JP2022508953A - Ｈｂｖの処置のための５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、部分的に、ＨＢＶコアタンパク質集合体の破壊に有用な、５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物、およびその医薬組成物、ならびにＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を処置する方法を提供する。一態様では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、変数は詳細な説明に記載されている）を提供する。別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１０月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／７４８，９０６号、および２０１９年６月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８５８，７９０号の利益を主張し、これらの全内容は本明細書に参照により組み込まれる。
背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ウイルス性肝炎を引き起こし、この肝炎はさらに、慢性肝疾患を招き得、肝硬変および肝臓がん（肝細胞癌）のリスクを高め得る。世界的に、約２０億人がＨＢＶに感染しており、約３億６千万人が慢性的に感染しており、毎年、ＨＢＶ感染症による死亡者は５０万人を超える。ＨＢＶは、体液によって母親から子どもへ、***によって、および血液製剤を介して伝播し得る。また、ＨＢＶ陽性の母親から生まれた子どもは、誕生時にワクチン接種しない限り、感染し得る。
肝炎ウイルス粒子は、ウイルスコアを取り囲む表面タンパク質（ＨＢｓＡｇ）が点在している脂質エンベロープから構成されている。コアは、１２０種のコアタンパク質（Ｃｐ）二量体から構成されたタンパク質シェルまたはカプシドから構成され、それによって、弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）ウイルスゲノムならびにウイルスおよび宿主タンパクを含有する。感染細胞において、ゲノムは、宿主細胞核内に、共有結合によって閉環した環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）として見出される。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡのため、したがってウイルスタンパク質のための鋳型である。細胞質において、Ｃｐは、全長ウイルスＲＮＡの複合体（いわゆるプレゲノムＲＮＡまたはｐｇＲＮＡおよびウイルスポリメラーゼ（Ｐ））の周囲に集合する。集合した後、Ｐは、カプシドの範囲内でｐｇＲＮＡをｒｃＤＮＡに逆転写して、ＤＮＡが充填されたウイルスコアを作製する。
現在のところ、慢性ＨＢＶは、主に、ウイルスを抑制するヌクレオシ（チ）ド類似体（例えば、エンテカビル）で処置されるが、患者は、処置を受け続け、処置を長年受けても感染症は排除されない。患者がヌクレオシ（チ）ド類似体を摂取し始めると、ほとんどの患者は、ヌクレオシ（チ）ド類似体を摂取し続けなければならず、またはウイルスリバウンドに起因して生命に関わる免疫応答を生じる可能性があるというリスクに曝されなければならい。さらに、ヌクレオチド治療は、抗ウイルス薬物耐性を発生させ得る。
ヌクレオシ（チ）ド類似体に対してＦＤＡによって認可された唯一の代替は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンαを用いる処置である。残念ながら、有害事象の発生率およびインターフェロンαのプロファイルによって、認容性が低下し得、多くの患者は、治療を完了することができない。さらに、インターフェロン治療の過程に対して持続的な臨床応答を有する可能性が高いのは、患者のわずかなサブセットだけであるため、わずかなパーセンテージの患者だけが、インターフェロン治療に適しているとみなされる。その結果として、インターフェロンに基づく治療は、処置を選択される、診断を受けたすべての患者のうち、わずかなパーセンテージだけにおいて使用される。
したがって、現在のＨＢＶ処置は、対症的なものから経過観察まで様々であり得る。ヌクレオチド類似体は、ウイルス産生を抑制し、症候を処置するが、感染症は無処置のままとなる。インターフェロンαは、重症の副作用を伴い、患者の認容性が低く、限られた処置戦略としてごく一部の患者でしか成功していない。引き続き、ＨＢＶ感染症のためのより有効な処置が、明らかに必要である。
要旨
本開示は、部分的に、ＨＢＶコアタンパク質集合体の破壊に有用な、５員ヘテロアリールカルボキサミド化合物およびその医薬組成物、ならびにＨＢＶ感染症を処置する方法を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物：
Figure 2022508953000002
 またはその薬学的に許容される塩（式中、変数は詳細な説明に記載されている）を提供する。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
図１は、化合物ＣＰ－ＡＩＡ－２２７－２についてのＯＲＴＥＰプロットを示す。 図２は、化合物ＣＰ－ＡＩＡ－２２７－２の相対立体化学スキームを示す。
詳細な説明
ここで、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記載する。本開示をさらに記載する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に用いられているある特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りを考慮し、当業者によって理解される通りに読み取られるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
Ｉ．定義
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、本明細書でＣ２～６アルケニルと呼ばれる、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分岐のアルキル基（例えば、アルキル－Ｏ－）を指す。例示的なアルコキシ基として、本明細書でそれぞれＣ１～６アルコキシおよびＣ１～４アルコキシと呼ばれる、１～６個または１～４個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。例として、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２－、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２－およびＣＨ３ＯＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、本明細書でそれぞれＣ１～６アルキル、およびＣ１～４アルキルと呼ばれる、１～６個、または１～４個の炭素原子の直鎖または分岐の炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価基の（ｂｉｒａｄｉｃａｌ）アルキル基を指す。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素を指す。例示的なアルキニル基として、本明細書でＣ２～６アルキニルと呼ばれる、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐の基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、二価基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、基－ＣＮを指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、本明細書でＣ３～６モノシクロアルキルと呼ばれる３～６個の炭素の飽和の単環式炭化水素基、または、例えば、本明細書でＣ８～１２ビシクロアルキルと呼ばれる８～１２個の炭素の二環式炭化水素環構造を指す。二環式シクロアルキル基に関して、２つの環は、同じまたは異なる炭素を介して結合されてよい。例示的な単環式シクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルおよびシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式シクロアルキル基として、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［３．５］ノナニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、本明細書でＣ４～６モノシクロアルケニルと呼ばれる４～６個の炭素の部分的に不飽和の単環式炭化水素基、または、例えば、本明細書でＣ８～１２ビシクロアルケニルと呼ばれる８～１２個の炭素の二環式炭化水素環構造を指す。二環式シクロアルケニル基に関して：１）いずれか１つまたは両方の環は１つまたは複数の二重結合を含有してもよい、かつ２）２つの環は、同じまたは異なる環炭素を介して結合していてもよい。例示的な単環式シクロアルケニル基として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な二環式シクロアルケニル基として、スピロ［２．５］オクタ－５－エニル、スピロ［２．５］オクタ－４－エニル、スピロ［３．５］ノナ－５－エニル、スピロ［３．５］ノナ－６－エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ－２－エニル、およびビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル環をＣ３～６モノシクロアルキルまたはＣ４～６モノシクロアルケニル環に縮合することにより形成される二環式環系を指す。カルボシクリルの例として、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルおよび１Ｈ－インデニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。例えば、ハロＣ１～６アルキルは、１個または複数のハロゲン原子で置換されている１～６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキル基を指す。例として、ＣＨ２Ｆ－、ＣＨＣｌ２－、－ＣＨＦ２、ＣＦ３－、ＣＦ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＣｌ２－およびＣＦ３ＣＦ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。例として、ＣＣｌ３Ｏ－、ＣＦ３Ｏ－、ＣＨＦ２Ｏ－ＣＦ３ＣＨ２Ｏ－、およびＣＦ３ＣＦ２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１～４個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄を含有する５～６員単環式または８～１２員二環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は、可能であれば、炭素を介してでも窒素を介してでも、隣接する基に結合してよい。５～６員の単環式ヘテロアリール基の例として、フラニル、チオフェニル（チエニルとも呼ばれる）、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピリジニル（ピリジルとも呼ばれる）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。８～１２員の二環式ヘテロアリール基の例として、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、およびベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１～４個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄（その酸化状態を含む：Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２）などを含有する、本明細書でＣ３～６モノヘテロシクロアルキルおよびＣ８～１２ビヘテロシクロアルキルと呼ばれる、飽和の３～６員の単環式または８～１２員の二環式環系を指す。可能であれば、ヘテロシクロアルキル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に連結してよい。Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル基の例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル１，１－ジオキシド、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル１，１－ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ８～１２ビヘテロシクロアルキル基の例として、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニルおよび１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１～４個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄（その酸化状態を含む：Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）を含有する、本明細書でＣ３～６モノヘテロシクロアルケニルおよびＣ８～１２ビヘテロシクロアルケニルと呼ばれる、部分的に不飽和の３～６員の単環式または８～１２員の二環式環系を指す。可能であれば、ヘテロシクロアルケニル環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合してもよい。二環式ヘテロシクロアルケニル基に関して：１）いずれか１つのまたは両方の環は、１つまたは複数の二重結合を含有してもよい、かつ２）２つの環は同じまたは異なる環原子を介して結合してよい。Ｃ３～６モノヘテロシクロアルケニル基の例として、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、２，３－ジヒドロチオフェニル、２，５－ジヒドロチオフェニル、４，５－ジヒドロチアゾリル、２，３－ジヒドロチアゾリル、４，５－ジヒドロイソチアゾリル、２，３－ジヒドロイソチアゾリル、２，３－ジヒドロフラニル、２，５－ジヒドロフラニル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、２，３－ジヒドロオキサゾリル、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル、２，３－ジヒドロイソオキサゾリル、３，４－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロピリジニル、２，３，４，５－テトラヒドロピリジニル、１，６－ジヒドロピリダジニル、４，５－ジヒドロピリダジニル、３，４，５，６－テトラヒドロピリダジニル、４，５－ジヒドロピリミジニル、１，２，５，６－テトラヒドロピリミジニル、１，２－ジヒドロピリミジニル、１，２－ジヒドロピラジニル、２，３－ジヒドロピラジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピラジニル、４Ｈ－１，４－オキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－オキサジニル、４Ｈ－１，４－チアジニル、および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ８～１２ビヘテロシクロアルケニル基の例として、６，７－ジヒドロインドリル、４，５－ジヒドロインドリル、７，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、４，５－ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６，７－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、および６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、（１）フェニル環を３～６員の単環式ヘテロシクロアルキルもしくは４～７員の単環式ヘテロシクロアルケニル環に縮合するか、または（２）５～６員の単環式ヘテロアリール環をＣ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７シクロアルケニル、３～６員の単環式ヘテロシクロアルキルもしくは４～６員の単環式ヘテロシクロアルケニル環のいずれかに縮合することにより、形成される二環式環系を指す。可能であれば、環は、炭素または窒素を介して隣接する基に結合してもよい。ヘテロシクリルの例として、イソクロマニル、２Ｈ－キノリニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン、５，６，８，９－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］オキサゼパン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ，９Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサゼパン、５，６，８，９－テトラヒドロ－７ｌ２－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］ジアゼピン、８，９－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン、６，９－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］アゼピン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、５，６－ジヒドロ－８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、および５Ｈ，９Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ｃ］［１，４］オキサゼピンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。例として、ＨＯＣＨ２－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－およびＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されているアルコキシ基を指す。例として、ＨＯＣＨ２Ｏ－、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ－およびＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたようなＲａＲｂＮ－基で置換されているアルキル基を指す。例として、ＮＨ２ＣＨ２－、ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－およびＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されたようなＲａＲｂＮ－基で置換されているアルコキシ基を指す。例として、ＮＨ２ＣＨ２－、ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ－、Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－およびＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、基＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、例えば、
Figure 2022508953000003
 のように、二環式環が浮動的な結合点および／または浮動的な置換基と共に示されている場合、これは、二環式環が、いずれかの環上の炭素原子を介して結合されていることが可能でありき、置換基（例えば、Ｒ３３基（複数可））が、独立して、いずれかのまたは両方の環と結合することができることを意味する。
「個体」、「患者」、または「対象」は、交換可能なように使用され、哺乳動物を含めた任意の動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む。本開示の化合物または医薬組成物は、ヒトなどの哺乳動物に投与することができ、他の哺乳動物、例えば、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼い慣らした動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、イヌ、霊長類など）などにも投与することができる。本開示の方法において処置される哺乳動物は、望ましくは、ＨＢＶ感染症の処置が所望される哺乳動物である。
「モジュレーション」という用語は、アンタゴニズム（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび／または部分的アゴニズムを含む。
「薬学的に許容される」という用語は、適宜、動物またはヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性の、または他の厄介な反応を生じない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与では、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準によって求められる無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度基準を満たすべきである。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤、充填剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、または増強された治療機能を提供する他の活性化合物を含有することができる。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された、本明細書中に開示されているような少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。塩基性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と共に多種多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。酸性の性質である本組成物中に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。塩基性または酸性部分を含む本組成物中に含まれる化合物もまた、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成するこができる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方；例えば、１つのアミノ基および１つのカルボン酸基を含有するこができる。このような場合、化合物は、酸付加塩、両性イオン、または塩基の塩として存在することができる。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探究されている、組織、系または動物（例えば哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘発する本化合物の量を指す。本開示の化合物または医薬組成物は、疾患を処置するための治療有効量で投与される。代わりに、化合物の治療有効量は、所望の治療的および／または予防的作用を達成するために必要とされる量である。
「処置する」という用語は、疾患の改善をもたらす、ＨＢＶコアタンパク質集合体の破壊を介する、任意の効果、例えば、軽減、減少、モジュレート、または排除を含む。「破壊」はＨＢＶウイルス集合体および感染症の阻害を含む。
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し得、したがって立体異性体として存在することができる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「（＋）」、「（－）」、「Ｒ」または「Ｓ」によって指定することができるが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびこれらの混合物を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗示し得ることを認識されよう。
本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含有し得、したがって、炭素－炭素二重結合の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。記号
Figure 2022508953000004
 は、本明細書に記載される場合、単結合、二重結合または三重結合であってよい結合を示す。炭素－炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を図示している構造は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方を包含する。あるいは、炭素－炭素二重結合の周囲の置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。
本開示の化合物は、炭素環式環または複素環式環を含有し得、したがって、環の周囲の置換基の配置から得られる幾何異性体として存在することができる。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置で存在するものとして指定され、ここで「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。別段の指定がない限り、炭素環式環または複素環式環を図示している構造は、「Ｚ」および「Ｅ」異性体の両方を包含する。炭素環式環または複素環式環の周囲の置換基はまた、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と呼ぶことができ、ここで「ｃｉｓ」という用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」という用語は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と指定される。
本開示の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、不斉中心もしくはステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成により、またはラセミ混合物を調製した後、当業者に周知の分割方法を行うことによって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学的に活性な分割剤を用いて塩を形成すること、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムで光学エナンチオマー混合物を直接的に分離すること、または（４）立体選択的な化学的もしくは酵素的試薬を使用して、動力学的に分割することによって例示される。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、それらの構成成分であるエナンチオマーに分割することができる。新しい立体中心を作製する間、または既存の立体中心を変換する間に、単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する、化学反応または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的およびジアステレオ選択的変換の両方を包含し、キラル補助基の使用を伴い得る。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ： Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９年参照。
本明細書で開示される化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどと共に溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本開示は、溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含することが企図される。一実施形態では、化合物は、非晶質である。一実施形態では、化合物は、単一の多形である。別の実施形態では、化合物は、多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は、結晶形である。
本開示はまた、１つまたは複数の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体的に標識された本開示の化合物を包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、１つまたは複数のＨ原子が重水素で置き換えられていることができる。
ある特定の同位体標識された、開示される化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）を用いる置換によって、より高い代謝安定性から得られる、ある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の低減）をもたらすことができ、したがって、ある状況において好ましくあり得る。同位体標識された本開示の化合物は、一般に、非同位体標識された試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることによって、本明細書の実施例に開示されているものに類似の手順に従って調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて、開示された化合物または化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物を指す。変換は、様々な機序により（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化性および／または還元性代謝などにより）、様々な場所（例えば、腸管腔、または腸、血液もしくは肝臓の輸送の際）において生じ得る。プロドラッグは当技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ、Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７巻、２５５頁を参照されたい）。
ＩＩ．５員のヘテロアリールカルボキサミド化合物
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
Figure 2022508953000005
 またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘ１はＮＲｘ１、ＯまたはＳであり、
Ｘ２はＮまたはＣＲｘ２であり、
Ｘ３はＯ、ＮＲ７、ＣＲ４Ｒ８、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｔ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ０またはＣ＝ＮＲ４であり、
Ｘ４およびＸ６は、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ０であり、
Ｌは結合またはＣ１～６アルキレンであり、
Ｌ１は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＳ（Ｏ）ｔＮＲｃであり、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒｄは水素、ＯＨ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ０、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＲｄＮ＝、ヒドラジノ、ホルミル、アジド、シリル、シロキシ、ＨＯＣ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮＳ（Ｏ）ｔ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＮＲａＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ－、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ハロＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、およびＣ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル－からなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒ０ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル、または５～６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、または３個の、独立して選択されるＲ１１基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＲａＲｂＮ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６モノシクロアルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ３は、
Figure 2022508953000006
 からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ５－Ｌ１－であるか、
またはＲ４およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって
Figure 2022508953000007
 基を形成し、
Ｒ４ａは水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ４ｂはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６またはＲ５－Ｌ１－であり、
Ｒ５は、
Figure 2022508953000008
 からなる群から選択され、
Ｒ５ａは
Figure 2022508953000009
 であり、
Ｒ５ｂは、
Figure 2022508953000010
 であり、
Ｒ６ａは水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＮＲａＲｂＣ（Ｏ）－、Ｒ７ａＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルオキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－またはＣ１～６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｑ－であり、
Ｒ７ａは、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６モノシクロアルキルであり、
ｑ、ｒ、ｔ、およびｗは、０、１および２から出現するごとに独立して選択され、
ｖは、０、１、２および３から出現するごとに独立して選択される］
を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
Figure 2022508953000011
 またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘ１はＮＲｘ１、ＯまたはＳであり、
Ｘ２はＮまたはＣＲｘ２であり、
Ｘ３はＯ、ＮＲ７、ＣＲ４Ｒ８、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｔ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ０またはＣ＝ＮＲ４であり、
Ｘ４は、ＯまたはＳであり、
Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ０であり、
Ｌは結合またはＣ１～６アルキレンであり、
Ｌ１は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＳ（Ｏ）ｔＮＲｃであり、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒｄは水素、ＯＨ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ０、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＲｄＮ＝、ヒドラジノ、ホルミル、アジド、シリル、シロキシ、ＨＯＣ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮＳ（Ｏ）ｔ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＮＲａＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ－、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ハロＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、およびＣ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル－からなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル、または５～６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、または３個の、独立して選択されるＲ１１基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＲａＲｂＮ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６モノシクロアルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
Ｒ３は、
