JP2022500428A - 毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)キナーゼの選択的調節物質としての1−イソプロピル−3−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オンおよびその使用 - Google Patents
毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)キナーゼの選択的調節物質としての1−イソプロピル−3−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オンおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(式中、
R1は、水素またはメチルであり;
R2は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4、R5およびR6は、それぞれ水素またはフルオロから独立して選択され;
R7は−L−NR8R9であり、Lは直接的な結合、−(CH2)mO(CH2)n−、または−CONR10(CH2)p−から選択され、前記−(CH2)mO(CH2)n−および前記−CONR10(CH2)p−は場合によっては1または複数のR11により置換されていてもよく;
R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基は場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよく;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、上記複素環式基は場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよく;
R11は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、および、場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され;
R12は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択され;
R13は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−(CH2)qNR14R15からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;あるいは、
R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR16により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し;
R16は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され;
mは0、1、または2であり;
nは2〜4の範囲の整数であり;
pは2〜4の範囲の整数であり;且つ、
qは0、1、または2であり;
ただし、R2がテトラヒドロピラン−3−イルであり、且つ、R3が水素である場合は、R7は−O(CH2)3N(CH3)2ではない)
を提供する。
以下に、特定の官能基および化学用語の定義をより詳細に記載する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、内表紙、に従って特定され、特定の官能基は通常そこに記載された通りの定義である。さらに、有機化学、並びに特定の官能基および反応性の一般原則は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス社(University Science Books)、ソーサリト、1999年;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)、ニューヨーク、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCHパブリッシャーズ社(VCH Publishers, Inc.)、ニューヨーク、1989年;Carruthers、Some ModernMethods of Organic Synthesis、第3版、ケンブリッジ大学出版局、ケンブリッジ、1987年に記載のものであり、それぞれの内容の全体が参照によって本明細書に援用される。
本開示は、新規の置換されたイミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン化合物および薬学的に許容可能なその塩、当該化合物を作製するための合成方法、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに、本開示の化合物の種々の用途を提供する。
(式中、
R1は、水素またはメチルであり;
R2は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4、R5およびR6は、それぞれ水素またはフルオロから独立して選択され;
R7は−L−NR8R9であり、Lは直接的な結合、−(CH2)mO(CH2)n−、および−CONR10(CH2)p−から選択され、上記−(CH2)mO(CH2)n−および−CONR10(CH2)p−は場合によっては1または複数のR11により置換されていてもよく;
R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基は場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよく;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、上記複素環式基は場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよく;
R11は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、上記複素環式基は場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよく;
R12は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択され;
R13は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−(CH2)qNR14R15からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;あるいは、
R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR16により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し;
R16は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され;
mは0、1、または2であり;
nは2〜4の範囲の整数であり;
pは2〜4の範囲の整数であり;並びに、
qは0、1、または2であり;
ただし、R2がテトラヒドロピラン−3−イルであり、且つ、R3が水素である場合は、R7は−O(CH2)3N(CH3)2ではない)
を提供する。
(式中、
R1は、メチルであり;
R2は、イソプロピルであり;
R3は、フルオロであり;
R4、R5、およびR6は、水素であり;
R7は−L−NR8R9であり、L、R8、およびR9は上記の通りに定義される)
を提供する。
R8およびR9は、場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択され;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
R11は、水素であり;
R12は、水素であり;
R13は、ハロゲンであり;
mは0、1、または2であり;
nは2〜4の範囲の整数である。
R8およびR9は、場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択され;
R10は、水素であり;
R12は、水素であり;且つ、
pは2〜4の範囲の整数である。
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよいピロリジニルまたはピペリジニルを形成しており;
R13は、−(CH2)qNR14R15であり;
