JP2022509412A - 毛髪ケア活性剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンを含む毛髪ケア活性剤、および該毛髪ケア活性剤を含む毛髪ケア組成物を提供する。毛髪ケア剤はまた、個人におけるグレイヘアおよび白髪の発生を低減することができる。
Description
本発明は、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンを含む毛髪ケア活性剤に、同じものを含む毛髪ケア組成物に、およびその使用および適用に関する。
毛髪のグレイ化または白毛につながる毛幹における色素沈着の喪失は、老化現象の最も明らかな兆候の一つである。それはまた、加齢に伴って現れる主要な美容の関心事の一つでもある。実に、４５歳および６５歳の間の、世界人口の約７４％がグレイヘア（grey hair）によって影響を受けている。色素沈着の喪失は、典型的には、３５歳および４５歳の間に次第に現れる。男性および女性に影響を与えるにもかかわらず、男性はより多数のグレイを示すように見える。毛髪のグレイ化は、地理的起源および民族的起源で異なり、コーカサス人よりもアジア人集団およびアフリカ人集団において低発生である。
ヒトの毛髪は３種の異なる層で形成される：キューティクル（外殻）、コルテックス（メラニン粒子を含有する内部：毛髪の色に関与する）、およびメデュラ（成熟した白髪（white hair）にのみ存在する柔らかいコア）。ヒトの毛髪の色は、その構造およびそれが含有しているメラニンのタイプおよびパーセンテージによって決定される。
毛髪におけるメラニン産生は、毛球マトリックスに位置付けられるメラノサイトによって制御されている。メラノサイト活性は、正常な毛髪サイクルによって調節されている：成長期（成長）段階の間、活性メラノサイトによって産生されたメラニンは、毛幹全体の色素沈着をもたらす皮質ケラチノサイト中へ移される。退行期段階の間、メラノサイトはアポトーシスに入り、およびそれらは休止期段階の間に消滅する。新しい成長期の間に色素沈着した毛髪を産生するために、メラノサイトの新しいプールが、とりわけ外根鞘細胞（ＯＲＳｃ）を含有する毛包幹細胞リザーバから毛球に遊走して分化し、新しい毛髪を自然に色素沈着させる。
毛髪のグレイ化は、ＯＲＳｃからの幹細胞の刺激および遊走における、加齢に関する機能的変化によって説明されるが、また環境的因子によっても説明される。実に、老化の際のメラノサイトにおける活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積は、突然変異の蓄積、抗酸化剤保護の減少、炎症、毛髪喪失、およびグレイ化につながる。頭皮において産生されるＲＯＳは、メラノブラストのメラノサイトへの分化を減少させ、球領域における成熟したメラノサイトの欠乏をもたらす。ＲＯＳはまた、球レベルでのメラニン生成を減少させ、皮質ケラチノサイトへ移されるメラニン色素の減少をもたらす。
色素沈着の喪失が生じ始めたとき、毛髪の３つのタイプが同定され得る：有色の毛髪（メラニンの高含量）、グレイヘア（低メラノサイト数およびメラニンの希薄な含量）、および白髪（メラノサイトを完全に欠乏）。
色素沈着の喪失が生じ始めたとき、毛髪の３つのタイプが同定され得る：有色の毛髪（メラニンの高含量）、グレイヘア（低メラノサイト数およびメラニンの希薄な含量）、および白髪（メラノサイトを完全に欠乏）。
高齢化社会において、加齢の兆候を緩和するアンチエイジング製品は、ますます需要が高まりつつある。この理由のため、多くの人々は、彼らのグレイヘアまたは白髪を着色させることを選択した。しかしながら、化学的な毛髪の色は、しばしば攻撃的であり、毛髪に損傷を与えている。その上、利用者は、忍容性の欠如（かゆみ、ほてり、痛み）および持続可能性（規則的な再着色が必要）について頻繁に不満を言う。
これらの難点を回避するために、毛髪の自然な色素沈着プロセスに肯定的に影響を与える方法を見出すことが所望される。
この目標に向かって、US 2012/0114583は、（ａ）ジヒドロケルセチンおよび／またはジヒドロケルセチン誘導体；および（ｂ）少なくとも１種のアミノ酸を含む、毛髪処理剤を記載している。好ましい態様は、タウリン、プロリン、バリン、アルギニン、リシン、およびグリシンの６種のアミノ酸混合物を包含する。
この目標に向かって、US 2012/0114583は、（ａ）ジヒドロケルセチンおよび／またはジヒドロケルセチン誘導体；および（ｂ）少なくとも１種のアミノ酸を含む、毛髪処理剤を記載している。好ましい態様は、タウリン、プロリン、バリン、アルギニン、リシン、およびグリシンの６種のアミノ酸混合物を包含する。
ジヒドロケルセチン（ＤＨＱ）、またはタキシフォリンは、ある針葉樹中に発見されたフラボノイドである。それは、抗酸化剤、および幹細胞増殖および維持の刺激剤である。タキシフォリンは、皮膚のホワイトニング（例として、US 2011/0038968)および色素沈着の刺激を包含する異なる狙いのために、化粧品においてこれまで使用されてきた。
さらにまた、タキシフォリンは、メラニン生成を阻害することが知られている（Sang Mi An et al.Phytother.Res.22,1200-1207(2008))。
さらにまた、タキシフォリンは、メラニン生成を阻害することが知られている（Sang Mi An et al.Phytother.Res.22,1200-1207(2008))。
個人におけるグレイヘアおよび白髪の発生を低減させるための、および地毛（natural hair）の色を復元するための、高度に効率的な毛髪ケア活性剤を提供することが、本発明の目的である。
この目的は、本発明の毛髪ケア活性剤、および同じものを含む毛髪ケア組成物によって達成される。
この目的は、本発明の毛髪ケア活性剤、および同じものを含む毛髪ケア組成物によって達成される。
第１の側面において、本発明は、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンを含む、毛髪ケア活性剤を提供する。
第２の側面において、本発明は、本発明の毛髪ケア活性剤および好適な担体を含む、毛髪ケア組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、本発明の毛髪ケア活性剤および好適な担体を含む、毛髪ケア組成物を提供する。
第３の側面において、本発明は、本発明の毛髪ケア活性剤の、毛包幹細胞の増殖を刺激するための、活性メラノサイト産生を刺激するための、メラニン生成を刺激するための、毛髪の色素沈着の回復を刺激するための、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させるための、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させるための、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護するための、毛髪の再色素沈着のための、および/または白髪またはグレイヘアの割合および／または密度を低減させるための、非治療的使用を指す。
第４の側面において、本発明は、毛包幹細胞の増殖を刺激する、活性メラノサイト産生を刺激する、メラニン生成を刺激する、毛髪の色素沈着の回復を刺激する、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させる、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させる、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護する、毛髪の再色素沈着、および／または白髪またはグレイヘアの割合および／または密度を低減させる方法であって、該方法が、本発明の毛髪ケア活性剤をヒトの毛髪へ局所的に適用するステップを含む、前記方法を提供する。
タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンの組み合わせは、メラニン合成を刺激することによって毛髪のための最適なアンチエイジング活性を提供し、およびそれによって毛髪の自然な着色を強化する。４ヶ月以内に、本発明の毛髪ケア活性剤が、白髪およびグレイヘアの割合および密度を有意に低減させること（最大５０％少ないグレイヘア）が見出された。
作用のモードは、性別、毛髪のタイプまたは毛髪の色から完全に独立しており、それは普遍的に標的としている毛髪のグレイ化を理想的に解決する。
作用のモードは、性別、毛髪のタイプまたは毛髪の色から完全に独立しており、それは普遍的に標的としている毛髪のグレイ化を理想的に解決する。
本発明の毛髪ケア活性剤および毛髪ケア組成物の効果は、いくつかのin vitro研究およびin vivo研究において研究された（下記の例を参照）。
本発明の毛髪ケア活性剤は、幹細胞の増殖を刺激する、毛包における活性メラノサイト生成を刺激する、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させる、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護する、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させる、グレイヘア／白髪の密度を減少させる、および毛髪を再色素沈着させることが見出された。したがって、それは、毛髪のアンチエイジング、およびアンチグレイヘア剤およびアンチ白髪剤として、具体的に有用である。
本発明の毛髪ケア活性剤は、幹細胞の増殖を刺激する、毛包における活性メラノサイト生成を刺激する、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させる、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護する、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させる、グレイヘア／白髪の密度を減少させる、および毛髪を再色素沈着させることが見出された。したがって、それは、毛髪のアンチエイジング、およびアンチグレイヘア剤およびアンチ白髪剤として、具体的に有用である。
少なくとも１種のアミノ酸と組み合わせたタキシフォリンおよび／またはタキシフォリン誘導体のメラニン生成刺激は以前に記載されていた(US 2012/0114583)けれども、本発明の毛髪ケア活性剤がさらにいっそう有効であることが見出された。
驚くべきことに、本発明の毛髪ケア活性剤はメラノサイトにおけるメラニン合成を有意に刺激することができる一方で、タキシフォリングルコシド単独は何らの影響も与えず、およびタキシフォリングルコシドおよびＬ－チロシンの混合物はわずかなおよび非有意な上昇を生じさせるのみであることが見出された（下記の例７を参照）。
さらにまた、本発明の毛髪ケア活性剤はまた、改善された可溶性も示した。