Figure 2022508953000012
 からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ５－Ｌ１－であり、
Ｒ４ａは水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、
Figure 2022508953000013
 からなる群から選択され、
Ｒ６ａは水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＮＲａＲｂＣ（Ｏ）－、Ｒ７ａＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルオキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－またはＣ１～６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｑ－であり、
Ｒ７ａは、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６モノシクロアルキルであり、
ｑ、ｒ、ｔ、およびｗは、０、１および２から出現するごとに独立して選択され、
ｖは、０、１、２および３から出現するごとに独立して選択される］
を提供する。
以下の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩をさらに記載する。本明細書に記載されている実施形態のすべての化学的に許容される組合せは、本発明のさらなる実施形態として想定されることを認識されたい。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルまたは水素である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＮである。
ある特定の実施形態では、Ｘ３はＣＲ４Ｒ８である。
ある特定の実施形態では、Ｌは結合である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合である。
ある特定の実施形態では、ＬはＣ１～６アルキレンである。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は結合である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１はＣ１～６アルキレンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ０ａは水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022508953000014
 ［式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
ｚ１は、０、１、２または３である］である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンおよびＣＮからなる群から出現するごとに独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から出現するごとに独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022508953000015
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022508953000016
 である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000017
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ３～６モノシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022508953000018
 ［式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
ｚ１は、０、１、２または３である］である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ３～６モノヘテロシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022508953000019
 ［式中、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
Ｒ１２は水素またはＣ１～６アルキルであり、
Ｘ６はＯまたはＳであり、
ｚ１は、０、１、２または３であり、
ｚ２は、０、１または２である］である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびハロＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されている５～６員の単環式ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022508953000020
 ［式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
ｚ１は、０、１、２または３である］である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＲａＲｂＮである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＲａＲｂＮであり、ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はＮＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は
Figure 2022508953000021
 であり、Ｒ２はＮＨ２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000022
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000023
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000024
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000025
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000026
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000027
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000028
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000029
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000030
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000031
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000032
 である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は
Figure 2022508953000033
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は
Figure 2022508953000034
 である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は
Figure 2022508953000035
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は
Figure 2022508953000036
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000037
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000038
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000039
 である。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000040
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は
Figure 2022508953000041
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000042
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000043
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000044
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000045
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000046
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＲ５である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＲ６である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４はＲ５－Ｌ１－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000047
 であり、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022508953000048
 基を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000049
 であり、Ｒ４およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022508953000050
 基を形成し、Ｒ４ａは水素またはメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000051
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000052
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000053
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000054
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000055
 である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022508953000056
Figure 2022508953000057
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022508953000058
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、ｔは１または２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、ｔは２である。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000059
 であり、Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000060
 であり、Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000061
 であり、
Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－であり、
Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000062
 であり、
Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、
Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022508953000063
 であり、
Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、
Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000064
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2022508953000065
 であり、Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000066
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2022508953000067
 であり、Ｒ８はＯＨである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000068
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2022508953000069
 であり、
Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－であり、
Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000070
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2022508953000071
 であり、
Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、
Ｒ８は水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｒｘ１はメチルであり、Ｌは結合であり、Ｒ１は、
Figure 2022508953000072
 であり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は、
Figure 2022508953000073
 であり、
Ｒ６はＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、
Ｒ８はＯＨである。
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１種または複数種の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書で開示されているような化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、口腔内頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、経膣、またはエアゾール投与に適したものが含まれるが、いかなる場合でも、最も適切な投与形態は、処置を受ける状態の程度および重症度ならびに使用される特定の化合物の性質に依存することになる。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化してもよいし、および／または経口もしくは皮下投与用に製剤化してもよい。
別の態様では、本開示は、表１７の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは立体異性体を含む医薬組成物を提供する。
本開示の例示的な医薬組成物は、外部、経腸または非経口の適用に適した有機または無機の担体または賦形剤と混合して、活性成分としての本開示の１つまたは複数の化合物を含有する薬学的調製物の形態、例えば、固体、半固体または液体形態で使用することができる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒性の、薬学的に許容される担体と共に配合することができる。活性のある対象化合物は、疾患の過程または状態に所望の作用をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的担体、例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなど、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本開示の化合物、またはその無毒性の薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質であると呼ぶ場合、これは、活性成分が組成物全体にわたり均一に分散していることによって、組成物を、同等に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤などへと容易に分割することができることを意味する。
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、粒剤など）において、本組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物など；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含み得る。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において充填剤としても利用することができる。
錠剤は、必要に応じて１種または複数種の副成分と共に、圧縮または成型することによって作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型された錠剤は、適切な機器内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた本組成物の混合物を成型することによって作製することができる。錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および粒剤などは、必要に応じて、刻みをいれるか、またはコーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングなど、ならびに医薬品製剤化技術において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。
吸入または吹送用の組成物として、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。経口投与のための液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、本組成物に加えて、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンならびにこれらの混合物を含有することができる。
懸濁剤は、本組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。
直腸もしくは経膣投与のための製剤は、本組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１種または複数種の適切な無刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で融解し、活性剤を放出する坐剤として提示されることができる。
本組成物の経皮的投与のための剤形として、散剤、スプレー、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などを含有することができる。
散剤およびスプレー剤は、本組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンなどをさらに含有することができる。
本開示の組成物および化合物は、代わりにエアゾールにより投与することができる。これは、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム調製物または固体粒子を調製することにより達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁剤を使用することができる。音波ネブライザーは、本組成物に含有された化合物の分解をもたらし得る、薬剤の剪断への曝露を最小化するので、使用することができる。通常は、水性エアゾールは、本組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することにより作製する。担体および安定剤は、特定の本組成物の必要条件により異なるが、通常、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩、糖または糖アルコールなどが挙げられる。エアゾールは等張液から一般的に調製される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌の、等張性の、水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または使用直前に、注射可能な滅菌溶液もしくは分散液へと再構成することができる滅菌の粉末（抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る）と組み合わせて本組成物を含む。
本開示の医薬組成物に利用することができる適切な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油など、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなど、ならびにシクロデキストリンが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング物質、例えば、レシチンなどの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
別の態様では、本開示は、開示された化合物および腸内物質、ならびにその薬学的に許容される担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸内物質とは、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、特定のｐＨで、腸液中で主に溶解性があるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで腸内物質は溶解性を有さない。例示的な腸内物質として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、メタクリル酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、セラックおよびコパールコロホリウム、ならびにいくつかの市販の腸内分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記物質のそれぞれの溶解度は、公知であるか、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで容易に決定できる。上記は可能な物質のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、リストは包括的ではなく、本開示の目的を満たす他の腸内物質が存在することを認識している。
有利なことに、本開示はまた、例えば、ＨＢＶ感染症処置を必要とする消費者による使用のためのキットも提供する。このようなキットは、適切な剤形、例えば、上に記載されているものなど、およびＨＢＶ感染症を調整する、減少させるまたは予防するためにこのような剤形を使用する方法を記載している指示を含む。指示は、消費者または医療関係者が、当業者に公知の投与モードに従い剤形を投与することを指示する。このようなキットは、有利には包装され、単一または複数のキット単位で販売され得る。このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック物質のホイルで覆われた比較的堅い物質のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみを形成する。くぼみは、包装する錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに配置し、比較的堅い物質のシートを、くぼみが形成された方向と反対のホイル面で、プラスチックホイルに対して密閉する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみの中に密閉される。シートの強度は、好ましくは、くぼみ上に手で圧力を加え、くぼみの位置でシートに開口が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口を介して取り出すことができる。
例えば、そのように特定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきレジメンの日数に数字が対応する、錠剤またはカプセル剤に隣接する数字の形態で、キット上に記憶補助を提供することが望ましいことがある。このような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通りカード上に印刷されたカレンダーである「第１週、月曜日、火曜日．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日．．．」など。記憶補助の他のバリエーションは容易に明らかであろう。「１日用量」は、所与の日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、第１の化合物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、一方で第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映すべきである。
ＩＶ．方法
さらなる一態様では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、有効量の開示される化合物を対象もしくは患者に投与から選択する、ならびに／または開示される第１の化合物、および必要に応じて、開示される追加の異なる化合物（複数可）を投与するステップを含む方法が提供される。別の実施形態では、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、治療有効量の開示された医薬組成物あるいは開示された化合物または２種もしくはそれよりも多くの開示された化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、対象または患者に投与するステップを含む方法が提供される。
この態様に従って使用するために、適切な投与量は、例えば、用いられる特定の化合物、投与方法、ならびに処置される感染症の性質および重症度、ならびに処置される具体的な感染症に応じて変わると予測され、担当医の管理権限内にある。通常、指定された投与用量は、約０．１～約１０００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。ある場合には、化合物の投与用量は、４００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。他の場合には、投与用量は、２００μｇ／体重ｋｇ未満であってよい。さらに他の場合には、投与用量は、約０．１～約１００μｇ／体重ｋｇの間の範囲内であってよい。この用量は、１日１回、または例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で好都合に投与することができる。
本開示の化合物は、任意の従来の経路、特に経腸、局所、経口、経鼻により、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、坐剤により、または非経口により、例えば静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹膜内注射のための注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。適切な製剤および医薬組成物には、１つまたは複数の生理的に許容される担体または添加剤を使用して従来のやり方で製剤化されたもの、および公知であり市販されており、臨床状況で現在用いられているもののいずれかが含まれる。したがって、化合物は、経口、口腔内頬側、局所、非経口、直腸もしくは経皮投与のために、または吸入もしくは吹送法（経口または経鼻のいずれか）によって投与するのに適した形態で、製剤化することができる。
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として提示することができる。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加物質、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画された植物油）、および保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる。
経口投与のための調製物はまた、長期間にわたって活性化合物（複数可）を制御放出または徐放するように適切に製剤化することができる。口腔内頬側投与のために、組成物は、当業者に公知の従来のやり方で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
開示される化合物は、注射によって、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することもできる。注射のための製剤は、保存剤が添加された単位剤形、例えばアンプル、または多回用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、添加物質、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、化合物は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌水を用いて構成するための粉末形態であってよい。化合物はまた、直腸投与のために、例えば従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する坐剤または停留浣腸として製剤化することができる。
第２の活性剤または第２の活性剤を投与することを含む方法および組成物もまた本明細書で想定されている。例えば、ＨＢＶに感染したことに加えて、対象または患者は、ＨＢＶ感染症に関連した併存症、すなわち、ＨＢＶに感染したことに関連する、これにより増悪される、または促進される疾患および他の有害な健康状態をさらに有することがある。これらのＨＢＶ感染症に関連した状態を処置することがこれまでに示されている少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた開示された化合物が本明細書で想定されている。
ある場合には、開示される化合物は、１つまたは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて、併用療法の一部として投与することができる。例示的な抗ウイルス薬として、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、および他の集合エフェクター、例えばヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）、例えばメチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ＨＡＰ－１）が挙げられる。本明細書では、例えば、Ｂ型肝炎感染症に罹患している患者を処置する方法であって、第１の量の開示される化合物および第２の量の抗ウイルス薬または他の抗ＨＢＶ薬剤、例えば第２の量の、以下からなる群から選択される第２の化合物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。別のＨＢＶカプシド集合促進剤（例えば、ＧＬＳ４、ＢＡＹ４１－４１０９、ＡＴ－１３０、ＤＶＲ－２３（例えば、以下に描かれている通り）：
Figure 2022508953000074
 ；ＮＶＲ３－７７８、ＮＶＲ１２２１（コードによる）；およびＮ８９０（以下に描かれている通り）：
Figure 2022508953000075
 ；他のカプシド阻害剤、例えば参照によって本明細書に組み込まれる以下の特許出願：ＷＯ２０１４０３７４８０、ＷＯ２０１４１８４３２８、ＷＯ２０１３００６３９４、ＷＯ２０１４０８９２９６、ＷＯ２０１４１０６０１９、ＷＯ２０１３１０２６５５、ＷＯ２０１４１８４３５０、ＷＯ２０１４１８４３６５、ＷＯ２０１４１６１８８８、ＷＯ２０１４１３１８４７、ＷＯ２０１４０３３１７６、ＷＯ２０１４０３３１６７、およびＷＯ２０１４０３３１７０に開示されているもの；ウイルスポリメラーゼで干渉されたヌクレオシ（チ）ド類似体、例えばエンテカビル（バラクルード）、ラミブジン（エピビル－ＨＢＶ）、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）、セビボ（Ｓｅｂｉｖｏ）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ）、テノホビル（ビリアード）、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）、テノホビル（ｔｅｎｏｆａｖｉｒ）のプロドラッグ（例えば、ＡＧＸ－１００９）、Ｌ－ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシホビル）、および
Figure 2022508953000076
 ；ウイルス侵入阻害剤、例えばＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂおよび関係するリポペプチド誘導体；ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、例えばＲＥＰ ９ＡＣ’および以下に描かれている、関係する核酸ベースの両親媒性ポリマー、ＨＢＦ－０５２９（ＰＢＨＢＶ－００１）、ＰＢＨＢＶ－２－１５：
Figure 2022508953000077
 ；および以下に描かれているＢＭ６０１：
Figure 2022508953000078
 ；ヌクレオカプシド形成または整合性の撹乱物質、例えば、ＮＺ－４／Ｗ２８Ｆなど：
Figure 2022508953000079
 ；ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、例えば、ＢＳＢＩ－２５、ＣＣＣ－０３４６、ＣＣＣ－０９７５（以下に描かれている通り）など：
Figure 2022508953000080
 ；ＨＢｃを対象とするトランスボディ（ｔｒａｎｓｂｏｄｙ）、例えばＷａｎｇ Ｙら、Ｔｒａｎｓｂｏｄｙ ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃｏｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ， Ｉｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１４年）（／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｉｎｔｉｍｐ．２０１５．０１．０２８に掲載）に記載されているもの；抗ウイルスコアタンパク質変異体（例えば、それぞれ参照によって組み込まれるＷＯ／２０１３／０１００６９、ＷＯ２０１４／０７４９０６に記載されているＣｐ１８３－Ｖ１２４Ｗおよび関係する変異）；ＨＢｘ－相互反応の阻害剤、例えばＨＢＶ ＲＮＡを標的とする、ＲＮＡｉ、アンチセンスおよび核酸をベースとするポリマー；例えば、ＲＮＡｉ（例えば、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＡＲＣ－５２０、ＴＫＭ－ＨＢＶ、ｄｄＲＮＡｉ）、アンチセンス（ＩＳＩＳ－ＨＢＶ）、または核酸をベースとするポリマー（ＲＥＰ２１３９－Ｃａ）；免疫賦活薬、例えばインターフェロンアルファ２ａ（ロフェロン）、イントロンＡ（インターフェロンアルファ２ｂ）、ペガシス（ペグインターフェロンアルファ２ａ）、ペグ化ＩＦＮ２ｂ、ＩＦＮラムダ１ａおよびＰＥＧ ＩＦＮラムダ１ａ、ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、ロフェロン、インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、リンホトキシンベータアゴニスト、例えばＣＢＥ１１およびＢＳ１）；非インターフェロン免疫増強剤、例えばチモシンアルファ－１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））およびインターロイキン－７（ＣＹＴ１０７）；ＴＬＲ－７／９アゴニスト、例えばＧＳ－９６２０、ＣＹＴ００３、レシキモド；シクロフィリン阻害剤、例えばＮＶＰ０１８；ＯＣＢ－０３０；ＳＣＹ－６３５；アリスポリビル；ＮＩＭ８１１および関係するシクロスポリン類似体；ワクチン、例えばＧＳ－４７７４、ＴＧ１０５０、コア抗原ワクチン；ＳＭＡＣ模倣薬、例えばビリナパントおよび他のＩＡＰ－アンタゴニスト；エピジェネティックモジュレーター、例えばＫＭＴ阻害剤（ＥＺＨ１／２、Ｇ９ａ、ＳＥＴＤ７、Ｓｕｖ３９阻害剤）、ＰＲＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＩＲＴアゴニスト、ＨＡＴ阻害剤、ＷＤアンタゴニスト（例えば、ＯＩＣＲ－９４２９）、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＰＥ阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＪＭＪＤ ＨＤＭ阻害剤、およびブロモドメインアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、例えばＴＫＢ１アンタゴニスト、ＰＬＫ１阻害剤、ＳＲＰＫ阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＡＴＭおよびＡＴＲキナーゼ阻害剤；ＳＴＩＮＧアゴニスト；リバビリン；Ｎ－アセチルシステイン；ＮＯＶ－２０５（ＢＡＭ２０５）；ニタゾキサニド（アリニア（Ａｌｉｎｉａ））、チゾキサニド；ＳＢ９２００小分子核酸ハイブリッド（ＳＭＮＨ）；ＤＶ－６０１；アルビドール；ＦＸＲアゴニスト（例えばＧＷ４０６４およびフェキサラミン）；抗体、治療用タンパク質、遺伝子治療、ならびにウイルス構成要素を対象とした、または宿主タンパク質と相互作用する生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）。