R14およびR15は、C1−6アルキルからそれぞれ独立して選択され;且つ、
qは0、1、または2である。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−((2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
(R)−7−フルオロ−8−(6−((2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−8−(6−((2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−((2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−8−イル)ピコリンアミド;
7−フルオロ−8−(6−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
(S)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
(R)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−(6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−(6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−8−(6−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;および
(R)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン。
薬学的に許容可能なその塩を含む、本明細書において提供される化合物の合成が、実施例の合成スキームに例示される。本明細書において提供される化合物は、任意の公知の有機合成法を用いて調製することができ、可能性のある多数の合成経路のいずれかに従って合成することができるため、これらのスキームは例示のみを目的としており、本明細書において提供される化合物を調製するのに用いることができる、可能性のある他の方法を限定する意図はない。加えて、各スキームの各工程はより良好な例示を目的としたものであり、必要に応じて変更することができる。実施例中の各化合物の各実施形態は、研究の目的と、場合によっては規制当局への提出の目的のために合成された。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIa)または式(IIb)の化合物:
1つの態様において、本開示は、ATMキナーゼ阻害活性を示す、式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
本開示は、1または複数の本開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、上記の医薬組成物は、1または複数の本開示の化合物または薬学的に許容可能なその塩および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
さらなる態様において、以下を含むキットが提供される:
(a)第1の単位剤形の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩;
(b)第2の単位剤形の上記から選択される抗腫瘍薬;および
(c)第1の単位剤形と第2の単位剤形を含ませるための容器。
さらなる態様において、治療を必要とする対象においてATM関連性疾患または症状を治療する方法であって、本開示の化合物の選択的なATMキナーゼ阻害活性、非AO脆弱性、非Pgp脆弱性、および非BCRP脆弱性、並びに脳浸透性に基づいて、本開示の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または本開示の医薬組成物の治療有効量を上記対象に投与することを含んでなる、方法が提供される。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
実施例1の化合物を、スキーム1に示される合成経路に従って調製した。
MS:m/z 232[M+H]+。
MS:m/z 243[M+H]+。
MS:m/z 288[M+H]+。
MS:m/z 329[M+H]+。
MS:m/z 299[M+H]+。
MS:m/z 325[M+H]+。
MS:m/z 339[M+H]+。
MS:m/z 356[M+H]+。
MS:479[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29-5.19 (m, 1H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.48-2.18 (m, 6H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.58-1.32 (m, 6H)。
MS:m/z 299[M+H]+。
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 439[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 5.16-5.10 (m, 2H), 7.91 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 1H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 465[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10-7.94 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35-5.17 (m, 1H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.73-2.53 (m, 6H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.84 (p, J = 3.2 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 464[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.10 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.83 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 8H)。
8−(6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 464[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 − 8.07 (m, 2H), 7.80 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.20 − 5.10 (m, 1H), 3.78 − 3.69 (m, 5H), 3.57 − 3.52 (m, 1H), 3.29 − 3.25 (m, 1H), 2.65 − 2.58 (m, 1H), 2.47 − 2.45 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.28 − 2.20 (m, 1H), 1.86 − 1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
実施例6の化合物を、スキーム3に示される合成経路に従って調製した。
MS:m/z 259[M+H]+。
MS:m/z 439[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.18 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 1.76 (s, 6H)。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−((2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:479[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.24 − 8.15 (m, 2H), 8.03 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.20 − 5.10 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.27 − 3.04 (m, 6H), 2.01 (s, 4H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.63 (s, 2H)。
