JP2022055368A - Method for producing benzoazepine derivative and intermediate thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光学活性なベンゾアゼピン誘導体の新規製造方法及びその中間体に関する。 The present invention relates to a novel method for producing an optically active benzoazepine derivative and an intermediate thereof.
Ｎ‐［（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］‐４‐メチル‐１‐［２‐メチル‐４‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ベンゾイル］‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐４‐カルボキサミドは、Ｖ２受容体作動作用を有する化合物であり、夜間頻尿等の予防又は治療に有効である。前記化合物のキラル体の製造方法は、特許文献１に開示されている。また、前記化合物の中間体が特許文献２、特許文献３及び非特許文献１に報告されている。 N-[(S) -1-hydroxypropane-2-yl] -4-methyl-1- [2-methyl-4- (3-methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl] -2,3 4,5-Tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-4-carboxamide is a compound having a V2 receptor activating effect and is effective for prevention or treatment of nocturia and the like. A method for producing a chiral compound of the compound is disclosed in Patent Document 1. Further, intermediates of the above compounds are reported in Patent Document 2, Patent Document 3 and Non-Patent Document 1.
Ｎ‐［（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］‐４‐メチル‐１‐［２‐メチル‐４‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ベンゾイル］‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐４‐カルボキサミドの光学分割法としては特許文献１に記載の（Ｒ）―Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌを用いた光学分割法が知られている。更に、β-ケトエステルを用いてアルキル化物を立体選択的に製造する方法が知られている（特許文献４）。 N-[(S) -1-hydroxypropane-2-yl] -4-methyl-1- [2-methyl-4- (3-methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl] -2,3 As an optical resolution method for 4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-4-carboxamide, an optical resolution method using (R) -Phenylglycinol described in Patent Document 1 is known. Further, a method for stereoselectively producing an alkylated product using β-ketoester is known (Patent Document 4).
本発明者らが、特許文献１に記載の（Ｒ）―Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌを用いた光学分割法により、Ｎ‐［（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］‐４‐メチル‐１‐［２‐メチル‐４‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ベンゾイル］‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐４‐カルボキサミドのキラル体を製造したところ、望まない立体構造の化合物が半量生成するため、非効率であるという課題があった。また、特許文献１に記載の製造方法においては、官能基の保護反応や脱保護反応を行う必要があり、製造工程数が多く非効率であるという課題があった。したがって、本発明の課題は、光学活性なＮ‐［（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］‐４‐メチル‐１‐［２‐メチル‐４‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ベンゾイル］‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐４‐カルボキサミドを効率的に製造できる、新規な製造方法を提供することである。 The present inventors have performed N-[(S) -1-hydroxypropane-2-yl] -4-methyl-1- [2] by the optical resolution method using (R) -Phyenylpycinol described in Patent Document 1. -Methyl-4- (3-methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-4-carboxamide chiral compound was produced. There is a problem of inefficiency because half of the compound having an undesired three-dimensional structure is produced. Further, in the manufacturing method described in Patent Document 1, it is necessary to carry out a protecting reaction or a deprotecting reaction of a functional group, and there is a problem that the number of manufacturing steps is large and it is inefficient. Therefore, the subject of the present invention is the optically active N-[(S) -1-hydroxypropane-2-yl] -4-methyl-1- [2-methyl-4--(3-methyl-1H-pyrazole-). 1-Il) Benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] Azepine-4-carboxamide can be efficiently produced by providing a novel production method.
上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討したところ、ジベンゾアゼピン型４級アンモニウム塩を相間移動触媒として用いることで、非常に効率的に不斉メチル化を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の主な構成は以下の通りである。 In view of the above problems, the present inventors have diligently studied and found that asymmetric methylation can be achieved very efficiently by using a dibenzoazepine-type quaternary ammonium salt as a phase transfer catalyst, and completed the present invention. I came to do. The main configurations of the present invention are as follows.
［１］ 一般式（Ｉ）：
一般式（ＩＩ）
一般式（ＩＩＩ）：
General formula (II)
General formula (III):
［２］ ［１］に記載の製造方法により得られた前記化合物（ＩＩＩ）のカルボニル基を、有機溶媒中で還元剤により還元し、
一般式（ＩＶ）：
［３］ ［２］に記載の製造方法により得られた前記化合物（ＩＶ）のヒドロキシル基をクロル化剤を用いてクロル化し、得られた化合物を金属触媒存在下で水素を用いて還元的脱クロル化し、得られた化合物のベンゾアゼピン環第４位のカルボン酸エステルを塩基性溶液中で加水分解し、得られたカルボン酸をクロル化剤を用いて酸クロリドに変換し、更に塩基の存在下Ｌ－アラニノールと反応させることを特徴とする、一般式（ＩＸ）
［４］ 前記不斉四級アンモニウム塩（ＩＩ）及び前記塩基とともに、無機塩の存在下でメチル化反応を行うことを特徴とする、［１］に記載の製造方法
[2] The carbonyl group of the compound (III) obtained by the production method according to [1] is reduced with a reducing agent in an organic solvent.
