JP2022099744A - Agent for preventing or treating osteoclast proliferative disease - Google Patents

Abstract

To provide an agent for preventing or treating osteoclast proliferative disease.SOLUTION: An agent for preventing or treating osteoclast proliferative disease contains unfractionated heparin containing polymer heparin as an active ingredient.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤等に関する。 The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for osteoclast proliferative diseases.

骨は、破骨細胞と骨芽細胞がバランスを保つことで正常なリモデリングが行われる。破骨細胞は、骨を破壊（吸収）する役割を担う細胞であり、一方の骨芽細胞は、骨形成担う細胞である。両者のバランスが崩れ、破骨細胞による骨吸収が、骨芽細胞による骨形成を上回ると、骨量が減少したり、骨がもろくなり骨折しやすくなったりする。 Bone is normally remodeled by maintaining a balance between osteoclasts and osteoblasts. Osteoclasts are cells responsible for destroying (absorbing) bone, while osteoblasts are cells responsible for bone formation. When the balance between the two is lost and the bone resorption by osteoclasts exceeds the bone formation by osteoblasts, the bone mass decreases or the bone becomes brittle and easily fractures.

このような破骨細胞の働きが優位な状態の疾患に対しては、一般的に、デノスマブ等の抗ＲＡＮＫＬ抗体やビスホスホネート製剤等による投薬治療が行われる。しかし、抗ＲＡＮＫＬ抗体やビスホスホネート製剤は、破骨細胞の活動を抑制することで骨量を増加させるものの、長期投与すると適切な骨吸収が行われなくなること等により、顎骨壊死、大腿骨骨折等の副作用が生じることが問題となっている。このような問題を解決するために、新たな治療薬の開発が行われている（特許文献１）。 For such diseases in which the function of osteoclasts is predominant, medication treatment with an anti-RANKL antibody such as denosumab or a bisphosphonate preparation is generally performed. However, although anti-RANKL antibodies and bisphosphonate preparations increase bone mass by suppressing the activity of osteoclasts, proper bone resorption does not occur after long-term administration, resulting in jaw bone necrosis, femoral bone fracture, etc. The problem is that side effects occur. In order to solve such a problem, a new therapeutic agent is being developed (Patent Document 1).

特開２０１２－１０２０２１号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 2012-12021

本発明は、破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a prophylactic or therapeutic agent for osteoclast proliferative disease.

本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねていたところ、ヘパリンが破骨細胞への分化を抑制する作用を有することを見出した。本発明者はこれらの知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成させた。 The present inventors have made extensive studies to solve the above problems, and have found that heparin has an action of suppressing differentiation into osteoclasts. The present inventor has completed the present invention as a result of further research based on these findings.

本発明は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンを有効成分とする、破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤。
項２．
高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンがヘパリンのアルカリ土類金属塩である、項１に記載の予防又は治療剤。
項３．
高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンがヘパリンカルシウムである、項２に記載の予防又は治療剤。
項４．
前記破骨細胞増殖性疾患が、骨巨細胞腫を含む良悪性骨軟部原発性腫瘍、がんの骨転移、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨びらん、骨Paget病、SAPHO症候群、及び慢性再発性多発性骨髄炎からなる群より選択される少なくとも１種である、項１から３のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項５．
高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンを含む、破骨細胞分化抑制剤。 The present invention includes, for example, the subjects described in the following sections.
Item 1.
A prophylactic or therapeutic agent for osteoclast-proliferating diseases containing unfractionated heparin containing high molecular weight heparin as an active ingredient.
Item 2.
Item 2. The prophylactic or therapeutic agent according to Item 1, wherein the unfractionated heparin containing high molecular weight heparin is an alkaline earth metal salt of heparin.
Item 3.
Item 2. The prophylactic or therapeutic agent according to Item 2, wherein the unfractionated heparin containing high molecular weight heparin is heparin calcium.
Item 4.
The osteoblastic proliferative diseases include benign and soft primary tumors including giant cell tumor of bone, bone metastasis of cancer, osteoporosis, osteoporosis associated with rheumatoid arthritis, bone Paget disease, SAPHO syndrome, and chronic recurrent multiple occurrences. Item 6. The prophylactic or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 3, which is at least one selected from the group consisting of osteoporosis.
Item 5.
An osteoclast differentiation inhibitor containing unfractionated heparin containing high molecular weight heparin.