驚くべきことに、本発明の毛髪ケア活性剤はメラノサイトにおけるメラニン合成を有意に刺激することができる一方で、タキシフォリングルコシド単独は何らの影響も与えず、およびタキシフォリングルコシドおよびＬ－チロシンの混合物はわずかなおよび非有意な上昇を生じさせるのみであることが見出された（下記の例７を参照）。
さらにまた、本発明の毛髪ケア活性剤はまた、改善された可溶性も示した。
好ましい態様において、タキシフォリングルコシドの少なくとも一部は、タキシフォリンアルファ－Ｄ－グルコシドである。タキシフォリンアルファ－Ｄ－グルコシドを調製する好適な方法は、実例として、WO 2007/144368に記載されている。
本発明の毛髪ケア活性剤において、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンは、単独でまたは化粧品用途に好適な他の活性成分、アジュバントおよび／または溶媒と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の毛髪ケア活性剤において、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンは、単独でまたは化粧品用途に好適な他の活性成分、アジュバントおよび／または溶媒と組み合わせて使用されてもよい。
好ましい態様において、本発明の毛髪ケア活性剤は、タキシフォリンをさらに含む。驚くべきことに、タキシフォリンの可溶性は、タキシフォリングルコシドの存在下で改善されることが見出された：水中のタキシフォリンの可溶性は、典型的には約１ｇ／Ｌであるが、好適な量のタキシフォリングルコシドの存在下で２０ｇ／Ｌ以上に増大され得る。水中のタキシフォリンの可溶性が高くなるにつれて、水性溶液中のタキシフォリングルコシドの濃度も高くなり、典型的には約１：１のモル比を有する。これは、より濃縮した、したがってより活性でもある製剤の調製を可能にする。さらにまた、タキシフォリンの存在のおかげで、毛髪ケア活性剤の初期活性も増大される。
タキシフォリンおよびタキシフォリングルコシドの混合物は、実例として、完全な変換に先立ち、例としてタキシフォリンの約半分が変換された後に、WO 2007/144368に従って反応を停止することによって調製され、大まかに１：１の混合物を得てもよい。
タキシフォリングルコシドおよびタキシフォリンは、１００：０～約４０：６０の重量比において存在してもよい。好ましく、タキシフォリングルコシド対タキシフォリンの重量比は、９０：１０～４０：６０、より好ましくは７０：３０～５０：５０、および最も好ましくは約６０：４０である。
タキシフォリングルコシドおよびタキシフォリンは、１００：０～約４０：６０の重量比において存在してもよい。好ましく、タキシフォリングルコシド対タキシフォリンの重量比は、９０：１０～４０：６０、より好ましくは７０：３０～５０：５０、および最も好ましくは約６０：４０である。
好ましい態様において、本発明の毛髪ケア活性剤は、グリシンおよび／または没食子酸エピガロカテキンおよび／または没食子酸エピガロカテキングルコシドをさらに含む。
グリシンは、あり得る最も単純なアミノ酸である。グリシンは、典型的には、化粧品において、緩衝剤として使用される。さらにまた、グリシンは、コラーゲン前駆体である。
没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ、エピガロカテキン－３－ガラートとしても知られる）は、エピガロカテキンおよび没食子酸のエステルであり、カテキンの型である。没食子酸エピガロカテキンは、毛髪成長を刺激することが知られている。没食子酸エピガロカテキンアルファ－Ｄ－グルコシドを調製する好適な方法は、実例として、WO 2007/144368に記載されている。
本発明の毛髪ケア活性剤は、他の有益な活性剤、例えば、塩化亜鉛などをさらに含んでもよい。亜鉛は、毛髪成長に有利に働く酵素補因子である。
グリシンは、あり得る最も単純なアミノ酸である。グリシンは、典型的には、化粧品において、緩衝剤として使用される。さらにまた、グリシンは、コラーゲン前駆体である。
没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ、エピガロカテキン－３－ガラートとしても知られる）は、エピガロカテキンおよび没食子酸のエステルであり、カテキンの型である。没食子酸エピガロカテキンは、毛髪成長を刺激することが知られている。没食子酸エピガロカテキンアルファ－Ｄ－グルコシドを調製する好適な方法は、実例として、WO 2007/144368に記載されている。
本発明の毛髪ケア活性剤は、他の有益な活性剤、例えば、塩化亜鉛などをさらに含んでもよい。亜鉛は、毛髪成長に有利に働く酵素補因子である。
本発明の毛髪ケア活性剤において、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンは、あらゆる好適な濃度範囲および比率において使用されてもよい。とりわけ、充分な活性および可溶性を保証するための濃度範囲に適合させることが所望される。
本発明の毛髪ケア活性剤におけるタキシフォリングルコシドの濃度は、実例として、０．０１～０．５０ｗｔ％、より好ましくは０．０５～０．２５ｗｔ％、および最も好ましくは０．７～０．１５ｗｔ％、例えば、約０．１０ｗｔ％であり得る。
本発明の毛髪ケア活性剤におけるタキシフォリングルコシドの濃度は、実例として、０．０１～０．５０ｗｔ％、より好ましくは０．０５～０．２５ｗｔ％、および最も好ましくは０．７～０．１５ｗｔ％、例えば、約０．１０ｗｔ％であり得る。
本発明の毛髪ケア活性剤におけるＮ－アセチルチロシンの濃度は、実例として、１．０～３０ｗｔ％、より好ましくは１０～２０ｗｔ％、および最も好ましくは１３．５～１６．５ｗｔ％、例えば、約１５．０ｗｔ％であり得る。
本発明の毛髪ケア活性剤において、タキシフォリングルコシド対Ｎ－アセチルチロシンの重量比は、好ましくは１：５’１００～１：３．４、より好ましくは１：３４０～１：７０、および最も好ましくは１：２００～１：１００、例えば、約１：１５０である。
本発明の毛髪ケア活性剤において、タキシフォリングルコシド対Ｎ－アセチルチロシンの重量比は、好ましくは１：５’１００～１：３．４、より好ましくは１：３４０～１：７０、および最も好ましくは１：２００～１：１００、例えば、約１：１５０である。
また、すべての他の活性成分、アジュバントおよび／または溶媒は、本発明の毛髪ケア活性剤において、あらゆる好適な濃度範囲および比率において使用されてもよい。とりわけ、充分な活性、可溶性、安定性、および製剤の容易性を保証するために濃度範囲を適合させることが所望される。
実例として、グリシンは、０．０１～０．５０ｗｔ％、より好ましくは０．１０～０．３０ｗｔ％、および最も好ましくは０．１２～０．１８ｗｔ％、例えば、約０．１５ｗｔ％の濃度において使用され得る。
実例として、グリシンは、０．０１～０．５０ｗｔ％、より好ましくは０．１０～０．３０ｗｔ％、および最も好ましくは０．１２～０．１８ｗｔ％、例えば、約０．１５ｗｔ％の濃度において使用され得る。
実例として、没食子酸エピガロカテキングルコシドは、０．００１～０．６０ｗｔ％、より好ましくは０．０１０～０．０６０ｗｔ％、および最も好ましくは０．０１５～０．０４５ｗｔ％、例えば、約０．０３ｗｔ％の濃度において使用され得る。
実例として、メタ重亜硫酸ナトリウムは、０．０１～１．００ｗｔ％、より好ましくは０．１０～０．７５０ｗｔ％、および最も好ましくは０．４５～０．５５ｗｔ％、例えば、約０．５０ｗｔ％の濃度において使用され得る。メタ重亜硫酸ナトリウムは、ポリフェノールの酸化を防止する。
実例として、メタ重亜硫酸ナトリウムは、０．０１～１．００ｗｔ％、より好ましくは０．１０～０．７５０ｗｔ％、および最も好ましくは０．４５～０．５５ｗｔ％、例えば、約０．５０ｗｔ％の濃度において使用され得る。メタ重亜硫酸ナトリウムは、ポリフェノールの酸化を防止する。
好ましい態様において、本発明の毛髪ケア活性剤は、１３．５～１６．５ｗｔ％のＮ－アセチルチロシン、０．１２～０．１８ｗｔ％のグリシン、０．０５～０．０９ｗｔ％の塩化亜鉛、０．０８～０．１２ｗｔ％のタキシフォリングルコシド、０．５～０．０８ｗｔ％のタキシフォリン、０．０１５～０．０４５ｗｔ％の没食子酸エピガロカテキングルコシド、０．４５～０．５５ｗｔ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、および４７．５～５２．５ｗｔ％のグリセロールを含む。
具体的に好ましい態様において、本発明の毛髪ケア活性剤は、約１５．０ｗｔ％のＮ－アセチルチロシン、約０．１５ｗｔ％のグリシン、約０．０７ｗｔ％の塩化亜鉛、約０．１０ｗｔ％のタキシフォリングルコシド、約０．０７ｗｔ％のタキシフォリン、約０．０３ｗｔ％の没食子酸エピガロカテキングルコシド、約０．５０ｗｔ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、および約５０．０ｗｔ％のグリセロールを含む。
本発明の毛髪ケア活性剤において、タキシフォリングルコシドの一部は、タキシフォリンによって置き換えられてもよい。とりわけ、最大６０％の、好ましくは最大５０％の、およびさらにより好ましくは最大４０％のタキシフォリングルコシドが、タキシフォリンによって置き換えられ得る。
好ましい態様において、本発明の毛髪ケア活性剤は、１３．５～１６．５ｗｔ％のＮ－アセチルチロシン、０．１２～０．１８ｗｔ％のグリシン、０．０５～０．０９ｗｔ％の塩化亜鉛、０．１４～０．２０ｗｔ％のタキシフォリングルコシドおよびタキシフォリンの６０：４０混合物、０．０１５～０．０４５ｗｔ％の没食子酸エピガロカテキングルコシド、０．４５～０．５５ｗｔ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、および４７．５～５２．５ｗｔ％のグリセロールを含む。
具体的に好ましい態様において、本発明の毛髪ケア活性剤は、約１５．０ｗｔ％のＮ－アセチルチロシン、約０．１５ｗｔ％のグリシン、約０．０７ｗｔ％の塩化亜鉛、約０．１７ｗｔ％のタキシフォリングルコシドおよびタキシフォリンの６０：４０混合物、約０．０３ｗｔ％の没食子酸エピガロカテキングルコシド、約０．５０ｗｔ％のメタ重亜硫酸ナトリウム、および約５０．０ｗｔ％のグリセロールを含む。
代替的に、タキシフォリンが、指し示された量のタキシフォリングルコシドに加えて、上記の本発明の毛髪ケア活性剤へ添加されてもよい。このケースにおいて、タキシフォリンは、最大０．２４ｗｔ％の、より好ましくは０．０７～０．２０ｗｔ％の、および最も好ましくは０．１０～０．１５ｗｔ％の量において添加されてもよい。好ましくは、タキシフォリンのタキシフォリングルコシドに対する重量比は、１．５：１、またはそれ以下である。
さらなる側面において、本発明はまた、上に記載の毛髪ケア活性剤および好適な担体を含む毛髪ケア組成物も提供する。
