JP2022180426A - Olopatadine-containing aqueous composition - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide aqueous compositions with improved stability of olopatadine, containing olopatadine and a nonionic surfactant.

SOLUTION: Provided is an aqueous composition contained in a container made of a material selected from the group consisting of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate, and glass, and containing: (A) at least one selected from the group consisting of olopatadine and salts thereof; (B) a nonionic surfactant; and (C) at least one terpenoid selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol and cineole.

SELECTED DRAWING: None

COPYRIGHT: (C)2023,JPO&INPIT

Description

本発明は、水性組成物に関する。 The present invention relates to aqueous compositions.

オロパタジンは、抗アレルギー作用とともに抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性又は炎症性障害の治療薬として水性組成物に使用されている（特許文献１）。 Olopatadine has anti-allergic and antihistamine activity, and is used in aqueous compositions as a therapeutic agent for allergic or inflammatory disorders (Patent Document 1).

他方で、オロパタジンは、経口投与用の医薬品製剤の製造に多用される賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤等の添加物により保存時に経時的に分解されることが知られており（特許文献２）、オロパタジンの安定化が図られた製剤設計が求められる（特許文献３）。 On the other hand, olopatadine is known to be degraded over time during storage due to excipients, disintegrants, binders, lubricants and other additives that are often used in the manufacture of pharmaceutical formulations for oral administration. (Patent Document 2), and a formulation design that stabilizes olopatadine is required (Patent Document 3).

特許文献４では、オロパタジンを含む固形製剤において、結晶セルロースを敢えて含有させないことで、オロパタジン製剤の安定性を向上させる方法が報告されている。 Patent Document 4 reports a method for improving the stability of an olopatadine preparation by intentionally not including crystalline cellulose in a solid preparation containing olopatadine.

特表２００４－５３６０９６号公報Japanese Patent Publication No. 2004-536096 特許第３８２８２４７号公報Japanese Patent No. 3828247 特開２０１１－１０５６９４号公報JP 2011-105694 A 特開２０１１－２０９６０号公報Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2011-20960

本発明者らは、オロパタジンを含有する水性組成物に関して種々の検討を行ったところ、オロパタジン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性組成物を、ポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に充填した場合に、オロパタジンの安定性が著しく低下することを見出した。 The present inventors conducted various studies on aqueous compositions containing olopatadine, and found that aqueous compositions containing olopatadine and a nonionic surfactant were prepared from polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, It has been found that the stability of olopatadine is remarkably lowered when it is filled in any container selected from the group consisting of polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass.

したがって、本発明の目的は、上記容器に収容され、オロパタジン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性組成物における、オロパタジンの安定性を向上させることにある。 Accordingly, an object of the present invention is to improve the stability of olopatadine in an aqueous composition contained in the container and containing olopatadine and a nonionic surfactant.

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、（Ａ）オロパタジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種（以下、「（Ａ）成分」ということがある。）、（Ｂ）非イオン性界面活性剤（以下、「（Ｂ）成分」ということがある。）及び（Ｃ）メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールからなる群から選択される少なくとも１種のテルペノイド（以下、「（Ｃ）成分」ということがある。）を含有する水性組成物は、上記容器に収容されていても、上記水性組成物における（Ａ）成分の安定性の低下が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of extensive research, the present inventors have found that (A) at least one selected from the group consisting of olopatadine and salts thereof (hereinafter sometimes referred to as "(A) component"), (B) non- An ionic surfactant (hereinafter sometimes referred to as "(B) component") and (C) at least one terpenoid selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol and cineol (hereinafter referred to as "(C) It was found that an aqueous composition containing (sometimes referred to as "component") suppresses deterioration of the stability of component (A) in the aqueous composition even when stored in the container, and the present invention Completed.

すなわち、本発明は以下の［１］～［１０］を提供する。
［１］ポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容され、（Ａ）オロパタジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールからなる群から選択される少なくとも１種のテルペノイドと、を含有する水性組成物。
［２］（Ａ）成分が塩酸オロパタジンである、［１］に記載の水性組成物。
［３］（Ｂ）成分がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤である、［１］又は［２］に記載の水性組成物。
［４］（Ｃ）成分がメントールである、［１］～［３］のいずれか一つに記載の水性組成物。
［５］さらに（Ｄ）グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、［１］～［４］のいずれか一つに記載の水性組成物。
［６］（Ｄ）成分が、グリチルリチン酸ジカリウムである、［５］に記載の水性組成物。
［７］粘膜適用組成物である、［１］～［６］のいずれか一つに記載の水性組成物。
［８］粘膜適用組成物が眼科用組成物である、［７］に記載の水性組成物。
［９］ポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容され、（Ａ）オロパタジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、を含有する水性組成物における（Ａ）成分を安定化する方法であって、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールからなる群から選択される少なくとも１種のテルペノイドを混合して、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する水性組成物を得る、方法。
［１０］（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を混合して、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有する水性組成物を得る、［９］に記載の方法。 That is, the present invention provides the following [1] to [10].
[1] Housed in a container selected from the group consisting of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass, (A) olopatadine and its At least one selected from the group consisting of salts, (B) a nonionic surfactant, and (C) at least one terpenoid selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol and cineol. Aqueous composition.
[2] The aqueous composition of [1], wherein component (A) is olopatadine hydrochloride.
[3] Component (B) is selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyethylene glycol monostearate and polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer. The aqueous composition according to [1] or [2], which is at least one nonionic surfactant.
[4] The aqueous composition according to any one of [1] to [3], wherein component (C) is menthol.
[5] The aqueous composition according to any one of [1] to [4], further comprising (D) at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid and salts thereof.
[6] The aqueous composition of [5], wherein the component (D) is dipotassium glycyrrhizinate.
[7] The aqueous composition according to any one of [1] to [6], which is a composition for application to mucous membranes.
[8] The aqueous composition of [7], wherein the composition for application to mucosa is an ophthalmic composition.
[9] Housed in a container selected from the group consisting of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass, (A) olopatadine and its A method for stabilizing component (A) in an aqueous composition containing at least one selected from the group consisting of salts and (B) a nonionic surfactant, comprising component (A), ( Aqueous composition containing component (A), component (B) and component (C) by mixing component B) and at least one terpenoid selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol and cineole (C) How to get things.
[10] At least one selected from the group consisting of (A) component, (B) component, (C) component and (D) glycyrrhizic acid and its salts is mixed to obtain (A) component and (B) component. , to obtain an aqueous composition containing the (C) component and (D) component, the method according to [9].

本発明のオロパタジン含有水性組成物は、非イオン性界面活性剤を含有し、ポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容されていながら、メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールからなる群から選択される少なくとも１種のテルペノイドをさらに含有することで、オロパタジンの安定性が向上する。したがって、水性組成物が長期間保存された場合又は高温環境下に曝された場合でも、オロパタジンの薬効を発揮することができる。 The olopatadine-containing aqueous composition of the present invention contains a nonionic surfactant and is selected from the group consisting of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass. Further containing at least one terpenoid selected from the group consisting of menthol, camphor, borneol and cineole while being housed in any selected container improves the stability of olopatadine. Therefore, even when the aqueous composition is stored for a long period of time or exposed to a high-temperature environment, the efficacy of olopatadine can be exhibited.

また、本発明のオロパタジン含有水性組成物は、グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種をさらに含有することで、オロパタジンの安定性がさらに向上する。 Further, the olopatadine-containing aqueous composition of the present invention further contains at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid and salts thereof, thereby further improving the stability of olopatadine.

本明細書において、濃度の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。 In this specification, the concentration unit "%" means "w/v%" and is synonymous with "g/100 mL".

本明細書において、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味する。本明細書において、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。 In this specification, unless otherwise specified, the abbreviation "POE" means polyoxyethylene. In this specification, unless otherwise specified, the abbreviation "POP" means polyoxypropylene.

本実施形態に係る水性組成物は、（Ａ）オロパタジン及びその塩からなる群から選択される少なくとも一種、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ）メントール、カンフル、ボルネオール及びシネオールからなる群から選択される少なくとも１種のテルペノイドを含有し、ポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容される。 The aqueous composition according to the present embodiment comprises (A) at least one selected from the group consisting of olopatadine and salts thereof, (B) a nonionic surfactant, and (C) menthol, camphor, borneol and cineol. Any one containing at least one terpenoid selected from the group and selected from the group consisting of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass Housed in a container.