General formula (IV):
[3] The hydroxyl group of the compound (IV) obtained by the production method according to [2] is chlorinated using a chlorinating agent, and the obtained compound is reductively removed using hydrogen in the presence of a metal catalyst. After chlorination, the carboxylic acid ester at the 4-position of the benzoazepine ring of the obtained compound is hydrolyzed in a basic solution, the obtained carboxylic acid is converted to acid chloride using a chlorinating agent, and the presence of a base is further present. General formula (IX), characterized in that it reacts with the lower L-alaninol.
[4] The production method according to [1], wherein the methylation reaction is carried out in the presence of an inorganic salt together with the asymmetric quaternary ammonium salt (II) and the base.
［５］ 前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、及びブロモベンゼンからなる群より選択される１種以上である、［１］に記載の製造方法。
［６］ 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び水酸化セシウムからなる群より選択される１種以上である、［１］に記載の製造方法。
［７］ 前記無機塩が、フッ化セシウム、塩化セシウム、及び臭化セシウムからなる群より選択される１種以上である、［４］に記載の製造方法。
［８］ 前記還元剤がボラン化合物である、［２］に記載の製造方法。
[5] The production method according to [1], wherein the organic solvent is at least one selected from the group consisting of toluene, xylene, chlorobenzene, and bromobenzene.
[6] The production method according to [1], wherein the base is at least one selected from the group consisting of potassium carbonate, cesium carbonate, and cesium hydroxide.
[7] The production method according to [4], wherein the inorganic salt is at least one selected from the group consisting of cesium fluoride, cesium chloride, and cesium bromide.
[8] The production method according to [2], wherein the reducing agent is a borane compound.
［９］ 一般式（ＩＩＩ）：
［１０］ 前記Ｒ１がメチル基又はエチル基である、［１］～［９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１１］ 前記Ｒ２が－ＣＯＲ３又は－ＳＯ２Ｒ３であり、前記Ｒ３が置換されていても良いフェニル基である、［１］～［１０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１２］ 前記Ｒ３が、
［１３］ 前記Ｒ２が－ＣＯＲ３であり、前記Ｒ３が
[11] The production according to any one of [1] to [10], wherein R 2 is -COR 3 or -SO 2 R 3 and the R 3 is a phenyl group which may be substituted. Method.
[ 12 ] The R3 is
[13] The R 2 is −COR 3 , and the R 3 is
［１４］ 一般式（Ｖ）：
［１５］ 一般式（ＶＩ）：
［１６］ 前記Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、［１４］又は［１５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
[15] General formula (VI):
[16] The compound according to [14] or [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a methyl group or an ethyl group.
本発明によれば、光学活性なＮ‐［（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］‐４‐メチル‐１‐［２‐メチル‐４‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ベンゾイル］‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐４‐カルボキサミド、好ましくは（Ｓ）‐Ｎ‐［（Ｓ）‐１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル］‐４‐メチル‐１‐［２‐メチル‐４‐（３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ベンゾイル］‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｂ］アゼピン‐４‐カルボキサミド（以下、化合物Ａという。）の新たな製造方法を提供することができる。特に、前記化合物Ａの合成中間体である化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）の製造において、化学純度の向上、光学活性体の収率向上を達成し、化合物Ａの製造において、製造工程数を短縮することができる。また、本発明の好ましい態様によれば、不斉メチル化反応を加速することができる。 According to the present invention, the optically active N- [(S) -1-hydroxypropane-2-yl] -4-methyl-1- [2-methyl-4--(3-methyl-1H-pyrazole-1-yl] -1-) Il) Benzoyl] -2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo [b] Azepine-4-carboxamide, preferably (S) -N- [(S) -1-hydroxypropane-2-yl]- 4-Methyl-1- [2-Methyl-4- (3-Methyl-1H-Pyrazole-1-yl) Benzoyl] -2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzoyl [b] Azepine-4-Carboxamide A new method for producing (hereinafter, referred to as compound A) can be provided. In particular, in the production of the compound (V) and the compound (VI), which are synthetic intermediates of the compound A, the improvement of the chemical purity and the yield of the optically active substance are achieved, and the number of production steps in the production of the compound A is reduced. Can be shortened. Further, according to a preferred embodiment of the present invention, the asymmetric methylation reaction can be accelerated.