「毛髪（hair）」は、本明細書に使用されるとき、頭皮の毛髪、顔の毛、および体毛を包含するヒトの毛髪、具体的には睫毛、顎髭および口髭を包含する、ヒトの頭部および頭皮上記の毛髪を意味する。
用語「毛髪ケア組成物」は、シャンプー、スプレー、ローション等々の付けたままの（leave-on）製品と洗い流すものとの両方を包含する。
「毛髪（hair）」は、本明細書に使用されるとき、頭皮の毛髪、顔の毛、および体毛を包含するヒトの毛髪、具体的には睫毛、顎髭および口髭を包含する、ヒトの頭部および頭皮上記の毛髪を意味する。
用語「毛髪ケア組成物」は、シャンプー、スプレー、ローション等々の付けたままの（leave-on）製品と洗い流すものとの両方を包含する。
例えば、シャンプー、コンディショナー、スプレー、トリートメント、マスク、強化剤、プレシャンプー、ローション、セラム、クリーム、フォーム、ムース、およびジェルなどの毛髪クレンジング組成物、毛髪コンディショニング組成物、および毛髪スタイリング組成物がある。特定の例は、これらに限定されないが、アンチグレイヘアローション、アンチ白髪シャンプー、天然の再色素沈着毛髪マスク、顎鬚および口髭用のアンチグレイヘア剤、毛髪の色回復スプレー、および早期に成熟したグレイヘア／白髪トリートメントジェルを包含する。知られているこれらの組成物の多くは、水をベースとした製剤である。
毛髪クレンジング組成物は、一般に、毛髪から汚れ（soil）を除去するのに有効である。汚れは、頭皮からの自然な滲出物、環境物質、およびスタイリング製品を包含する。汚れは、毛髪および頭皮を被覆するか、毛髪および頭皮に堆積する。かかる汚れで被覆された毛髪は、典型的には、見た目に脂っこく、手触りが重く、悪臭があり得、および所望されるスタイルを一般に維持できない。知られているクレンジング組成物は、典型的には、水と、石鹸または合成界面活性剤などの表面活性成分との組み合わせを包含し、およびまた、デンプンの非水性ブレンドを包含してもよい。水と表面活性剤との組み合わせは、毛髪および頭皮からの汚れを乳化し、それが洗い流されることを可能にする。
クレンジング組成物はまた、水で洗い流す間に毛髪および頭皮に堆積するコンディショニング剤も含有してもよい。かかるコンディショニング剤は、ポリマー、油、ワックス、タンパク質加水分解物、シリコーン、およびそれらの混合物および誘導体を包含し得る。加えて、コンディショニング組成物は、クレンジング組成物とは別々のかつ異なる製品であり得る。
当該技術分野において知られているコンディショニング組成物は、典型的には、水をベースにした製剤である。しかしながら、シリコーン；動物性油、鉱油、または植物性油；ワックス；ワセリン；および油脂の少なくとも１を包含する、コンディショニング組成物もまた知られている。水をベースにしたコンディショニング組成物は、典型的には、置換カチオン性ワックス、脂肪アルコール、カチオン性ポリマー、加水分解タンパク質およびそれらの誘導体、およびフレグランスを包含する。かかるコンディショニング製剤は、処理された毛髪へ、梳かしやすさおよび管理しやすさを付与し、それによってスタイリングプロセスの間の切れ毛を最小化し、および輝く、健康的なおよび管理しやすい毛髪をもたらす。コンディショニング組成物はまた、毛髪に潤いを与えるのにも有効であり得る。これに続く乾燥およびスタイリングプロセスは、空気乾燥または加熱を包含し得る。
好適な担体は、美容上許容し得るものでなければならない。
「美容上許容し得る」は、本明細書に使用されるとき、過度な毒性、非相溶性、非安定性、アレルギー反応等がない、ヒトのケラチン組織と接触する用途に好適な担体を意味する。ケラチン組織に直接適用される狙いを有する本明細書に記載のすべての組成物が、美容上許容し得るものに限定される。
「美容上許容し得る」は、本明細書に使用されるとき、過度な毒性、非相溶性、非安定性、アレルギー反応等がない、ヒトのケラチン組織と接触する用途に好適な担体を意味する。ケラチン組織に直接適用される狙いを有する本明細書に記載のすべての組成物が、美容上許容し得るものに限定される。
毛髪ケア組成物は、典型的には、担体を約２０ｗｔ％～約９９ｗｔ％のレベルで含む。担体は、水、有機溶媒（水と混和性または非混和性）、シリコーン溶媒、および／またはそれらの混合物を含んでもよい。溶媒は、皮膚科学的に許容し得るものであるべきである。担体は、大抵、約２ｗｔ％より多くの非揮発性溶媒を含まず、それは有意により高い濃度は毛髪の垂れ下がり（weigh-down）およびべたつき（greasy feel）を増加させるからである。２５０℃以下の沸点を有する、水、有機およびシリコーン溶媒は、揮発性溶媒と考えられる。好適な担体は、水、１～６個の炭素を有する一価アルコール（例として、エタノールおよび／またはイソプロパノール）などの低級アルキルアルコールおよびグリコール、グリセリン、および他のジオールなどの多価アルコールの水溶液を包含する。
本発明に従う毛髪ケア組成物は、溶媒、界面活性剤、増粘剤、スタイリングポリマー、ふけ防止活性剤、抗微生物材料、皮膚および頭皮活性剤、ビタミン、塩、緩衝液（buffers）、毛髪成長剤、コンディショニング材料、毛髪固定ポリマー、フレグランス、着色料／着色剤、染料、色素、乳白剤、真珠光沢補助剤、油、ワックス、防腐剤、感覚惹起剤（sensates）、日焼け止め、薬剤、消泡剤、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤（buffering agents）、増量剤、キレート剤、化学的添加剤、フィルム形成剤または材料、ｐＨ調整剤、推進剤、酸化剤、および還元剤からなる群から選択される１以上記の材料をさらに含んでもよい。
すべての添加剤は、毛髪ケア組成物の必須の構成要素に物理的および化学的に適合すべきであり、およびそうでない場合に安定性、美観または性能を過度に損なうべきではない。最も重要なことには、それらはまた美容上許容し得るべきことである。
増粘剤として、毛髪ケア組成物は、使い心地（feel）、使用特性および懸濁安定性を改善するためにレオロジー改質剤を含んでもよい。例えば、レオロジー特性は、毛髪ケア組成物がその保管および輸送の間不変であるように、および、その使用の間に体、衣服または家具の他のエリアに不必要に滴り落ちないように調整されてもよい。あらゆる好適なレオロジー改質剤が、使用され得る。典型的には、約０．０１～約３ｗｔ％の増粘剤が包含される。好適な増粘剤の例は、WO 2015/03516およびUS 2001/0043912に開示されている。
増粘剤として、毛髪ケア組成物は、使い心地（feel）、使用特性および懸濁安定性を改善するためにレオロジー改質剤を含んでもよい。例えば、レオロジー特性は、毛髪ケア組成物がその保管および輸送の間不変であるように、および、その使用の間に体、衣服または家具の他のエリアに不必要に滴り落ちないように調整されてもよい。あらゆる好適なレオロジー改質剤が、使用され得る。典型的には、約０．０１～約３ｗｔ％の増粘剤が包含される。好適な増粘剤の例は、WO 2015/03516およびUS 2001/0043912に開示されている。
本発明の毛髪ケア組成物は、加えてまた、所望されるとおりのあらゆる好適な任意成分を含み得る。かかる任意成分は、毛髪ケア組成物の構成要素に物理的および化学的に適合するべきであり、およびそうでない場合に安定性、美観または性能を過度に損なうべきではない。CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Tenth Edition (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington D.C.によって出版された)（2004）は、本発明の毛髪ケア組成物に添加され得る多種多様な非限定的材料を記載している。
実例として、本発明の毛髪ケア組成物は、スタイリングポリマーを包含し得る。スタイリングポリマーは、アクリラートポリマーおよびそれらのエステル、メタクリラートポリマーおよびそれらのエステル、アクリラートコポリマーおよびそれらのエステル、メタクリラートコポリマーおよびそれらのエステル、ポリウレタンポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＴ－ポリ酢酸ビニルコポリマー、ＰＶＰ－ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエステル、および他のポリマーからなる群から選択されてもよい。
本発明の毛髪ケア組成物は、感覚惹起剤を含んでもよい。本明細書に使用されるとき、用語「感覚惹起剤」は、皮膚に適用されるとき、状態変化、例えば、これらに限定されないが、加熱、冷却、リフレッシュ等の知覚される感覚を引き起こす物質を指す。感覚惹起剤は、好ましくは、消費者製品の約０．００１～約１０ｗｔ％のレベルで利用される。好適な感覚惹起剤の例は、カンファー、メントール、Ｌ－イソプレゴール、エチルメンタンカルボキサミド、およびトリメチルイソプロピルブタンアミドを包含する。
本発明の毛髪ケア組成物はまた、物理的特徴および性能特徴を改質する任意の構成要素を含有してもよい。かかる構成要素は、界面活性剤、塩、緩衝剤、増粘剤、溶媒、乳白剤、真珠光沢補助剤、防腐剤、フレグランス、着色剤、染料、色素、キレート剤、日焼け止め、ビタミン、および薬剤を包含する。本明細書で有用であるものに含まれる任意の構成要素は、US 4,387,090に開示されている。
本発明の毛髪ケア組成物はまた、抗微生物活性を提供するためのふけ防止剤を含有してもよい。ふけ防止剤は、微粒子または可溶性であってもよい。好ましいふけ防止剤は、これらに限定されないが、硫黄、硫化セレン、およびピリジンチオンの重金属塩などの微粒子結晶性ふけ防止剤を包含する。亜鉛ピリジンチオンがとくに好ましい。ケトコナゾールなどの可能性のふけ防止剤もまた、当該技術分野において知られている。ふけ防止剤は、好ましくは、約０．１～４ｗｔ％の濃度において存在する。
本発明の毛髪ケア組成物はまた、任意に、亜鉛ピリジンチオンなどの毛髪成長剤を含有してもよい。本発明の組成物および消費者製品はまた、任意に、毛髪の成長および喪失を調節するのに有用な化合物を含有してもよい。当該技術分野において知られているかかる化合物は、ルピントリテルペンおよびその誘導体、オレアナントリテルペンおよびウルサントリテルペンの誘導体、およびそれらの塩および混合物、ミノキシジル（６－（１－ピペリジニル）－２，４－ピリミジンジアミン３－オキシド）、またはフィナステリドを包含する。
本発明の毛髪ケア組成物はまた、任意に、レオロジーを改質するために、塩および／または緩衝液を含有してもよい。例えば、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムなどの塩は、約０．００１～約１ｗｔ％のレベルで添加されてもよい。クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液などの緩衝液もまた使用されてもよい。好ましくは、本消費者製品のｐＨは、約３～約１０、好ましくは約３～約７のｐＨへ改質される。