（Ａ）成分
オロパタジンは、化学名が（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］－オキセピン－２－酢酸である公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 Component (A) Olopatadine is a known compound whose chemical name is (Z)-11-(3-dimethylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-2-acetic acid. It can also be synthesized by the method of and can also be obtained as a commercial product.

オロパタジンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩としては、例えば、無機酸との塩［例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ナトリウム－オルトリン酸塩、カリウム水素硫酸塩等］や、有機酸との塩［例えば、酢酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、桂皮酸塩、サリチル酸塩、２－フェノキシ安息香酸塩等］が挙げられる。 Salts of olopatadine are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Examples of such salts include salts with inorganic acids [e.g., hydrochloride, bromate, sulfate, phosphate, sodium-orthophosphate, potassium hydrogen sulfate, etc.] and salts with organic acids. [e.g. acetate, glycolate, lactate, pyruvate, malonate, succinate, glutarate, fumarate, malate, tartrate, citrate, ascorbate, maleic acid salt, hydroxymaleate, benzoate, hydroxybenzoate, phenylacetate, cinnamate, salicylate, 2-phenoxybenzoate, etc.].

これらのオロパタジン及び／又はその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。水性組成物におけるオロパタジンの安定性を向上させるという効果の観点から、（Ａ）成分としては、オロパタジン又はその無機酸との塩が好ましく、塩酸オロパタジンがより好ましい。 These olopatadine and/or salts thereof may be used singly or in any combination of two or more. From the viewpoint of improving the stability of olopatadine in the aqueous composition, the component (A) is preferably olopatadine or a salt thereof with an inorganic acid, and more preferably olopatadine hydrochloride.

本実施形態に係る水性組成物における、（Ａ）成分の濃度は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、併用する（Ｂ）及び（Ｃ）成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の濃度としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総濃度が、０．００２～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～０．２２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．１１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分の濃度は、水性組成物におけるオロパタジンの安定性を向上させるという効果の観点から好適である。 In the aqueous composition according to the present embodiment, the concentration of the component (A) is not particularly limited. It is appropriately set according to the dosage form, method of use, and the like. As the concentration of component (A), for example, based on the total amount of the aqueous composition according to the present embodiment, the total concentration of component (A) is preferably 0.002 to 1 w/v%, and 0.002 to 1 w/v%. 005 to 0.5 w/v%, more preferably 0.01 to 0.22 w/v%, and particularly preferably 0.01 to 0.11 w/v%. The above concentration of component (A) is suitable from the viewpoint of the effect of improving the stability of olopatadine in the aqueous composition.

（Ｂ）成分
非イオン性界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような非イオン性界面活性剤として、具体的には、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１００等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５等のＰＯＥヒマシ油；ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール；ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポロキサミン等のエチレンジアミンのＰＯＥ－ＰＯＰブロックコポリマー付加物；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル等が挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。 (B) Component The nonionic surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of such nonionic surfactants include POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), POE (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), POE sorbitan monostearate (polysorbate 60), ), POE sorbitan fatty acid esters such as POE sorbitan tristearate (polysorbate 65); POE hydrogenated castor oil 5, POE hydrogenated castor oil 10, POE hydrogenated castor oil 20, POE hydrogenated castor oil 40, POE hydrogenated castor oil 50, POE hydrogenated POE hydrogenated castor oils such as castor oil 60 and POE hydrogenated castor oil 100; POE castor oils such as POE castor oil 3, POE castor oil 10 and POE castor oil 35; polyethylene glycol monostearate such as polyoxyl stearate 40; 196) Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers such as POP(67) glycol (poloxamer 407, Pluronic F127), POE(200) POP(70) glycol; POE-POP block copolymer adducts of ethylenediamines such as poloxamine; POE (9) POE alkyl ethers such as lauryl ether; POE(20) POP(4) POE·POP alkyl ethers such as cetyl ether; POE(10) POE alkylphenyl ethers such as nonylphenyl ether; The numbers in parentheses indicate the number of added moles.

これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 These nonionic surfactants may be used singly or in any combination of two or more.

本実施形態に係る水性組成物は、（Ｂ）成分として、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールがより好ましく、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５及びステアリン酸ポリオキシル４０が更に好ましく、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５及びステアリン酸ポリオキシル４０が特に好ましい。 In the aqueous composition according to the present embodiment, as the component (B), POE sorbitan fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, polyethylene glycol monostearate, and polyoxyethylene/polyoxypropylene block copolymer are preferable, and POE sorbitan More preferred are fatty acid esters, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil and polyethylene glycol monostearate, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene castor oil 10, polyoxyethylene More preferred are castor oil 35 and polyoxyl 40 stearate, with polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene castor oil 35 and polyoxyl 40 stearate being particularly preferred.

本実施形態に係る水性組成物における、（Ｂ）成分の濃度は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、併用する（Ａ）及び（Ｃ）成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の濃度としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、（Ｂ）成分の総濃度が、０．００１～５．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～３．０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～２．０ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０５～１．５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 In the aqueous composition according to the present embodiment, the concentration of the component (B) is not particularly limited. It is appropriately set according to the dosage form, method of use, and the like. As the concentration of component (B), for example, the total concentration of component (B) is preferably 0.001 to 5.0 w/v% based on the total amount of the aqueous composition according to the present embodiment, More preferably 0.005 to 3.0 w/v%, even more preferably 0.01 to 2.0 w/v%, particularly preferably 0.05 to 1.5 w/v% .

また、本実施形態に係る水性組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０１～５００質量部であることが好ましく、０．０５～２００質量部であることがより好ましく、０．１～７０質量部であることが更に好ましく、０．４５～３０質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は、水性組成物におけるオロパタジンの安定性をより向上させるという観点から好適である。 Further, the content ratio of component (B) to component (A) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited. , is appropriately set according to the method of use and the like. The content ratio of component (B) to component (A) is, for example, the total content of component (B) with respect to 1 part by mass of the total content of component (A) contained in the aqueous composition according to the present embodiment. The amount is preferably 0.01 to 500 parts by mass, more preferably 0.05 to 200 parts by mass, even more preferably 0.1 to 70 parts by mass, and 0.45 to 30 parts by mass Part is particularly preferred. The content ratio of component (B) to component (A) is suitable from the viewpoint of further improving the stability of olopatadine in the aqueous composition.

（Ｃ）成分
（Ｃ）成分のテルペノイドはｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれであってもよい。ただし、シネオールには光学異性体が存在しない。また、本実施形態に係る水性組成物において、上記テルペノイドを含有する精油又は植物抽出物を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ペパーミント油、ハッカ油等が挙げられる。また、クールミントＮｏ．７１２１２等を用いてもよい。 (C) Component The terpenoid of component (C) may be any of d-, l- and dl-forms. However, cineol does not have optical isomers. Moreover, in the aqueous composition according to the present embodiment, an essential oil or plant extract containing the terpenoid may be used. Examples of such essential oils include eucalyptus oil, peppermint oil, and peppermint oil. In addition, Cool Mint No. 71212 or the like may be used.

これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。オロパタジンの安定性を向上させるという観点から、ｌ－メントール、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ｄ－ボルネオール及びシネオールが好ましく、ｌ－メントール、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル及びシネオールがより好ましく、ｌ－メントールが更に好ましい。 These terpenoids may be used singly or in any combination of two or more. From the viewpoint of improving the stability of olopatadine, l-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol and cineol are preferred, l-menthol, d-camphor, dl-camphor and cineole are more preferred, l- Menthol is more preferred.