一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、開示される化合物のいずれか１つから選択される第１の化合物、ならびにＨＢＶカプシド集合促進剤、ＨＢＦウイルスポリメラーゼ干渉ヌクレオシド、ウイルス侵入阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ヌクレオカプシド形成の撹乱物質、ｃｃｃＤＮＡ形成阻害剤、抗ウイルスコアタンパク質変異体、ＨＢｃを対象とするトランスボディ、ＲＮＡｉ標的ＨＢＶ ＲＮＡ、免疫賦活薬、ＴＬＲ－７／９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＳＭＡＣ模倣薬、エピジェネティックモジュレーター、キナーゼ阻害剤、およびＳＴＩＮＧアゴニストからなる群からそれぞれ選択される他の１つまたは複数のＨＢＶ薬剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎感染症の処置を必要とする患者のＢ型肝炎感染症を処置する方法であって、ある量の開示される化合物を投与するステップ、および別のＨＢＶカプシド集合促進剤を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、第１および第２の量が一緒になって、医薬有効量を構成する。第１の量、第２の量、またはその両方は、単剤療法として投与されるそれぞれの化合物の有効量と同じか、それよりも多いか、またはそれよりも少なくてもよい。治療有効量の開示される化合物および抗ウイルス薬は、対象に併用投与することができ、すなわち同時に、または任意の所与の順序で別個に、同じまたは異なる投与経路によって対象に投与することができる。ある場合には、例えば抗ウイルス薬の投与開始の１日前または数日前または数週間前に、開示される化合物の投与を最初に開始することが有利となり得る。さらに、追加の薬物を、先の併用療法と共に与えることができる。
別の実施形態では、開示される化合物は、検出部分、例えばフルオロフォア部分（このような部分は、例えば、ウイルスへの結合および／または光子励起の際に、ある特定の光周波数を再放出することができる）とコンジュゲートすることができる（例えば、直接的に、または分子リンカーを介して、開示される化合物の遊離炭素、窒素（例えば、アミノ基）、または酸素（例えば、活性エステル）に共有結合する）。意図されるフルオロフォアには、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＢＯＤＩＰＹ ＦＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ならびにフルオレセイン、ローダミン、シアニン、インドカルボシアニン、アントラキノン、蛍光性タンパク質、アミノクマリン、メトキシクマリン、ヒドロキシクマリン、Ｃｙ２、Ｃｙ３などが含まれる。検出部分とコンジュゲートした、開示されるこのような化合物は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｖｏで、例えばＨＢＶもしくはＨＢＶ感染症の生物学的経路を検出するための方法、および／または新しい化合物を生物活性について評価する方法において使用することができる。
Ｖ．実施例
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含有されている教示および当技術分野で公知の合成手順に基づいて、いくつかの方式で調製することができる。下記の合成法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含めた、提唱されるあらゆる反応条件は、別段指定されない限り、その反応に対して標準の条件となるように選択できることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提唱された試薬および反応と適合すべきであることが、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と適合性がない置換基は、当業者に明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発材料は、市販されているか、または標準の方法によって公知の材料から容易に調製される。
本明細書で「中間体」と識別された化合物の少なくとも一部は、本発明の化合物として意図される。
略語：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＡＣＮ アセトニトリル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ｎＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＣ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＤＰＰＦ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
本発明の化合物の合成に有用な方法が以下のスキームに示されている。スキームＩでは、カルボン酸エステルまたは塩化物、Ｉ－１をＩ－２と縮合して、中間体Ｉ－３を得ることができ、続いてこれを適切なハロゲン化アルキル（Ｉ－４）で処理する。得られた化合物（Ｉ－５）を、適切に置換されたヒドラジド（Ｉ－６）で処理して、５－アミノピラゾール鋳型を形成することができる。けん化およびアミド結合形成により最終化合物Ｉ－１０を生成する。
スキームＩＩでは、５－アミノ－ピラゾールエステルＩＩ－１を臭素化し、適当な条件下、Ａｒ２ＮＨ２で処理して、エステル／アミド交換反応を実行する。得られた中間体ＩＩ－３を、触媒（Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ））条件下でＩＩ－９とカップリングして、最後から２番目の中間体ＩＩ－１０を生成することができる。ＩＩ－１０の水素添加により、最終化合物ＩＩ－１１を生成する。スキームＩＩに示されている通り、ＩＩ－１１は２つのキラル中心を含有し、これは４つの可能なジアステレオマー立体配置が存在することを意味する。単一ジアステレオマーの選択的合成または他の混合物からの単一ジアステレオマーの選択的単離を提供することができる方法は公知である（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｖａｓｙｌ Ａｎｄｒｕｓｈｋｏ ａｎｄ Ｎａｔａｌｉａ Ａｎｄｒｕｓｈｋｏ． Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１３ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ）。
スキームＩＩＩは、本発明のある特定の化合物の立体選択的合成を例示している。キラル配位子（Ｒ）－Ｌ－１または（Ｓ）－Ｌ－２をそれぞれ使用した、Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， １０， １７６４に記載されている方法によるアリール－またはヘテロ－アリール（ＩＩＩ－２）のＩＩＩ－１へのエナンチオ選択的付加は、Ｓ－エナンチオマーＩＩＩ－３（Ｓ）またはＩＩＩ－３（Ｒ）のいずれかをもたらす。中間体ＩＩＩ－３（Ｓ）およびＩＩＩ－３（Ｒ）はそれぞれ、ジアステレオマー混合物ＩＶ（Ｒ，Ｓ）／ＩＶ（Ｓ，Ｓ）およびＩＶ（Ｒ，Ｒ）／ＩＶ（Ｓ，Ｒ）にそれぞれ引き継ぐことができる。ジアステレオマー混合物は公知の方法で分離することができる。
本発明の化合物の合成のための追加の方法がスキームＩＶに例示されている。ジケトンＩＶ－１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８２， ３８， ６３）を選択的に修飾して、ボロン酸エステルＩＶ－３を生成し、これをブロモ－ピラゾール中間体ＩＩ－３にカップリングすることができる。得られた化合物、ＩＶ－４を還元し、ＩＶ－５を生成する。ケトン還元および得られたＩＶ－６のアルコール基の活性化により中間体、ＩＶ－７を得、ＮｕｃＨ（ＩＶ－８）との求核置換を介して、これをＩＶ－９に付与することができる。代わりに、ＩＶ－５のケトン基は、ＩＶ－１１を生成する、ＩＶ－１０との還元的アミノ化に適している。ＩＶ－９もＩＶ－１１も、スキームに示されている少なくとも４つの異なるジアステレオマー立体配置で存在することができる。反応条件および経路は、他のジアステレオマーよりもあるジアステレオマーの形成を好む公知の立体選択的反応原理に基づき選択することができる。加えて、ＩＶ－９およびＩＶ－１１の個々のジアステレオマーは、公知の条件を使用した単離の対象となる。
スキームＶでは、ＩＶ－５から合成されたオキシムＶ－１を還元して、アミンＶ－２を生成することができる。アミン基をさらに反応させて、スルホンアミド（Ｖ－４）またはアミド（Ｖ－６）を得ることができる。
合成のさらなる方法がスキームＶＩに例示されている。中間体ＩＶ－５は、公知の条件を使用して、対応するエポキシドＶＩ－１に変換することができる。様々な求核剤（ＮｕｃＨ、ＶＩ－２）とのその反応を介して、この中間体を変換することによって、ＶＩ－３で表される化合物を形成することができる。ＶＩ－３が硫化物の場合、硫黄原子を対応するスルホンＶＩ－５へと酸化させることにより、さらなる修飾を達成することができる。ＶＩ－５を形成するための第２の方法は、ＩＶ－５をスルホンアミドＶＩ－４のスルホンの対応するアニオンと反応させることを含む。ＶＩ－５およびＶＩ－３は、スキームに例示されているように、少なくとも４つ異なるジアステレオマー立体配置で存在することができる。反応条件および経路は、他のジアステレオマーよりもあるジアステレオマーの形成を好む公知の立体選択的反応原理に基づき選択することができる。加えて、ＶＩ－３およびＶＩ－５の個々のジアステレオマーは、公知の条件を使用した単離の対象となる。
スキームＶＩＩでは、Ｂｏｃ保護したＶＩＩ－Ｉを対応するボロン酸エステル、ＶＩ－３に変換し、これまでのスキームに記載されている方法に従いＩＩ－３にカップリングする。カップリング反応後、ＶＩＩ－４を水素添加して、ＶＩＩ－５を得る。Ｂｏｃ保護基の除去後、化合物ＶＩＩ－６は、適当な求電子剤との反応を介してＶＩＩ－８に付与するか、またはアルキル化もしくは還元性アルキル化を介して、ＶＩＩ－１１に引き継ぐことができる。
スキームＶＩＩＩは、スルホキシド含有化合物ＶＩＩＩ－６の合成を例示している。上に記載されている方法を使用して、化合物ＶＩＩＩ－５を合成し、これを酸化して、ＶＩＩＩ－６を形成することができる。
Figure 2022508953000081
Figure 2022508953000082
Figure 2022508953000083
Figure 2022508953000084
Figure 2022508953000085
Figure 2022508953000086
Figure 2022508953000087
Figure 2022508953000088
３－フェニルシクロブタン－１－カルボニルクロリド。３－フェニルシクロブタンカルボン酸（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中透明な溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、粗製の淡黄色の油状物質を得た。油状物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を真空下で濃縮して、淡黄色の油状物質として、３－フェニルシクロブタンカルボニルクロリド（１．１ｇ、粗製）を得た。
Figure 2022508953000089
 エチル２－シアノ－３－ヒドロキシ－３－（３－フェニルシクロブチル）アクリレート。エチル２－シアノアセテート（１．２８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に鉱油中ＮａＨ６０％（５６５．０４ｍｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）を０℃で加えた。反応物を１時間撹拌した。３－フェニルシクロブタンカルボニルクロリド（１．１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質として、エチル２－シアノ－３－ヒドロキシ－３－（３－フェニルシクロブチル）アクリレート（１．８ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３７ － １．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ２．５１ － ２．７４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８４ （ｍ， １ Ｈ） ３．６３ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ） ３．７４ －３．８７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ － ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２１ － ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ）．
Figure 2022508953000090
 エチル２－シアノ－３－エトキシ－３－（３－フェニルシクロブチル）アクリレート。エチル２－シアノ－３－ヒドロキシ－３－（３－フェニルシクロブチル）プロパ－２－エノエート（１．７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｇ２ＣＯ３（４．３２ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、０．７１０ｍＬ、２．５当量）およびＥｔＩ（４．８９ｇ、３１．３３ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ、５当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の油状物質として、粗生成物（１．８ｇ）を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、＠２０ｍＬ／分）で精製して、無色の油状物質として、エチル２－シアノ－３－エトキシ－３－（３－フェニルシクロブチル）アクリレート（１．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．２９ － １．３７ （ｍ， ３ Ｈ） １．４５ － １．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１８ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２５ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ２．４５ － ２．７０ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３９ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ４．１６ － ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６７ － ４．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１８ － ７．３５ （ｍ， ５ Ｈ）．
Figure 2022508953000091
 エチル５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート。エチル２－シアノ－３－エトキシ－３－（３－フェニルシクロブチル）プロパ－２－エノエート（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１当量）、メチルヒドラジン－硫酸（５７７．８３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１．４２ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、３．５当量）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の黄色の混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳはいくつかの新しいピークを示し、所望の化合物の２５．１％を検出した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質として、粗製物（１．６ｇ）を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３１％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、＠２０ｍＬ／分）で精製して、黄色の油状物質として、エチル５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、収率１５．３％、純度８８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．２６ － １．４２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３６ － ２．８４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．０４ － ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．１４ － ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．９２ － ５．１０ （ｍ， １ Ｈ） ７．１３ －７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２９ － ７．３６ （ｍ， ３ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ３００．２ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000092
 ５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸。エチル５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）ピラゾール－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２７３．４３ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を７０℃で６４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物質として、粗製５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：２７２．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000093
 ５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド。５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）ピラゾール－４－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、黄色の油状物質として、粗製５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
Figure 2022508953000094
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１およびジアステレオマー２。５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）ピラゾール－４－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－フルオロ－アニリン（１００．４７ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０９．５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．２８８ｍＬ、３当量）を、Ｎ２下、０℃で滴下添加した。反応物を２５℃に温め、１５時間撹拌して、褐色の溶液を得た。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質として、粗製５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル（ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｂｎｎｕｔｙｌ））－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ）を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～３０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、＠２０ｍＬ／分）で精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率３２．５６％、純度８９．６３７％）を２つのジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～９２％、１２分）で分離した。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２４Ａ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２１ － ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６２ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４５ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８４ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ６．１０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１１ － ７．２４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２５ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３６ （ｔ， Ｊ＝９．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．０５， ４．２８， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝６．９１， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ３９９．２ ［Ｍ＋１］＋．５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２４Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２１ － ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６２ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４５ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８４ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ６．１０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１１ － ７．２４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２５ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３６ （ｔ， Ｊ＝９．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．０５， ４．２８， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝６．９１， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７０ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ３９９．２ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000095
 エチル５－アミノ－３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート。エチル５－アミノ－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．２０６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中黄色の溶液に、酢酸ナトリウム（９２９．８９ｍｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、９．２８当量）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を加え、これに続いてＢｒ２（１．１２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３６２．８２ｕＬ、５．７８当量）を滴下添加した。オレンジ色の懸濁液を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を、メチルｔ－ブチルエーテル：石油エーテル（１：１０）（１０ｍＬ）の溶液で５分間磨砕した。エチル５－アミノ－３－ブロモ－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．２４ｇ、９６７．４４ｕｍｏｌ、収率７９．４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．６１ （ｓ， ３ Ｈ） ４．３２ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）．
Figure 2022508953000096
 ５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。３－クロロ－４－フルオロ－アニリン（２８１．６５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（６ｍＬ）中無色の溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ）（２Ｍ、１．４５ｍＬ、３当量）を０℃で加えた。淡褐色の溶液を１５℃に温め、０．５時間撹拌した。溶液に、エチル５－アミノ－３－ブロモ－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．２４ｇ、９６７．４４ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。褐色の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。暗褐色の懸濁液が観察された。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。褐色の懸濁液が観察された。混合物を濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体として、残渣を得た。残渣をメチルｔ－ブチルエーテル（３ｍＬ）で５分間磨砕した。淡黄色の固体として、５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．１ｇ、２７５．３０ｕｍｏｌ、収率２８．４６％、純度９５．７３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６４ （ｓ， ３ Ｈ） ５．５３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．１２ （ｔ， Ｊ＝８．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ） ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝６．５４， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）
Figure 2022508953000097
 ３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン。 ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．２ｍｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：９石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．８ｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ計算値：１６２．１、ＭＳ実測値：１６３．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000098
 ３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタノン、エナンチオマー１およびエナンチオマー２。３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（９００ｍｇ、純度１０％）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｈ２雰囲気で５回パージした。混合物をＨ２（５ａｔｍ）下、８０℃で終夜撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタノン（１．０ｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ計算値：１６４．１、ＭＳ実測値：１６５．４［Ｍ＋１］＋。この物質をＳＦＣで分離して、３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタノンの純粋なエナンチオマー１およびエナンチオマー２を得た。
Figure 2022508953000099
 ３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－１－エニルトリフルオロメタンスルホネート、エナンチオマー１。３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタノン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエナンチオマー１のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３．６ｍｍｏｌ、１Ｍ、３．６ｍＬ、）を－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で処理した。反応混合物を３０℃に温め、４時間撹拌した。２５℃でＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。３：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として、３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－１－エニルトリフルオロメタンスルホネート、エナンチオマー１（４５０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ計算値：２９６．０、ＭＳ実測値：２９７．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000100
 １－メチル－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エニル）－１Ｈ－ピラゾール、エナンチオマー１。３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－１－エニルトリフルオロメタンスルホネートのエナンチオマー１（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応物を、セライトのパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として、１－メチル－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エニル）－１Ｈ－ピラゾールエナンチオマー１（３３０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ計算値：２７４．２、ＭＳ実測値：２７５．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000101
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－１－エニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドエナンチオマー１。５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エニル）－１Ｈ－ピラゾール（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー１、Ｋ３ＰＯ４（５１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、９５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：９石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－１－エニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドエナンチオマー１（２５０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ計算値：４１４．１、ＭＳ実測値：４１５．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000102
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（ＡＩＡ－００４Ａ）およびジアステレオマー２（ＡＩＡ－００４Ｂ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタ－１－エニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドのエナンチオマー１（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１０ａｔｍのＨ２下、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：９石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドをジアステレオマーの混合物として得、ＳＦＣで分離して、白色の固体としてジアステレオマー１（ＡＩＡ－００４－Ａ）（２０ｍｇ）、および白色の固体としてジアステレオマー２（ＡＩＡ－００４－Ｂ）（６ｍｇ）を得た。ＡＩＡ－００４－Ａ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－００４－Ｂ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000103
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー３（ＡＩＡ－００４Ｃ）およびジアステレオマー４（ＡＩＡ－００４Ｄ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（ＡＩＡ－００４Ａ）およびジアステレオマー２（ＡＩＡ－００４Ｂ）について記載されている同じ方法を使用して、表題化合物を３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロペンタノンのエナンチオマー２から合成した。ＡＩＡ－００４Ｃ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－００４Ｄ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．５１ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000104
 （Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタノン。窒素雰囲気下、ＲｈＣｌ［（Ｃ２Ｈ４）２］２（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－シンナミル－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｒ）－Ｌ－１（Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， １０， １７６４）（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を４０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、シクロペンタ－２－エン－１－オン（３３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および水性Ｋ３ＰＯ４（１．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、６：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として、（Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタノン（６９０ｍｇ、収率９１％および９７％ｅｅ）を得た。ＭＳ計算値：１９０．１、ＭＳ実測値：１９１．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000105