本発明の毛髪ケア組成物はまた、任意に、追加のコンディショニングポリマー、とりわけカチオン性コンディショニングポリマーを含有してもよい。存在する場合、これらは、好ましくは、約０．５～約１０ｗｔ％のレベルで採用される。好適なカチオン性コンディショニングポリマーは、US 2001/0043912に開示されている。
多種多様な他の追加の構成要素が、本毛髪ケア組成物中に配合され得る。これらは、以下を包含する：加水分解コラーゲン、ビタミンＥ、パンテノール、パンテニルエチルエーテル、加水分解ケラチン、タンパク質、植物エキス、および栄養素などの、他のコンディショニング剤；両性、非イオン性、カチオン性、およびアニオン性固定ポリマー、およびシリコーングラフトコポリマーなどの、毛髪固定ポリマー；ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびイミダゾリジニル尿素などの、防腐剤；グルタミン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、リン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、および炭酸ナトリウムなどの、ｐＨ調整剤；酢酸カリウムおよび塩化ナトリウムなどの、一般の塩；着色剤；過酸化水素、ペルボラート、および過硫酸塩などの、毛髪酸化（漂白）剤；チオグリコラートなどの、毛髪還元剤；フレグランス；エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムなどの、封鎖剤；サリチル酸オクチルなどの、紫外線および赤外線の遮断剤および吸収剤；およびそれらの混合物。
追加の任意成分は、これらに限定されないが、以下を包含する：皮膚および頭皮活性剤、油、ワックス、消泡剤、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、増量剤、キレート剤、化学的添加剤、フィルム形成剤または材料、および推進剤。
さらなる側面において、本発明は、本発明の毛髪ケア活性剤の、毛包幹細胞の増殖を刺激するための、活性メラノサイト産生を刺激するための、メラニン生成を刺激するための、毛髪の色素沈着の回復を刺激するための、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させるための、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させるための、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護するための、毛髪の再色素沈着のための、および／または白髪またはグレイヘアの割合および／または密度を低減させるための、非治療的使用に関する。
さらなる側面において、本発明は、毛包幹細胞の増殖を刺激する、活性メラノサイト産生を刺激する、メラニン生成を刺激する、毛髪の色素沈着の回復を刺激する、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させる、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させる、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護する、毛髪の再色素沈着の、および／または、白髪またはグレイヘアの割合および／または密度を低減させる方法であって、該方法が、本発明に従う毛髪ケア活性剤を局所的に適用するステップを含む、前記方法に関する。
本発明の毛髪ケア活性剤は、製剤に応じて、湿潤した、または、乾燥した毛髪のいずれに適用されてもよい。
好ましくは、本発明の毛髪ケア活性剤は、上に記載の本発明の毛髪ケア組成物の形態で適用される。
本発明の毛髪ケア活性剤の上記の有益な効果は、豊富なin vitro、ex vivoおよび臨床研究によって確認されており、そのいくつかは下記の例に記載される。
この特許出願は、以下の図を含む：
好ましくは、本発明の毛髪ケア活性剤は、上に記載の本発明の毛髪ケア組成物の形態で適用される。
本発明の毛髪ケア活性剤の上記の有益な効果は、豊富なin vitro、ex vivoおよび臨床研究によって確認されており、そのいくつかは下記の例に記載される。
この特許出願は、以下の図を含む：
よって、本発明は、以下の非限定例によってさらに説明される：
例１：本発明に従う毛髪ケア活性剤
標準溶液
本発明の毛髪ケア活性剤を調製するために、以下の標準溶液を使用し得る：
例１：本発明に従う毛髪ケア活性剤
標準溶液
本発明の毛髪ケア活性剤を調製するために、以下の標準溶液を使用し得る：
本発明の毛髪ケア活性剤は、該標準溶液からなり得るか、他の成分と組み合わせた該標準溶液を含み得る。
よって、標準溶液を、そのまま使用してもよい。
代替的に、標準溶液をまた、溶媒、緩衝液または培養培地中で希釈してもよい。
よって、標準溶液を、そのまま使用してもよい。
代替的に、標準溶液をまた、溶媒、緩衝液または培養培地中で希釈してもよい。
試験溶液
下記の例のいくつかのために（例中の表示を参照）、試験溶液をウィリアム培地Ｅ中で、上記の標準溶液を希釈することによって調製し、０．０１～１％ｖ／ｖの最終的な濃度とした。
INCI
本発明の毛髪ケア活性剤を含む毛髪ケア組成物は、以下のINCI（化粧品原料国際命名法）の表示によって記載され得る：
水、グリセリン／アセチルチロシン／メタ重亜硫酸ナトリウム／ラリックスエウロパエア木エキス／グリシン／塩化亜鉛／没食子酸エピガロカテキングルコシド、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＰＰＧ－２６ブテス－２６、PEG-40水添ヒマシ油、アクア／水、フレグランス、ブチルフェニル、メチルプロピオナール、Ｄ－リモネン、アルファ－イソメチルイオノン。
下記の例のいくつかのために（例中の表示を参照）、試験溶液をウィリアム培地Ｅ中で、上記の標準溶液を希釈することによって調製し、０．０１～１％ｖ／ｖの最終的な濃度とした。
INCI
本発明の毛髪ケア活性剤を含む毛髪ケア組成物は、以下のINCI（化粧品原料国際命名法）の表示によって記載され得る：
水、グリセリン／アセチルチロシン／メタ重亜硫酸ナトリウム／ラリックスエウロパエア木エキス／グリシン／塩化亜鉛／没食子酸エピガロカテキングルコシド、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＰＰＧ－２６ブテス－２６、PEG-40水添ヒマシ油、アクア／水、フレグランス、ブチルフェニル、メチルプロピオナール、Ｄ－リモネン、アルファ－イソメチルイオノン。
例２：メラニン産生の評価：in vitro共培養モデル
培養および実験の設計
この研究において使用した細胞は、８歳のコーカサス人の男性ドナー（表現型ＩＩＩ／ＩＶ）の皮膚外科手術（***）後に抽出した正常なヒトケラチノサイト（ＮＨＫ）および正常ヒトメラノサイト（ＮＨＭ）の初代培養であった。
ウェルを２００’０００ＮＨＫ／９．６ｃｍ２および５０’０００ＮＨＭ／９．６ｃｍ２で塗布し、２４時間、補充培地（１：１ ＮＨＭ補充培地／ＮＨＫ補充培地）中で成長させた。培養の２４時間後、細胞を３回、２４時間処理した（条件：未処理；補充なしのＮＨＭ補充培地およびＮＨＫ補充培地の１：１混合物中の例１からの０．０１％の試験溶液；および１μＭラパマイシン）。
培養および実験の設計
この研究において使用した細胞は、８歳のコーカサス人の男性ドナー（表現型ＩＩＩ／ＩＶ）の皮膚外科手術（***）後に抽出した正常なヒトケラチノサイト（ＮＨＫ）および正常ヒトメラノサイト（ＮＨＭ）の初代培養であった。
ウェルを２００’０００ＮＨＫ／９．６ｃｍ２および５０’０００ＮＨＭ／９．６ｃｍ２で塗布し、２４時間、補充培地（１：１ ＮＨＭ補充培地／ＮＨＫ補充培地）中で成長させた。培養の２４時間後、細胞を３回、２４時間処理した（条件：未処理；補充なしのＮＨＭ補充培地およびＮＨＫ補充培地の１：１混合物中の例１からの０．０１％の試験溶液；および１μＭラパマイシン）。
メラニンの比色アッセイ
細胞ペレット中のメラニン含量について、並行してタンパク質アッセイを実施した。
細胞ペレットを、ＮａＯＨ中に、６０℃で、３０分間取り込んだ。上澄中のメラニンの濃度およびメラニン合成の標準的な範囲を、対照として合成メラニンを使用して、４０５ｎｍでのレクチャー（lecture）によって決定した。
細胞ペレット中のメラニン含量について、並行してタンパク質アッセイを実施した。
細胞ペレットを、ＮａＯＨ中に、６０℃で、３０分間取り込んだ。上澄中のメラニンの濃度およびメラニン合成の標準的な範囲を、対照として合成メラニンを使用して、４０５ｎｍでのレクチャー（lecture）によって決定した。
タンパク質アッセイ（ＢＣＡ）
細胞ペレット中の総タンパク質アッセイを、ビシンコニン酸に基づく比色方法によって並行して実施した。標準的な範囲を、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を用いて調製した。
細胞ペレットを、ＮａＯＨ中に、６０℃で、３０分間取り込んだ。投与を、試薬の混合物（ビシンコニン酸＋ＣｕＳＯ４）をライセート（溶解された細胞ペレット）のアリコートへ添加することによって認識した。プレートを、３７℃で３０分間インキュベートし、次いでレクチャーを５７０ｎｍで実施する。
細胞ペレット中の総タンパク質アッセイを、ビシンコニン酸に基づく比色方法によって並行して実施した。標準的な範囲を、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を用いて調製した。
細胞ペレットを、ＮａＯＨ中に、６０℃で、３０分間取り込んだ。投与を、試薬の混合物（ビシンコニン酸＋ＣｕＳＯ４）をライセート（溶解された細胞ペレット）のアリコートへ添加することによって認識した。プレートを、３７℃で３０分間インキュベートし、次いでレクチャーを５７０ｎｍで実施する。
結果の発現
メラニンおよびタンパク質の両方の用量について、生データ、すなわち夫々の標準のために得られたＯＤ測定をグラフ上にプロットし、標準硬正曲線を得た。次いで、試料中の測定されたタンパク質またはメラニンの量／濃度を決定した。
各条件の定量的な値を平均化した。データを、量／濃度（μｇ／ｍＬ）として図示した。各条件について得られた結果をまた、１００％に設定した未処理の対照に対して相対的に表現した：
％≪試料≫＝（平均ＯＤ≪試料≫／平均ＯＤ≪対照≫）×１００
総タンパク質量に対するメラニン濃度（μｇ／ｍＬ／タンパク質のｍｇ）を得るために、各濃度の値（μｇ／ｍＬ）を各タンパク質データ（ｍｇ）でウェル毎に割った。次いで、各条件の値を平均化した。
結果の統計的に有意な効果を、スチューデントｔ検定によって決定した。
メラニンおよびタンパク質の両方の用量について、生データ、すなわち夫々の標準のために得られたＯＤ測定をグラフ上にプロットし、標準硬正曲線を得た。次いで、試料中の測定されたタンパク質またはメラニンの量／濃度を決定した。