本実施形態に係る水性組成物における、（Ｃ）成分の濃度は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、併用する（Ａ）及び（Ｂ）成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の濃度として、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準に、（Ｃ）成分の総濃度が、０．００００１～１．０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００４～０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。なお、（Ｃ）成分を含む精油を使用する場合は、水性組成物中に含有される精油中の（Ｃ）成分が上記濃度を満たすように設定することができる。上記（Ｃ）成分の濃度は、オロパタジンの安定性を向上させるという観点から好適である。 In the aqueous composition according to the present embodiment, the concentration of the component (C) is not particularly limited. It is appropriately set according to the dosage form, method of use, and the like. As the concentration of component (C), for example, based on the total amount of the aqueous composition according to the present embodiment, the total concentration of component (C) is preferably 0.00001 to 1.0 w / v%, and 0 It is more preferably 0.0005 to 0.5 w/v%, still more preferably 0.001 to 0.1 w/v%, and particularly preferably 0.004 to 0.1 w/v%. When using an essential oil containing component (C), the concentration of component (C) in the essential oil contained in the aqueous composition can be set to satisfy the above concentration. The above concentration of component (C) is suitable from the viewpoint of improving the stability of olopatadine.

また、本実施形態に係る水性組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．０００５～１００重量部であることが好ましく、０．００１～５０質量部であることがより好ましく、０．００５～２０質量部であることが更に好ましく、０．０４～１０質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は、水性組成物におけるオロパタジンの安定性をより向上させるという観点から好適である。 Further, the content ratio of the component (C) to the component (A) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the components (A) and (C), the use of the aqueous composition, and the formulation form , is appropriately set according to the method of use and the like. The content ratio of component (C) to component (A) is, for example, the total content of component (C) with respect to 1 part by mass of the total content of component (A) contained in the aqueous composition according to the present embodiment. The amount is preferably 0.0005 to 100 parts by weight, more preferably 0.001 to 50 parts by weight, even more preferably 0.005 to 20 parts by weight, and 0.04 to 10 parts by weight Part is particularly preferred. The content ratio of component (C) to component (A) is suitable from the viewpoint of further improving the stability of olopatadine in the aqueous composition.

本実施形態に係る水性組成物は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリアリレート（ＰＡＲ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリカーボネート（ＰＣ）製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容される。好ましくは、ＰＥＴ製、ＰＥＮ製、ＰＰ製、ＰＡＲ製、ＰＣ製及びガラス製であり、さらに好ましくは、ＰＥＴ製、ＰＰ製及びガラス製である。 The aqueous composition according to the present embodiment is made of polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), polypropylene (PP), polyarylate (PAR), polybutylene terephthalate (PBT), and polycarbonate (PC). It is housed in any container selected from the group consisting of glass and glass. PET, PEN, PP, PAR, PC and glass are preferred, and PET, PP and glass are more preferred.

本明細書において、容器とは、主としてオロパタジン含有水性組成物を直接収容する容器（一次容器）を意味する。また、容器は、容器本体部に蓋部や抽出口部が付随されていることもある。上記の材質は、主として容器本体部の材質を意味する。 As used herein, the container mainly means a container (primary container) directly containing the olopatadine-containing aqueous composition. The container may also have a lid and a spout attached to the container body. The above material mainly means the material of the container main body.

本実施形態に係る水性組成物を収容する容器が合成樹脂製である場合、容器は単一の合成樹脂のみから成形されていてもよく、また、複数の合成樹脂を組み合わせて成形されていてもよい。複数の合成樹脂を組み合わせる場合、上記合成樹脂同士（ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ及びＰＣ）を組み合わせてもよく、上記合成樹脂に加えて通常、合成樹脂製容器を成形するのに用いられる合成樹脂を組み合わせてもよい。かかる合成樹脂として、ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンナフタレート樹脂、ポリブチレンテレフタレート等）、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレン等）、ポリアリレート系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリイミド系、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル－スチレン共重合体等）、セルロースアセテート類等の樹脂が挙げられる。また、複数の合成樹脂を組み合わせる場合は、その方法は限定されず、これらの合成樹脂の共重合体でもよく、これらの合成樹脂を単に混合してもよく、また共重合体を混合してもよい。共重合体は、交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体及びグラフト共重合体のいずれでもよい。 When the container containing the aqueous composition according to the present embodiment is made of synthetic resin, the container may be molded only from a single synthetic resin, or may be molded by combining a plurality of synthetic resins. good. When combining a plurality of synthetic resins, the above synthetic resins (PET, PEN, PP, PAR, PBT and PC) may be combined, and in addition to the above synthetic resins, it is usually used for molding synthetic resin containers You may combine a synthetic resin. Examples of such synthetic resins include polyester-based resins (polyethylene terephthalate resin, polyethylene naphthalate resin, polybutylene terephthalate, etc.), olefin-based resins (polyethylene, polypropylene, etc.), polyarylate-based resins, polyphenylene ether-based resins, polycarbonate-based resins, and polysulfone-based resins. Resins such as resins, polyamide-based resins, polyimide-based resins, rigid vinyl chloride resins, styrene-based resins (polystyrene, acrylonitrile-styrene copolymers, etc.), and cellulose acetates. In addition, when a plurality of synthetic resins are combined, the method is not limited, and copolymers of these synthetic resins may be used, these synthetic resins may be simply mixed, or copolymers may be mixed. good. The copolymer may be an alternating copolymer, random copolymer, block copolymer or graft copolymer.

本実施形態に係る水性組成物を収容する容器が合成樹脂製容器の場合、容器の構成材質全体の重量に対する、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ及びＰＣの合計重量は特に限定されないが、好ましくは容器の構成材質全体の重量に対し、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ及びＰＣの合計重量が５０ｗ／ｗ％以上であり、より好ましくは６５ｗ／ｗ％以上であり、特に好ましくは８０ｗ／ｗ以上％である。より好ましい実施形態では、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ及びＰＣのいずれか一つの合成樹脂の重量が、容器の構成材質全体の重量に対し、５０ｗ／ｗ％以上、６５ｗ／ｗ％以上又は８０ｗ／ｗ％以上である。 When the container containing the aqueous composition according to the present embodiment is a synthetic resin container, the total weight of PET, PEN, PP, PAR, PBT and PC with respect to the weight of the entire constituent materials of the container is not particularly limited, but is preferred. The total weight of PET, PEN, PP, PAR, PBT and PC is 50 w/w% or more, more preferably 65 w/w% or more, and particularly preferably 80 w/w% or more, relative to the weight of the entire constituent materials of the container. w or more %. In a more preferred embodiment, the weight of any one synthetic resin of PET, PEN, PP, PAR, PBT and PC is 50 w/w% or more, 65 w/w% or more, or 80 w/w% or more.

本実施形態に係る水性組成物を収容する容器は、紫外線遮断剤が添加またはコーティングされた容器であっても良い。例えば、樹脂に紫外線遮断剤を添加した後に成形した容器、または樹脂をシート状に加工してから紫外線遮断剤をコーティングしその後成型した容器、さらには、樹脂を最終容器形状に成型した後に紫外線遮断剤をコーティングした容器等が挙げられる。また、紫外線遮断剤が添加またはコーティングされたシート状樹脂を、成型後の容器にシュリンクやラベル包装等をしてもよい。 The container containing the aqueous composition according to this embodiment may be a container to which an ultraviolet blocking agent is added or coated. For example, a container molded after adding a UV blocking agent to the resin, or a container molded after processing the resin into a sheet, coated with a UV blocking agent, and further, a UV blocking agent after molding the resin into the final container shape. and a container coated with an agent. Also, the sheet-shaped resin to which an ultraviolet shielding agent is added or coated may be shrink-wrapped or label-wrapped in a molded container.