 （Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニルトリフルオロメタンスルホネート。（Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタノン（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－ピリジン（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応物を４０℃に温め、２時間撹拌して、暗色の懸濁液を生成した。反応物を真空下で濃縮した。石油エーテル（５ｍＬ）を褐色の固体に加え、混合物を２分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、褐色の油状物質として、（Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ粗製、収率９２％）を得た。ＭＳ計算値：３２２．０、ＭＳ実測値：３２３．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000106
 （Ｓ）－２－（３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。（Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１５：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、黄色の油状物質として、（Ｓ）－２－（３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７００ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ計算値：３００．２、ＭＳ実測値：３０１．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000107
 （Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、（Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ計算値：４４０．１、ＭＳ実測値：４４１．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000108
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－００３Ａ）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－００３Ｂ）：（Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（４－メトキシフェニル）シクロペンタ－１－エニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１０ａｔｍのＨ２下、６０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ＡＰ－ＡＩＡ－００３ＡとＡＩＡ－００３Ｂの混合物として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを得、これをＳＦＣで分離して、白色の固体として５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－００３Ａ）（８０ｍｇ）、および白色の固体として５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－００３（１０ｍｇ）を得た。ＡＩＡ－００３－Ａ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．５８ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－００３－Ｂ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．５６ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000109
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－００３Ｃ）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－００３Ｄ）：キラル配位子（Ｓ）－Ｎ－シンナミル－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｓ）－Ｌ－１を使用して、表題化合物をＡＩＡ－００３ＡおよびＡＩＡ－００３Ｂについて記載されている手順に従い合成した（Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２０１２， １０， １７６４）。ＡＩＡ－００３Ｃ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．５６ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－００３Ｄ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２－３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．５８ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000110
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－０５０Ａ）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－０５０Ｂ）：表題化合物をＡＩＡ－００３ＡおよびＡＩＡ－００３Ｂについて記載されている手順に従い合成した。ＡＩＡ－０５０－Ａ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６２ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－０５０－Ｂ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６３ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000111
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＣＰ－ＡＩＡ－１２４－Ｂ）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）シクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＣＰ－ＡＩＡ－１２４－Ａ）。表題化合物をＡＩＡ－００３ＡおよびＡＩＡ－００３Ｂについて記載されている手順に従い合成した。ＣＰ－ＡＩＡ－１２４－Ａ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ） ， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）． ＣＰ－ＡＩＡ－１２４－Ｂ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ） ， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000112
 ３－（ピリジン－４－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン。４－ブロモピリジン（２ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（３．２１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５２．５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（６．５５ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１００％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、＠４０ｍＬ／分）で精製して、黄色の固体として、３－（４－ピリジル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率７３．２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ２．５２－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｔ， Ｊ＝４．８５， ２．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
中間体１９～２３。中間体１９～２３を中間体１８について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000113
Figure 2022508953000114
 ３－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）シクロペンタン－１－オン。３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色の油状物質として、３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］シクロペンタノン（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率５０．６％、純度５６．７％）を得た。ＬＣＭＳ：２０３．９［Ｍ＋１］＋。
中間体２５～２６。中間体２５～２６を中間体２４について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000115
Figure 2022508953000116
 ３－（２－クロロフェニル）シクロペンタン－１－オン。（２－クロロフェニル）ボロン酸（１．１４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、シクロペンタ－２－エン－１－オン（５００ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、０．５１０ｍＬ）および［Ｒｈ（ＣＯＤ）２Ｃｌ］２（６０．０６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の１０：１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、７．７ｍＬ中黄色の懸濁液を５０℃で５０時間撹拌した。次いで、黄色の懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～９．４％ＥｔＯＡｃの溶離液勾配）で精製して、黄色の油状物質として、表題化合物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．９６ － ２．０７ （１ Ｈ， ｍ）， ２．２６ － ２．４９ （４ Ｈ， ｍ）， ２．７２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１８．１９， ７．８３ Ｈｚ）， ３．８１ － ３．９０ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１６ － ７．２２（１ Ｈ， ｍ）， ７．２５ － ７．２８ （２ Ｈ， ｍ）， ７．３９ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．７７， ０．８５ Ｈｚ）．
中間体２８～３８。中間体２８～３８を中間体２７について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000117
Figure 2022508953000118
Figure 2022508953000119
中間体３９～５５。中間体３９～５５を中間体１１または１５について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000120
Figure 2022508953000121
Figure 2022508953000122
Figure 2022508953000123
 中間体５６～７２。中間体５６～７２を中間体１６について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000124
Figure 2022508953000125
Figure 2022508953000126
Figure 2022508953000127
中間体７３～８９。中間体７３～８９を中間体１８について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000128
Figure 2022508953000129
Figure 2022508953000130
Figure 2022508953000131
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドジアステレオマー１（ＡＩＡ－２０２Ａ）、ジアステレオマー２（ＡＩＡ－２０２Ｂ）、ジアステレオマー３（ＡＩＡ－２０２Ｃ）、ジアステレオマー４（ＡＩＡ－２０２Ｄ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンテン－１－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（３７．０５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中褐色の溶液をＨ２の５０Ｐｓｉ下、４５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、粗製の褐色の油状物質を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離液勾配、＠２０ｍＬ／分）で、これに続いてＳＦＣで精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミドの４つのジアステレオマーを得た。ＡＩＡ－２０２Ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７ （ｄｔ， Ｊ＝９．８７， ４．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８６ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０１ － ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２６ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．１６ （ｍ， １ Ｈ） ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６６ － ３．７６ （ｍ， １ Ｈ） ６．０１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１４ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３８ （ｍ， ５ Ｈ） ７．５６ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．０５， ４．３４， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９９ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４１３．３ ［Ｍ＋１］＋； およびｄｅ： １００ ％． ＡＩＡ－２０２Ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６０ － １．７４ （ｍ， １ Ｈ） １．８５ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０１ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．０５， ６．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０５ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ３．４８ － ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６５ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ６．０１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０５ － ７．２２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ７．４７ － ７．７４ （ｍ， １ Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝６．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９８ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４１３．３ ［Ｍ＋１］＋； およびｄｅ： １００ ％． ＡＩＡ－２０２Ｃ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５９ － １．７０ （ｍ， １ Ｈ） １．９１ － ２．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０７ － ２．２３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．１０ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８２ － ３．９０ （ｍ， １ Ｈ） ６．０４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１２ － ７．１９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３７ （ｍ， ５ Ｈ） ７．５４ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．０２， ４．３１， ２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｄ， Ｊ＝６．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４１３．３ ［Ｍ＋１］＋； およびｄｅ： ９７．６ ％． ＡＩＡ－２０２Ｄ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１２ － １．３３ （ｍ， ４ Ｈ） １．５７ － １．７２ （ｍ， １ Ｈ） １．９０ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ － ２．２０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２６ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７９ － ３．９１ （ｍ， １ Ｈ） ５．９６ － ６．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１３ － ７．３８ （ｍ， ７ Ｈ） ７．４５ － ７．５９ （ｍ， １ Ｈ） ７．８６ － ７．９６ （ｍ， １ Ｈ） ８．９１ － ９．００ （ｍ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４１３．３ ［Ｍ＋１］＋．
表１．表１の化合物をＣＰ－ＡＩＡ－２０２Ａ－Ｄについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000132
Figure 2022508953000133
Figure 2022508953000134
Figure 2022508953000135
Figure 2022508953000136
Figure 2022508953000137
Figure 2022508953000138
Figure 2022508953000139
 ５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニルクロリド。５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、黄色の油状物質として、５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボニルクロリド（５０ｍｇ、粗製）を得た。粗製物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
Figure 2022508953000140
 ５－アミノ－Ｎ－（３－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボニルクロリド（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量）および３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－アニリン（５１．３５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、０．０３２ｍＬ、１．５当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３．３１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、０．０４６ｍＬ、２．０当量）を０℃で滴下添加した。反応物を２５℃に温め、２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質として、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）で精製した。所望の画分を凍結乾燥で乾燥させて、灰色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－ブロモ－４，５－ジフルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率９．３０％、純度９６．９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６５ － １．７８ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ － ２．２１ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２２ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） ３．１３ － ３．２４ （ｍ， １ Ｈ） ３．５６ － ３．６１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．０９ － ６．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１７ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ － ７．３６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．７９ － ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ９．０８ － ９．１７ （ｍ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４７５．０ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000141
 ５－アミノ－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－フェニルシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。表題化合物をＡＩＡ－２７８について記載されている手順に従い合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６３ － １．６９ （ｍ， １ Ｈ） １．８９ － ２．１４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１５ － ２．３２ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ） ３．４７ － ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．６５ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ６．０２ － ６．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１３ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４４ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ） ７．９３ （ｔｄｄ， １ Ｈ） ８．０８ － ８．１７ （ｍ， １ Ｈ） ９．０６ － ９．１５ （ｍ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４０４．０ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000142
 ２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール。２－ブロモ－イミダゾール（１０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．５ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ）およびＳＥＭＣｌ（１３．６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、１０：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１２．０ｇ、６３．７％）を得た。ＭＳ計算値：２７６．０、ＭＳ実測値：２７７．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000143
 ２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（８．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ｐｉｎ２Ｂ２（６．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４０．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．３ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１５：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０ｇ、７５．０％）を得た。ＭＳ計算値：３１２．０； １Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， １２Ｈ）．
Figure 2022508953000144
 ２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール。２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）中溶液に、２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得、１０：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰色の固体として、２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、２０．４％）を得た。ＭＳ計算値：３８２．１、ＭＳ実測値：３８３．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000145
 ３－（２－メトキシ－４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロペンタ－２－エノン。２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）中溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、１０：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、灰色の固体として、３－（２－メトキシ－４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロペンタ－２－エノン（１．０ｇ、６６．７％）を得た。ＭＳ計算値：３８４．２、ＭＳ実測値：３８５．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000146
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（２－メトキシ－４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。表題化合物を上に記載されている手順に従い合成した。ＭＳ計算値：６３８．２、ＭＳ実測値：６３９．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000147
 ３－（３－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－メトキシフェニル）シクロペンチル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＩＡ－３５２－１）およびジアステレオマー２（ＡＩＡ－３５２－２）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（２－メトキシ－４－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２３０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、ＡＩＡ－３５２－１（１１ｍｇ、５．４％）およびＡＩＡ－３５２－２（７ｍｇ、３．４％）を得た。ＡＩＡ－３５２－１：１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８－１．６３ （ｍ， １Ｈ）．ＡＩＡ－３５２－２： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－１．６０ （ｍ， １Ｈ）．
表２．表２の化合物をＡＩＡ－３５２－１およびＡＩＡ－３５２－２について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000148
Figure 2022508953000149
Figure 2022508953000150
Figure 2022508953000151
Figure 2022508953000152
 メチル３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート。メチル４－ブロモ－３－メトキシベンゾエート（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１５：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、メチル３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２．５ｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ計算値：２９２．１、ＭＳ実測値：２９３．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000153
 メチル３－メトキシ－４－（３－オキソシクロペンタ－１－エニル）ベンゾエート。メチル３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、３－ブロモシクロペンタ－２－エン－１－オン（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色がかった固体として、メチル３－メトキシ－４－（３－オキソシクロペンタ－１－エニル）ベンゾエート（１．８ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ計算値：２４６．１、ＭＳ実測値：２４７．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000154
 メチル４－（３－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－３－メトキシベンゾエート。表題化合物を、メチル３－メトキシ－４－（３－オキソシクロペンタ－１－エニル）ベンゾエートおよび５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドから上に記載されている手順に従い合成した。ＭＳ計算値：５００．２、ＭＳ実測値：５０１．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000155
 ４－（３－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－３－メトキシ安息香酸。メチル４－（３－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－３－メトキシベンゾエート（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（６７０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、４－（３－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－３－メトキシ安息香酸（７００ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ計算値：４８６．１、ＭＳ実測値：４８７．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000156
 ５－アミノ－３－（３－（４－カルバモイル－２－メトキシフェニル）シクロペンチル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＰ－ＡＩＡ－１５０－Ｃ）、ジアステレオマー２（ＡＩＡ－１５０－Ｄ）。４－（３－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロペンチル）－３－メトキシ安息香酸（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを使用して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体としてＡＩＡ－１５０－１（３０ｍｇ、収率４％）、および白色の固体としてＡＩＡ－１５０－２（３００ｍｇ、収率４３％）を得た。ＭＳ計算値：４８５．２、ＭＳ実測値：４８６．３［Ｍ＋１］＋。１００ｍｇのＡＩＡ－１５０－２をＳＦＣで分離して、白色の固体としてＡＩＡ－１５０－Ｃ（３０ｍｇ）、および白色の固体としてＡＩＡ－１５０－Ｄ（３０ｍｇ）を得た。ＡＩＡ－１５０－Ｃ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－１５０－Ｄ： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000157
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－１５０－２（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－４０℃で１０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。１：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）シクロペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７ｍｇ、収率５％）を得た。ＭＳ計算値：４６７．２， ＭＳ実測値：４６８．２ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， １Ｈ）．
表３．表３の化合物をＡＩＡ－１５０－ＣおよびＡＩＡ－１５０－Ｄについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000158
Figure 2022508953000159
Figure 2022508953000160
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（１－フェニルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－ピロリジン－３－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモベンゼン（４６．４８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、０．０３１ｍＬ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．１３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ＸＰｈｏｓ（４．２３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０３当量）およびＮａＯｔＢｕ（８５．３５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物をＮ２下、１０５℃で２時間撹拌した。褐色の懸濁液を観察した。Ｎ２下、１０５℃で２時間撹拌することにより、反応を継続した。酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を反応物に加えた。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗製）を得た。残渣を分取ＴＬＣ（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の油状物質として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５ｍｇ、粗製）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分）で精製して、黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（１－フェニルピロリジン－３－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（１．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率３６．００％、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ２．３５ － ２．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１３ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ） ３．４６ － ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７５ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．４７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ６．７５ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８０ － ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．９９， ４．０２， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３９ － ７．４８ （ｍ， １ Ｈ） ８．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４１４．０ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000161