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:465[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 2H), 8.05 (dt, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.08 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.15 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 2.16 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
(R)−7−フルオロ−8−(6−((2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:483[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.06 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.37 - 2.89 (m, 6H), 2.19 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
7−フルオロ−8−(6−((2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:497[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 8.03 (dt, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.22-5.08 (m, 1H), 4.78 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.92 (d, J = 21.1 Hz, 6H), 2.18 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
8−(6−((2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:477[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 2H), 8.04 (dt, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23-5.09 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.14 (d, J = 54.5 Hz, 4H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 10H)。
以下の化合物は、異なる出発物質を使用して、上記の方法に従って調製された。
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−8−イル)ピコリンアミド
実施例12の化合物を、スキーム4に示される合成経路に従って調製した。
MS:m/z 272[M+H]+。
MS:m/z 452[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22-8.11 (m, 3H), 5.23-5.05 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
7−フルオロ−8−(6−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
実施例13の化合物を、スキーム5に示される合成経路に従って調製した。
MS:316[M+H]+。
MS:496[M+H]+。
LCMS:412[M+H]+。
MS:490[M+H]+。
MS:497[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.37-5.21 (m, 1H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95-2.62 (m, 6H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-1.85 (m, 5H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(S)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:482[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.35-5.19 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (td, J = 12.0, 10.1, 7.2 Hz, 2H), 3.08-2.83 (m, 4H), 2.31-2.09 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
(R)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
LCMS:482[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 4H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
8−(6−(3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:477[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 8H), 0.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。
以下の化合物は、異なる出発物質を使用して、上記の方法に従って調製された。
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン
MS:m/z 457[M+H]+。
7−フルオロ−3−メチル−8−(6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
実施例18の化合物を、スキーム6に示される合成経路に従って調製した。
MS:m/z 371[M+H]+。
MS:m/z 341[M+H]+。
MS:m/z 367[M+H]+。
MS:m/z 381[M+H]+。
MS:521[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.22-1.63 (m, 12H)。
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:481[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 12.9, 10.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.77 (m, 8H), 2.38 (s, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H)。
7−フルオロ−3−メチル−8−(6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 507[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 1.95-1.80 (m, 6H)。
8−(6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 506[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.61 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H)。