以下に、本発明の実施形態を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments.
本発明においては、前記化合物Ａは、以下に示す工程を介して製造することができる。 In the present invention, the compound A can be produced through the steps shown below.
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ４アルキル基若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基で置換されていても良いベンジル基を表し；Ｒ２は、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＣＨ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表し、Ｒ３は、置換されていても良いフェニル基又はＣ１－Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基を表し、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又は置換されていても良いベンジル基を表し、＊は不斉中心を表す。］ [In the formula, R 1 represents a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a benzyl group which may be substituted with a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group; R 2 represents. , -COR 3 , -SO 2 R 3 , -CH 2 R 4 , or -CO 2 R 5 , where R 3 represents a optionally substituted phenyl group or C1-C4 alkyl group and R 4 is. , May represent a substituted phenyl group, R5 represents a C1-C4 alkyl group or a optionally substituted benzyl group, and * represents an asymmetric center. ]
本願明細書において用語の定義は以下の通りである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
The definitions of terms in the present specification are as follows.
"Halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
「芳香族ヘテロ環基」とは、窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を少なくとも一つ含んでいる単環～３環の芳香環基を意味し、例えば、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、キノリン基、キナゾリン基、プリン基、及びアクリジン基等が挙げられる。 The "aromatic heterocyclic group" means a monocyclic to three-ring aromatic ring group containing at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur, for example, a pyridyl group, a thienyl group, a frill group, and the like. Examples thereof include pyrazinyl group, pyridazinyl group, thiazolyl group, pyrimidinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, isothiazolyl group, isooxazolyl group, imidazolyl group, quinoline group, quinazoline group, purine group, and acrydin group.
「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、及びこれらの各種分岐鎖異性体等が挙げられる。 The “C1-C6 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and various branched chain isomers thereof.
「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１～４個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びこれらの各種分枝鎖異性体等が挙げられる。 The "C1-C4 alkyl group" means a linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and these. Examples thereof include various branched isomers of the above.
「Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基」とは、前記の「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。 The "C1-C4 alkoxy group" means a group in which an oxygen atom is bonded to the above-mentioned "C1-C4 alkyl group", for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and various branches thereof. Chain isomers can be mentioned.
本発明の一実施形態は、式（Ｖ）で表される化合物である。以下、式（Ｖ）で表される化合物は、化合物（Ｖ）という。化合物（Ｖ）は、化合物Ａの新規な合成中間体である。 One embodiment of the present invention is a compound represented by the formula (V). Hereinafter, the compound represented by the formula (V) is referred to as a compound (V). Compound (V) is a novel synthetic intermediate of compound A.
化合物（Ｖ）は以下の第１工程により得ることができる。すなわち、Ｒ２が－ＣＯＲ３であり、Ｒ３を
［第１工程］
第１工程は、化合物（Ｉ）を不斉メチル化する工程である。化合物（Ｉ）は、特開２０１６－４０３３８号公報又は特開２０１６－１８５９９３号公報に記載の公知の方法等に従って製造することができる。
The first step is a step of asymmetric methylating the compound (I). Compound (I) can be produced according to a known method or the like described in JP-A-2016-40338 or JP-A-2016-185993.
［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ４アルキル基若しくはＣ１－Ｃ４アルコキシ基で置換されていても良いベンジル基を表し；Ｒ２は、－ＣＯＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－ＣＨ２Ｒ４、又は－ＣＯ２Ｒ５を表し、Ｒ３は、置換されていても良いフェニル基又はＣ１－Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ４は、置換されていても良いフェニル基を表し、Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又は置換されていても良いベンジル基を表し、＊は不斉中心を表す。］ [In the formula, R 1 represents a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a benzyl group which may be substituted with a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group; R 2 represents. , -COR 3 , -SO 2 R 3 , -CH 2 R 4 , or -CO 2 R 5 , where R 3 represents a optionally substituted phenyl group or C1-C4 alkyl group and R 4 is. , May represent a substituted phenyl group, R5 represents a C1-C4 alkyl group or a optionally substituted benzyl group, and * represents an asymmetric center. ]
式中、Ｒ１はメチル基又はエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。Ｒ２は－ＣＯＲ３又は－ＳＯ２Ｒ３が好ましく、前記Ｒ３は置換されていても良いフェニル基が好ましく、以下のフェニル基がより好ましい。
Ｒ８のメチル基で置換されていても良い芳香族ヘテロ環基としては、メチル基で置換されたピラゾリル基が特に好ましい。
In the formula, R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably a methyl group. R 2 is preferably —COR 3 or —SO 2 R 3 , preferably a phenyl group which may be substituted, and more preferably the following phenyl group.