紫外線遮断剤としては、酸化亜鉛、酸化チタン、トリアゾール系化合物、ベンゾエート系化合物、置換アクリロニトリル系化合物、シアノアクリレート系化合物、トリアジン系化合物、シュウ酸アニリド系化合物、ニッケル錯体系化合物；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２－エチルヘキシル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤、グアイアズレン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル、２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン、パラヒドロキシアニソール、２－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４－ｔｅｒｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシル、ヒンダードアミン、リボフラビン、アントラキノン系色素（１－アミノ－４－メチルアントラキノン、１，４－ジアミノアントラキノン、アントラキノン系イエロー等）、フタロシアニン系色素（フタロシアニンブルー（Ｃ．Ｉ． Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｂｌｕｅ １５；Ｃ．Ｉ． ７４１６０；青色４０４号）、フタロシアニングリーン（Ｃ．Ｉ． Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｇｒｅｅｎ ７）等）等が挙げられる。 UV blocking agents include zinc oxide, titanium oxide, triazole-based compounds, benzoate-based compounds, substituted acrylonitrile-based compounds, cyanoacrylate-based compounds, triazine-based compounds, oxalic acid anilide-based compounds, nickel complex-based compounds; methyl diisopropylcinnamate. , cinoxate, glyceryl mono-2-ethylhexanoate di-paramethoxycinnamate, mixture of isopropyl-diisopropyl cinnamate para-methoxycinnamate, 2-ethylhexyl para-methoxycinnamate, cinnamic acids such as benzyl cinnamate UV absorber; para-aminobenzoic acid, ethyl para-aminobenzoate, glyceryl para-aminobenzoate, amyl para-dimethylaminobenzoate, 2-ethylhexyl para-dimethylaminobenzoate, 4-[N,N-di(2-hydroxypropyl)amino ] Benzoic acid ester-based ultraviolet absorbers such as ethyl benzoate; salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as ethylene glycol salicylate, octyl salicylate, dipropylene glycol salicylate, phenyl salicylate, homomenthyl salicylate, and methyl salicylate; guaiazulene, dimethoxybenzylidenedioxoimidazolidine 2-ethylhexyl propionate, 2,4,6-tris[4-(2-ethylhexyloxycarbonyl)anilino]1,3,5-triazine, parahydroxyanisole, 2-(2-hydroxy-5-methylphenyl)benzo triazole, 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane, phenylbenzimidazole sulfonic acid, 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-hexyl benzoate, hindered amine, riboflavin, anthraquinone dye (1-amino -4-methylanthraquinone, 1,4-diaminoanthraquinone, anthraquinone yellow, etc.), phthalocyanine dyes (phthalocyanine blue (C.I. Pigment Blue 15; C.I. 74160; blue No. 404), phthalocyanine green (C.I. I. Pigment Green 7), etc.).

紫外線遮断剤としては、好ましくは酸化亜鉛、酸化チタン、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシルが挙げられる。酸化亜鉛、酸化チタンはさらにシリカ、シリコン、ケイ酸亜鉛等で被覆されていてもよい。 As the UV blocking agent, zinc oxide, titanium oxide, 2-ethylhexyl paramethoxycinnamate, glyceryl mono-2-ethylhexanoate di-paramethoxycinnamate, 2,4,6-tris[4-(2 -ethylhexyloxycarbonyl)anilino]1,3,5-triazine, phenylbenzimidazole sulfonic acid, 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-hexyl benzoate, 2-ethylhexyl dimethoxybenzylidenedioxoimidazolidinepropionate mentioned. Zinc oxide and titanium oxide may be further coated with silica, silicon, zinc silicate and the like.

本実施形態に係る水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。 The container for storing the aqueous composition according to the present embodiment may be a transparent container in which the inside of the container can be visually recognized, or an opaque container in which the inside of the container is difficult to visually recognize. Here, the term "transparent container" includes both colorless and colored transparent containers.

本実施形態に係る水性組成物は、さらに（Ｄ）グリチルリチン酸及びその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。 The aqueous composition according to the present embodiment preferably further contains (D) at least one selected from the group consisting of glycyrrhizic acid and salts thereof.

（Ｄ）成分
グリチルリチン酸は２０β－カルボキシ－１１－オキソ－３０－ノルオレアナ－１２－エン－３β－イル－２－Ｏ－β－Ｄ－グルコピラヌロノシル－α－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 (D) Component Glycyrrhizic acid is also called 20β-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-en-3β-yl-2-O-β-D-glucopyranuronosyl-α-D-glucopyranoside uronic acid. It can be synthesized by a known method and can be obtained as a commercial product.

グリチルリチン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、（Ａ）成分がとり得る塩と同形態のものが例示される。これらの塩の中でも、好ましくは無機塩基との塩、より好ましくは、アルカリ金属塩及び／又はアンモニウム塩、更に好ましくはナトリウム塩、カリウム塩及び／又はアンモニウム塩、特に好ましくはカリウム塩が挙げられる。これらのグリチルリチン酸の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The salt of glycyrrhizic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. A form is exemplified. Among these salts, salts with inorganic bases are preferred, alkali metal salts and/or ammonium salts are more preferred, sodium salts, potassium salts and/or ammonium salts are more preferred, and potassium salts are particularly preferred. These salts of glycyrrhizic acid may be used singly or in any combination of two or more.

グリチルリチン酸及びその塩の中でも、より高い安定性向上効果が得られるという観点から、グリチルリチン酸、そのアルカリ金属塩及び／又はそのアンモニウム塩が好ましく、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸三カリウム及び／又はグリチルリチン酸モノアンモニウムがより好ましく、グリチルリチン酸二カリウムが特に好ましい。 Among glycyrrhizic acid and its salts, glycyrrhizic acid, its alkali metal salt and/or its ammonium salt are preferable from the viewpoint of obtaining a higher effect of improving stability, and disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, and disodium glycyrrhizinate. Potassium, tripotassium glycyrrhizinate and/or monoammonium glycyrrhizinate are more preferred, and dipotassium glycyrrhizinate is particularly preferred.

本実施形態に係る水性組成物における、（Ｄ）成分の濃度は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、併用する（Ａ）（Ｂ）及び（Ｃ）成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の濃度としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、（Ｄ）成分の総濃度が、０．００１～２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．２５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ｄ）成分の濃度は、オロパタジンの安定性を向上させるという観点から好適である。 The concentration of component (D) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of component (D), the types and concentrations of components (A), (B) and (C) used in combination, and the aqueous composition It is appropriately set according to the application, formulation form, method of use, etc. As the concentration of the component (D), for example, based on the total amount of the aqueous composition according to the present embodiment, the total concentration of the component (D) is preferably 0.001 to 2 w/v%, and 0.001 to 2 w/v%. 005 to 1 w/v%, more preferably 0.01 to 0.5 w/v%, and particularly preferably 0.01 to 0.25 w/v%. The above concentration of component (D) is suitable from the viewpoint of improving the stability of olopatadine.

また、本実施形態に係る水性組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｄ）成分の種類、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｄ）成分の総含有量が、０．００５～１００質量部であることが好ましく、０．０１～５０質量部であることがより好ましく、０．０５～２５質量部であることが更に好ましく、０．５～２５質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の含有比率は、水性組成物におけるオロパタジンの安定性をより向上させるという観点から好適である。 Further, the content ratio of the component (D) to the component (A) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of the components (A) and (D), the use of the aqueous composition, and the formulation form , is appropriately set according to the method of use and the like. The content ratio of component (D) to component (A) is, for example, the total content of component (D) with respect to 1 part by mass of the total content of component (A) contained in the aqueous composition according to the present embodiment. The amount is preferably 0.005 to 100 parts by mass, more preferably 0.01 to 50 parts by mass, even more preferably 0.05 to 25 parts by mass, and 0.5 to 25 parts by mass Part is particularly preferred. The content ratio of component (D) to component (A) is suitable from the viewpoint of further improving the stability of olopatadine in the aqueous composition.

本実施形態に係る水性組成物は、更に緩衝剤を含有することができる。これにより、水性組成物のｐＨを調整できる。緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組合せ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ等）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がさらに好ましい。 The aqueous composition according to this embodiment can further contain a buffering agent. Thereby, the pH of the aqueous composition can be adjusted. The buffering agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Examples of such buffers include borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, citrate buffers, acetate buffers, Tris buffers, aspartic acid, aspartate, epsilon-aminocaproic acid, and the like. be done. These buffering agents may be used singly or in any combination of two or more. Examples of the borate buffer include boric acid and borates such as alkali metal borates and alkaline earth metal borates. Phosphate buffers include phosphoric acid and phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates. Carbonic acid buffers include carbonic acid and carbonates such as alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates. Citric acid buffers include citric acid, alkali metal citrate salts, alkaline earth metal citrate salts, and the like. Borate or phosphate hydrates may also be used as the borate buffer or phosphate buffer. More specific examples include boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.) as a borate buffer; Salts (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); or salts thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.); acetic acid buffer, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.); acetic acid or salts thereof (ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.); aspartic acid or salts thereof (sodium aspartate, magnesium aspartate, potassium aspartate, etc.). Among these buffers, borate buffers (for example, a combination of boric acid and borax) and phosphate buffers (for example, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate) are preferred. More preferred are acid buffers.