破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤が提供される。 Prophylactic or therapeutic agents for osteoclast proliferative disorders are provided.

各濃度のヘパリンカルシウムを添加した際の、TRAP染色写真を示す。The TRAP stained photograph when heparin calcium of each concentration was added is shown. 各濃度のヘパリンカルシウムを添加した際の、TRAP染色写真を示す。The TRAP stained photograph when heparin calcium of each concentration was added is shown. 各濃度のヘパリンカルシウムを添加した際の、破骨細胞数を示す。The number of osteoclasts when each concentration of heparin calcium is added is shown. ヘパリンカルシウム0 IU/kgを投与したマウスのTRAP染色写真を示す。A TRAP-stained photograph of mice treated with heparin calcium 0 IU / kg is shown. ヘパリンカルシウム100 IU/kgを投与したマウスのTRAP染色写真を示す。A TRAP-stained photograph of mice treated with 100 IU / kg of heparin calcium is shown. ヘパリンカルシウム500 IU/kgを投与したマウスのTRAP染色写真を示す。A TRAP-stained photograph of mice treated with heparin calcium 500 IU / kg is shown. 骨巨細胞腫局所再発＋肺転移患者のヘパリンカルシウム投与前（左上）、ヘパリンカルシウム投与後（右上）、ワーファリン変更後（左下）、及び再度ヘパリンカルシウム投与後（右下）の腫瘍写真を示す。Tumor photographs of patients with local recurrence of giant cell tumor of bone + lung metastasis before heparin calcium administration (upper left), after heparin calcium administration (upper right), after warfarin change (lower left), and after heparin calcium administration again (lower right) are shown.

以下、本発明に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。 Hereinafter, each embodiment included in the present invention will be described in more detail.

本発明は、高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンを有効成分とする、破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤を包含する。本明細書において、当該破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤を、「本発明の予防又は治療剤」と表記することがある。 The present invention includes a prophylactic or therapeutic agent for osteoclast proliferative diseases, which comprises unfractionated heparin containing high molecular weight heparin as an active ingredient. In the present specification, the prophylactic or therapeutic agent for osteoclast proliferative disease may be referred to as "preventive or therapeutic agent of the present invention".

ヘパリンとは、ウロン酸とグルコサミンの繰り返し構造を有する酸性ムコ多糖類である。
ヘパリンとしては、特に限定されないが、天然物から精製したものや商業的に入手可能なものなどが例示される。ヘパリンとしては、例えば、健康な豚、牛等の肝、肺、腸粘膜等から分離したもの等が挙げられる。 Heparin is an acidic mucopolysaccharide having a repeating structure of uronic acid and glucosamine.
The heparin is not particularly limited, and examples thereof include those purified from natural products and those commercially available. Examples of heparin include those separated from the liver, lungs, intestinal mucosa and the like of healthy pigs and cows.

本明細書において、「未分画ヘパリン」とは、分子量が、例えば、６０００～２００００程度の広い分子量分布を有するヘパリンを意味する。分子量の上限又は下限は、例えば、７０００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、１６０００、又は１８０００程度であってもよい。より具体的には、７０００～１８０００程度であってもよい。未分画ヘパリンとしては、酵素処理や化学的処理により低分子化されていないヘパリン等が例示される。 As used herein, the term "unfractionated heparin" means heparin having a wide molecular weight distribution of, for example, about 6000 to 20000. The upper or lower limit of the molecular weight may be, for example, about 7000, 8000, 9000, 10000, 12000, 14000, 16000, or 18000. More specifically, it may be about 7,000 to 18,000. Examples of unfractionated heparin include heparin that has not been reduced in molecular weight by enzymatic treatment or chemical treatment.

本発明に用いられる未分画ヘパリンは、数平均分子量が、例えば、６０００～２００００程度のヘパリンが挙げられる。数平均分子量の上限又は下限は、例えば、７０００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、１６０００、又は１８０００程度であってもよい。より具体的には、７０００～１８０００程度であってもよい。 Examples of the unfractionated heparin used in the present invention include heparin having a number average molecular weight of about 6000 to 20000. The upper limit or the lower limit of the number average molecular weight may be, for example, about 7000, 8000, 9000, 10000, 12000, 14000, 16000, or 18000. More specifically, it may be about 7,000 to 18,000.