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 506[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.64-3.58 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H)。
8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:m/z 481[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83-2.79 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.96-1.91 (m, 2H)。
7−フルオロ−8−(6−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
実施例24の化合物を、スキーム7に示される合成経路に従って調製した。
窒素下、室温のジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)ピリジン(200mg、0.635mmol)、B2Pin2(194mg、0.76mmol)、およびKOAc(187mg、1.9mmol)の撹拌溶液に、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(52mg、0.064mol)を添加した。得られた混合物を100℃のN2保護下で16時間撹拌した。反応物を冷却後、8−ブロモ−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン(241mg、0.635mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(52mg、0.064mmol)、Na2CO3(200mg、1.9mmol)、およびH2O(1mL)を添加した。得られた混合物を100℃のN2保護でさらに4時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することで、所望の生成物(320mg、収率94%)を暗色の固体として得た。
MS:538[M+H]+。
MS:454[M+H]+。
MS:532[M+H]+。
MS:539[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.80-4.61 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 3.75-3.68 (m, 5H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 6H)。
(R)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン
MS:525[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21-5.07 (m, 2H), 4.29-4.14 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 4H), 2.18-1.87 (m, 8H)。
生物学的測定法
本開示の化合物の効力は、当該技術分野において公知のいくつかの薬理学的測定法によって測定することができる。以下に例示した薬理学的測定法を、本開示の化合物と、対照化合物の8−[6−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ピリジン−3−イル]−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2(3H)−オン(基準化合物1)を用いて実施した:a)ATM生化学的効力測定法;b)PI3K生化学的効力測定法;c)mTOR生化学的効力測定法;d)ATR生化学的効力測定法、およびe)ATM SN−38 HT−29細胞効力測定法。これらの測定法の説明の際には、通常、以下となる:
i.以下の略語を使用した:4NQO=4−ニトロキノリンN−オキシド;Ab=抗体;BSA=ウシ血清アルブミン;CO2=二酸化炭素;DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;EGTA=エチレンジアミン四酢酸;ELISA=酵素結合免疫吸着測定法;EMEM=イーグル最小必須培地;FBS=ウシ胎児血清;h=時間;HRP=西洋わさびペルオキシダーゼ;i.p.=腹腔内;PBS=リン酸緩衝食塩水;PBST=リン酸緩衝食塩水/Tween;TRIS=トリス(ヒロドキシメチル)アミノメタン;MTS試薬:[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩、および電子カップリング試薬(メト硫酸フェナジン)PMS;s.c.=皮下。
ii.IC50値は、ジーンデータ社のスマートフィッティングモデルを用いて計算を行った。このIC50値は、50%の生物活性を阻害した試験化合物の濃度とした。
ATM(ミリポア社、カタログ番号14−933)酵素溶液を1×キナーゼベース緩衝液中で調製した。Echoにより添加された100nlの化合物を含有する384ウェルアッセイプレートの各ウェルに、10μlの2×酵素溶液を移した。プレートを室温で10分間インキュベートした。1×キナーゼベース緩衝液中、FAMで標識されたペプチドおよびATPを用いて、2×ペプチド溶液を調製した(最終濃度:1.5nM)。10μlの2×ペプチド溶液を384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、プレートを37℃で210分間インキュベートした後、40μlの停止用緩衝液を添加して、反応を止めた。データはノギスにより収集した。
ATR酵素はChemPartner製(バッチ:CP−ATR−20161102−M2)であった。2×酵素溶液を1×キナーゼベース緩衝液中で調製した。60nlの化合物を各ウェルに含有する384ウェルアッセイプレートの各ウェルに、10μlの2×酵素溶液(最終濃度:2.5nM)を添加した。このプレートを室温で10分間インキュベートした。1×キナーゼベース緩衝液中、FAMで標識されたペプチドおよびATPを用いて、2×ペプチド溶液を調製した。10μlの2×ペプチド溶液を384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、このプレートを28℃で240分間インキュベートした。40μlの停止用緩衝液を添加して反応を止めた。データはノギスにより収集した。
PI3Kα酵素(インビトロジェン社、カタログ番号PV4788)、PIK3Cδ酵素(インビトロジェン社、カタログ番号PV6452)、PIK3Cβ酵素(ミリポア社、カタログ番号14−603−K)、PIK3Cγ酵素(インビトロジェン社、カタログ番号PR8641C)の、PI3Kα(p110α/p85a)キナーゼ反応液、PIK3Cδキナーゼ反応液、PIK3Cβ(p110β)キナーゼ反応液、PIK3Cγ(pp110γ)キナーゼ反応液を、1×キナーゼ緩衝液中で、測定法における各試薬の最終濃度(最終濃度:PI3Kα:0.7nM、PIK3Cδ:3nM、PIK3Cβ:4.8nM、PIK3Cγ:11nM)の4倍となるように調製した。2.5μlのキナーゼ溶液を384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、各ウェルには、段階希釈濃度の化合物を2.5μlずつ含有させた。測定法における各試薬の最終濃度の2倍となるように、1×キナーゼ反応緩衝液中、PIP2基質およびATPを用いて、2×基質溶液を調製した。5μlの基質溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加して、反応を開始した。アッセイプレート室温で1時間インキュベートした。5μlの反応混合物を新たな384ウェルプレートに移した。その新たなアッセイプレートの各ウェルに、5μlのADP−Glo試薬(プロメガ社、カタログ番号v9102/3、ロット番号0000176563)を添加し、反応を止めた。プレートを40分間ゆっくりと振盪し平衡化した。10μlのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、60分間平衡化させた後、プレートリーダー(Envision)で発光量を読み取った。