本実施形態に係る水性組成物が緩衝剤を含有する場合、その濃度は、緩衝剤の種類、他の含有成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。緩衝剤の濃度としては、例えば、本発明の水性組成物の総量を基準として、緩衝剤の総濃度が、０．０１～１５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～７．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．５～５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 When the aqueous composition according to the present embodiment contains a buffering agent, its concentration is appropriately determined according to the type of buffering agent, the type and concentration of other components, the application of the aqueous composition, the formulation form, the method of use, etc. set. As the concentration of the buffering agent, for example, based on the total amount of the aqueous composition of the present invention, the total concentration of the buffering agent is preferably 0.01 to 15 w/v%, preferably 0.05 to 10 w/v%. is more preferable, 0.1 to 7.5 w/v% is more preferable, and 0.5 to 5 w/v% is particularly preferable.

本実施形態に係る水性組成物は、更に粘稠剤を含有することができる。これにより、本実施形態に係る水性組成物の粘度を調整できる。粘稠剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０等）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体［メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０等）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等］、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、デキストラン（４０、７０等）、ブドウ糖、ソルビトール等が例示でき、好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩等）、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、デキストラン（７０）であり、さらに好ましくはポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）、デキストラン（７０）である。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The aqueous composition according to this embodiment can further contain a thickening agent. Thereby, the viscosity of the aqueous composition according to the present embodiment can be adjusted. Examples of thickening agents include polyvinyl alcohol (fully or partially saponified), polyvinylpyrrolidone (K25, K30, K90, etc.), carboxyvinyl polymer, cellulose derivatives [methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910, etc.), carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, nitrocellulose or salts thereof, etc.], polyethylene glycol (macrogol 300, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, etc.), chondroitin Examples include sodium sulfate, sodium hyaluronate, gum arabic, tragacanth, dextran (40, 70, etc.), glucose, sorbitol, etc., preferably polyvinyl alcohol (fully or partially saponified), polyvinylpyrrolidone (K25, K30, K90), Carboxyvinyl polymer, cellulose derivatives (methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208, 2906, 2910), carboxymethylcellulose or salts thereof, etc.), polyethylene glycol (macrogol 300, macrogol 400, macrogol 4000, Macrogol 6000, etc.), dextran (70), more preferably polyvinyl alcohol (fully or partially saponified), polyvinylpyrrolidone (K25, K30, K90), carboxyvinyl polymer, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (2208) , 2906, 2910), carboxymethylcellulose or its salts, polyethylene glycol (macrogol 300, macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 6000), dextran (70). These thickening agents may be used singly or in any combination of two or more.

本実施形態に係る水性組成物が粘稠剤を含有する場合、その濃度は、粘稠剤の種類、他の含有成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。粘稠剤の濃度としては、例えば、本発明の水性組成物の総量を基準として、粘稠剤の総濃度が、０．０００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．２ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。 When the aqueous composition according to the present embodiment contains a thickening agent, its concentration depends on the type of thickening agent, the type and concentration of other ingredients, the application of the aqueous composition, the formulation form, the method of use, etc. is set as appropriate. As the concentration of the thickening agent, for example, the total concentration of the thickening agent is preferably 0.0001 to 5 w/v%, preferably 0.0005 to 3 w/v%, based on the total amount of the aqueous composition of the present invention. v % is more preferred, 0.001 to 1 w/v % is even more preferred, and 0.01 to 0.2 w/v % is particularly preferred.

また、本実施形態に係る水性組成物は、更に等張化剤を含有することができる。等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、グリセリン、プロピレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、又は塩化マグネシウムが好ましく、塩化ナトリウム又はグリセリンがより好ましく、塩化ナトリウムが更に好ましい。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Moreover, the aqueous composition according to the present embodiment can further contain a tonicity agent. The tonicity agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable. Specific examples of such tonicity agents include disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, and magnesium chloride. , potassium acetate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, mannitol, sorbitol and the like. Among these tonicity agents, glycerin, propylene glycol, glucose, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, or magnesium chloride are preferred, sodium chloride or glycerin is more preferred, and sodium chloride is even more preferred. These isotonizing agents may be used singly or in any combination of two or more.

本実施形態に係る水性組成物が等張化剤を含有する場合、その濃度は、等張化剤の種類、他の含有成分の種類及び濃度、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。等張化剤の濃度としては、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、等張化剤の総濃度が、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。 When the aqueous composition according to the present embodiment contains a tonicity agent, its concentration includes the type of tonicity agent, the type and concentration of other ingredients, the application of the aqueous composition, the formulation form, the method of use, etc. is set as appropriate. As for the concentration of the tonicity agent, for example, the total concentration of the tonicity agent is preferably 0.01 to 10 w/v%, based on the total amount of the aqueous composition according to the present embodiment, and 0.01 to 10% w/v. It is more preferably 05 to 5 w/v%, even more preferably 0.1 to 3 w/v%.

本実施形態に係る水性組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されない。水性組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であることが好ましく、５．０～９．０であることがより好ましく、５．５～８．５であることが更に好ましい。 The pH of the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range. The pH of the aqueous composition is, for example, preferably 4.0 to 9.5, more preferably 5.0 to 9.0, even more preferably 5.5 to 8.5. .

また、本実施形態に係る水性組成物の浸透圧については、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。水性組成物の浸透圧比としては、例えば、０．５～５．０であることが好ましく、０．６～３．０であることがより好ましく、０．７～２．０であることが更に好ましく、０．９～１．５５であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール、又は糖等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。 In addition, the osmotic pressure of the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a range acceptable to living organisms. The osmotic pressure ratio of the aqueous composition is, for example, preferably 0.5 to 5.0, more preferably 0.6 to 3.0, and further preferably 0.7 to 2.0. It is preferably 0.9 to 1.55, and particularly preferably 0.9 to 1.55. Osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using inorganic salts, polyhydric alcohols, sugar alcohols, sugars, or the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. (freezing point depression method). In addition, for the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution), after drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes, in a desiccator (silica gel) Allow to cool, accurately weigh 0.900 g, dissolve in purified water to prepare exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution). .

本実施形態に係る水性組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば特に制限されない。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’ｘＲ２４）で測定した２５℃における粘度が、例えば、０．０１～１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．０５～１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、０．１～１０ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。 The viscosity of the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a range acceptable to living organisms. The viscosity at 25 ° C. measured with a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1 ° 34' x R24) is, for example, preferably 0.01 to 1000 mPa s, and 0.05 It is more preferably up to 100 mPa·s, and even more preferably 0.1 to 10 mPa·s.

また、本実施形態に係る水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ペミロラストカリウム、クロモグリク酸ナトリウム等。
充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アズレンスルホン酸ナトリウム、トラネキサム酸、イプシロン－アミノカプロン酸、リゾチーム、甘草、プラノプロフェン等。
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、及びこれらの塩等。 In addition, the aqueous composition according to the present embodiment may contain, in addition to the above components, a combination of various pharmacologically active components and physiologically active components in an appropriate amount as long as the effects of the present invention are not hindered. Such ingredients are not particularly limited, and examples thereof include active ingredients in various drugs described in the 2000 edition of the Approval Standards for Manufacture (Import) of Over-the-Counter Drugs (supervised by Pharmaceutical Affairs Examination Research Institute). Specifically, the components used in ophthalmic drugs include the following components.
Antihistamines or antiallergic agents: for example, ketotifen fumarate, iproheptine, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, potassium pemirolast, sodium cromoglycate and the like.
Decongestants: tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride and the like.
Ocular muscle modulating agents: For example, cholinesterase inhibitors having an active center similar to that of acetylcholine, specifically neostigmine methyl sulfate, tropicamide, atropine helenien sulfate, and the like.
Bactericides: For example, acrinol, cetylpyridinium, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine, polyhexamethylenebiguanide, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, and the like.
Vitamins: flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, tocopherol acetate and the like.
Amino acids: potassium aspartate, magnesium aspartate, magnesium/potassium aspartate (equal mixture), aminoethylsulfonic acid, and the like.
Antiphlogistic agents: For example, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, zinc sulfate, zinc lactate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, glycol salicylate, sodium azulene sulfonate, tranexamic acid, epsilon-aminocaproic acid, lysozyme, licorice, pranoprofen and the like.
Others: for example, sodium hyaluronate, sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium, indomethacin, ibuprofen, ibuprofenpiconol, bufexamac, butyl flufenamate, bendazac, piroxicam, ketoprofen, felbinac, purple root, horse chestnut, and These salts etc.