本明細書において、「高分子ヘパリン」とは、分子量が、例えば、６０００以上程度のヘパリンを意味する。分子量の上限又は下限は、例えば、７０００、８０００、９０００、１００００、１２０００、１４０００、１６０００、１８０００、又は２００００程度であってもよい。 As used herein, the term "polymer heparin" means heparin having a molecular weight of, for example, about 6000 or more. The upper or lower limit of the molecular weight may be, for example, about 7000, 8000, 9000, 10000, 12000, 14000, 16000, 18000, or 20000.

本発明に用いられる高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンとしては、例えば、分子量が、６０００以上程度の高分子ヘパリンを含み、分子量が、例えば、６０００～２００００程度の未分画ヘパリン等が挙げられる。 Examples of the unfractionated heparin containing the high molecular weight heparin used in the present invention include unfractionated heparin having a molecular weight of about 6000 or more and having a molecular weight of about 6000 to 20000. ..

本明細書において、「ヘパリン」は、ヘパリンの塩をも包含する。
本発明に用いられる高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンは、例えば、塩の形態であってもよい。具体的には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などが例示される。アルカリ金属塩としては、例えば、ヘパリンナトリウム等が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えば、ヘパリンカルシウム等が挙げられる。中でも、ヘパリンのアルカリ土類金属塩が好ましく、とりわけヘパリンカルシウムが特に好ましい。
なお、ヘパリンは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 As used herein, "heparin" also includes salts of heparin.
The unfractionated heparin containing the polymeric heparin used in the present invention may be, for example, in the form of a salt. Specific examples thereof include alkali metal salts and alkaline earth metal salts. Examples of the alkali metal salt include heparin sodium and the like, and examples of the alkaline earth metal salt include heparin calcium and the like. Of these, alkaline earth metal salts of heparin are preferable, and heparin calcium is particularly preferable.
Heparin can be used alone or in combination of two or more.

本発明の予防又は治療剤中、高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンの含有量は、特に限定されず、１００質量％を限度として適宜設定することができる。 The content of unfractionated heparin containing high molecular weight heparin in the preventive or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited and can be appropriately set up to 100% by mass.

本発明の予防又は治療剤は、上述した有効成分を含み、さらに他の成分を含むことができる。当該他の成分としては、薬学的に許容される基剤、担体、及び／又は添加剤（例えば溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、保存剤、コーティング剤、着色料、胃粘膜保護剤などのその他の薬剤等）等が例示される。 The prophylactic or therapeutic agent of the present invention contains the above-mentioned active ingredient, and may further contain other ingredients. Other components include pharmaceutically acceptable bases, carriers, and / or additives (eg, solvents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. Agents, antioxidants, preservatives, coating agents, colorants, other agents such as gastric mucosa protective agents) and the like are exemplified.

本発明の予防又は治療剤の形態は、特に限定されず、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤、注射剤、硬膏剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等が例示される。中でも注射剤が好ましい。 The form of the preventive or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, and the tablet, pill, capsule, powder, fine granule, granule, liquid, troche, jelly, injection, ointment, extract, etc. Examples thereof include suppositories, suspensions, tinctures, ointments, paps, nasal drops, inhalants, liniments, lotions, aerosols and the like. Of these, injections are preferable.

本発明の予防又は治療剤は、上述した有効成分と、必要に応じて他の成分とを組み合わせて常法により調製することができる。 The prophylactic or therapeutic agent of the present invention can be prepared by a conventional method by combining the above-mentioned active ingredient with other ingredients as needed.

破骨細胞増殖性疾患としては、骨巨細胞腫を含む良悪性骨軟部原発性腫瘍、がんの骨転移、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨びらん、骨Paget病、SAPHO症候群、慢性再発性多発性骨髄炎等が例示される。 Bone cell proliferative diseases include benign and soft primary tumors including giant cell tumor of bone, bone metastasis of cancer, osteoporosis, osteoporosis associated with rheumatoid arthritis, bone Paget disease, SAPHO syndrome, and chronic recurrent multiple diseases. Examples thereof include myelitis.

本発明の予防又は治療剤は、破骨細胞への分化を抑制することができるため、骨巨細胞腫を含む良悪性骨軟部原発性腫瘍、がんの骨転移、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨びらん、骨Paget病、SAPHO症候群、慢性再発性多発性骨髄炎等の破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療のために用いることができる。破骨細胞増殖性疾患は、１種単独であってもよく又は２種以上の組み合わせてであってもよい。 Since the prophylactic or therapeutic agent of the present invention can suppress the differentiation into osteolytic cells, benign and malignant primary bone and soft bone tumors including giant cell tumor of bone, bone metastasis of cancer, osteoporosis, and bone associated with rheumatoid arthritis. It can be used for the prevention or treatment of bone-breaking cell proliferative diseases such as urticaria, bone Paget disease, SAPHO syndrome, and chronic recurrent multiple myelitis. The osteoclast proliferative disease may be one type alone or a combination of two or more types.