各条件の定量的な値を平均化した。データを、量／濃度（μｇ／ｍＬ）として図示した。各条件について得られた結果をまた、１００％に設定した未処理の対照に対して相対的に表現した：
％≪試料≫＝（平均ＯＤ≪試料≫／平均ＯＤ≪対照≫）×１００
総タンパク質量に対するメラニン濃度（μｇ／ｍＬ／タンパク質のｍｇ）を得るために、各濃度の値（μｇ／ｍＬ）を各タンパク質データ（ｍｇ）でウェル毎に割った。次いで、各条件の値を平均化した。
結果の統計的に有意な効果を、スチューデントｔ検定によって決定した。
結果
処理の７２時間後、陽性参照（１μＭラパマイシン）が共培養モデルにおいてメラニンの産生を有意に刺激することを見出し（＋２８２％＊）、モデルが堅牢であり、反応性がよかったことが確認された（図１）。
０．０１％の例１からの試験溶液の存在によって、メラニン産生に関する効果を刺激することもまた実証された。実に、メラニンの分量は３６３％＊＊増大した。
処理の７２時間後、陽性参照（１μＭラパマイシン）が共培養モデルにおいてメラニンの産生を有意に刺激することを見出し（＋２８２％＊）、モデルが堅牢であり、反応性がよかったことが確認された（図１）。
０．０１％の例１からの試験溶液の存在によって、メラニン産生に関する効果を刺激することもまた実証された。実に、メラニンの分量は３６３％＊＊増大した。
例３：メラニン産生の評価：ex vivoグレイの毛包
組織試料
顕微切断した毛包（ＨＦ）を、インフォームドコンセントおよび倫理承認の後、毛髪移植の外科手術を受けた健康的な女性ドナー（３５歳；ドナー１）から得た後頭部の健康的なヒトの毛包ユニット皮膚から、または、男性ドナー（５３歳；ドナー２）からの頭皮生検から得た（University of Muenster、n.2015-602-f-S）。
組織試料
顕微切断した毛包（ＨＦ）を、インフォームドコンセントおよび倫理承認の後、毛髪移植の外科手術を受けた健康的な女性ドナー（３５歳；ドナー１）から得た後頭部の健康的なヒトの毛包ユニット皮膚から、または、男性ドナー（５３歳；ドナー２）からの頭皮生検から得た（University of Muenster、n.2015-602-f-S）。
毛包器官培養
顕微切断したヒトの成長期ＶＩ頭皮ＨＦ（６０および２６ＨＦ／実験、夫々）を、３７℃で、５％ＣＯ２を用いて、２ｍＭのＬ－グルタミン（Gibco）、１０ｎｇ／ｍＬ ヒドロコルチゾン（Sigma-Aldrich）、１０μｇ／ｍＬ インスリン（Sigma-Aldrich）および１％ ペニシリン／ストレプトマイシンミックス（Gibco）で補充したウィリアム培地Ｅの最小限の培地中で培養し、ウィリアムの完全培地を作成した(WCM；J Cell Sci．1990 Nov;97(Pt 3):463-71.Human hair growth in vitro.Philpott MP1,Green MR,Kealey T；Exp Dermatol.2010 Mar;19(3):305-12。
顕微切断したヒトの成長期ＶＩ頭皮ＨＦ（６０および２６ＨＦ／実験、夫々）を、３７℃で、５％ＣＯ２を用いて、２ｍＭのＬ－グルタミン（Gibco）、１０ｎｇ／ｍＬ ヒドロコルチゾン（Sigma-Aldrich）、１０μｇ／ｍＬ インスリン（Sigma-Aldrich）および１％ ペニシリン／ストレプトマイシンミックス（Gibco）で補充したウィリアム培地Ｅの最小限の培地中で培養し、ウィリアムの完全培地を作成した(WCM；J Cell Sci．1990 Nov;97(Pt 3):463-71.Human hair growth in vitro.Philpott MP1,Green MR,Kealey T；Exp Dermatol.2010 Mar;19(3):305-12。
Methods in hair research: how to objectively distinguish between anagen and catagen in human hair follicle organ culture. Kloepper JE1, Sugawara K, Al-Nuaimi Y, Gapar E, van Beek N, Paus R; Exp Dermatol. 2015 Dec;24(12):903-11。Human hair follicle organ culture: theory, application and perspectives. Langan EA, Philpott MP, Kloepper JE, Paus R)。２４ｈｒ後、培地をＷＣＭ（ビヒクル）またはＷＣＭ中で希釈した１％の最終的な濃度の試験溶液のいずれかを含有する新鮮な培地に置き換えた。１１「グレイ」（弱く色素沈着されることによって定義される）成長期ＶＩ ＨＦを、実験群毎に培養した。ＨＦを、合計３日間培養した。
凍結毛包プロセシング
凍結試料をクリオスタット(CM3050S、Leica Bio Systems)を用いて分割し、６μｍ切片を採取した。ＨＦを慎重に方向付けし、無傷の毛包切片および開いた真皮乳頭を得た。毛包の連続的な切片を採取し、スライドを－８０℃で保管した。
凍結試料をクリオスタット(CM3050S、Leica Bio Systems)を用いて分割し、６μｍ切片を採取した。ＨＦを慎重に方向付けし、無傷の毛包切片および開いた真皮乳頭を得た。毛包の連続的な切片を採取し、スライドを－８０℃で保管した。
マッソンフォンタナ組織化学的染色
ＨＦ色素沈着についてのマーカーとしてのメラニンを評価するために、これまでに記載したとおり、凍結スライドに対してマッソンフォンタナ（ＭＦ）染色を実施した(Exp Dermatol. 2010 Mar;19(3):305-12. Methods in hair research: how to objectively distinguish between anagen and catagen in human hair follicle organ culture. Kloepper JE1, Sugawara K, Al-Nuaimi Y, Gaspar E, van Beek N, Paus R)。要するに、メラニンを窒化銀(Caesar & Loretz、Hilden、Germany)のアンモニアをベースとした溶液を用いて染色し、５％水性チオ硫酸ナトリウム(Merck Millipore、Darmstadt、Germany)を用いて定着させた（developed）。
ＨＦ色素沈着についてのマーカーとしてのメラニンを評価するために、これまでに記載したとおり、凍結スライドに対してマッソンフォンタナ（ＭＦ）染色を実施した(Exp Dermatol. 2010 Mar;19(3):305-12. Methods in hair research: how to objectively distinguish between anagen and catagen in human hair follicle organ culture. Kloepper JE1, Sugawara K, Al-Nuaimi Y, Gaspar E, van Beek N, Paus R)。要するに、メラニンを窒化銀(Caesar & Loretz、Hilden、Germany)のアンモニアをベースとした溶液を用いて染色し、５％水性チオ硫酸ナトリウム(Merck Millipore、Darmstadt、Germany)を用いて定着させた（developed）。
定量的な（免疫）組織形態計測
写真を、Keyence Biozero Microscope 8100および9000を用いて、元の倍率の２００ｘで撮影した。
成長期ＶＩ毛包中のメラニン含量
オーベル線（Auber’s line）上の100×175または113×159ピクセルの３つのエリアを、ImageJ ソフトウェア (Rasband、W.S.、imageJ、U.S.National Institutes of Health、Bethesda、Maryand、USA、https://imagej.nih.gov/ij/)を使用して測定し、成長期ＨＦにおけるドナー１または２についての色素沈着の強度を夫々査定した。
写真を、Keyence Biozero Microscope 8100および9000を用いて、元の倍率の２００ｘで撮影した。
成長期ＶＩ毛包中のメラニン含量
オーベル線（Auber’s line）上の100×175または113×159ピクセルの３つのエリアを、ImageJ ソフトウェア (Rasband、W.S.、imageJ、U.S.National Institutes of Health、Bethesda、Maryand、USA、https://imagej.nih.gov/ij/)を使用して測定し、成長期ＨＦにおけるドナー１または２についての色素沈着の強度を夫々査定した。
データ管理
すべてのデータを、平均±ＳＥＭの平均または倍率変化として表現した。ガウス分布を、シャピロ・ウィルク正規性検定を用いて試験した。外れ値分析を、ドナー１および２についてのプールされたデータの両側グラブス検定によって実施した。有意な外れ値を除き、続いて、統計分析をスチューデントｔ検定を使用して実施し、GraphPad Prism 6 (GraphPad ソフトウェア)を使用して各検定群の結果をビヒクルと比較した。＜０．０５のｐ値を統計的に有意であると考えた（＊）。
すべてのデータを、平均±ＳＥＭの平均または倍率変化として表現した。ガウス分布を、シャピロ・ウィルク正規性検定を用いて試験した。外れ値分析を、ドナー１および２についてのプールされたデータの両側グラブス検定によって実施した。有意な外れ値を除き、続いて、統計分析をスチューデントｔ検定を使用して実施し、GraphPad Prism 6 (GraphPad ソフトウェア)を使用して各検定群の結果をビヒクルと比較した。＜０．０５のｐ値を統計的に有意であると考えた（＊）。
結果
メラニン産生の誘導を、フォンタナマッソン染色定量を介して評価した。
図２および図３からわかるように、例１からの試験溶液はグレイ化毛包におけるメラニン生成を誘導することができ、メラニン産生を１５％刺激した（ｐ＜０．０５）。これらの結果によって、本発明の毛髪ケア活性剤は、メラノサイトにおいてだけではなく、グレイ化毛包においても、メラニン生成を刺激することができることが示されている。
メラニン産生の誘導を、フォンタナマッソン染色定量を介して評価した。
図２および図３からわかるように、例１からの試験溶液はグレイ化毛包におけるメラニン生成を誘導することができ、メラニン産生を１５％刺激した（ｐ＜０．０５）。これらの結果によって、本発明の毛髪ケア活性剤は、メラノサイトにおいてだけではなく、グレイ化毛包においても、メラニン生成を刺激することができることが示されている。
例４：ex vivoの頭皮全体におけるトランスクリプトーム分析
皮膚の外植片の培養
試験を、固体および栄養価の高いマトリックス中に包理された全層皮膚生検である皮膚の外植片、NativeSkin（登録商標）に対して、その真皮表面を空気と接触させながら、実行した。皮膚生検を、局所的に適用した製剤のあらゆる側面の拡散を防止するマトリックス中に堅く包理する。