また、本実施形態に係る水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有していてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはＤ体、Ｌ体及びＤＬ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料：メントン、ゲラニオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、ベルガモット油、スペアミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等。 Further, in the aqueous composition according to the present embodiment, as long as the effects of the invention are not impaired, various additives are appropriately selected according to a conventional method according to the application and formulation form, and one or more A suitable amount may be contained in combination with the above. Examples of these additives include various additives described in the Encyclopedia of Pharmaceutical Excipients 2007 (edited by the Japan Pharmaceutical Excipients Association). Typical ingredients include the following additives.
Carrier: For example, an aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.
Sugars: For example, glucose, cyclodextrin, and the like.
Sugar alcohols: For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be D-, L- or DL-forms.
Preservatives, bactericides or antibacterial agents: for example alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxy Methyl benzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexamethylene biguanide, etc.), Glokyl (manufactured by Rhodia) name), etc.
Stabilizers: trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glyceryl monostearate and the like.
Fragrance: menthone, geraniol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, bergamot oil, spearmint oil, fennel oil, cinnamon oil, rose oil, camphor oil, etc.

本実施形態に係る水性組成物は、上記（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分、並びに必要に応じて（Ｄ）成分及び他の含有成分を所望の濃度となるように担体に添加することにより調製される。例えば、眼科用組成物の場合、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。上記（Ｃ）成分、及びその他疎水性の高い成分の溶解に関しては、予め界面活性剤（（Ｂ）成分も含む）等の溶解補助作用のある成分とあわせて攪拌を行なってから、さらに精製水を加えて溶解又は懸濁させてもよい。 The aqueous composition according to the present embodiment contains the components (A), (B) and (C), and optionally the component (D) and other ingredients in a carrier so as to have a desired concentration. It is prepared by adding For example, an ophthalmic composition can be prepared by dissolving or suspending the above components in purified water, adjusting the pH and osmotic pressure to a predetermined level, and sterilizing by filtration or the like. Regarding the dissolution of the above component (C) and other highly hydrophobic components, after stirring in advance with a component that has a dissolving effect such as a surfactant (including component (B)), further purified water may be added to dissolve or suspend.

本実施形態において水性組成物とは、水の濃度が、水性組成物の総量に対して、８５ｗ／ｖ％以上の組成物を意味する。水性組成物における水の濃度は、９０ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、９２ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９４ｗ／ｖ％以上であることが更に好ましく、９６ｗ／ｖ％以上であることが特に好ましい。本実施形態に係る水性組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。また本実施形態における水性組成物の剤型については、特に制限されないが、液剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられ、液状であることが好ましい。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。 In the present embodiment, the aqueous composition means a composition having a water concentration of 85 w/v% or more relative to the total amount of the aqueous composition. The concentration of water in the aqueous composition is preferably 90 w/v% or higher, more preferably 92 w/v% or higher, even more preferably 94 w/v% or higher, and 96 w/v% or higher. It is particularly preferred to have As the water used in the aqueous composition according to the present embodiment, pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable water may be used. , distilled water, ordinary water, purified water, sterilized purified water, water for injection, distilled water for injection, and the like. Moreover, the dosage form of the aqueous composition in the present embodiment is not particularly limited, but examples thereof include liquid formulations and semi-solid formulations (eg, ointment), and liquid formulations are preferred. These definitions are based on the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia.

また、本実施形態に係る水性組成物は、（Ａ）成分に基づく薬理作用が発現できるため、また、水性組成物が（Ｄ）成分も含有する場合には、その薬理作用をも発現できるため、抗炎症、抗アレルギー等の用途に有効であり、とりわけ、外眼部及び前眼部の炎症性疾患（眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症）の対症療法、並びに、アレルギー性結膜炎及び春季カタルの治療等の用途で、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用できる。 In addition, since the aqueous composition according to the present embodiment can express the pharmacological action based on the component (A), and when the aqueous composition also contains the component (D), the pharmacological action can also be expressed. , anti-inflammatory, anti-allergic, etc., especially inflammatory diseases of the external and anterior eye (blepharitis, conjunctivitis, keratitis, scleritis, episcleritis, anterior uvea It can be used as a preparation of pharmaceuticals and quasi-drugs for the symptomatic treatment of inflammation, postoperative inflammation) and the treatment of allergic conjunctivitis and vernal keratoconjunctivitis.

本実施形態に係る水性組成物は、医薬品及び医薬部外品等の製剤として使用でき、例えば、粘膜適用組成物（眼科用組成物及び鼻腔用組成物等）、経口用組成物、点耳用組成物、皮下投与用組成物、及び皮膚外用組成物等の様々な用途で使用することができる。 The aqueous composition according to the present embodiment can be used as a formulation for pharmaceuticals and quasi-drugs, such as compositions for mucous membranes (ophthalmic compositions, nasal compositions, etc.), oral compositions, and ear drops. It can be used in various applications such as compositions, compositions for subcutaneous administration, and compositions for external application to the skin.

本実施形態に係る水性組成物は、角膜及び結膜等の眼粘膜、口腔粘膜、鼻腔粘膜、並びに、咽頭部粘膜等に適用される粘膜適用組成物として有用である。 The aqueous composition according to the present embodiment is useful as a composition for mucosa, which is applied to eye mucosa such as cornea and conjunctiva, oral mucosa, nasal mucosa, and pharyngeal mucosa.

本実施形態に係る粘膜適用組成物としては、具体的には、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）、眼軟膏剤等の眼科用組成物；コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］；点鼻剤、鼻洗浄液等の鼻腔用組成物；口腔咽頭薬、含嗽薬（含嗽用剤）等の口腔用組成物；点耳薬等として用いることができる。（Ａ）及び（Ｄ）成分の薬理作用を鑑みれば、本実施形態に係る水性組成物が眼科用組成物であることが好ましく、点眼剤であることがより好ましい。 Specific examples of the composition for applying to mucous membranes according to the present embodiment include eye drops (also referred to as eye drops or eye drops. Eye drops include eye drops that can be applied while wearing contact lenses) and artificial tears. ophthalmic compositions such as liquids, eye washes (also referred to as eye washes or eye washes; eye washes include eye washes that can be washed while wearing contact lenses), ophthalmic ointments; contact lens compositions [contact lenses Lens wetting solution, contact lens care composition (contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning and preserving agent), etc.]; oral compositions such as oropharyngeal preparations and mouthwashes (gargle preparations); eardrops and the like. In view of the pharmacological action of components (A) and (D), the aqueous composition according to the present embodiment is preferably an ophthalmic composition, more preferably eye drops.

なお、上記コンタクトレンズ用組成物は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能である。また、ソフトコンタクトレンズとは、イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（以下、ＳＨＣＬと略記することもある。）及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ（シリコーンハイドロゲルレンズでは無いソフトコンタクトレンズ）の双方を包含する。 The above contact lens composition can be applied to all contact lenses including hard contact lenses and soft contact lenses. In addition, soft contact lenses include both ionic and nonionic, silicone hydrogel contact lenses (hereinafter sometimes abbreviated as SHCL) and non-silicone hydrogel contact lenses (silicone hydrogel lenses non-soft contact lenses).