本発明の予防又は治療剤を投与される対象としては、哺乳動物が好ましい。ヒトのみならず、非ヒト哺乳動物であってもよい。対象となるヒトとしては、例えば、骨巨細胞腫を含む良悪性骨軟部原発性腫瘍患者、骨巨細胞腫を含む良悪性骨軟部原発性腫瘍が疑われるヒト；がんの骨転移が認められるヒト、がんの骨転移が疑われるヒト；癌患者；原発性骨粗鬆症患者、薬剤、生活習慣病、リウマチ、腎症等に由来する続発性骨粗鬆症患者、骨粗鬆症が疑われるヒト；関節リウマチ患者、関節リウマチに伴う骨びらんが認められるヒト、関節リウマチが疑われるヒト；骨Paget病患者、骨Paget病が疑われるヒト；SAPHO症候群患者、SAPHO症候群が疑われるヒト；慢性再発性多発性骨髄炎患者、慢性再発性多発性骨髄炎患者が疑われるヒト等が挙げられる。
また、非ヒト哺乳動物としては、例えばペット、家畜、実験動物等として飼育される哺乳動物などが例示される。このような非ヒト哺乳動物としては、例えば、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、ラクダ、リャマ等が挙げられる。 Mammals are preferred as the subject to which the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is administered. Not only humans but also non-human mammals may be used. Target humans include, for example, patients with benign and malignant primary bone and soft bone including giant cell tumor of bone, and humans suspected of having primary tumor of benign and soft bone and soft bone including giant cell tumor of bone; bone metastasis of cancer is observed. Humans, humans with suspected bone metastasis of cancer; cancer patients; patients with primary osteoporosis, drugs, lifestyle diseases, rheumatism, patients with secondary osteoporosis derived from nephropathy, etc., humans with suspected osteoporosis; patients with rheumatoid arthritis, joints People with osteoporosis associated with rheumatism, people with suspected rheumatoid arthritis; patients with bone Paget disease, people with suspected bone Paget disease; patients with SAPHO syndrome, people with suspected SAPHO syndrome; patients with chronic recurrent multiple myelitis, Examples include humans suspected of having chronic recurrent polymyelitis.
Moreover, as a non-human mammal, for example, a mammal bred as a pet, a domestic animal, an experimental animal and the like is exemplified. Examples of such non-human mammals include dogs, cats, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs, rabbits, mice, rats, camels, and llamas.

投与方法としては、例えば、経口投与、非経口（例えば静脈、動脈、筋肉、皮下、腹腔、直腸、経皮、局所など）投与等が挙げられる。中でも、非経口投与が好ましく、皮下投与、静脈内注射がより好ましい。 Examples of the administration method include oral administration, parenteral administration (for example, intravenous, arterial, muscle, subcutaneous, abdominal cavity, rectum, transdermal, topical, etc.) administration and the like. Of these, parenteral administration is preferable, and subcutaneous administration and intravenous injection are more preferable.

本発明の予防又は治療剤の投与（摂取）量は、特に限定されず、投与する対象の年齢、性別、症状の程度、投与方法等により決定される。例えば、有効成分の投与量として、１日あたり５０～１０００ＩＵ／ｋｇ体重程度とすることができる。 The administration (intake) amount of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is not particularly limited, and is determined by the age, sex, degree of symptom, administration method, etc. of the subject to be administered. For example, the dose of the active ingredient can be about 50 to 1000 IU / kg body weight per day.

本発明の予防又は治療剤は、１日１回投与するものであってもよく、１日２～３回に分けて投与するものであってもよい。 The prophylactic or therapeutic agent of the present invention may be administered once a day or may be administered in divided doses of 2 to 3 times a day.