As the aromatic heterocyclic group which may be substituted with the methyl group of R8 , a pyrazolyl group substituted with a methyl group is particularly preferable.
第１工程は、例えば、化合物（Ｉ）のベンゾアゼピン環４位を、有機溶媒中で、触媒及び塩基の存在下、メチル化剤によりメチル化することで製造することができる。このメチル化反応は、反応を加速するために、更に無機塩の存在下で実施するのが好ましい。反応終了後、粗生成物を当業者に周知の方法で単離精製することができる。この方法は立体選択性に優れ、このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は優れた光学純度を有する。更に、この方法では化合物（ＩＩＩ）が収率よく得られるため、工業的生産に適している。 The first step can be produced, for example, by methylating the 4-position of the benzoazepine ring of compound (I) in an organic solvent in the presence of a catalyst and a base with a methylating agent. This methylation reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic salt in order to accelerate the reaction. After completion of the reaction, the crude product can be isolated and purified by a method well known to those skilled in the art. This method has excellent stereoselectivity, and the compound (III) thus obtained has excellent optical purity. Further, this method is suitable for industrial production because the compound (III) can be obtained in good yield.
第１工程で用いられる触媒は、不斉四級アンモニウム塩であり、以下式（ＩＩ）で表される。
式中、Ｒ６は３，５－ビストリフルオロメチルフェニル基、又は３，４，５－トリフルオロフェニル基が好ましく、３，５－ビストリフルオロメチルフェニル基がより好ましい。Ｒ７はナフチル基が好ましい。Ｒ８は一緒になって単結合を形成することが好ましい。 In the formula, R6 is preferably a 3,5-bistrifluoromethylphenyl group or a 3,4,5-trifluorophenyl group, more preferably a 3,5-bistrifluoromethylphenyl group. R 7 is preferably a naphthyl group. R8 are preferably combined to form a single bond.
前記不斉四級アンモニウム塩（ＩＩ）としては具体的に以下のように、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，５－ジトリフルオロメチルフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、及び（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドが挙げられ、好ましくは（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミドである。これら触媒を相間移動触媒として用いることで、効率的に不斉メチル化することができる。 Specific examples of the asymmetric quaternary ammonium salt (II) include (R, R) -3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide, (R, R) -3,4,5-. Trifluorophenyl-NAS bromide, (11bR)-(-)-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis (3,5-ditrifluoromethylphenyl-3H-zinaft [2,1-] c: 1', 2'-e] Azepinium bromide, and (11bR)-(-)-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis (3,4,5-trifluoro) Phenyl-3H-zinaft [2,1-c: 1', 2'-e] azepinium bromide is mentioned, preferably (R, R) -3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide. By using these catalysts as interphase transfer catalysts, asymmetric methylation can be performed efficiently.
（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド
（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド
（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，５－ジトリフルオロメチルフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド
（１１ｂＲ）－（－）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド
前記不斉四級アンモニウム塩（ＩＩ）の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、０．０００１～１当量を用いることができる。０．００１～０．１当量を用いることが好ましく、０．００５～０．０２当量を用いることがより好ましい。不斉四級アンモニウム塩（ＩＩ）の使用量をこの範囲とすることにより、不斉メチル化の完結及びメチル化体の副生成物の発生抑制に寄与する。 The amount of the asymmetric quaternary ammonium salt (II) used can be 0.0001 to 1 equivalent with respect to 1 equivalent of compound (I). It is preferable to use 0.001 to 0.1 equivalent, and more preferably 0.005 to 0.02 equivalent. By setting the amount of the asymmetric quaternary ammonium salt (II) to be in this range, it contributes to the completion of asymmetric methylation and the suppression of the generation of by-products of the methylated product.
