおいて測定された信号の反転（１８０°位相）をもたらす。これに対し、ＣＮＰより高いＶｇｓ値に対しては、信号位相が維持（保存）される。
本発明のデバイスを、従来のハイパスフィルタリング記録と比較した。そうするために、４×４上皮質ｇＳＧＦＥＴアレイを用いて皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）イベントの伝播をマッピングし、次いで、従来のハイパスフィルタリング記録において観察されたマッピングと比較した（図５ａ－図５ｂ）。ｇＳＧＦＥＴアレイによるＣＳＤイベント全体の記録は、（ｉ）ネガティブシフト（負のシフト）の開始が全てのｇＳＧＦＥＴに対して同様であることを明らかにしている。また、当該記録は、その後の回復においてはるかに多くの多様性が存在しており、一部のトランジスタが、第１ネガティブシフトよりも高い振幅を有する第２ネガティブシフトを示すことを明らかにしている。この作用は、回復した脳領域と依然として抑圧された脳領域とが共存している、ｇＳＧＦＥＴ記録（図５ｂ）の空間マップの終盤のフレーム（last frames）（８０ｓおよび９０ｓに対応）においても観察されうる。重要であることに、この情報は、従来のマイクロ電極記録では失われる。従来のマイクロ電極記録では、記録電子機器におけるハイパスフィルタに起因して、ＣＳＤ開始のみが観察される。以下の結果は、体性感覚皮質における２つの異なる被験体から収集された１０個のＣＳＤのサンプルに関して言及されている。我々は、（ｉ）ＣＳＤイベントの平均持続時間は４７．２４±７．６５秒（ｓ）であり、伝播速度は７．６８±１．３５ｍｍ／分（ｍｉｎ）であることを見出した。このことは、ＣＳＤをインフラスロー脳波として定義する文献と一致している。
本発明のデバイスのポテンシャル（潜在能力）をさらに説明するために、この技術により提供されるデザインの多用性を利用して、皮質の全深さに亘る１５個のｇＳＧＦＥＴのリニアアレイが配置された（図６ａ）。順序付けられた記録または時空間電圧マップのいずれかから（図６ｂ）、皮質深度さ全体においてＣＳＤがどのように生じるかが理解できる。これらの結果は、皮質におけるインフラスロー信号の豊富なパターンを明らかにするための、本発明のデバイスの性能を強調する。この具体的なケースでは、より深層の過分極に先行して生じる、表在性の長い脱分極から短い脱分極への移行が、明確に観察されている。このような深さ依存作用の原因は、十分に理解されていない。当該原因は、高空間分解能によってＩＳＡをモニタするｇＳＧＦＥＴ技術の実証された性能を利用して、さらなる調査のターゲットとなるであろう。
本発明の第２の態様では、０．１Ｈｚ以下の周波数値を有するインフラスロー信号であるインフラスロー脳信号を記録するための方法が提供されている。広い帯域幅において記録を行うための本発明の対象の能力を実証すべく、皮質拡張性抑圧（ＣＳＤ）が選択された。実験的に、イソフルラン麻酔が施されたウィスターラット（Wister rat）の左半球に対し、２通りの開頭手術を行った。１次体性感覚皮質に対するより大規模な開頭手術では、上皮質プローブが配置された。そして、前頭皮質内におけるより小規模な開頭手術では、ＣＳＤを誘導するために５ｍＭのＫＣｌが局所的に適用された（図２ｂ）。カスタム電子回路により、ローパスフィルタ帯域（ＬＰＦ，≒０～０．１６Ｈｚ）およびバンドパスフィルタ帯域（ＢＰＦ，０．１６Ｈｚ～１０ｋＨｚ）という２つの周波数帯域において、同時に記録を行うことができた。ＬＰＦおよびＢＰＦは、異なるゲイン（それぞれ、１０４，１０６）を有している。これにより、高振幅のＣＳＤ信号に起因する増幅器の飽和を避けることができる。第１セットの実験において、我々は、ＣＳＤイベントの誘導時に、上皮質ｇＳＧＦＥＴアレイを用いて、ＬＰＦ電流信号およびＢＰＦ電流信号を記録した（図２ｃ）。グラフェントランジスタは、ホール（正孔）伝導領域において、すなわちＶｇｓ＜ＣＮＰ（負のｇｍ）において分極した。従って、記録されたＬＰＦ電流信号およびＢＰＦ電流信号は、ゲートにおいて生じる電圧信号に対して反転した。ＬＰＦ信号は、非常に遅いＣＳＤイベントを示す。その一方で、ＢＰＦ信号は、局所場ポテンシャルに対応する。このことは、皮質拡張性抑圧に典型的な活動のサイレンシングを明示する。ＬＰＦ信号とＢＰＦ信号とを加算し、次いで（記録の開始前にインビボで記録されたトランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを使用して）電流を電圧信号に変換した後に、広帯域の電気生理学的信号を得ることができる（図２ａ、図２ｃを参照）。各ＣＳＤイベントでは、１～２ｍＶの小さいポジティブシフト（正のシフト）が、下降に概ね先行する。その直後に、急峻な負の変化（≒－２０ｍＶ）が観察されうる。この変化は、次の１分程度の期間に亘りゆっくりと（緩やかに）回復する。高周波活動とその進行的回復についてのＣＳＤ関連サイレンシングは、図２ｄの電圧波およびスペクトログラムに示されている。
Claims (7)
- 電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステムであって、
ａ．処理ユニットと、
ｂ．２つの端子によってコンタクトされたチャネル材料としてグラフェンを含んでいる、少なくとも１つのグラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）と、
を備えており、
上記デバイスは、上記グラフェントランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）に接続された、
ａ．上記トランジスタ（ｇＳＧＦＥＴ）のドレイン端子およびソース端子において、ゲート電圧に対して参照される可変電圧源と、
ｂ．上記トランジスタからの信号を取得して、当該信号を少なくとも２つの周波数帯である低周波数帯と高周波数帯とに分割する少なくとも１つのフィルタと、
を備えており、
第１信号および第２信号はそれぞれ、あるゲイン値によって増幅される、電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステム。 - 上記フィルタは、
ａ．０Ｈｚから０．１６Ｈｚまでの範囲に設定された周波数を有するローパスフィルタ帯域、および、
ｂ．０．１６Ｈｚから１０ｋＨｚまでの範囲の周波数を含むバンドフィルタ帯域、
のうちの一方を生じさせる、請求項１に記載の電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステム。 - ローパスフィルタ（ＬＰＦ）およびバンドパスフィルタ（ＢＰＦ）はそれぞれ、１０４［Ｖ／Ａ］および１０６［Ｖ／Ａ］という異なるゲインを有している、請求項２に記載のフルバンド電気生理学的信号を測定するためのグラフェントランジスタシステム。
- 請求項１から３のいずれか１項に記載のグラフェントランジスタシステムを用いて、電気生理学的信号を測定するための方法であって、
ａ．上記フィルタによって入力信号を周波数信号と高周波信号とに分割することと、
ｂ．対応するゲインによって重み付けされた上記低周波信号と上記高周波信号とをマージすることと、
ｃ．上記トランジスタの固有ゲインに従って上記信号を電圧に変換することと、
を含んでいる、方法。 - 増幅のゲイン値が、信号ごとに異なっている、請求項４に記載の方法。
- 上記グラフェントランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓを用いた補間によって、電圧信号への変換が実行される、請求項４に記載の方法。
- 上記トランジスタのトランスファーカーブＩｄｓ－Ｖｇｓは、一定のドレイン－ソース間電圧（Ｖ＿ｄｓ）に関して作成されている、請求項６に記載の方法。
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