皮膚の外植片の培養
試験を、固体および栄養価の高いマトリックス中に包理された全層皮膚生検である皮膚の外植片、NativeSkin（登録商標）に対して、その真皮表面を空気と接触させながら、実行した。皮膚生検を、局所的に適用した製剤のあらゆる側面の拡散を防止するマトリックス中に堅く包理する。
研究を、充分な毛包かつ同じドナーからの試料間で同等の数を有する３人のドナーからのリフト外植片に対して行った：
－ ドナー１：未処理のための１８の毛包、酸化処理のための１９の毛包、およびCarbopol(登録商標)中１％の例１からの試験溶液を用いた酸化処理のための１９の毛包を有する６６歳のコーカサス人女性。
－ ドナー２：未処理のための１０の毛包、酸化処理のための１０の毛包、およびCarbopol(登録商標)中１％の例１からの試験溶液を用いた酸化処理のための９の毛包を有する５８歳のコーカサス人女性。
－ ドナー３：未処理のための３０の毛包、酸化処理のための３０の毛包、およびCarbopol(登録商標)中１％の例１からの試験溶液を用いた酸化処理のための３１の毛包を有する６４歳のコーカサス人女性。
Carbopol(登録商標)は、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸からなる。
－ ドナー１：未処理のための１８の毛包、酸化処理のための１９の毛包、およびCarbopol(登録商標)中１％の例１からの試験溶液を用いた酸化処理のための１９の毛包を有する６６歳のコーカサス人女性。
－ ドナー２：未処理のための１０の毛包、酸化処理のための１０の毛包、およびCarbopol(登録商標)中１％の例１からの試験溶液を用いた酸化処理のための９の毛包を有する５８歳のコーカサス人女性。
－ ドナー３：未処理のための３０の毛包、酸化処理のための３０の毛包、およびCarbopol(登録商標)中１％の例１からの試験溶液を用いた酸化処理のための３１の毛包を有する６４歳のコーカサス人女性。
Carbopol(登録商標)は、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸からなる。
製品評価および研究の設計
研究を、３人のドナーに対して行った（１条件毎に１外植片）。
酸化ストレスを、３日間、１日に１回、９ｍｇのヒポキサンチン＋１０ユニットのキサンチンオキシダーゼを反応の１ｈの間添加することによって適用し、皮膚表面に遊離のＯ２ -ラジカルを産生した。
－外植片＋酸化ストレス＋プラセボ（Carbopol（登録商標）） ４８時間
－外植片＋酸化ストレス＋１％の例１からの試験溶液 ４８時間
処理後、各外植片の真皮をマイクロ外科手術によって除去し、表皮細胞の遺伝子の定量に焦点をあてた。
研究を、３人のドナーに対して行った（１条件毎に１外植片）。
酸化ストレスを、３日間、１日に１回、９ｍｇのヒポキサンチン＋１０ユニットのキサンチンオキシダーゼを反応の１ｈの間添加することによって適用し、皮膚表面に遊離のＯ２ -ラジカルを産生した。
－外植片＋酸化ストレス＋プラセボ（Carbopol（登録商標）） ４８時間
－外植片＋酸化ストレス＋１％の例１からの試験溶液 ４８時間
処理後、各外植片の真皮をマイクロ外科手術によって除去し、表皮細胞の遺伝子の定量に焦点をあてた。
分析の方法
Fluidigm(登録商標)のプロトコルに従うｑＰＣＲマイクロ流体技術（BMC Genomics. 2011 Mar 9;12:144. Quantitative miRNA expression analysis using fluidigm microfluidics dynamic arrays. Jang JS1, Simon VA, Feddersen RM, Rakhshan F, Schultz DA, Zschunke MA, Lingle WL, Kolbert CP, Jen J)を使用した。マイクロ流体技術は、ナノ技術の世界とｑ－ＰＣＲによる遺伝子分析とを掛け合わせることによって生じる。システムの小型化により、４８の遺伝子に対する４８の条件を分析することを目下可能にするチップの開発がもたらされた。
Fluidigm(登録商標)のプロトコルに従うｑＰＣＲマイクロ流体技術（BMC Genomics. 2011 Mar 9;12:144. Quantitative miRNA expression analysis using fluidigm microfluidics dynamic arrays. Jang JS1, Simon VA, Feddersen RM, Rakhshan F, Schultz DA, Zschunke MA, Lingle WL, Kolbert CP, Jen J)を使用した。マイクロ流体技術は、ナノ技術の世界とｑ－ＰＣＲによる遺伝子分析とを掛け合わせることによって生じる。システムの小型化により、４８の遺伝子に対する４８の条件を分析することを目下可能にするチップの開発がもたらされた。
標的遺伝子は、以下の機能を網羅する：
－毛髪生理
－抗酸化剤活性
－色素沈着
皮膚の外植片を、ｍＲＮＡ抽出のための特定の溶解溶液中に採取した。ライセートを、ｍＲＮＡを精製するために、プレート上に移した。その後、逆転写システムを使用した。Fluidigm(登録商標)プロトコルに従って、４８×４８チップ調製のための特定の段階を開始した。前増幅ステップを、チップ中で使用したプライマーを用いて実行した。前増幅したｃＤＮＡ／ＰＣＲミックスおよびプライマーを、チップ上に堆積させた。リアルタイムＰＣＲを実行するために、混合物のブレンドをＩＦＣコントローラによって行い、次いでチップをBioMark（商標）システム中に置いた。
－毛髪生理
－抗酸化剤活性
－色素沈着
皮膚の外植片を、ｍＲＮＡ抽出のための特定の溶解溶液中に採取した。ライセートを、ｍＲＮＡを精製するために、プレート上に移した。その後、逆転写システムを使用した。Fluidigm(登録商標)プロトコルに従って、４８×４８チップ調製のための特定の段階を開始した。前増幅ステップを、チップ中で使用したプライマーを用いて実行した。前増幅したｃＤＮＡ／ＰＣＲミックスおよびプライマーを、チップ上に堆積させた。リアルタイムＰＣＲを実行するために、混合物のブレンドをＩＦＣコントローラによって行い、次いでチップをBioMark（商標）システム中に置いた。
活性化効果または阻害性効果を確認するために、値をCarbopol（登録商標）のみを用いて処理した対照の外植片と比較した。結果を、相対的な発現率として表現した。
結果
酸化ストレスの影響を、トランスクリプトームレベルで調査した。ヒトの寿命の間に毛包が経験する酸化ストレスを模倣するために、頭皮をキサンチンおよびヒポキサンチンの混合物によって繰り返し刺激した。次いで、試験溶液を治療的処理として４８時間適用した。
図４に提示した結果によって、酸化ストレス対照と比較した相対的な発現の違いが示されている。
酸化ストレスの影響を、トランスクリプトームレベルで調査した。ヒトの寿命の間に毛包が経験する酸化ストレスを模倣するために、頭皮をキサンチンおよびヒポキサンチンの混合物によって繰り返し刺激した。次いで、試験溶液を治療的処理として４８時間適用した。
図４に提示した結果によって、酸化ストレス対照と比較した相対的な発現の違いが示されている。
例１からの試験溶液によって、メラニン含量の保存において重要な様々な生物学的機能に対する肯定的な応答が誘導されることを見出した。
実に、例１からの試験溶液は、ＡＰ３Ｂ１（＋３７．８％＃）、ＣＴＮＳ（＋１３０．４％＊＊＊）、ＨＰＳ５（＋１０５．１４＊＊）、ＫＲＴ５（＋５８．７％＊）およびＭＹＯ５Ａ（＋５５．０７％＊＊）などの、メラノソームの生合成および輸送に関与するタンパク質の発現を刺激することを見出した。
ＥＤＮ１（＋１６５．５６％＊＊＊）、ＭＣ１Ｒ（＋７２．６４％＃）、ＭＩＴＦ（＋８０．５１％＊）およびＰＯＭＣ（＋１３０．５１％＊＊）などの、メラニン合成の調節に関与する主要遺伝子の発現を刺激することもまた見出した。
実に、例１からの試験溶液は、ＡＰ３Ｂ１（＋３７．８％＃）、ＣＴＮＳ（＋１３０．４％＊＊＊）、ＨＰＳ５（＋１０５．１４＊＊）、ＫＲＴ５（＋５８．７％＊）およびＭＹＯ５Ａ（＋５５．０７％＊＊）などの、メラノソームの生合成および輸送に関与するタンパク質の発現を刺激することを見出した。
ＥＤＮ１（＋１６５．５６％＊＊＊）、ＭＣ１Ｒ（＋７２．６４％＃）、ＭＩＴＦ（＋８０．５１％＊）およびＰＯＭＣ（＋１３０．５１％＊＊）などの、メラニン合成の調節に関与する主要遺伝子の発現を刺激することもまた見出した。
さらにまた、例１からの試験溶液によって、ＦＳＴ（１５０．９５％＊＊）、ＫＲＴ１９（＋１１９．２８％＊＊）およびＭＡＰ１ＬＣ３Ａ（＋７３．４７％＃）などの、再生およびオートファジーに関与する遺伝子の発現に対する影響があった。
最終的に、例１からの試験溶液によって、ＨＭＯＸ１（＋１１０．４７％＊＊）、ＧＬＲＸ（＋３７．４７％＊）、ＧＳＳ（＋３９．７０％＊＊）、ＭＧＳＴ１（＋１１８．６３％＊＊）およびＮＲＦ２（＋３０．４１％＃）などの、抗酸化剤の応答に様々なレベルで参加する遺伝子の発現が誘導された。
最終的に、例１からの試験溶液によって、ＨＭＯＸ１（＋１１０．４７％＊＊）、ＧＬＲＸ（＋３７．４７％＊）、ＧＳＳ（＋３９．７０％＊＊）、ＭＧＳＴ１（＋１１８．６３％＊＊）およびＮＲＦ２（＋３０．４１％＃）などの、抗酸化剤の応答に様々なレベルで参加する遺伝子の発現が誘導された。
例５：顕微切断された毛包に対する酸化ストレスの影響の評価
顕微切断および毛幹伸長
成長期ＶＩヒト毛包（ＨＦ）を、頭皮（ドナー：１９６２年生まれの女性）から切断した。使用するＨＦを、１８時間の前培養後に選択した。以下のパラメータを、選択手順において評価した：成長率（＞０．１８ｍｍ／１８時間）、形態（栄養不足の兆候がない）。
０日目に選択後、１日目から開始し、試験化合物を試験培地中に溶解し、ＨＦを設定したエンドポイントまで培養した。各読み出すパラメータのために、１２の毛包を処理毎に使用した。培養培地を、１日おきに新しくした。
顕微切断および毛幹伸長
成長期ＶＩヒト毛包（ＨＦ）を、頭皮（ドナー：１９６２年生まれの女性）から切断した。使用するＨＦを、１８時間の前培養後に選択した。以下のパラメータを、選択手順において評価した：成長率（＞０．１８ｍｍ／１８時間）、形態（栄養不足の兆候がない）。
０日目に選択後、１日目から開始し、試験化合物を試験培地中に溶解し、ＨＦを設定したエンドポイントまで培養した。各読み出すパラメータのために、１２の毛包を処理毎に使用した。培養培地を、１日おきに新しくした。
ＲＯＳ評価