第１工程で用いられる有機溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、クメン、ヘプタン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ニトロベンゼン、アニソール、及び１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラートが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても良いし、２種以上を混合して又は水と混合して使用しても良い。好ましくは高溶解性の芳香族有機溶媒であり、より好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、又はブロモベンゼンである。これら溶媒を使用することにより、不純物の生成を抑制し、不斉メチル化反応を完結することができる。前記溶媒の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、好ましくは３～２０当量であり、より好ましくは５～１０当量である。 The organic solvent used in the first step is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction, and is, for example, toluene, xylene, mesitylene, cumene, heptane, ethyl acetate, methylisobutylketone, methyl t-butyl ether, and the like. Examples include tetrahydrofuran, methylene chloride, chlorobenzene, bromobenzene, nitrobenzene, anisole, and 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate. These solvents may be used alone, or may be used by mixing two or more kinds or mixing with water. It is preferably a highly soluble aromatic organic solvent, more preferably toluene, xylene, chlorobenzene, or bromobenzene. By using these solvents, the generation of impurities can be suppressed and the asymmetric methylation reaction can be completed. The amount of the solvent used is preferably 3 to 20 equivalents, more preferably 5 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I).
第１工程で用いられる塩基は、有機塩基でも良いし、無機塩基でも良い。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、又はＮ，Ｎ’－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化ルビジウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸ルビジウム等が挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化ルビジウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は炭酸ルビジウムであり、より好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は水酸化セシウムである。 The base used in the first step may be an organic base or an inorganic base. Examples of the organic base include triethylamine, pyridine, N, N'-dimethylaminopyridine and the like. Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, rubidium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, rubidium carbonate and the like. It is preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, barium hydroxide, rubidium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, or rubidium carbonate, and more preferably potassium carbonate, cesium carbonate, or hydroxide. Cesium.
第１工程で用いられるメチル化剤は、好ましくはテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジメチル硫酸、臭化メチル、又はヨウ化メチルであり、より好ましくは臭化メチル、又はヨウ化メチルである。前記メチル化剤の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、好ましくは１～２０当量であり、より好ましくは１～１０当量である。 The methylating agent used in the first step is preferably trimethyloxonium tetrafluoroborate, methyl trifluoromethanesulfonate, dimethyl sulfate, methyl bromide, or methyl iodide, and more preferably methyl bromide or iodo. Methyl sulfide. The amount of the methylating agent used is preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (I).
第１工程で用いられる無機塩は、好ましくはフッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化ルビジウム、又は臭化ルビジウムであり、より好ましくはフッ化セシウム、塩化セシウム、臭化ナトリウム、又は臭化ルビジウムである。前記無機塩の使用量は、１当量の化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．０１～１当量であり、より好ましくは０．０５～０．５当量である。これら無機塩を添加することにより、光学純度を保ったままで不斉メチル化反応を５倍以上加速することができる。 The inorganic salt used in the first step is preferably cesium fluoride, cesium chloride, cesium bromide, cesium iodide, lithium chloride, lithium bromide, potassium chloride, potassium bromide, potassium iodide, sodium chloride, bromide. Sodium, rubidium chloride, or rubidium bromide, more preferably cesium fluoride, cesium chloride, sodium bromide, or rubidium bromide. The amount of the inorganic salt used is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.05 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (I). By adding these inorganic salts, the asymmetric methylation reaction can be accelerated 5 times or more while maintaining the optical purity.
第１工程における反応温度は、特に制限はないが、好ましくは－２０～２０℃であり、より好ましくは１～１０℃である。反応温度をこの範囲に調整することで、不斉メチル化の完結及びメチル化体の副生成物の発生抑制に寄与する。 The reaction temperature in the first step is not particularly limited, but is preferably −20 to 20 ° C., more preferably 1 to 10 ° C. Adjusting the reaction temperature within this range contributes to the completion of asymmetric methylation and the suppression of the generation of by-products of the methylated product.
第１工程で得られる化合物（ＩＩＩ）の単離は、常法により実施することができる。例えば、得られた粗体を再結晶することにより、又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。再結晶に用いる溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、トルエン、又はアセトニトリルであり、より好ましくは酢酸エチル又はアセトニトリルである。得られた粗体の光学純度が５０％ｅｅ以上あれば、再結晶により高い光学純度にすることができる。 Isolation of compound (III) obtained in the first step can be carried out by a conventional method. For example, the obtained crude product can be purified by recrystallization or by column chromatography. The solvent used for recrystallization is preferably methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, toluene, or acetonitrile, and more preferably ethyl acetate or acetonitrile. If the optical purity of the obtained crude material is 50% ee or more, high optical purity can be achieved by recrystallization.