 ５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート。１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２，５－ジオン（４０．０ｇ、２８９．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４．０ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍｌ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（８９．８ｇ、３１８．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ブライン（３００ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、８：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（３６．０ｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１９．１４， ７．３４， １．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２６ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ － ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５８ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ３．００ －３．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５０ － ３．５７ （ｍ， １ Ｈ） ５．６３ （ｑ， Ｊ＝１．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）．
Figure 2022508953000162
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン。５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１０．０ｇ、４０７．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０８．５ｇ、４２７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１９．７ｇ、１２２１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍｌ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、８：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（９０．０ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．２８ （ｓ， １３ Ｈ） １．９５ － ２．０７ （ｍ， １ Ｈ） ２．２４ － ２．５５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７９ （ｄｄｔ， Ｊ＝１６．４８， ７．５８， ２．６４， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．９３ －３．０５ （ｍ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．５４ （ｍ， １ Ｈ） ６．３７ （ｑ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
Figure 2022508953000163
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６８．６ｇ、１９７．５ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（７０．０ｇ、２８２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４１．９ｇ、３９５．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中混合物をＮ２下、８０℃で終夜撹拌した。混合物は褐色の懸濁液であった。溶媒を真空下で蒸発させた。１：２石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５５．０ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ計算値：３８８．１， ＭＳ実測値：３８９．０ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ２．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１９．２０， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１８．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．７９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．１５ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６６ （ｓ， １ Ｈ） ３．６８ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ５．２４ － ５．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．０５ （ｄ， Ｊ＝１．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ － ７．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４７ － ７．５８ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ － ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ３８９．０ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000164
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％ｗ／ｗ Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２下、４０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、白色の固体として標的化合物（４．６ｇ、９２％）を得た。粗製物は、任意のさらなる精製なしに直接使用した。ＭＳ計算値：３９０．１； ＭＳ実測値：３９１．０ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．８５ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０７ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４１ － ２．６７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８３ － ３．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．５０ （ｍ， １ Ｈ） ３．５４ － ３．６１ （ｍ， ３ Ｈ） ５．１５ － ５．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１２ （ｔ， Ｊ＝８．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６５ － ７．８３ （ｍ， １ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ３９１．２ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000165
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ペンタレン－２，２’－［１，３］ジオキソラン］－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（５－オキソ－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１当量）およびエチレングリコール（４．３９ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（３ｍＬ）中薄茶色の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（１２．１９ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製した。化合物５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－スピロ［１，３－ジオキソラン－２，５’－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈペンタレン］－２’－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ、収率５５．９％、純度９５．６％）を無色のガムとして得、分取ＨＰＬＣ（塩基）でさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．７４ （２ Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．４５， ４．８５ Ｈｚ）， １．８１ － １．９２ （２ Ｈ， ｍ）， ２．００ － ２．１０ （２ Ｈ， ｍ）， ２．３０ － ２．４２ （２ Ｈ， ｍ）， ２．６０ －２．７４ （２ Ｈ， ｍ）， ３．０７ － ３．１９ （１ Ｈ， ｍ）， ３．６０ （３ Ｈ， ｓ）， ３．８５ － ３．９５ （４ Ｈ， ｍ）， ５．２８ （２ Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ）， ７．２７ － ７．３３ （２ Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．６２， ２．６５ Ｈｚ）； ＬＣＭＳ： ４３５．０ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000166
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ペンタレン－２，２’－［１，３］ジチオラン］－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（５－オキソ－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（０．２ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１当量）およびエタン－１，２－ジチオール（７７．１３ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、０．０６９ｍＬ、１．６当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２９０．５１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．２５３ｍＬ、４当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で３回洗浄し、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発して、黄色の固体を得た。黄色の固体をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～４１．４％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液勾配、＠１８ｍＬ／分）で精製した。黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－スピロ［１，３－ジチオラン－２，５’－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン］－２’－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率７７．５８％、純度９７．５８０％）を得た。ＬＣＭＳ：４６７．０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000167
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ラネー－Ｎｉ（１００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－スピロ［１，３－ジチオラン－２，５’－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン］－２’－イル－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、黄色のガムを得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）で精製して、白色の固体として、３－（１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ、収率１６．９％、純度１００％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１６ － １．２９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．４１ － １．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０７ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２６ － ３．３４ （ｍ， １ Ｈ） ３．４８ （ｓ， ３ Ｈ） ５．９５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｔ， Ｊ＝９．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５１ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．０４， ４．４１， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝６．８４， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９７ （ｓ， １ Ｈ）； ＬＣＭＳ： ３７６．９ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000168
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－００２（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。黄色の溶液が観察された。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ計算値：３９２．１； ＭＳ実測値：３９３．０ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）
Figure 2022508953000169
 ５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イルメタンスルホネート。ＡＩＡ－０２６（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（１７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄い白色の固体として、５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イルメタンスルホネート（３１１ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ計算値：４７０．９；ＭＳ実測値：４７１．７［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000170
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－シアノオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イルメタンスルホネート（４６．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（１００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－シアノオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６．７ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ計算値：４０１．８； ＭＳ実測値：４０２．７ ［Ｍ ＋ １］ ＋． Ｖ１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）
Figure 2022508953000171
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルチオ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イルメタンスルホネート（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＮａ（２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を７０℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に加えた。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで５～３０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄い白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルチオ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ計算値：４２２．１３； ＭＳ実測値：４２３．２ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ７．５２－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）
表４．表４の化合物を、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルチオ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000172
Figure 2022508953000173
Figure 2022508953000174
Figure 2022508953000175
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホニル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルチオ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホニル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ計算値：４５４．１２； ＭＳ実測値：４５５．３ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５－３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000176
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルフィニル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルチオ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルフィニル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ計算値：４３８．１３； ＭＳ実測値：４３９．３ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）
表５． 表５の化合物を、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホニル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドおよび５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルフィニル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000177
Figure 2022508953000178
Figure 2022508953000179
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－メトキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－（５－ヒドロキシ－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチルピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウム－テトラフルオロボレート（３７．６５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８－テトラメチルナフタレン－１，８－ジアミン（５４．５５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。追加のトリメチルオキソニウム－テトラフルオロボレート（３７．６５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、Ｎ２下で４８時間撹拌を継続した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、青白い残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１：１石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、粗生成物（２５ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣでさらに精製した。カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分。所望の画分を凍結乾燥で乾燥させて、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－３－（５－メトキシ－１，２，３，３ａ，４，５，６，６ａ－オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２０．９％、純度１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．６０ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ） １．８１ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ８．１０， ５．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．４９ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１１ （ｔｔ， Ｊ＝１１．８５， ５．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１０ （ｔ， Ｊ＝８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ － ７．３０ （ｍ， １ Ｈ） ７．３０ （ｓ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝６．５０， ２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ： ４０６．９ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000180
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（トリフルオロメトキシ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－０２６（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１－（トリフルオロメチル）－１λ３－ベンゾ［ｄ］［１，２］ヨーダオキソール－３（１Ｈ）－オン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および亜鉛ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を室温で８時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０～６０％酢酸エチル／石油エーテルを使用）および分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（トリフルオロメトキシ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５ｍｇ、４．３％）を得た。ＭＳ計算値：４６０．１； ＭＳ実測値：４６１．３ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２－２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５－１．５１ （ｍ， ５Ｈ）．
Figure 2022508953000181
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ジメチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１－メチル－３－（５－オキソ－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ペンタレン－２－イル）ピラゾール－４－カルボキサミド（５４．２１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メチルメタンアミン－塩酸塩（１２．５２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１９．４２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ、１．５当量）およびＭｇＳＯ４（７６．９９ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．２３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で少しずつ加えた。ＡｃＯＨ（触媒量）を混合物に加え、これを１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物質として、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ １０ｕ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１１．２分）で精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ジメチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１３．４２％、純度１００％、ＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１８ － １．３１ （ｍ， ２ Ｈ） １．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．８６， ８．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０５ － ２．２４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３２ （ｓ， ６ Ｈ） ２．３７ － ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．５５ （ｍ， １ Ｈ） ２．７３ － ２．８９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ － ３．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ５．９８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．３５ （ｔ， Ｊ＝９．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ － ７．５４ （ｍ， １ Ｈ） ７．９０ （ｄ， Ｊ＝６．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ９．００ （ｓ，１ Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ： ４２０．０ ［Ｍ＋１］＋．
表６． 表６の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ジメチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000182
Figure 2022508953000183
Figure 2022508953000184
Figure 2022508953000185
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－００２（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ２（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌を継続した。混合物を水でクエンチし、次いで濾過し、真空中で濃縮した。１０：３Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮを使用して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、粗製化合物（２００ｍｇ、６４．３％）を得た。この物質を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを生成した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４０５．１； ＭＳ実測値：４０６．２ ［Ｍ＋１］ ＋．
表７． 表７の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000186
Figure 2022508953000187
Figure 2022508953000188
Figure 2022508953000189
Figure 2022508953000190
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルアミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、８．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．５５－１．４８（ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４８３．１； ＭＳ実測値：４８４．２ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000191
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－３－（５－（（２－アミノエチル）アミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４３－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４６０．２； ＭＳ実測値：４６１．３ ［Ｍ＋１］ ＋．
Figure 2022508953000192
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．３５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４６１．２； ＭＳ実測値：４６２．３ ［Ｍ＋１］ ＋．
Figure 2022508953000193
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ヒドロキシイミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－００２（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＴＨＦ：ＥｔＯＨ＝１０：１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（４４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ヒドロキシイミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８００ｍｇ、９６．０％）を得た。ＭＳ計算値：４０５．１；ＭＳ実測値：４０６．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000194
 ５－アミノ－３－（５－アミノオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ヒドロキシイミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２６Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。これにＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、室温に戻した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、淡黄色の固体として粗製化合物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－アミノオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９－３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１４－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．０２－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：３９１．１； ＭＳ実測値：３９２．２ ［Ｍ＋１］ ＋．
Figure 2022508953000195
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－３－（５－アミノオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１９．３ｍｇ、１６．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ｐｐｍ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ２．２０－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４６９．１； ＭＳ実測値：４７０．２ ［Ｍ＋１］ ＋．
Figure 2022508953000196
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。表題化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：５２３．１； ＭＳ実測値：５２４．２ ［Ｍ＋１］ ＋．
Figure 2022508953000197
 アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール）－４－スルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。表題化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。ＭＳ計算値：５３５．１； ＭＳ実測値：５３６．２ ［Ｍ＋１］ ＋．１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ），７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９－３．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２３（ｔ， Ｊ ＝ ４．８， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000198
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（（３－クロロプロピル）スルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド：表題化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。ＭＳ計算値：５３１．１；ＭＳ実測値：５３２．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000199
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（（３－クロロプロピル）スルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４７．３ｍｇ、収率５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４９５．１； ＭＳ実測値：４９６．２ ［Ｍ＋１］ ＋
Figure 2022508953000200
 ３－（５－アセトアミドオクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。表題化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（メチルスルホンアミド）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．１９ － １．３１ （２ Ｈ， ｍ）， １．７１ － １．８３ （２ Ｈ， ｍ）， １．９５ （３ Ｈ， ｓ）， ２．２８ － ２．４２ （４ Ｈ， ｍ）， ２．５２ － ２．６３ （２ Ｈ， ｍ）， ３．２３ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１１．３０， ５．７１ Ｈｚ）， ３．５８ （３ Ｈ， ｓ）， ４．２４ － ４．３７ （１ Ｈ， ｍ）， ５．２５ （２ Ｈ， ｓ）， ５．４９ － ５．５８ （１ Ｈ， ｍ）， ７．１１ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．７７ Ｈｚ）， ７．２２ － ７．２５ （２ Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．３９， ２．２１ Ｈｚ）； ＬＣＭＳ： ４３４．０ ［Ｍ＋１］＋．
Figure 2022508953000201
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－オキソオクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＩＡ－０３３Ａ）およびジアステレオマー２（ＡＩＡ－０３３Ｂ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（ヒドロキシイミノ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）／アセトン（５ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をキラル－ＨＰＬＣで精製して、ＡＩＡ－０３３ＡおよびＡＩＡ－０３－Ｂを得た。白色の固体としてのＡＩＡ－０３３－Ａ（２０ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ計算値：４０５．１４； ＭＳ実測値：４０６．３ ［Ｍ＋１］ ＋； １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９－１．２７ （ｍ， １Ｈ）． ＡＩＡ－０３３－Ｂ （２０ ｍｇ、収率２２％）白色の固体として。ＭＳ計算値：４０５．１４； ＭＳ実測値：４０６．３ ［Ｍ＋１］ ＋．１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000202
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。次いで、ＡＩＡ－００２（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、Ｎ２雰囲気下、６０℃で５時間撹拌を継続した。溶媒を真空下で除去し、１：１酢酸エチル／石油エーテルを使用して、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、９６．６％）を得た。ＭＳ計算値：４０４．１；ＭＳ実測値：４０５．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000203
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（１３８．６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、３：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、４４．７％）を得た。ＭＳ計算値：４５２．１；ＭＳ実測値：４５２．２［Ｍ＋１］＋。

表８．表８の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000204
Figure 2022508953000205
Figure 2022508953000206
Figure 2022508953000207
Figure 2022508953000208
Figure 2022508953000209
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｒ，５ｒ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２７－１）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２７－２）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（メチルチオメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１４．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、３：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、ＡＩＡ－２２７（４０ｍｇ、３７．３％）を得た。ＭＳ計算値：４８４．１；ＭＳ実測値：４８４．３［Ｍ＋１］＋。ＡＩＡ－２２７をＳＦＣで分離して、白色の固体としてＡＩＡ－２２７－１（４ｍｇ）、および白色の固体としてＡＩＡ－２２７－２（４ｍｇ）を得た。ＡＩＡ－２２７－１： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３６ （ｍ，４Ｈ）． ＡＩＡ－２２７－２： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
表９．表９の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｒ，５ｒ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２７－１）および５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＩＡ－２２７－２）について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000210
Figure 2022508953000211
Figure 2022508953000212
Figure 2022508953000213
Figure 2022508953000214
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの代替の合成。ジメチルスルホン（７７．０ｇ、８１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３２７．５ｍＬ、８１８．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を－７８℃で滴下添加した。得られた溶液を－２０℃に温め、１時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、ＡＩＡ－００２（４０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中溶液を２時間にわたり加えた。混合物を室温に温め、追加の４時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、これに続いて水で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ＤＣＭ中０～５％メタノールを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーおよび塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｓ，５ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（メチルスルホニルメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６．０ｇ、５２．４％）を得た。ＭＳ計算値：４８４．１， ＭＳ実測値：４８５．２ ［Ｍ ＋ １］ ＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000215
 ３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネートジアステレオマー１。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドジアステレオマー１（ＡＩＡ－２９５－２Ａ）（１９８．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１２１．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（９１．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネートジアステレオマー１（２００．０ｍｇ、８６．９％）を得た。ＭＳ計算値：５７４．１５；ＭＳ実測値：５７５．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000216
 ３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネートジアステレオマー２。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドジアステレオマー２（ＡＩＡ－２９５－２Ｂ）（４５２．３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２７６．２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２０８．５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネートジアステレオマー２（４６０．０ｍｇ、８７．９％）を得た。ＭＳ計算値：５７４．１５；ＭＳ実測値：５７５．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000217
 ５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）チオ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１。３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネートジアステレオマー１（２０１．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（７６．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中混合物を８０℃で撹拌した。反応の完了後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）チオ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（１２０ｍｇ、６１．２％）を得た。ＭＳ計算値：５５８．０９；ＭＳ実測値：５５９．１３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000218
 ５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）チオ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー２。３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）チオ）プロピルメタンスルホネートジアステレオマー２（４６０．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１７３．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中混合物を８０℃で撹拌した。反応の完了後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）チオ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー２（２００ｍｇ、４４．６％）を得た。ＭＳ計算値：５５８．０９；ＭＳ実測値：５５９．１［Ｍ＋１］＋、５６１．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Figure 2022508953000219
 ５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）スルホニル）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１。５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）チオ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（１１７．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（１０８．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）スルホニル）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（６０ｍｇ、４８．３％）を得た。ＭＳ計算値：５９０．０８；ＭＳ実測値：５９１．１３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000220
 ５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）スルホニル）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー２。５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）チオ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（１１７．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（１０８．７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）スルホニル）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（１５０ｍｇ、７２．４％）を得た。ＭＳ計算値：５９０．０８；ＭＳ実測値：５９１．１［Ｍ＋１］＋、５９３．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
Figure 2022508953000221
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－モルホリノプロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＩＡ－２９５－１）。５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）スルホニル）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ中混合物を８０℃で撹拌した。反応の完了後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－モルホリノプロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（ＡＩＡ－２９５－１）（１０．０ｍｇ、２１．３％）を得た。ＭＳ計算値：５９７．２２； ＭＳ実測値：５９８．２２ ［Ｍ＋１］＋ ； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） ｏｆ ＡＩＡ －２９５－１： δ ８．９５ （Ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３３ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （Ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ （Ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （Ｓ， ４Ｈ）， ３．６０ （Ｓ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000222
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－モルホリノプロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー２（ＡＩＡ－２９５－Ｂ）。５－アミノ－３－（５－（（（３－ブロモプロピル）スルホニル）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１
２（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ中混合物を８０℃で撹拌した。反応の完了後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－モルホリノプロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（ＡＩＡ－２９５－Ｂ）（３３ｍｇ、５５．２％）を得た。ＭＳ計算値：５９７．２２； ＭＳ実測値：５９８．２ ［Ｍ＋１］＋ ； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７（ｓ， ２Ｈ）， ４．７８（ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， ４Ｈ）．

表１０． 表１０の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－モルホリノプロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１および２について記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000223
Figure 2022508953000224
Figure 2022508953000225
Figure 2022508953000226
Figure 2022508953000227
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－（２－オキソピペラジン－１－イル）プロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）メチル）スルホニル）プロピル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート、ジアステレオマー１（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（３－（２－オキソピペラジン－１－イル）プロピル）スルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０．０ｍｇ、４７．６％）を得た。ＭＳ計算値：６１０．２１； ＭＳ実測値：６１１．１ ［Ｍ＋１］＋ ； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６－４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022508953000228
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｒ，５ｒ）－５－ヒドロキシ－５－（（２，２，２－トリフルオロエチルスルフィニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドジアステレオマー１（ＡＩＡ－２５９－Ａ）、ジアステレオマー２（ＡＩＡ－２５９－Ｂ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（９９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ＡＩＡ－２５９－１を得た。これをキラル－ＨＰＬＣでさらに精製して、ＡＩＡ－２５９－Ａ（９ｍｇ）およびＡＩＡ－２５９－Ｂ（１２ｍｇ）を得た。ＡＩＡ－２５９－Ａ： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ） ４．０６－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．８， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ，１Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， １Ｈ） １．４９－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）． ＡＩＡ－２５９－Ｂ： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ） ４．０３－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000229
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（（２ｒ，５ｒ）－５－ヒドロキシ－５－（（２，２，２－トリフルオロエチルスルフィニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドジアステレオマー３（ＡＩＡ－２５９－Ｃ）、ジアステレオマー４（ＡＩＡ－２５９－Ｄ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、ジアステレオマー２（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、ＡＩＡ－２５９－２を得、これをキラル－ＨＰＬＣでさらに精製して、ＡＩＡ－２５９－Ｃ（６ｍｇ）およびＡＩＡ－２５９－Ｄ（６ｍｇ）を得た。ＡＩＡ－２５９－Ｃ： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ） ４．０５－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８２（ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）． ＡＩＡ－２５９－Ｄ： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ） ４．０２－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000230
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（イソプロポキシメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＩＡ－３３９－１）、ジアステレオマー２（ＡＩＡ－３３９－２）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４２０ｍｇ粗製、１．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムプロパン－２－オレート（４１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体としてＡＩＡ－３３９－１（９ｍｇ、２％）、および白色の固体として化合物ＡＩＡ－３３９－２（１０ｍｇ、２％）を得た。ＡＩＡ－３３９－１： ＭＳ計算値：４６４．２０； ＭＳ実測値：４６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２－３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９－１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＡＩＡ－３３９－２： ＭＳ計算値：４６４．２０； ＭＳ実測値：４６５．３ ［Ｍ＋＋Ｈ］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ｄ６－ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
表１１．表１１の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（イソプロポキシメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000231
Figure 2022508953000232
Figure 2022508953000233
Figure 2022508953000234
Figure 2022508953000235
 ５－アミノ－３－（５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、３８．４％）を得た。ＭＳ計算値：４２１．１；ＭＳ実測値：４２２．３［Ｍ＋１］＋
Figure 2022508953000236
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（２－オキソヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキサゾリジン－５，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＣＰ－ＡＩＡ－２１８－１）。ジアステレオマー２（ＣＰ－ＡＩＡ－２１８－２）：５－アミノ－３－（５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（４３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３／１を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、ＣＰ－ＡＩＡ－２１８（４０ｍｇ、４７．１％）を得た。ＭＳ計算値：４４７．１；ＭＳ実測値：４４８．２［Ｍ＋１］＋。ＣＰ－ＡＩＡ－２１８をＳＦＣで分離して、白色の固体としてＣＰ－ＡＩＡ－２１８－１（４ｍｇ）、および白色の固体としてＣＰ－ＡＩＡ－２１８－２（４ｍｇ）を得た。ＣＰ－ＡＩＡ－２１８－１： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＣＰ－ＡＩＡ－２１８－２： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000237
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（２’－エチルヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ペンタレン－２，４’－［１，３］ジオキソラン］－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＣＰ－ＡＩＡ－２５５－３）、ジアステレオマー２（ＣＰ－ＡＩＡ－２５５－４）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、シクロプロパノール（２８７ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（濃縮した１液滴）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、１時間室温に温め、これに続いてＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、ＣＰ－ＡＩＡ－２５５－３（５ｍｇ、２．２％）およびＣＰ－ＡＩＡ－２５５－４（３ｍｇ、０．７％）を得た。ＣＰ－ＡＩＡ－２５５－３： ＭＳ計算値：４６２．２． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．８， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ実測値：４６３．２ ［Ｍ＋１］ ＋． ＣＰ－ＡＩＡ－２５５－４： １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．４， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ＭＳ計算値：４６２．２； ＭＳ実測値：４６３．２ ［Ｍ＋１］ ＋．
Figure 2022508953000238
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、ＫＨＦ２（４５０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、１：１酢酸エチル／石油エーテルを使用して、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１．４ｍｇ、０．３％）を得た。ＭＳ計算値：４７２．１５； ＭＳ実測値：４７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．９３（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．３４ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000239
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（２－（メチルスルホニル）エチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＩＡ－２６７－１）、ジアステレオマー２（ＡＩＡ－２６７－２）：ジメチルスルホン（１．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉのＴＨＦ（６．３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）中溶液を－７８℃でゆっくりと加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［オキシラン－２，２’－ペンタレン］－５’－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８００．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、反応物を室温に温め、終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、３０ｍＬ）でクエンチ後、懸濁液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体としてＡＩＡ－２６７－１（４２．０ｍｇ、４．２％）、および白色の固体としてＡＩＡ－２６７－２（３４．０ｍｇ、３．４％）を得た。ＭＳ計算値：４９９．０； ＭＳ実測値：５００．２ ［Ｍ ＋ １］＋． ＡＩＡ－２６７－１： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）． ＡＩＡ－２６７－２： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000240
 エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート。ＥｔＯＡｃ（３３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。ＡＩＡ－００２（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、有機層を真空中で濃縮し、１：５酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（２００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ計算値：４７８．２；ＭＳ実測値：４７９．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000241
 ２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸。エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を真空中で濃縮して、白色の固体として、２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ計算値：４５０．１； ＭＳ実測値：４５１．２ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000242
 ５－アミノ－３－（５－（２－アミノ－２－オキソエチル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸（２００ｍｇ ０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、ＡＩＡ－２１５（９４ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ計算値：４４９．２； ＭＳ実測値：４５０．２ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ） ， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １２．８Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000243
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－シアノ－５－（トリメチルシリルオキシ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－００２（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルシアニド（３．０ｍＬ）中溶液に、ＺｎＣｌ２（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－シアノ－５－（トリメチルシリルオキシ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、７２．２％）を得た。ＭＳ計算値：４８９．２、ＭＳ実測値：４９０．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000244
 ５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－カルボン酸。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－シアノ－５－（トリメチルシリルオキシ）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（濃縮）（５ｍＬ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水層を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーおよび塩基性分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－カルボン酸（９０．０ｍｇ、５５．８％）を得た。ＭＳ計算値：４３６．１、ＭＳ実測値：４３７．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000245
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（シクロプロピルカルバモイル）－５－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＡＩＡ－２７４－１）、ジアステレオマー２（ＡＩＡ－２７４－２）。５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシオクタヒドロペンタレン－２－カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、シクロ－プロピルアミン（１２．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣで、これに続いて分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、ＡＩＡ－２７４－１（１０．０ｍｇ、１０．０％）およびＡＩＡ－２７４－２（４．０ｍｇ、４．０％）を得た。ＭＳ計算値：４７５．２， ＭＳ実測値：４７６．２ ［Ｍ ＋ １］ ＋． ＡＩＡ－２７４－１： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１－０．５６ （ｍ ， ２Ｈ）， ０．４９－０．４５ （ｍ ， ２Ｈ）． ＡＩＡ－２７４－２： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１－０．４６ （ｍ ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000246