また、本発明は、高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンを含む、破骨細胞分化抑制剤をも包含する。なお、破骨細胞分化抑制作用とは、前駆細胞の破骨細胞への分化を抑制する作用を意味する。前駆細胞の破骨細胞への分化は、後述する実施例に示すように、破骨細胞をＴＲＡＰ染色することにより確認することができる。 The present invention also includes an osteoclast differentiation inhibitor comprising unfractionated heparin containing high molecular weight heparin. The osteoclast differentiation inhibitory action means an action of suppressing the differentiation of progenitor cells into osteoclasts. Differentiation of progenitor cells into osteoclasts can be confirmed by TRAP staining of osteoclasts, as shown in Examples described later.

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本発明は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。 In addition, in this specification, "includes" also includes "consisting essentially" and "consisting of" (The term "comprising" includes "consisting essentially of" and "consisting of."). The present invention also includes all combinations of the constituent elements described herein.

また、上述した本発明の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本発明に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本発明には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。 In addition, the various properties (property, structure, function, etc.) described for each embodiment of the present invention described above may be combined in any way in specifying the subject included in the present invention. That is, the present invention includes all subjects consisting of any combination of each of the combinable properties described herein.

本発明の内容を以下の実験例を用いて具体的に説明する。しかし、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。下記において、特に言及する場合を除いて、実験は大気圧及び常温条件下で行っている。また特に言及する場合を除いて、「％」は「体積％」を意味する。 The contents of the present invention will be specifically described with reference to the following experimental examples. However, the present invention is not limited thereto. In the following, the experiments are conducted under atmospheric pressure and normal temperature conditions, unless otherwise specified. Also, unless otherwise specified, "%" means "volume%".

(1)in vitroにおける破骨細胞分化抑制実験
マウスの破骨細胞前駆細胞様細胞株RAW264.7を96穴プレートに5x10³ cells/wellの濃度で播種し、α-Minimum Essential Medium (a-MEM)、10%ウシ胎仔血清（FBS）を使用して、破骨細胞への分化因子としてマウス可溶性RANKL（100ng/ml）を添加し、37℃、5%CO₂気相下で培養した。同時にヘパリンカルシウム分子量６０００～２００００を各濃度（0, 0.1, 0.5, 1, 10 IU/ml）にて加えた。培養3日目に同じ条件のヘパリンカルシウムを含む溶液に交換し、培養7日目にTRAP染色を実施した。TRAP染色陽性細胞を分化した破骨細胞と評価して、染色性を写真で評価した。また1wellあたりの破骨細胞数を計測した。ヘパリン各濃度における4wellの平均破骨細胞数を計測した。結果を図１及び２に示す。 (1) In vitro osteoclast differentiation suppression experiment Mouse osteoclast precursor cell-like cell line RAW264.7 was seeded on a 96-well plate at a concentration of 5x10 ³ cells / well, and α-Minimum Essential Medium (a-MEM). ), 10% bovine fetal serum (FBS) was used, mouse-soluble RANKL (100 ng / ml) was added as a differentiation factor to osteoclasts, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO ₂ gas phase. At the same time, heparin calcium molecular weight of 6000 to 20000 was added at each concentration (0, 0.1, 0.5, 1, 10 IU / ml). On the 3rd day of the culture, the solution was replaced with a solution containing heparin calcium under the same conditions, and on the 7th day of the culture, TRAP staining was performed. TRAP-stained positive cells were evaluated as differentiated osteoclasts, and the stainability was evaluated by photographs. In addition, the number of osteoclasts per well was measured. The average number of osteoclasts in 4 wells at each concentration of heparin was measured. The results are shown in FIGS. 1 and 2.

ヘパリン濃度に比例して、TRAP染色陽性細胞（破骨細胞）が減少したことが確認された。よって、ヘパリンを添加することによって、破骨細胞への分化が抑制されることが分かった。 It was confirmed that the number of TRAP staining-positive cells (osteoclasts) decreased in proportion to the heparin concentration. Therefore, it was found that the addition of heparin suppresses the differentiation into osteoclasts.