本発明の一実施形態は、式（ＶＩ）で表される化合物である。以下、式（ＶＩ）で表される化合物は、化合物（ＶＩ）という。化合物（ＶＩ）は、化合物Ａの新規な合成中間体である。
化合物（ＶＩ）は以下の第２工程により得ることができる。Ｒ２については、前述の化合物（Ｖ）と同様である。なお、第２工程では、ベンゾアゼピン環４位の立体は変化しない。
［第２工程］
[Second step]
第２工程は、化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）に還元する工程である。例えば、化合物（ＩＩＩ）のベンゾアゼピン環５位のカルボニル基を、有機溶媒中あるいは水との混合溶媒中で、還元剤を用いて還元することにより得ることができる。当該還元処理は、例えば、化合物（ＩＩＩ）を反応溶媒に溶解し、得られた溶液を還元剤に加え、更にアルコールを加えて反応させることで行うことができる。 The second step is a step of reducing compound (III) to compound (IV). For example, the carbonyl group at the 5-position of the benzoazepine ring of compound (III) can be obtained by reducing the carbonyl group at the 5-position of the benzoazepine ring with a reducing agent in an organic solvent or a mixed solvent with water. The reduction treatment can be carried out, for example, by dissolving compound (III) in a reaction solvent, adding the obtained solution to a reducing agent, and further adding alcohol to react.
第２工程で用いられる還元剤としては、ボラン化合物が好ましく、これにより、官能基選択的な還元を行うことができる。 As the reducing agent used in the second step, a borane compound is preferable, which enables functional group-selective reduction.
前記ボラン化合物としては、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン・アンモニア錯体であり、より好ましくはボラン・アンモニア錯体である。ボラン・アンモニア錯体は、文献（Inorganic Chemistry 2007, 46, 7810）に記載の方法で予め調整したものを用いることができる。ボラン化合物の使用量は、１当量の化合物（ＩＩＩ）に対して、０．５～２当量を用いることが好ましく、１．０～１．５当量を用いることがより好ましい。反応に使用する溶媒は、好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、あるいはこれら溶媒と水との混合溶液であり、より好ましくはトルエンと水との混合溶液である。 The borane compound is preferably sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, or borane-ammonia complex, and more preferably a borane-ammonia complex. As the borane-ammonia complex, one prepared in advance by the method described in the literature (Inorganic Chemistry 2007, 46, 7810) can be used. The amount of the borane compound used is preferably 0.5 to 2 equivalents, more preferably 1.0 to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (III). The solvent used for the reaction is preferably toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, or a mixed solution of these solvents and water, and more preferably a mixed solution of toluene and water.
第２工程の反応温度は特に制限はないが、好ましくは２０～１００℃であり、より好ましくは４０～６０℃である。第２工程の反応温度をこの範囲に調整することで、還元反応がスムーズに進行するとともに、官能基選択的な還元を行うことができる。得られる化合物（ＩＶ）の単離及び精製は、常法により実施することができる。 The reaction temperature in the second step is not particularly limited, but is preferably 20 to 100 ° C, more preferably 40 to 60 ° C. By adjusting the reaction temperature in the second step to this range, the reduction reaction proceeds smoothly and functional group-selective reduction can be performed. Isolation and purification of the obtained compound (IV) can be carried out by a conventional method.
化合物Ａは、化合物（ＩＶ）として前記化合物（ＶＩ）から以下の第３工程～第６工程を経ることにより、得ることができる。なお、第３工程～第６工程では、ベンゾアゼピン環４位の立体は変化しない。 Compound A can be obtained as compound (IV) from the compound (VI) through the following third to sixth steps. In the third to sixth steps, the steric structure at the 4-position of the benzoazepine ring does not change.
［第３工程］
第３工程は、ベンゾアゼピン環５位のヒドロキシル基を、有機溶媒中で、クロル化する工程である。当該クロル化反応は、例えば、化合物（ＩＶ）を反応溶媒に溶解し、クロル化剤を加えて反応させることで行うことができる。クロル化剤としては、求電子的クロル化剤が好ましい。また、塩基存在下でクロル化を行うことが好ましい。 The third step is a step of chlorinating the hydroxyl group at the 5-position of the benzoazepine ring in an organic solvent. The chlorination reaction can be carried out, for example, by dissolving compound (IV) in a reaction solvent and adding a chlorinating agent to cause the reaction. As the chlorating agent, an electrophilic chlorating agent is preferable. Further, it is preferable to perform chlorination in the presence of a base.