選択後、ＨＦを、ウィリアム培地Ｅ中に溶解した例１からの標準溶液を用いて１時間インキュベートした。その後、ＨＦを、ＲＯＳと反応して蛍光となるプローブであるジクロロフルオレセインジアセタート（ＤＣＦＨ－ＤＡ）の存在下、３０ｍｉｎ間培養した。ＤＣＦＨ－ＤＡインキュベーションに続き、ＨＦをＰＢＳ中で洗い、クメンヒドロペルオキシドを用いて５０μＭ（酸化的刺激）で１時間インキュベートした。実験段階の最後に、結果の画像獲得および切片内の蛍光の画像分析のために、ＨＦを採取し、凍結固定し（cryo-fixed）、クライオミクロトーム（cryo-micro-tome）で切断した。各ＨＦについてのスライドを、画像獲得および関連する分析によって加工した（すなわち、各処理についての１２の画像）。
選択後、ＨＦを、ウィリアム培地Ｅ中に溶解した例１からの標準溶液を用いて１時間インキュベートした。その後、ＨＦを、ＲＯＳと反応して蛍光となるプローブであるジクロロフルオレセインジアセタート（ＤＣＦＨ－ＤＡ）の存在下、３０ｍｉｎ間培養した。ＤＣＦＨ－ＤＡインキュベーションに続き、ＨＦをＰＢＳ中で洗い、クメンヒドロペルオキシドを用いて５０μＭ（酸化的刺激）で１時間インキュベートした。実験段階の最後に、結果の画像獲得および切片内の蛍光の画像分析のために、ＨＦを採取し、凍結固定し（cryo-fixed）、クライオミクロトーム（cryo-micro-tome）で切断した。各ＨＦについてのスライドを、画像獲得および関連する分析によって加工した（すなわち、各処理についての１２の画像）。
ＮＫＩ／Ｂｅｔｅｂ評価
総メラノサイト定量を、以下の凍結切片（cryo-section）のＮＫＩ／ｂｅｔｅｂ－ＤＡＰＩ二重免疫染色によって得た。ＮＫＩ／ｂｅｔｅｂ抗体 (Monosanによる#MON7006-1)によって、すべてのメラノサイト中に存在する（前）メラノソームの抗原（すなわち、活性メラノサイトおよびメラノブラストの両方）が認識される。
免疫染色切片に対して、各毛包内のＮＫＩ－ｂｅｔｅｂ陽性細胞の数を定量するために、画像分析を行った。得られた値を、考慮したエリアの細胞の総数と比べて正規化した。
総メラノサイト定量を、以下の凍結切片（cryo-section）のＮＫＩ／ｂｅｔｅｂ－ＤＡＰＩ二重免疫染色によって得た。ＮＫＩ／ｂｅｔｅｂ抗体 (Monosanによる#MON7006-1)によって、すべてのメラノサイト中に存在する（前）メラノソームの抗原（すなわち、活性メラノサイトおよびメラノブラストの両方）が認識される。
免疫染色切片に対して、各毛包内のＮＫＩ－ｂｅｔｅｂ陽性細胞の数を定量するために、画像分析を行った。得られた値を、考慮したエリアの細胞の総数と比べて正規化した。
画像および統計分析
画像分析を、ImageJソフトウェア(NIH、USA)を使用して実施した。すべての定量的なデータを、各処理についての平均スコア、平均の標準偏差および標準誤差の観点からまとめた。
群間の相違を、並べ替え検定を用いたone-way ANOVA、これに続き並べ替えを用いたテューキー検定およびｔ検定によって評価した。
画像分析を、ImageJソフトウェア(NIH、USA)を使用して実施した。すべての定量的なデータを、各処理についての平均スコア、平均の標準偏差および標準誤差の観点からまとめた。
群間の相違を、並べ替え検定を用いたone-way ANOVA、これに続き並べ替えを用いたテューキー検定およびｔ検定によって評価した。
結果：顕微切断された毛包における例１からの標準溶液による酸化ストレスの制限
５０μＭのクメンヒドロペルオキシドを用いた処理によって表された酸化ストレスによって、ＲＯＳ産生の有意な増加が誘導された（未処理条件と比較して＋２５６％＊＊）。例１からの標準溶液を用いた前処理によって、ＲＯＳ産生が５３％と大幅に低減された。よって、低減は、活性剤の防止的効果を示すｐ＜０．０１と共に、クメンヒドロペルオキシドと比較して有意であった（図５）。
代表的な写真を、図６に提示する。
５０μＭのクメンヒドロペルオキシドを用いた処理によって表された酸化ストレスによって、ＲＯＳ産生の有意な増加が誘導された（未処理条件と比較して＋２５６％＊＊）。例１からの標準溶液を用いた前処理によって、ＲＯＳ産生が５３％と大幅に低減された。よって、低減は、活性剤の防止的効果を示すｐ＜０．０１と共に、クメンヒドロペルオキシドと比較して有意であった（図５）。
代表的な写真を、図６に提示する。
結果：顕微切断された毛包におけるメラノサイトに対する酸化ストレスの影響
クメンヒドロペルオキシドによって、メラノサイトの数が未処理条件と比較して７８％有意に低減されたことを確認した。例１からの標準溶液を用いて処理したとき、酸化ストレスによってメラノサイトのわずかな減少が誘導されたが、活性剤の存在によってその有害な効果は軽減された。実に、クメンヒドロペルオキシド対照と比較して、例１からの標準溶液によって、ＮＫＩ／ｂｅｔｅｂ陽性細胞のパーセンテージは＋１８９％＊＊増大され、毛包のメラノサイトおよびメラノブラスト保護に対する重要な影響が確認された（図７）。
代表的な写真を、図８に提示する。
クメンヒドロペルオキシドによって、メラノサイトの数が未処理条件と比較して７８％有意に低減されたことを確認した。例１からの標準溶液を用いて処理したとき、酸化ストレスによってメラノサイトのわずかな減少が誘導されたが、活性剤の存在によってその有害な効果は軽減された。実に、クメンヒドロペルオキシド対照と比較して、例１からの標準溶液によって、ＮＫＩ／ｂｅｔｅｂ陽性細胞のパーセンテージは＋１８９％＊＊増大され、毛包のメラノサイトおよびメラノブラスト保護に対する重要な影響が確認された（図７）。
代表的な写真を、図８に提示する。
例６：臨床調査
導入
本発明の毛髪ケア活性剤を含有するローションのプラセボローションに対するin vivo有効性を実証するために、２つの臨床評価方法を実施した：
－採点方法を使用した白髪の割合の低減
－白髪の密度を計数する方法を使用した白髪の割合の低減（白髪の数／ｃｍ２）。
導入
本発明の毛髪ケア活性剤を含有するローションのプラセボローションに対するin vivo有効性を実証するために、２つの臨床評価方法を実施した：
－採点方法を使用した白髪の割合の低減
－白髪の密度を計数する方法を使用した白髪の割合の低減（白髪の数／ｃｍ２）。
使用した組成物の説明
１％の本発明の毛髪ケア活性剤を含有する毛髪ローション：
水、グリセリン／アセチルチロシン／メタ重亜硫酸ナトリウム／ラリックスエウロパエア木エキス／グリシン／塩化亜鉛／没食子酸エピガロカテキングルコシド、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＰＰＧ－２６ブテス－２６、PEG-40水添ヒマシ油、アクア／水、フレグランス、ブチルフェニル、メチルプロピオナール、Ｄ－リモネン、アルファ－イソメチルイオノン。
１％の本発明の毛髪ケア活性剤を含有する毛髪ローション：
水、グリセリン／アセチルチロシン／メタ重亜硫酸ナトリウム／ラリックスエウロパエア木エキス／グリシン／塩化亜鉛／没食子酸エピガロカテキングルコシド、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＰＰＧ－２６ブテス－２６、PEG-40水添ヒマシ油、アクア／水、フレグランス、ブチルフェニル、メチルプロピオナール、Ｄ－リモネン、アルファ－イソメチルイオノン。
プラセボ毛髪ローション：
水、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＰＰＧ－２６ブテス－２６PEG-40水添ヒマシ油、アクア／水、フレグランス、ブチルフェニル、メチルプロピオナール、Ｄ－リモネン、アルファ－イソメチルイオノン。
水、安息香酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ＰＰＧ－２６ブテス－２６PEG-40水添ヒマシ油、アクア／水、フレグランス、ブチルフェニル、メチルプロピオナール、Ｄ－リモネン、アルファ－イソメチルイオノン。
パネルおよび研究条件
二重盲検の、個体間の、およびプラセボ対照の臨床評価を、白髪を有する４４人のコーカサス人の男性ボランティア（１８歳以上）に対して実施した。
２２人のボランティアの第１群によってプラセボ毛髪ローションが試験され、２２人のボランティアの第２群によって１％の本発明の毛髪ケア活性剤を含有する毛髪ローションが試験された。
処理を、１日に１回、４ヶ月間、頭皮に対するマッサージによって適用した。
二重盲検の、個体間の、およびプラセボ対照の臨床評価を、白髪を有する４４人のコーカサス人の男性ボランティア（１８歳以上）に対して実施した。
２２人のボランティアの第１群によってプラセボ毛髪ローションが試験され、２２人のボランティアの第２群によって１％の本発明の毛髪ケア活性剤を含有する毛髪ローションが試験された。
処理を、１日に１回、４ヶ月間、頭皮に対するマッサージによって適用した。
結果：白髪の割合の低減（％における採点）
頭皮の写真を、試験の初日および製品の４ヶ月の毎日の適用後に、システムCanfield Epiflash(登録商標)と組み合わせたNikon D7100を使用して撮影した。毛髪を分けるエリアは、白髪の局在化に従って決定する。盲検採点を実施して、写真における白髪の割合を評価した。
頭皮の写真を、試験の初日および製品の４ヶ月の毎日の適用後に、システムCanfield Epiflash(登録商標)と組み合わせたNikon D7100を使用して撮影した。毛髪を分けるエリアは、白髪の局在化に従って決定する。盲検採点を実施して、写真における白髪の割合を評価した。
結果を、以下の表に示す：
４ヶ月の適用後、白髪の割合の、－１７％の、すなわちプラセボより２．１倍より多くの低減を観察した。
白髪の割合が目に見えて低減し、最良の応答について－５０％の白髪の低減を伴った（図９）。
白髪の割合が目に見えて低減し、最良の応答について－５０％の白髪の低減を伴った（図９）。
結果：白髪密度の低減（数／ｃｍ２）
処理の前に、１ｃｍ２の頭皮ゾーンを剃った２日後に、画像を撮影した。使用した器械は、コンタクトレンズを備えたシステムCanfield Epiflash(登録商標)を組み合わせたNikon D7100デジタルカメラであった。コンタクトレンズによって、頭皮の上の毛髪の平坦化が可能になる。
次いで、白髪の計数を、画像上で画定された０．７ｃｍ２試験エリア（１×０．７ｃｍ）上でPhotoshopの特定のツールを用いて行った。ゾーン内の白色根を有するすべての毛髪を計数した。
研究したエリアのサイズおよび位置は、すべての評価時について同じであった。オフセットの場合、試験エリアの位置を調整した。
結果を、以下の表に示す：
処理の前に、１ｃｍ２の頭皮ゾーンを剃った２日後に、画像を撮影した。使用した器械は、コンタクトレンズを備えたシステムCanfield Epiflash(登録商標)を組み合わせたNikon D7100デジタルカメラであった。コンタクトレンズによって、頭皮の上の毛髪の平坦化が可能になる。
次いで、白髪の計数を、画像上で画定された０．７ｃｍ２試験エリア（１×０．７ｃｍ）上でPhotoshopの特定のツールを用いて行った。ゾーン内の白色根を有するすべての毛髪を計数した。
研究したエリアのサイズおよび位置は、すべての評価時について同じであった。オフセットの場合、試験エリアの位置を調整した。
結果を、以下の表に示す：