mTOR酵素(ミリポア社、カタログ番号14−770、ロット番号2052551)の溶液を、1×キナーゼ緩衝液中、測定法における最終濃度(最終濃度:6nM)の4倍となるように調製した。2.5μlのキナーゼ溶液を384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加し、各ウェルには、段階希釈濃度の化合物を2.5μlずつ含有させた。測定法における各試薬の最終濃度の2倍となるように、1×キナーゼ反応緩衝液中、ULight−4E−BP1(Thr37/46)ペプチド(PE、カタログ番号TRF0128−M、ロット番号1695274)およびATPを用いて、2×基質溶液を調製した。5μlの基質溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加して、反応を開始した。アッセイプレート室温で30分間インキュベートした。キナーゼ停止用緩衝液(EDTA)とEu−anti−phospho−4E−BP1抗体(Thr37/46)(PE、カタログ番号TRF0216−M、ロット番号1571838)との検出用溶液を、Lance検出用緩衝液中、各試薬の所望の最終濃度の2倍となるように調製した。10μlの検出用緩衝溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイプレートを室温で60分間平衡化させた後、プレートリーダー(EnvisionプログラムのLanceシグナル(665nm))で読み取りを行った。
原理:
SN38は、イリノテカンの活性代謝物であり、トポイソメラーゼI阻害剤となる。SN38は一本鎖DNA切断(SSB)を引き起こし、このSSBは複製時に二本鎖切断(DSB)に変換される。ATMはDSBを修復する役割を担う。ATMの阻害を、SN38処理を行ったHT−29細胞(ATCC、カタログ番号HTB−38)において、ハイコンテンツイメージングシステムにより評価した。
HT−29細胞をトリプシン処理し、1ウェル当たり約10,000細胞を96ウェルマイクロプレートに播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。試験化合物を96ウェルプレートに添加し、37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。その後、SN38(MCE、カタログ番号HY−13704)を最終濃度30nMでこの96ウェルプレートに添加し、37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。培地を除去した後、細胞を、50μlの3.7%ホルムアルデヒド/PBSAの添加により固定し、室温で20分間インキュベートした。プレートをPBSAで3回リンスした後、50μlの透過処理用緩衝液(0.1%Triton−X100/PBSA)を添加し、プレートを室温で20分間インキュベートした。プレートをPBSAで1回リンスした後、50μlの一次抗体溶液を添加し、プレートを4℃で一晩インキュベートした。一次抗体(抗リン酸化ATM(Ser1981)抗体(メルクミリポア社、カタログ番号05−740)を抗体用緩衝液(3%BSA、0.05%Tween/PBSA)で1/10,000希釈することにより、一次抗体溶液を調製した。プレートをPBST(0.05%Tween/PBSA)で3回リンスした。50μlの二次抗体溶液をプレートに添加し、室温で1時間、暗所でインキュベートした。この二次抗体溶液は、抗体用緩衝液での、二次抗体(ヤギ抗マウスIgG(H+L)交差吸着済み二次抗体、Alexa Fluor 488、インビトロジェン社、カタログ番号A11001)の1/500希釈およびHoechstの1/10,000希釈により、調製した。プレートをPBSTで3回リンスした後、100μlのPBSAを各ウェルに添加した。プレートを黒色プレートシールで密封した。
DMPK阻害試験およびhERG阻害試験
DMPK阻害試験およびhERG阻害試験を、本開示の化合物、並びに基準化合物1、基準化合物2(AZD0156)、および基準化合物3(AZD1390)を用い、以下の測定法を用いて実施した:f):MDCK−MDR1 Pgp評価、g)Caco−2 BCRP評価、およびh)hERG阻害評価。
MDCK−MDR1細胞により、P−糖タンパク質(Pgp)を介した排出輸送を評価した。試験化合物および対照化合物の最終濃度は1μMとした。マルチウェルインサートプレートを37℃で2時間インキュベートした。
Caco−2細胞を用いて、BCRPを介した排出輸送の試験を行った。BCRPによる薬物輸送の比率を、強力なBCRP阻害剤であるノボビオシンの存在下および非存在下で求め、ノボビオシンは上部および側底部の両方に最終濃度30μMで添加した。試験化合物および対照化合物の最終濃度は1μMとした。マルチウェルインサートプレートを37℃で2時間インキュベートした。排出率(−阻害剤/+阻害剤)が2より大きい場合、BCRP基質であるとみなした。
hERGチャネルの阻害を、用手的なパッチクランプ法により、hERGチャネルを安定に発現するHEK293細胞株において実行した。
AO活性試験
AO活性試験を、本開示の化合物、並びに基準化合物2、3、4(ザレプロン、AO測定法の陽性対照)、および5(PF−04217903、弱いAO基質)を用い、以下の測定法i)アルデヒドオキシダーゼ測定法を用いて実施した。
ヒト肝サイトゾルにおけるAO活性を評価した。インキュベーション系には、25mMリン酸緩衝液、1mg/mLヒト肝サイトゾル、および0.5μMの試験化合物または陽性対照を含ませた。0.5分、5分、10分、20分、30分、および60分の時点で、内部標準と共に5体積分の冷アセトニトリルを添加することで反応を止めた。試料を3,220gで30分間遠心分離した。100μLに分取した上清を100μLの超純水と混合し、その後LC/MS/MS分析に用いた。
Claims (30)
- 式(I)の化合物:
(式中、
R1は、水素またはメチルであり;
R2は、イソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4、R5およびR6は、それぞれ水素またはフルオロから独立して選択され;
R7は−L−NR8R9であり、Lは直接的な結合、−(CH2)mO(CH2)n−、または−CONR10(CH2)p−から選択され、前記−(CH2)mO(CH2)n−および前記−CONR10(CH2)p−は場合によっては1または複数のR11により置換されていてもよく;
R8およびR9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和のシクロアルキル、および飽和または不飽和の複素環式基は場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよく;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、および炭素結合した飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され、前記複素環式基は場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよく、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよく;
R11は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、並びに、場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、且つ、場合によっては1または複数のR13により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基からなる群から選択され;
R12は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択され;
R13は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、および−(CH2)qNR14R15からなる群から選択され;
R14およびR15は、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され;あるいは、