クロル化剤としては、好ましくは塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ－クロロスクシンイミドであり、より好ましくは塩化チオニル、オキシ塩化リンである。クロル化剤の使用量は、１当量の化合物（ＩＶ）に対して、０．５～３当量を用いることが好ましく、１～２当量を用いることがより好ましい。反応に使用する溶媒は、好ましくはトルエン、塩化メチレン、又はクロロホルムであり、より好ましくはトルエンである。反応温度は、好ましくは２０～１２０℃であり、より好ましくは６０～１００℃である。得られる化合物（ＶＩＩ）の単離及び精製は、常法により実施することができる。 The chlorinating agent is preferably thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, N-chlorosuccinimide, and more preferably thionyl chloride or phosphorus oxychloride. The amount of the chlorinating agent used is preferably 0.5 to 3 equivalents, more preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IV). The solvent used in the reaction is preferably toluene, methylene chloride, or chloroform, more preferably toluene. The reaction temperature is preferably 20 to 120 ° C, more preferably 60 to 100 ° C. Isolation and purification of the obtained compound (VII) can be carried out by a conventional method.
［第４工程］
第４工程は、ベンゾアゼピン環５位のクロル基を、金属触媒存在下において、有機溶媒中で水素を用いて還元的脱クロル化する工程である。当該脱クロル化は、例えば、化合物（ＶＩＩ）を反応溶媒に溶解し、得られた溶液に金属触媒を加え、更に水素ガス雰囲気下で反応を行うことができる。 The fourth step is a step of reducing the chlor group at the 5-position of the benzoazepine ring with hydrogen in an organic solvent in the presence of a metal catalyst. For the dechlorination, for example, compound (VII) can be dissolved in a reaction solvent, a metal catalyst can be added to the obtained solution, and the reaction can be further carried out in a hydrogen gas atmosphere.
金属触媒としては、好ましくはパラジウム触媒、白金触媒、又はニッケル触媒であり、より好ましくはパラジウム触媒である。パラジウム触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム触媒等が挙げられる。白金触媒としては、白金炭素、酸化白金水和物等が挙げられる。ニッケル触媒としては、ラネーニッケル、ニッケル炭素等が挙げられる。金属触媒の使用量は、１当量の化合物（ＶＩＩ）に対して、０．０１～１当量を用いることが好ましく、０．０５～０．２当量を用いることがより好ましい。反応に使用する溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又は酢酸エチルであり、より好ましくはメタノール、又はエタノールである。水素圧は、好ましくは１～５気圧であり、より好ましくは１～３気圧である。反応温度は、特に制限はないが、好ましくは２０～１００℃であり、より好ましくは２０～６０℃である。得られる化合物（ＶＩＩＩ）の単離及び精製は、常法により実施することができる。第３工程及び第４工程により、ベンゾアゼピン環５位のカルボニル基の位置選択的な還元を行うことができる。 The metal catalyst is preferably a palladium catalyst, a platinum catalyst, or a nickel catalyst, and more preferably a palladium catalyst. Examples of the palladium catalyst include palladium carbon, palladium hydroxide catalyst and the like. Examples of the platinum catalyst include platinum carbon and platinum oxide hydrate. Examples of the nickel catalyst include Raney nickel and nickel carbon. The amount of the metal catalyst used is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (VII). The solvent used in the reaction is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate, more preferably methanol or ethanol. The hydrogen pressure is preferably 1 to 5 atm, more preferably 1 to 3 atm. The reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 20 to 100 ° C, more preferably 20 to 60 ° C. Isolation and purification of the obtained compound (VIII) can be carried out by a conventional method. By the third step and the fourth step, the regioselective reduction of the carbonyl group at the 5-position of the benzoazepine ring can be performed.
［第５工程］～［第６工程］
第５工程及び第６工程は、常法に従い反応を行うことができる。
第５工程では、化合物（ＶＩＩＩ）を適当な溶媒（例えば、メタノール、水等）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）を用いて、通常室温から溶媒の沸点の温度で３０分間から１日間反応させることによって、化合物Ｘのカルボン酸を得ることができる。次に第６工程では、得られたカルボン酸を、適当な溶媒（例えば、トルエン、キシレン等）中、クロル化剤（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル等）を用いて酸クロリドとした後、得られた酸クロリドを塩基（例えば、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等）存在下で適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、トリエン等）中、Ｌ－アラニノールと、通常、０℃から室温で反応させることで化合物（ＩＸ）を得ることができる。
In the fifth step and the sixth step, the reaction can be carried out according to a conventional method.