本実施形態は、別の観点から、ポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容され、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する水性組成物における（Ａ）成分を安定化する方法であって、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を混合して、（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を含有する水性組成物を得る方法を提供するものである。（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分はいかなる順序で混合してもよく、最終的に得られる水性組成物が（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を有している限り、（Ａ）成分は安定化される。上記方法において、好ましくは（Ｄ）成分も混合して、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有する水性組成物を得る。（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分はいかなる順序で混合してもよく、最終的に得られる水性組成物が（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を有している限り、（Ａ）成分は安定化される。
また、本実施形態は、別の観点から、水性組成物中に（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを含有させ、該水性組成物をポリエチレンテレフタレート製、ポリエチレンナフタレート製、ポリプロピレン製、ポリアリレート製、ポリブチレンテレフタレート製、ポリカーボネート製及びガラス製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容することによる、（Ａ）成分が安定化された水性組成物の製造方法を提供するものである。 From another point of view, this embodiment is housed in any container selected from the group consisting of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass. A method for stabilizing the (A) component in an aqueous composition containing the (A) component and the (B) component, comprising mixing the (A) component, the (B) component and the (C) component, A method for obtaining an aqueous composition containing components (A), (B) and (C) is provided. Components (A), (B) and (C) may be mixed in any order, and the finally obtained aqueous composition has components (A), (B) and (C). As long as the (A) component is stabilized. In the above method, preferably component (D) is also mixed to obtain an aqueous composition containing component (A), component (B), component (C) and component (D). (A) component, (B) component, (C) component and (D) component may be mixed in any order, and the finally obtained aqueous composition is (A) component, (B) component, (C ) component and (D) component, the (A) component is stabilized.
In addition, from another point of view, the present embodiment includes components (A), (B), and (C) in an aqueous composition, and the aqueous composition is made of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, A method for producing an aqueous composition in which the component (A) is stabilized by housing in a container selected from the group consisting of polypropylene, polyarylate, polybutylene terephthalate, polycarbonate and glass. It provides.

以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によって限定されるものではない。なお、プラスチック容器を用いて試験を行なう際には、保存前と保存後に試料の重量を測定し蒸散率を求め、蒸散による濃度変化を補正した。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples. When a plastic container was used for the test, the weight of the sample was measured before and after storage to determine the transpiration rate, and the change in concentration due to transpiration was corrected.

［試験例１ 安定性に関する試験（１）］
下記表１に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。 [Test Example 1 Stability test (1)]
An aqueous composition was prepared according to Table 1 below to evaluate the stability of olopatadine or a salt thereof.

まず、表１に示す各水性組成物を常法により調製した。次いで、調製した水性組成物をポリエチレンテレフタレート製容器（ＰＥＴ；容量１５ｍＬ）、ポリプロピレン製容器（ＰＰ；容量１５ｍＬ）、ポリエチレン製容器（ＰＥ；容量１０ｍＬ）及びポリスチレン製容器（ＰＳ；容量１５ｍＬ）に５ｍＬずつ充填して密封し、５０℃の恒温機内で遮光下において保存した。保存開始から１４日後に、各試験液を取り出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて水性組成物における塩酸オロパタジンの含有量を定量し、下記式（Ｉ）に従い、塩酸オロパタジンの残存率を算出した。
式（Ｉ）
残存率（％）＝（保存後の塩酸オロパタジン含有量）／（保存前の塩酸オロパタジン含有量）×１００ First, each aqueous composition shown in Table 1 was prepared by a conventional method. Next, 5 mL of the prepared aqueous composition was added to a container made of polyethylene terephthalate (PET; capacity 15 mL), a container made of polypropylene (PP; capacity 15 mL), a container made of polyethylene (PE; capacity 10 mL) and a container made of polystyrene (PS; capacity 15 mL). Each was filled, sealed, and stored in a constant temperature machine at 50°C under light shielding. After 14 days from the start of storage, each test solution was taken out, the content of olopatadine hydrochloride in the aqueous composition was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC), and the residual ratio of olopatadine hydrochloride was calculated according to the following formula (I). did.
Formula (I)
Residual rate (%) = (Olopatadine hydrochloride content after storage)/(Olopatadine hydrochloride content before storage) x 100

表１に示す通り、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物をポリエチレンテレフタレート製の容器に保存した場合、水性組成物が非イオン性界面活性剤であるポリソルベート８０を含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が低下し、塩酸オロパタジンの安定性が低下することが認められた（参考例１－１及び比較例１－１）。ところが、水性組成物がさらにテルペノイドであるｌ－メントールを含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が増加し、塩酸オロパタジンの安定性が向上した（実施例１－１）。同様の現象は、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物をポリプロピレン製の容器に保存した場合でも認められた（参考例１－２、比較例１－２及び実施例１－２）。 As shown in Table 1, when an aqueous composition containing olopatadine hydrochloride was stored in a container made of polyethylene terephthalate, if the aqueous composition contained polysorbate 80, which is a nonionic surfactant, olopatadine hydrochloride remained. It was found that the rate decreased and the stability of olopatadine hydrochloride decreased (Reference Example 1-1 and Comparative Example 1-1). However, when the aqueous composition further contained l-menthol, which is a terpenoid, the residual rate of olopatadine hydrochloride increased and the stability of olopatadine hydrochloride improved (Example 1-1). A similar phenomenon was also observed when an aqueous composition containing olopatadine hydrochloride was stored in a polypropylene container (Reference Example 1-2, Comparative Example 1-2 and Example 1-2).

一方、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物をポリエチレン製の容器に保存した場合には、水性組成物がポリソルベート８０を含有していても、塩酸オロパタジンの残存率はほとんど低下せず、塩酸オロパタジンの安定性はほとんど低下しなかった（参考例１－３～１－５）。同様の現象は、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物をポリスチレン製の容器に保存した場合でも認められた。 On the other hand, when the aqueous composition containing olopatadine hydrochloride is stored in a polyethylene container, even if the aqueous composition contains polysorbate 80, the residual rate of olopatadine hydrochloride hardly decreases, and olopatadine hydrochloride is stable. There was almost no decrease in the properties (Reference Examples 1-3 to 1-5). A similar phenomenon was also observed when an aqueous composition containing olopatadine hydrochloride was stored in a polystyrene container.

［試験例２ 安定性に関する試験（２）］
下記表２に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。水性組成物をガラス製ヘッドスペースバイアル（容量１０ｍＬ）に充填したこと以外は、上記試験例１と同様にして、塩酸オロパタジンの残存率を求めた。 [Test Example 2 Stability test (2)]
An aqueous composition was prepared according to Table 2 below, and the stability of olopatadine or a salt thereof was evaluated. The residual ratio of olopatadine hydrochloride was determined in the same manner as in Test Example 1 above, except that the aqueous composition was filled in a glass headspace vial (capacity: 10 mL).

表２に示す通り、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物をガラス製の容器に保存した場合、水性組成物がポリソルベート８０を含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が低下し、塩酸オロパタジンの安定性が低下することが認められた（参考例２及び比較例２）。また、水性組成物がさらにｌ－メントールを含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が増加し、塩酸オロパタジンの安定性が向上した（実施例２）。 As shown in Table 2, when an aqueous composition containing olopatadine hydrochloride was stored in a glass container, the presence of polysorbate 80 in the aqueous composition reduced the residual rate of olopatadine hydrochloride and stabilized olopatadine hydrochloride. It was found that the properties were lowered (Reference Example 2 and Comparative Example 2). Further, when the aqueous composition further contained l-menthol, the residual rate of olopatadine hydrochloride increased and the stability of olopatadine hydrochloride improved (Example 2).

［試験例３ 安定性に関する試験（３）］
下記表３に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。保存温度を５０℃から７０℃に変更したこと、及び水性組成物をガラス製ヘッドスペースバイアル（容量１０ｍＬ）に充填したこと以外は、上記試験例１と同様にして、塩酸オロパタジンの残存率を求めた。なお、７０℃における１４日間の保存は、室温における約３年間の保存に相当する。 [Test Example 3 Stability test (3)]
An aqueous composition was prepared according to Table 3 below to evaluate the stability of olopatadine or a salt thereof. The residual ratio of olopatadine hydrochloride was determined in the same manner as in Test Example 1 above, except that the storage temperature was changed from 50°C to 70°C and the aqueous composition was filled in a glass headspace vial (capacity: 10 mL). rice field. Storage at 70° C. for 14 days corresponds to storage at room temperature for about 3 years.