R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によってはN、O、およびSから選択される1または複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、且つ、場合によっては1または複数のR16により置換されていてもよい飽和または不飽和の複素環式基を形成し;
R16は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびニトロからなる群から選択され;
mは0、1、または2であり;
nは2〜4の範囲の整数であり;
pは2〜4の範囲の整数であり;並びに、
qは0、1、または2であり;
ただし、R2がテトラヒドロピラン−3−イルであり、且つ、R3が水素である場合は、R7は−O(CH2)3N(CH3)2ではない)。 - R1がメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R2がイソプロピルである、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R3がフルオロである、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R4、R5、およびR6が水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R7が−L−NR8R9であり、且つ、Lが直接的な結合である、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R8およびR9が、場合によっては1または複数のR12で置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項6に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R13がハロゲンである、請求項8に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R13が−(CH2)qNR14R15であり、且つ、R14およびR15がC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択される、請求項10に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R7が−L−NR8R9であり、Lが−CONR10(CH2)p−であり、R8およびR9が場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R10が水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- R1がメチルであり;
R2がイソプロピルであり;
R3がフルオロであり;
R4、R5、およびR6が水素であり;
R7が−L−NR8R9であり;
Lが場合によっては1または複数のR11により置換されていてもよい−(CH2)mO(CH2)n−であり;
R8およびR9が場合によっては1または複数のR12により置換されていてもよいC1−6アルキルからそれぞれ独立して選択され;あるいは、
R8およびR9がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
R11が水素であり;
R12が水素であり;
R13がハロゲンであり;
mが0、1、または2であり;
nが2〜4の範囲の整数である、
請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−((2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−8−(6−((2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
(R)−7−フルオロ−8−(6−((2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−8−(6−((2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−((2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−8−イル)ピコリンアミド;
7−フルオロ−8−(6−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
(S)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
(R)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−2−フルオロピリジン−3−イル)−7−フルオロ−1−イソプロピル−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−(6−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−3−メチル−8−(6−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
8−(6−((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;
7−フルオロ−8−(6−(3−(4−フルオロピペリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン;および
(R)−7−フルオロ−8−(6−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]シンノリン−2−オン、
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - ヒト肝サイトゾル系中のタンパク質1mg当たり1.8μL/分未満のAO固有クリアランス値を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
- 血液脳関門(BBB)移行を促進するための薬剤を含まない、請求項16に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする対象においてATM関連性疾患または症状を治療する方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる、方法。
- 前記ATM関連性疾患または症状が癌である、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が結腸直腸癌、グリア芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記癌が脳転移などの転移性癌である、請求項19に記載の方法。
- 式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩と同時に、個別に、または逐次に放射線療法を前記対象に施行することをさらに含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 前記放射線療法が脳照射である、請求項22に記載の方法。
- 前記ATM関連性疾患または症状が癌、好ましくはグリア芽腫である、請求項22または23に記載の方法。
- 治療を必要とする対象においてハンチントン病を治療する方法であって、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含んでなる、方法。
- 前記化合物が血液脳関門(BBB)移行を促進するための薬剤の非存在下で血液脳関門(BBB)移行可能である、請求項18または25に記載の方法。
- ATM関連性疾患または症状の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- ATM関連性疾患または症状の治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
- ATM関連性疾患または症状の治療で使用され、放射線療法と同時に、個別に、または逐次に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
- ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも1種の追加の抗腫瘍薬と同時に、個別に、または逐次に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
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