１％の本発明の毛髪ケア活性剤を含有する毛髪ローションによって、ｃｍ２毎の白髪の数が有意に、つまりプラセボの２．８倍より多く減少された。
４ヶ月後、白髪の密度は目に見えて低減し、最良の応答について、ｃｍ２毎に－５５．７の白髪の減少を伴った（図１０）。
４ヶ月後、白髪の密度は目に見えて低減し、最良の応答について、ｃｍ２毎に－５５．７の白髪の減少を伴った（図１０）。
例７：in vitro共培養モデルによるメラニン産生の評価：比較
導入
この研究の目的は、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンを含む本発明の毛髪ケア活性剤の効果と、Ｌ－チロシン（陽性参照）の効果とを、タキシフォリングルコシドの効果とを、およびタキシフォリングルコシドおよびＬ－チロシンの混合物の効果とを比較することであった。この比較のために使用したモデルは、正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）および正常ヒトメラノサイト（ＮＨＭ）の共培養であった。
導入
この研究の目的は、タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンを含む本発明の毛髪ケア活性剤の効果と、Ｌ－チロシン（陽性参照）の効果とを、タキシフォリングルコシドの効果とを、およびタキシフォリングルコシドおよびＬ－チロシンの混合物の効果とを比較することであった。この比較のために使用したモデルは、正常ヒト表皮ケラチノサイト（ＮＨＥＫ）および正常ヒトメラノサイト（ＮＨＭ）の共培養であった。
細胞培養
細胞培養を、ヒト皮膚生検から単離した初代細胞を用いて実際に行った。
正常なヒトケラチノサイト（ＮＨＫ）を、コラーゲンＩで前被覆した６－ウェルプレートにおいて、ウェル毎に６０，０００細胞で播種した。４時間後に、正常ヒトメラノサイト（ＮＨＭ）を、同じ６－ウェルプレートにおいて、ウェル毎に６０，０００細胞で播種した。細胞を、完全培地（HKGS=Human Kerationcyte Growth Supplementで補充したEpliLife（登録商標））中で４８時間インキュベートした。
細胞培養を、ヒト皮膚生検から単離した初代細胞を用いて実際に行った。
正常なヒトケラチノサイト（ＮＨＫ）を、コラーゲンＩで前被覆した６－ウェルプレートにおいて、ウェル毎に６０，０００細胞で播種した。４時間後に、正常ヒトメラノサイト（ＮＨＭ）を、同じ６－ウェルプレートにおいて、ウェル毎に６０，０００細胞で播種した。細胞を、完全培地（HKGS=Human Kerationcyte Growth Supplementで補充したEpliLife（登録商標））中で４８時間インキュベートした。
培養の４８時間後、細胞を以下の組成物を用いて５日間刺激した：
－４５０μｇ／ｍＬのＬ－チロシン（Sigma）
－０．１３μｇ／ｍＬのタキシフォリングルコシド
－０．１３μｇ／ｍＬのタキシフォリングルコシド＋１５μｇ／ｍＬのＮ－アセチルチロシン（例１と同様）
－０．１３μｇ／ｍＬのタキシフォリングルコシド＋１５μｇ／ｍＬのＬ－チロシン（Sigma）
組成物を、補充なしの基礎培地（EpiLife(登録商標))中で希釈した。２日毎に、処理を新しくした。
－４５０μｇ／ｍＬのＬ－チロシン（Sigma）
－０．１３μｇ／ｍＬのタキシフォリングルコシド
－０．１３μｇ／ｍＬのタキシフォリングルコシド＋１５μｇ／ｍＬのＮ－アセチルチロシン（例１と同様）
－０．１３μｇ／ｍＬのタキシフォリングルコシド＋１５μｇ／ｍＬのＬ－チロシン（Sigma）
組成物を、補充なしの基礎培地（EpiLife(登録商標))中で希釈した。２日毎に、処理を新しくした。
メラニン抽出および用量
処置の５日後、細胞をＰＢＳを用いて洗った。次いで、各ウェルにおいて、２００μＬの０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。細胞ライセートを、セキュアキャップを備えた１．５ｍＬマイクロ管中に採取した。並行して、標準的な範囲のメラニンを調製した（１００～０μｇ／ｍＬ）。試料および標準的な範囲のマイクロ管を、１時間、８０℃でドライバス中で加熱した。加熱後、１００μＬの各試料を、９６－ウェルプレートへ移した。
光学密度を４０５ｎｍで測定し、メラニン含量を決定した。
処置の５日後、細胞をＰＢＳを用いて洗った。次いで、各ウェルにおいて、２００μＬの０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。細胞ライセートを、セキュアキャップを備えた１．５ｍＬマイクロ管中に採取した。並行して、標準的な範囲のメラニンを調製した（１００～０μｇ／ｍＬ）。試料および標準的な範囲のマイクロ管を、１時間、８０℃でドライバス中で加熱した。加熱後、１００μＬの各試料を、９６－ウェルプレートへ移した。
光学密度を４０５ｎｍで測定し、メラニン含量を決定した。
統計分析
すべての実験を、少なくとも３回行った。
シャビロ・ウィルク正規性検定を実際に行って、データがガウス法則に則するかどうか評価した。
有意でない場合、データを統計的なパラメトリック検定を用いて評価した（ANOVA、これに続きダネットの多重比較検定）。
有意でない場合、データを統計的なノンパラメトリック検定を用いて評価した（クラスカル・ウォリスのANOVA、これに続きマン・ホイットニーのＵ検定）。
すべての実験を、少なくとも３回行った。
シャビロ・ウィルク正規性検定を実際に行って、データがガウス法則に則するかどうか評価した。
有意でない場合、データを統計的なパラメトリック検定を用いて評価した（ANOVA、これに続きダネットの多重比較検定）。
有意でない場合、データを統計的なノンパラメトリック検定を用いて評価した（クラスカル・ウォリスのANOVA、これに続きマン・ホイットニーのＵ検定）。
結果
結果を、図１１に示す。
陽性参照（４５０μｇ／ｍｌのＬ－チロシン）は、未処理条件と比較して、メラニンの合成を３５％（ｐ＜０．００１）誘導した。これにより、共培養モデルはメラニンを産生することに対応し、メラニンを産生することができることが確認される。
しかしながら、タキシフォリングルコシド単独は、メラニンの合成を誘導することができなかった。
タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンの組み合わせを用いた処理によって、未処理条件と比較して、メラニン含量における＋１８％（ｐ＜０．００１）の増大がもたらされた。
結果を、図１１に示す。
陽性参照（４５０μｇ／ｍｌのＬ－チロシン）は、未処理条件と比較して、メラニンの合成を３５％（ｐ＜０．００１）誘導した。これにより、共培養モデルはメラニンを産生することに対応し、メラニンを産生することができることが確認される。
しかしながら、タキシフォリングルコシド単独は、メラニンの合成を誘導することができなかった。
タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンの組み合わせを用いた処理によって、未処理条件と比較して、メラニン含量における＋１８％（ｐ＜０．００１）の増大がもたらされた。
他方、タキシフォリングルコシドおよびＬ－チロシンの組み合わせによって、メラニン含量におけるわずかなおよび非有意な増大がもたらされるのみであった。
タキシフォリングルコシドとＮ－アセチルチロシンとを用いた刺激およびタキシフォリングルコシドとＬ－チロシンとを用いた刺激の間の有意差もまた存在する。
タキシフォリングルコシドとＮ－アセチルチロシンとを用いた刺激およびタキシフォリングルコシドとＬ－チロシンとを用いた刺激の間の有意差もまた存在する。
Claims (11)
- タキシフォリングルコシドおよびＮ－アセチルチロシンを含む、毛髪ケア活性剤。
- タキシフォリングルコシドの少なくとも一部が、タキシフォリンアルファ－Ｄ－グルコシドである、請求項１に記載の毛髪ケア活性剤。
- タキシフォリンをさらに含む、請求項１または２に記載の毛髪ケア活性剤。
- タキシフォリングルコシド対タキシフォリンの重量比が、９０：１０～４０：６０、より好ましくは７０：３０～５０：５０、および最も好ましくは約６０：４０である、請求項３に記載の毛髪ケア活性剤。
- グリシンおよび／または没食子酸エピガロカテキンおよび／または没食子酸エピガロカテキングルコシドをさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤。
- ０．０１～０．５０ｗｔ％、より好ましくは０．１０～０．２５ｗｔ％、および最も好ましくは０．０８～０．１２ｗｔ％のタキシフォリングルコシドを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤。
- １．０～３０ｗｔ％、より好ましくは１０～２０ｗｔ％、および最も好ましくは１３．５～１６．５ｗｔ％のＮ－アセチルチロシンを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤。
- タキシフォリングルコシド対Ｎ－アセチルチロシンの重量比が、１：５’１００～１：２、より好ましくは１：３４０～１：７０、および最も好ましくは１：２００～１：１５０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤。
- 請求項１～８のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤および好適な担体を含む、毛髪ケア組成物。
- 請求項１～９のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤の、毛包幹細胞の増殖を刺激するための、活性メラノサイト産生を刺激するための、メラニン生成を刺激するための、毛髪の色素沈着の回復を刺激するための、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させるための、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させるための、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護するための、毛髪の再色素沈着のための、および／または、白髪またはグレイヘアの割合および／または密度を低減させるための、非治療的使用。
- 毛包幹細胞の増殖を刺激する、活性メラノサイト産生を刺激する、メラニン生成を刺激する、毛髪の色素沈着の回復を刺激する、グレイヘアにおけるメラニン産生を再活性化させる、毛包における抗酸化剤の防御作用を活性化させる、酸化ストレスに対するメラノサイトを保護する、毛髪の再色素沈着の、および／または、白髪またはグレイヘアの割合および／または密度を低減させる方法であって、該方法が、請求項１～８のいずれか一項に記載の毛髪ケア活性剤をヒトの毛髪へ局所的に適用するステップを含む、前記方法。
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