表３に示す通り、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物を７０℃において保存した場合も、水性組成物がポリソルベート８０を含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が低下し、塩酸オロパタジンの安定性が低下することが認められた（参考例３及び比較例３－１）。また、水性組成物がさらにｌ－メントールを含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が増加し、塩酸オロパタジンの安定性が向上した（実施例３－１－１）。水性組成物がｌ－メントールに加えてグリチルリチン酸二カリウムを含有していると、水性組成物がｌ－メントールを含有している場合よりも安定性がさらに向上した（実施例３－１－２）。
また、非イオン性界面活性剤としてステアリン酸ポリオキシル４０を含有している場合も同様に、塩酸オロパタジンの残存率が低下し、さらにｌ-メントールを含有していると、塩酸オロパタジンの残存率が増加し、安定性が向上した(比較例３－２、実施例３－２) As shown in Table 3, even when the aqueous composition containing olopatadine hydrochloride was stored at 70°C, if the aqueous composition contained polysorbate 80, the residual rate of olopatadine hydrochloride decreased, indicating the stability of olopatadine hydrochloride. was found to decrease (Reference Example 3 and Comparative Example 3-1). Further, when the aqueous composition further contained l-menthol, the residual rate of olopatadine hydrochloride increased and the stability of olopatadine hydrochloride improved (Example 3-1-1). When the aqueous composition contains dipotassium glycyrrhizinate in addition to l-menthol, the stability is further improved than when the aqueous composition contains l-menthol (Example 3-1-2 ).
Similarly, when polyoxyl 40 stearate is contained as a nonionic surfactant, the residual rate of olopatadine hydrochloride is reduced, and when l-menthol is contained, the residual rate of olopatadine hydrochloride is increased. and improved stability (Comparative Example 3-2, Example 3-2)

［試験例４ 安定性に関する試験（４）］
下記表４に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。保存温度を５０℃から６０℃に変更したこと、保存期間を１４日間から７日間に変更したこと、水性組成物をガラス製ヘッドスペースバイアル（容量１０ｍＬ）に充填したこと以外は、上記試験例１と同様にして、塩酸オロパタジンの残存率を求めた。 [Test Example 4 Stability test (4)]
An aqueous composition was prepared according to Table 4 below to evaluate the stability of olopatadine or a salt thereof. Except that the storage temperature was changed from 50 ° C. to 60 ° C., the storage period was changed from 14 days to 7 days, and the aqueous composition was filled in a glass headspace vial (capacity 10 mL), Test Example 1 The residual rate of olopatadine hydrochloride was determined in the same manner as in .

塩酸オロパタジンを含有する水性組成物が、テルペノイドであるｄ－ボルネオール又はシネオールを含有している場合も、ｌ－メントールを含有している場合と同様に、非イオン性界面活性剤を含有していることにより低下した塩酸オロパタジンの安定性が向上した（比較例４、実施例４－１、実施例４－３）。また、水性組成物がテルペノイドであるｄ－ボルネオールを含有している場合に、グリチルリチン酸二カリウムをさらに含有していると、塩酸オロパタジンの安定性がさらに向上した（実施例４－１、実施例４－２）。 When the aqueous composition containing olopatadine hydrochloride contains the terpenoids d-borneol or cineole, it contains a nonionic surfactant in the same manner as when it contains l-menthol. Thus, the stability of olopatadine hydrochloride, which had been lowered, was improved (Comparative Example 4, Example 4-1, Example 4-3). Further, when the aqueous composition contained the terpenoid d-borneol, further containing dipotassium glycyrrhizinate further improved the stability of olopatadine hydrochloride (Example 4-1, Example 4-2).

［試験例５ 安定性に関する試験（５）］
下記表５に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。保存温度を５０℃から７０℃に変更したこと、水性組成物をポリエチレンテレフタレート製容器（容量１５ｍＬ）に充填したこと以外は、上記試験例１と同様にして、塩酸オロパタジンの残存率を求めた。 [Test Example 5 Stability test (5)]
An aqueous composition was prepared according to Table 5 below to evaluate the stability of olopatadine or a salt thereof. The residual ratio of olopatadine hydrochloride was determined in the same manner as in Test Example 1, except that the storage temperature was changed from 50°C to 70°C and the aqueous composition was filled in a polyethylene terephthalate container (capacity: 15 mL).

表５に示す通り、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物が、非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を含有している場合も、試験例１～４と同様に、テルペノイドを含有している場合には、非イオン性界面活性剤を含有していることにより低下した塩酸オロパタジンの安定性が向上した。 As shown in Table 5, even when the aqueous composition containing olopatadine hydrochloride contained polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene castor oil 35 as nonionic surfactants, Test Examples 1 to 4 Similarly, when containing terpenoids, the stability of olopatadine hydrochloride, which was reduced by containing nonionic surfactants, was improved.

［試験例６ 安定性に関する試験（６）］
下記表６に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。水性組成物をガラス製ヘッドスペースバイアル（容量１０ｍＬ）に充填したこと以外は、上記試験例１と同様にして、塩酸オロパタジンの残存率を求めた。 [Test Example 6 Stability test (6)]
An aqueous composition was prepared according to Table 6 below to evaluate the stability of olopatadine or a salt thereof. The residual ratio of olopatadine hydrochloride was determined in the same manner as in Test Example 1 above, except that the aqueous composition was filled in a glass headspace vial (capacity: 10 mL).

表６に示す通り、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物が、テルペノイドであるｄ－ボルネオール又はシネオールを含有している場合も、ｌ－メントールを含有している場合と同様に、非イオン性界面活性剤を含有していることにより低下した塩酸オロパタジンの安定性が向上した（比較例６－１、実施例６－１、実施例６－２）。 As shown in Table 6, when the aqueous composition containing olopatadine hydrochloride contains the terpenoid d-borneol or cineole, the nonionic surfactant The stability of olopatadine hydrochloride, which had been reduced by containing the agent, was improved (Comparative Example 6-1, Example 6-1, Example 6-2).

［試験例７ 安定性に関する試験（７）］
下記表７に従って水性組成物を調製し、オロパタジン又はその塩の安定性を評価した。保存温度を６０℃としたこと、保存期間を１４日間から３０日間に変更したこと、水性組成物をガラス製ヘッドスペースバイアル（容量１０ｍＬ）に充填したこと以外は、上記試験例１と同様にして、塩酸オロパタジンの残存率を求めた。 [Test Example 7 Stability test (7)]
An aqueous composition was prepared according to Table 7 below to evaluate the stability of olopatadine or a salt thereof. Except that the storage temperature was set to 60 ° C., the storage period was changed from 14 days to 30 days, and the aqueous composition was filled in a glass headspace vial (capacity: 10 mL), in the same manner as in Test Example 1. , the residual rate of olopatadine hydrochloride was determined.

表７に示す通り、塩酸オロパタジンを含有する水性組成物が、テルペノイドであるｄ－ボルネオール又はシネオールを含有している場合も、ｌ－メントールを含有している場合と同様に、非イオン性界面活性剤を含有していることにより低下した塩酸オロパタジンの安定性が向上した（比較例７－１、実施例７－１、実施例７－２）。 As shown in Table 7, when the aqueous composition containing olopatadine hydrochloride contains the terpenoids d-borneol or cineole, the nonionic surfactant The stability of olopatadine hydrochloride, which had been lowered by containing the agent, was improved (Comparative Example 7-1, Example 7-1, Example 7-2).

［試験例８ 安定性に関する試験（８）］
上記試験例１～７と同様の試験を行い、ポリソルベート８０の濃度が０．０５ｗ／ｖ％である水性組成物でも、塩酸オロパタジンの安定性が低下し、さらにテルペノイドを含有している場合には、安定性が向上することが確認できた。 [Test Example 8 Stability test (8)]
Tests were conducted in the same manner as in Test Examples 1 to 7, and even in an aqueous composition having a concentration of polysorbate 80 of 0.05 w/v%, the stability of olopatadine hydrochloride was reduced, and when terpenoids were contained, , it was confirmed that the stability was improved.

［製剤例］
下記表８～表９の処方例１～１３に従って水性組成物を作成し、ポリエチレンテレフタレート製容器に充填したもの（点眼剤または洗眼剤）を製剤例１～１３とし、ポリプロピレン製容器に充填したもの（点眼剤または洗眼剤）を製剤例１４～２６とした。なお、表８－１の続きが表８－２、表９－１の続きが表９－２である。 [Formulation example]
Aqueous compositions were prepared according to Formulation Examples 1 to 13 in Tables 8 to 9 below and filled in polyethylene terephthalate containers (eye drops or eye washes) as Formulation Examples 1 to 13, which were filled in polypropylene containers. (Eye drops or eye washes) were used as Formulation Examples 14-26. The continuation of Table 8-1 is Table 8-2, and the continuation of Table 9-1 is Table 9-2.

Claims (1)

明細書に記載された発明。

The invention described in the specification.