(2) in vivoにおけるマウスにおける破骨細胞の発現抑制実験
12週齢のC57BL/6マウスにビタミンD欠乏食を20週齢時まで8週間投与し、20週齢時から3群に分け、分子量６０００～２００００のヘパリンカルシウム0（5匹）, 100（4匹）, 500（4匹）IU/kgを皮下注で1日1回の頻度で32週齢時まで毎日投与し、その時点で大腿骨を摘出した。ビタミンD欠乏食は32週齢時まで継続して与えた。ホルマリン固定後、TRAP染色を実施して、大腿骨遠位骨幹端から骨端までに発現する破骨細胞を評価した。結果を図３に示す。 (2) In vivo osteoclast expression suppression experiment in mice
Vitamin D deficient diet was administered to 12-week-old C57BL / 6 mice for 8 weeks until 20-week-old, divided into 3 groups from 20-week-old, and heparin calcium 0 (5 animals), 100 (4) with a molecular weight of 6000 to 20000. Animals), 500 (4 animals) IU / kg were administered subcutaneously once daily until 32 weeks of age, at which point the femoral bone was removed. Vitamin D deficient diet was continued until 32 weeks of age. After formalin fixation, TRAP staining was performed to evaluate osteoclasts expressed from the distal metaphysis of the femur to the epiphysis. The results are shown in FIG.

ヘパリン濃度に比例して、TRAP染色陽性細胞（破骨細胞）が減少したことが確認された。よって、ヘパリンを添加することによって、破骨細胞への分化が抑制されることが分かった。 It was confirmed that the number of TRAP staining-positive cells (osteoclasts) decreased in proportion to the heparin concentration. Therefore, it was found that the addition of heparin suppresses the differentiation into osteoclasts.

(3) 骨巨細胞腫局所再発＋肺転移患者に対する、ヘパリンカルシウム投与の治療効果
骨巨細胞腫局所再発＋肺転移患者に対して、分子量６０００～２００００のヘパリンカルシウム1日４００００IUを皮下注射で投与したところ病変は著明に縮小した。しかしヘパリンカルシウムを経口ワーファリンに変更したところ病変は増大し、その後、分子量６０００～２００００のヘパリンカルシウム1日４００００IU皮下注射に戻したところ再度腫瘍は縮小した。ヘパリンカルシウムを1週に2回、1回２００００IU皮下注射投与まで減量したが、腫瘍は縮小したままで維持されている。ヘパリンカルシウム投与前（左上）、ヘパリンカルシウム投与後（右上）、ワーファリン変更後（左下）、及び再度ヘパリンカルシウム投与後（右下）の腫瘍写真を図４に示す。 (3) Therapeutic effect of heparin calcium administration for patients with local recurrence of giant cell tumor of bone + lung metastasis 40,000 IU of heparin calcium with a molecular weight of 6000 to 20000 per day is administered subcutaneously to patients with local recurrence of giant cell tumor of bone + lung metastasis. The lesion was significantly reduced. However, when heparin calcium was changed to oral warfarin, the lesions increased, and when heparin calcium with a molecular weight of 6000 to 20000 was returned to subcutaneous injection of 40,000 IU daily, the tumor shrank again. The dose of heparin calcium was reduced to 20000 IU subcutaneous injection twice a week, but the tumor remained small. Tumor photographs before heparin calcium administration (upper left), after heparin calcium administration (upper right), after warfarin change (lower left), and after heparin calcium administration again (lower right) are shown in FIG.

Claims (5)

高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンを有効成分とする、破骨細胞増殖性疾患の予防又は治療剤。 A prophylactic or therapeutic agent for osteoclast-proliferating diseases containing unfractionated heparin containing high molecular weight heparin as an active ingredient. 高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンがヘパリンのアルカリ土類金属塩である、請求項１に記載の予防又は治療剤。 The prophylactic or therapeutic agent according to claim 1, wherein the unfractionated heparin containing high molecular weight heparin is an alkaline earth metal salt of heparin. 高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンがヘパリンカルシウムである、請求項２に記載の予防又は治療剤。 The prophylactic or therapeutic agent according to claim 2, wherein the unfractionated heparin containing high molecular weight heparin is heparin calcium. 前記破骨細胞増殖性疾患が、骨巨細胞腫を含む良悪性骨軟部原発性腫瘍、がんの骨転移、骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨びらん、骨Paget病、SAPHO症候群、及び慢性再発性多発性骨髄炎からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１から３のいずれかに記載の予防又は治療剤。 The osteoblastic proliferative diseases include benign and soft primary tumors including giant cell tumor of bone, bone metastasis of cancer, osteoporosis, osteoporosis associated with rheumatoid arthritis, bone Paget disease, SAPHO syndrome, and chronic recurrent multiple occurrences. The prophylactic or therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, which is at least one selected from the group consisting of osteoporosis. 高分子ヘパリンを含む未分画ヘパリンを含む、破骨細胞分化抑制剤。 An osteoclast differentiation inhibitor containing unfractionated heparin containing high molecular weight heparin.

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