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－イソプロピルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。塩化イソプロピルマグネシウム（１．３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ＡＩＡ－００２（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、－１０℃で３０分間ゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次いでこの混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチし、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、薄い白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－イソプロピルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６．６ｍｇ、収率３．１％）を得た。ＭＳ計算値：４３４．１；ＭＳ実測値：４３５．２［Ｍ＋１］＋。
表１２．表１２の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－イソプロピルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000247
Figure 2022508953000248
Figure 2022508953000249
Figure 2022508953000250
Figure 2022508953000251
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（プロパン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドおよび５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－イソプロピル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－イソプロピルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、ｐ－メチルベンゼンスルホン酸（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜還流状態で撹拌した。得られた混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（プロパン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドおよび５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－イソプロピル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ）の混合物を得た。混合物を分取キラル－ＨＰＬＣで分離して、化合物５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（プロパン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを得た。ＭＳ計算値：４１６．２；ＭＳ実測値：４１７．２［Ｍ＋１］＋。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－イソプロピル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＭＳ計算値：４１６．２；ＭＳ実測値：４１７．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000252
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（プロパン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４ｍｇ、１１％）を得た。ＴＬＣ： １０％ ＭｅＯＨ ／ ＤＣＭ （Ｒｆ： ０．３）； ＭＳ計算値：４５０．２； ＭＳ実測値：４５１．３ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ４Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ６Ｈ）．
Figure 2022508953000253
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（４，５－ジヒドロキシ－５－イソプロピルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－イソプロピル－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（４，５－ジヒドロキシ－５－イソプロピルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ計算値：４５０．２； ＭＳ実測値：４５１．３ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ） ３．５８－３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000254
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ｍ－ＣＰＢＡ（５２８．１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２４７．４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＣＰ－ＡＩＡ－００２（１９９．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３－オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、１４．５％）を得た。ＭＳ計算値：４０６．１； ＭＳ実測値：４０７．２ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４－１．２６ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000255
 ３－（５－（１，３－ジチアン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。（１，３－ジチアン－２－イル）トリメチルシラン（２．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物溶液に－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．３ｍＬ）を加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ＡＩＡ－００２（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液をゆっくりと加え、撹拌を３時間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（１：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出）で精製して、白色の固体として、３－（５－（１，３－ジチアン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ計算値：４９２．１；ＭＳ実測値：４９３．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000256
 メチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－カルボキシレート。３－（５－（１，３－ジチアン－２－イリデン）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（６Ｎ、０．２ｍＬ）、ＨｇＣｌ２（２３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を０℃で、ＮａＢＨ４で処理し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出）で精製して、白色の固体として、メチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ計算値：４３４．２；ＭＳ実測値：４３５．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000257
 ５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－カルボン酸。メチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液に溶解し、次いでＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を４０℃に温め、終夜撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを７に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、白色の固体として、５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ計算値：４２０．１； ＭＳ実測値：４２１．２ ［Ｍ＋１］＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１－１．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３０－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000258
 ５－アミノ－３－（５－カルバモイルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮＨ４（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。分取ＨＰＬＣ（塩基性）を利用して、最終標的を精製し、白色の固体として、５－アミノ－３－（５－カルバモイルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１９ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ計算値：４１９．２； ＭＳ実測値：４２０．３ ［Ｍ＋１］＋； １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， ０．３Ｈ）， ８．９５ （ｓ， ０．７Ｈ）， ７．９３－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ０．７ Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ０．３ Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １．４ Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ０．６ Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０－１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
表１３．表１３の化合物を５－アミノ－３－（５－カルバモイルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000259
Figure 2022508953000260
 エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテート。エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後ＡＩＡ－００２（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。溶液を５５℃で１時間撹拌してから、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテート（２２ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ：３０％酢酸エチル／石油エーテル（Ｒｆ：０．３５）；ＭＳ計算値：４６０．２； ＭＳ実測値：４６１．３ ［Ｍ＋１］＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８－１．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
Figure 2022508953000261
 エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート。２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、Ｐｔ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、懸濁液をＨ２雰囲気下、３５℃で３時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（１５ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ計算値：４６２．２； ＭＳ実測値：４６３．２ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ， ２Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000262
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（２－ヒドロキシエチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。混合物は黄色の溶液になった。混合物を水およびＮａＯＨ（水性）でクエンチし、次いで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－（２－ヒドロキシエチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ計算値：４２０．２； ＭＳ実測値：４２１．３ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000263
 ２－（５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸。エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（４６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣を、３Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５に中和した。得られた溶液を凍結乾燥して、白色の固体として、粗製２－（５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）酢酸（５１０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ計算値：４３４．２；ＭＳ実測値：４３５．３［Ｍ＋１］＋。
表１４． 表１４の化合物を５－アミノ－３－（５－カルバモイルオクタヒドロペンタレン－２－イル）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000264
Figure 2022508953000265
 エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ニトロメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート。２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－イリデン）アセテート（０．８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（０．７０３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＭｅＮＯ２（０．２６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として、エチル２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ニトロメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテートを得た（０．７ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ５に対する計算値：５２１．１８；実測値：５２２．２０［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000266
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５’－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ペンタレン－２，３’－ピロリジン］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。２－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（ニトロメチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）アセテート（０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、鉄粉末（０．３２１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製化合物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５’－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［ペンタレン－２，３’－ピロリジン］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを得た。Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４５ （ｍ， ２Ｈ， マージ）， ２．１７－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000267
 エチル５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート。エチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２０ｇ、０．１３モル）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３４．５ｇ、０．１９モル）をゆっくりと加えて、温度を２０～３０℃の間で維持した。溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２０～３０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、エチル５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２．６ｇ、４２％）を得た。ＭＳ計算値：２３３．０；ＭＳ実測値：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022508953000268
 ５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。３－クロロ－４－フルオロ－アニリン（９．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１２９ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。淡褐色の溶液を３０分間撹拌した。溶液に、エチル５－アミノ－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、撹拌を３０分間継続した。褐色の溶液を４８時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、５％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を１０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、２０～３０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５ｇ、３６％）を得た。ＭＳ計算値：３３１．９；ＭＳ実測値：３３３．１［Ｍ＋１］＋
Figure 2022508953000269
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８０ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物をＮ２下、８０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の残渣を得た。２０～３０％酢酸エチル 石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２．６ｇ、４６％）を得た。ＭＳ計算値：３７４．１；ＭＳ実測値：３７５．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000270
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＮＨ４ＯＨ（１２滴）を加えた。フラスコを排気し、Ｈ２を充填した。溶液を３５℃で８時間撹拌した。ＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、４０％）を得たＭＳ計算値：３７６．１； ＭＳ実測値：３７７．１ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．０５ （ｓ， ０．５５Ｈ）， １１．４９ （ｓ， ０．４６ Ｈ ）， ９．５４ （ｓ， ０．４６Ｈ）， ８．９６ （ｓ， ０．４８Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000271
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、淡褐色の溶液を０℃で３０分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温でさらに３０分間継続した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。１０～２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、薄い白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ計算値：４７６．１；ＭＳ実測値：４２１．２［Ｍ－５６＋１］＋。
Figure 2022508953000272
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート。ジメチルスルホン（２３７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ｎ－ＢｕＬｉ（１ｍＬ、２．５Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を－４５℃で加えた。混合物を－４５℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ計算値：５７０．２；ＭＳ実測値：５７１．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000273
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ計算値：４７０．１； ＭＳ実測値：４７１．２ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １１．８８ （ｓ， ０．５５Ｈ）， １１．４４ （ｓ， ０．４５Ｈ）， ９．４９ （ｓ， ０．５３Ｈ）， ８．９３ （ｓ， ０．４１Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000274
 ｔｅｒｔ－ブチル５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート：ＬＤＡ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に－７８℃で３０分間ゆっくりと加えた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５．７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を２時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．７ｇ、７８％）を得た。
Figure 2022508953000275
 ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル５－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中褐色の混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。暗色の懸濁液が観察された。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２ｇ、収率８５％）を得た。
Figure 2022508953000276
 ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の残渣を得た。５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．８ｇ、５７％）を得た。ＭＳ計算値：４７５．２；ＭＳ実測値：４２０．３［Ｍ－５６＋１］＋、４７６．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000277
 ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３ａ，６，６－テトラヒドロシクロペンタン［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｔ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。次いで、フラスコを排気し、Ｈ２を充填した。溶液を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６００ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ計算値：４７７．２； ＭＳ実測値：４２２．３ ［Ｍ－５６＋１］ ＋， ４７８．４ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）
Figure 2022508953000278
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－アミノ－４－（３－クロロ－４－フルオロフェニルカルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に調整し、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３５５ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ計算値：３７７．１； ＭＳ実測値：３７８．４ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３４－１．３２ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2022508953000279
 ３－（２－アセチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌混合物を含有するフラスコに、無水酢酸（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、３－（２－アセチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ計算値：４１９．２； ＭＳ実測値：４２０．２ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
表１５． 表１５の化合物を３－（２－アセチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて開示された手順に従い合成した。
Figure 2022508953000280
Figure 2022508953000281
Figure 2022508953000282
Figure 2022508953000283
Figure 2022508953000284
 ５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン。４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８９．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、２：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、６２．５％）を得た。ＭＳ計算値：２０２．１、ＭＳ実測値：２０３．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000285
 ５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン。５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物をＨ２下、３０℃で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、次いで１：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（８００．０ｍｇ、８０．０％）を得た。ＭＳ計算値：２０４．１、ＭＳ実測値：２０５．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000286
 ５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート。５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（５５０．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．０ｍｍｏｌ、１Ｍ、４．０ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を３０℃に温め、終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の添加により、反応混合物を２５℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（８００．０ｍｇ、８８．４％）を得た。ＭＳ計算値：３３６．１、ＭＳ実測値：３３７．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000287
 １－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（９０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物質として、１－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０．０ｍｇ、５９．５％）を得た。ＭＳ計算値：３１４．２、ＭＳ実測値：３１５．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000288
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５５．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，３ａ，４，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：１石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、６９．４％）を得た。（Ｒｆ：０．２）；ＭＳ計算値：４５４．２、ＭＳ実測値：４５５．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000289
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３（８１．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を１０ａｔｍのＨ２下、７０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１：石油エーテル／酢酸エチルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５５ｍｇ、６．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ計算値：４５６．２， ＭＳ実測値：４５７．４ ［Ｍ ＋１］＋．
表１６．表１６の化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。
Figure 2022508953000290
Figure 2022508953000291
 ５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン。５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（０．８８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物は褐色の懸濁液であった。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色の残渣を得た。５～５０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（０．６ｇ、５５％）を得た。ＭＳ計算値：１８８．１；ＭＳ実測値：１８９．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000292
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，３ａ，６，６ａ－テトラヒドロペンタレン－２（１Ｈ）－オン（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７６５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ計算値：２８８．１；ＭＳ実測値：２３２．２［Ｍ－５６＋１］＋、２８８．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000293
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－オキソ－１，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次いで、フラスコを排気し、Ｈ２を充填した。溶液を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、薄黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ計算値：２９０．２；ＭＳ実測値：２３４．２［Ｍ－５６＋１］＋、２９１．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000294
 ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート。表題化合物を５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。ＭＳ計算値：５４２．２；ＭＳ実測値：４８７．２［Ｍ－５６＋１］＋、５４３．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000295
 ３－（５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（５－アミノ－４－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に調整し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、３－（５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ計算値：４４２．２；ＭＳ実測値：４４３．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000296
 ３－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。表題化合物を３－（５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて記載されている手順に従い合成した。ＭＳ計算値：４４２．２， ＭＳ実測値：４４３．３ ［Ｍ＋１］ ＋； １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ １２．４７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000297
 Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ＡＩＡ－００２（２００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＮＯ２（２１０．１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物をＮａＨＳＯ３飽和水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、４１．８％）を得た。ＭＳ計算値：３７５．１； ＭＳ実測値：３７６．１ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000298
 Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。メチルスルホン（１６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却し、次いでｎ－ブチルリチウム（０．６８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）の溶液で処理した。得られた溶液を－７８℃～－３０℃で２時間撹拌した。この後、反応混合物を－７８℃に冷却し、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（５－オキソオクタヒドロペンタレン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２．０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。１：１５ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、これに続いて分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（５－ヒドロキシ－５－（（メチルスルホニル）メチル）オクタヒドロペンタレン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、４０．６％）を得た。ＭＳ計算値：４６９．１， ＭＳ実測値：４７０．１ ［Ｍ ＋ １］ ＋． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）．
Figure 2022508953000299
 ３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート ピリジン（３．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５（３Ｈ）－オン（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。Ｔｆ２Ｏ（１２．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、４時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、Ｈ２Ｏでクエンチし、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色の固体として、３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（３．２ｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ計算値：２７４．２；ＭＳ実測値：２７５．７［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000300
 ４，４，５，５－テトラメチル－２－（３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン。化合物３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イルトリフルオロメタンスルホネート（３．２０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）、ｐｉｎ２Ｂ２（２．８０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．３３ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中褐色の混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。暗色の懸濁液が観察された。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、５～１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色の固体として、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８ｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ計算値：２５２．１；ＭＳ実測値：２５３．７［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000301
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。４，４，５，５－テトラメチル－２－（３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８ｇ、７ｍｍｏｌ）、５－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２．４ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）中混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。暗色の懸濁液が観察された。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１～５％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、薄黄色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（０．３ｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ計算値：３９２．８；ＭＳ実測値：３９３．７［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000302
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。化合物５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｔ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。次いで、フラスコを排気し、Ｈ２を充填した。溶液を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２８０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ計算値：３９４．８； ＭＳ実測値：３９５．７ ［Ｍ＋１］ ＋．１Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022508953000303
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－３－（２－オキシドヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。ジアステレオマー１（ＣＰ－ＡＩＡ－０５６－Ａ）、ジアステレオマー２（ＣＰ－ＡＩＡ－０５６－Ｂ）。５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］チオフェン－５－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をキラル－ＨＰＬＣで精製して、ＣＰ－ＡＩＡ－０５６－ＡおよびＣＰ－ＡＩＡ－０５－６Ｂを得た。白色の固体としてＣＰ－ＡＩＡ－０５６－Ａ（９ｍｇ、収率５％）。ＭＳ計算値：４１０．９； ＭＳ実測値：４１１．７ ［Ｍ ＋ １］ ＋； およびＣＰ－ＡＩＡ－０５６－Ｂ （８．５ ｍｇ、収率５％）灰色の固体として。ＭＳ計算値：４１０．９； ＭＳ実測値：４１１．７ ［Ｍ ＋ １］ ＋．
Figure 2022508953000304
 ２－（３－フェニルシクロペンチリデン）－１，３－ジチアン。（１，３－ジチアン－２－イル）トリメチルシラン（１０．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２．５ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、５６．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで３－フェニルシクロペンタン－１－オン（６．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶媒を真空下で除去して、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１を使用して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色がかった油状物質として、２－（３－フェニルシクロペンチリデン）－１，３－ジチアン（４．５ｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ計算値：２６２．１、ＭＳ実測値：２６２．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000305
 メチル３－フェニルシクロペンタンカルボキシレート。２－（３－フェニルシクロペンチリデン）－１，３－ジチアン（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（９．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、６Ｎ ＨＣｌ（５．７ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中混合物を室温で４時間撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１を使用して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として、メチル３－フェニルシクロペンタンカルボキシレート（２．９ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ計算値：２０４．１、ＭＳ実測値：２０５．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000306
 ３－フェニルシクロペンタンカルボン酸。メチル３－フェニルシクロペンタンカルボキシレート（２．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで中和した。溶媒を真空下で除去し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：４を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、３－フェニルシクロペンタンカルボン酸（２．４ｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ計算値：１９０．１、ＭＳ実測値：１９１．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000307
 ３－フェニルシクロペンタンカルボキサミド。３－フェニルシクロペンタンカルボン酸（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１．６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル＝１：２を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、３－フェニルシクロペンタンカルボキサミド（２．０ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ計算値：１８９．１、ＭＳ実測値：１９０．４［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000308
 ３－フェニルシクロペンタンカルボニトリル。３－フェニルシクロペンタンカルボキサミド（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（４．９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として、３－フェニルシクロペンタンカルボニトリル（１．１ｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ計算値：１７１．１、ＭＳ実測値：１７２．２［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000309
 メチル３－フェニルシクロペンタンカルビミデート塩酸塩。３－フェニルシクロペンタンカルボニトリル（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（気体）をバブリングし、反応物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣はさらに精製せずに次のステップで使用した。白色の固体として、メチル３－フェニルシクロペンタンカルビミデート塩酸塩を得た（１．３ｇ粗製、収率１００％）。ＭＳ計算値：２０３．１、ＭＳ実測値：２０４．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000310
 エチル３－アミノ－２－シアノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）アクリレート。メチル３－フェニルシクロペンタンカルビミデート塩酸塩（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、エチル２－シアノアセテート（１．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、エチル３－アミノ－２－シアノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）アクリレート（５００ｍｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ計算値：２８４．２、ＭＳ実測値：２８５．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000311
 エチル５－アミノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート。エチル３－アミノ－２－シアノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）アクリレート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、エチル５－アミノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ計算値：３００．１、ＭＳ実測値：３０１．３［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000312
 ５－アミノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボン酸。エチル５－アミノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１４０ｍｇ、７１．０３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で終夜加熱した。反応物を２Ｎ ＨＣｌで中和した。溶媒を真空下で除去し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：４を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として、５－アミノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ計算値：２７２．１、ＭＳ実測値：２７３．１［Ｍ＋１］＋。
Figure 2022508953000313
 ５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド：５－アミノ－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－フルオロアニリン（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１を使用して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、５－アミノ－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（３－フェニルシクロペンチル）イソオキサゾール－４－カルボキサミド（３ｍｇ、収率３％）を得た。ＭＳ計算値：３９９．１， ＭＳ実測値：４００．０ ［Ｍ＋１］ ＋． １Ｈ－ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）： δ ９．２６－９．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．３７－７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８５－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．６２ （ｍ， １Ｈ）．
ＶＩ．生物学的データ
ＨｅｐＡＤ３８細胞からのウイルス産生に対する試験化合物の活性を測定するアッセイ
成長培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００２３．０２）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１５１４０－１２２）、１０％ＦＢＳ（Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、カタログ番号：１０１）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ｊ６２６７１）、１μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（Ｔｅｋｎｏｖａ、カタログ番号：Ｔ３３２０））を含むＴ－１５０フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：４３０８２５）内で成長したＨｅｐＡＤ３８細胞を、０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：２５２００－０５６）を用いて剥離した。次いで、テトラサイクリンを含まない処理培地（１５ｍＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、２％ＦＢＳ入り、認可されたＴｅｔ－ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号：６３１１０６））をミックスに加え、５０ｍｌコニカルチューブ（Ｆａｌｃｏｎ、カタログ番号：２１００８－９１８）に移し、１３００ｒｐｍで５分間回転させた。次いで、ペレット化した細胞を、５０ｍＬの１×ＤＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１４１９０－１３６）で２回、５０ｍＬの処理培地で２回再懸濁／洗浄した。次いで、ＨｅｐＡＤ３８細胞を１０ｍＬの処理培地に再懸濁させ、シリンジに入れ、カウントした。９６ウェルの透明底ＴＣプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号：３９０４）のウェルに、１８０μＬの処理培地中の５０，０００個の細胞／ウェルを播種し、１０％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｄ４５４０）を対照として、または処理培地中の試験化合物の１０％ＤＭＳＯ中１０×溶液を、２０μＬで、１０μＭから開始する最終化合物濃度になるように加え、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で５日間プレートをインキュベートした。
続いてウイルス量産生をＨＢＶコア配列の定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によりアッセイした。フォワードプライマーＨＢＶ－ｆ ５’－ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ－３’（ＩＤＴ ＤＮＡ）、リバースプライマーＨＢＶ－ｒ ５’－ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ－３’（ＩＤＴ ＤＮＡ）、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ＴａｑＭａｎ（商標）Ｐｒｏｂｅｓ ＨＢＶ－ｐｒｏｂｅ５’－ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＴＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣ／３ＩＡＢｋＦＱ－３’（ＩＤＴ ＤＮＡ）、１０μＬ／ウェルのＰｅｒｆｅＣＴａ（登録商標）ｑＰＣＲ ＴｏｕｇｈＭｉｘ（登録商標）（Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号：９５１１４－０５Ｋ）、および６μＬ／ウェルのＤＥＰＣ ｗａｔｅｒ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号：Ｊ６２０８７）を含有するＰＣＲ反応混合物を調製した。４μＬの上清を、１６μＬの反応混合物にｑＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｔｅｍｓ、カタログ番号：４３０９８４９）内で加え、フィルム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号：４３１１９７１）で密閉し、数秒間遠心分離し、続いてＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＶＩＩＡ７にかけた。ＰＣＲ混合物を４５℃で５分間、次いで、９５℃で１０分間インキュベートし、これに続いて９５℃で１０秒および６０℃で２０秒を４０サイクル行った。ＶｉｉＡ（商標）７ソフトウエアを使用することによって、既知のＨＢＶ ＤＮＡ標準に対してウイルス量を定量した。処理済み細胞を有するウェルからの上清中のウイルス量をＤＭＳＯ対照ウェルからの上清中のウイルス量と比較した（≧３（１プレート当たり））。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ７５７３）に修正を加えて、細胞生存度アッセイを実施した。適量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）１×ＤＰＢＳを１：１の比で混合し、１００μＬの混合物を各ウェルに加え、これに続いて、細胞表面に接触することなく、各ウェル内のすべての上清を完全に除去した。オービタルシェーカー上で、プレートを室温で１０分間インキュベートし、次いで、プレートリーダー（ＴＥＣＡＮ Ｍ１０００またはＥｎｖｉｓｉｏｎ）でプレートの読取りを行った。４パラメーター非線形性ロジスティック回帰モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＤｏｔｍａｔｉｃｓ）の曲線フィッティングを介してＥＣ５０またはＣＣ５０値を計算した。ＣＣ５０値はすべて＞１０μＭであった。
表１７は、以下の範囲でグループ化した、本発明の例示化合物に対するウイルス量低下ＥＣ５０値を示す：ＡはＥＣ５０＜０．１μＭを示す；Ｂは０．１～０．５μＭのＥＣ５０を示す；Ｃは０．５～１０μＭのＥＣ５０を示す。
Figure 2022508953000314
Figure 2022508953000315
Figure 2022508953000316
Figure 2022508953000317
Figure 2022508953000318
Figure 2022508953000319
Figure 2022508953000320
ＶＩＩ．実施例の立体化学
揮散の２０日後、０．０８×０．１０×０．２０ｍｍのサイズを有する化合物ＡＩＡ－２２７－２の結晶をＥｔＯＨから得、Ｘ線回折データ収集のために使用した。ω／φスキャンモードでＣｕＫα放射線を使用して、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＣＣＤ領域－検出器回折計でデータを収集した。１０８４６の反射を収集し、このうち３７５４の反射は独特であった（Ｒｉｎｔ＝０．０５０７）。
結晶は、空間群Ｐ２１／ｃを有する単斜晶系に属する。単位格子パラメーターは以下の通りであった：ａ＝６．６１４３（３）、ｂ＝１４．０３８１（８）、ｃ＝２３．６８７０（１４）Å、α＝γ＝９０．０°、β＝９７．７０２（３）°、Ｖ＝２１７９．５（２）Å３、Ｚ＝４。
構造を直接的方法で解明し、ＳＨＥＬＸＴＬプログラムを使用して、すべての非Ｈ原子をフルマトリクス最小二乗法によりＦ２に対して精密化した。すべてのＨ原子を幾何的に理想的な位置に置き、それらの親原子上に乗るように制約をかけた。マルチスキャン吸収補正法を使用し、最大および最小透過パラメーターはそれぞれ０．７５３１および０．６０１７であった。最終Ｒ、ｗＲ２、ＧＯＦはそれぞれ０．０４５７、０．１２９３および１．０２４である。
非対称的単位において１つのＣ２１Ｈ２６ＦＣｌＮ４Ｏ４Ｓ分子が存在し、それらの間に水素結合を見出すことができ、この水素結合は、結晶構造の安定したパッキングに重要な役割を果たす。
化合物ＡＩＡ－２２７－２についてのＯＲＴＥＰプロットが図１に提示されている。化合物ＡＩＡ－２２７－２の相対立体化学スキームが図２に示されている。関連する実施例の化学構造の立体化学の描写はこの配置に基づいている。
参照による組み込み
以下に列挙される項目を含めた、本明細書で言及されたあらゆる刊行物および特許文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物または特許文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合、本明細書の任意の定義を含めて、本願が優先する。
均等物
本開示の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり、制限的なものではない。本開示の多くの変更形態が、本明細書を再考察する際に、当業者に明らかとなろう。本開示の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲と共に参照し、本明細書を、このような変更形態と共に参照することによって決定されるべきである。
別段指定されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表すあらゆる数値は、あらゆる場合において、「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、そうでないと示されない限り、本開示によって得られることが求められる所望の特性に応じて変わり得る近似である。

Claims (27)

  1. 一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
    Figure 2022508953000321
     またはその薬学的に許容される塩［式中、
    Ｘ１はＮＲｘ１、ＯまたはＳであり、
    Ｘ２はＮまたはＣＲｘ２であり、
    Ｘ３はＯ、ＮＲ７、ＣＲ４Ｒ８、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｔ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ０またはＣ＝ＮＲ４であり、
    Ｘ４およびＸ６は、独立して、ＯまたはＳであり、
    Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＲ０であり、
    Ｌは結合またはＣ１～６アルキレンであり、
    Ｌ１は、結合、Ｃ１～６アルキレン、Ｏ、ＮＲｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｔまたはＳ（Ｏ）ｔＮＲｃであり、
    Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキルおよびＣ３～６モノシクロアルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
    Ｒｄは水素、ＯＨ、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
    Ｒ０、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、ＲｄＮ＝、ヒドラジノ、ホルミル、アジド、シリル、シロキシ、ＨＯＣ（Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－、ＲａＲｂＮＳ（Ｏ）ｔ－、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキル－、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＮＲａＣ１～６アルキルＮＲｃ－、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルコキシ－、ＲａＲｂＮＣ１～６アルコキシ－、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ハロＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＲａＲｂＮＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲｃ－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－、Ｃ３～６シクロアルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル－、およびＣ１～６アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル－からなる群から出現するごとに独立して選択され、
    Ｒ０ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＲａＲｂＮ－、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
    Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、Ｃ３～６モノシクロアルキル、Ｃ３～６モノヘテロシクロアルキル、または５～６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、または３個の、独立して選択されるＲ１１基で必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＲａＲｂＮ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６モノシクロアルキルまたはＣ１～６アルコキシであり、
    Ｒ３は、
    Figure 2022508953000322
     からなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｒ５、Ｒ６もしくはＲ５－Ｌ１－であるか、
    またはＲ４およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって
    Figure 2022508953000323
     基を形成し、
    Ｒ４ａは水素またはＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ４ｂはＲ５、Ｒ５ａ、Ｒ６またはＲ５－Ｌ１－であり、
    Ｒ５は、
    Figure 2022508953000324
    Figure 2022508953000325
     からなる群から選択され、
    Ｒ５ａは
    Figure 2022508953000326
     であり、
    Ｒ５ｂは、
    Figure 2022508953000327
     であり、
    Ｒ６ａは水素またはＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル－、ＮＲａＲｂＣ（Ｏ）－、Ｒ７ａＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルオキシＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｑ－またはＣ１～６ハロアルキルＳ（Ｏ）ｑ－であり、
    Ｒ７ａは、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６モノシクロアルキルであり、
    ｑ、ｒ、ｔ、およびｗは、０、１および２から出現するごとに独立して選択され、
    ｖは、０、１、２および３から出現するごとに独立して選択される］
    を提供する。
  2. Ｘ１がＮＲｘ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｒｘ１が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒｘ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌが結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌ１が結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２がＲａＲｂＮである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２がＮＨ２である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2022508953000328
     であり、Ｒ１１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルからなる群から出現するごとに独立して選択され、
    ｚ１が０、１、２または３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 出現するごとに、Ｒ１１が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2022508953000329
     である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000330
     である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000331
     である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000332
     である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000333
     である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000334
     である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000335
     である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４およびＲ８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
    Figure 2022508953000336
     基を形成する、請求項１５または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ３が
    Figure 2022508953000337
     である、請求項１５または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が、
    Figure 2022508953000338
     である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６がＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－またはＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＮＲａＣ１～６アルキル－である、請求項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ６がＣ１～６アルキルＳ（Ｏ）ｔＣ１～６アルキル－であり、ｔが１または２である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. ｔが２である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ８が、水素、ＯＨまたはＣ１～６アルコキシである、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ８がＯＨである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  26. Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  27. Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を処置することを必要とする対象においてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項２５の医薬組成物を投与することを含む方法。
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