In the fifth step, the compound (VIII) is mixed with a suitable solvent (for example, methanol, water, etc.) and a base (for example, sodium hydroxide, etc.), usually from room temperature to the boiling point temperature of the solvent for 30 minutes to 1 day. By reacting, the carboxylic acid of compound X can be obtained. Next, in the sixth step, the obtained carboxylic acid is converted into an acid chloride in an appropriate solvent (for example, toluene, xylene, etc.) using a chlorinating agent (for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.), and then obtained. The compound (eg, sodium carbonate, triethylamine, etc.) is reacted with L-alaninol in a suitable solvent (eg, ethyl acetate, triene, etc.) in the presence of a base (eg, sodium carbonate, triethylamine, etc.), usually from 0 ° C. at room temperature. IX) can be obtained.
化合物（ＩＸ）は、溶媒和物として存在することもできる。化合物（ＩＸ）の溶媒和物は、溶媒和物を製造するための通常の方法によって得ることができる。詳細には、必要に応じて加熱しながら化合物（ＩＸ）と溶媒とを混和した後、撹拌又は放置しながらそれを冷却して結晶化させることにより得ることができる。冷却は、結晶の品質、粒度等への影響を考慮し、必要に応じて冷却速度を調節しながら実施することが望ましい。例えば、２０～１℃／時間の冷却速度で冷却するのが好ましく、１０～３℃／時間の冷却速度で冷却するのがより好ましい。これらの方法で使用される溶媒の例としては、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、環状ウレア系溶媒、又はハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ノルマルプロパノール、ｔ－ブタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。使用する溶媒の量は、化合物（ＩＸ）に対し、３～２０倍重量が好ましく、５～１０倍重量がより好ましい。 Compound (IX) can also be present as a solvate. The solvate of compound (IX) can be obtained by conventional methods for producing the solvate. More specifically, it can be obtained by mixing the compound (IX) with a solvent while heating as necessary, and then cooling and crystallizing the compound (IX) while stirring or leaving it to stand. It is desirable to perform cooling while adjusting the cooling rate as necessary in consideration of the influence on the quality of crystals, particle size, and the like. For example, it is preferable to cool at a cooling rate of 20 to 1 ° C./hour, and more preferably to cool at a cooling rate of 10 to 3 ° C./hour. Examples of the solvent used in these methods include a hydrocarbon solvent, an alcohol solvent, an ether solvent, an amide solvent, a cyclic urea solvent, a halogenated hydrocarbon solvent and the like. Of these solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, normal propanol, and t-butanol are preferable. The amount of the solvent used is preferably 3 to 20 times by weight, more preferably 5 to 10 times by weight, based on the compound (IX).
化合物Ａは、薬学的に許容される添加剤と混合することによって、医薬製剤として調製することができる。これらは、公知の方法によって、例えば日本薬局方第１７版の製剤総則に記載されている方法によって調製することができる。 Compound A can be prepared as a pharmaceutical preparation by mixing with a pharmaceutically acceptable additive. These can be prepared by a known method, for example, by the method described in the general regulations of the pharmaceutical product of the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia.
化合物Ａは、Ｖ２受容体作動薬として作用することから、中枢性尿崩症、夜尿症、夜間頻尿、過活動膀胱、血友病、又はフォンウィルブランド病の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができることが既に知られている。 Compound A is a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of central diabetes insipidus, nocturnal enuresis, nocturia, overactive bladder, hemophilia, or von Willebrand's disease because it acts as a V2 receptor agonist. It is already known that it can be used as.
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
核磁気共鳴スペクトル、及びＬＣ－ＭＳは、以下の測定条件で行った。
［核磁気共鳴スペクトル］
以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製（４００‐ＭＲ）を使用して行った。スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）で記載した。***パターンは、一重線を「ｓ」、二重線を「ｄ」、三重線を「ｔ」、四重線を「ｑ」、五重線を「ｑｕｉｎ」、多重線を「ｍ」、幅広い線を「ｂｒ」で示した。
The nuclear magnetic resonance spectrum and LC-MS were performed under the following measurement conditions.
[Nuclear magnetic resonance spectrum]
Nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) analysis in the following examples and reference examples was performed using Agilent Technologies (400-MR). For the spectrum, the chemical shift value was described as a δ value (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance. The split pattern is wide: single line is "s", double line is "d", triple line is "t", quadruple line is "q", quintuple line is "quin", and multiple line is "m". The line is indicated by "br".
［ＬＣ－ＭＳ］
質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ製（Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ）を使用し、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。測定条件は、カラム温度ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｓ３．５ １．０×１５０ｍｍ (Ｗａｔｅｒｓ製)、カラム温度５０℃、移動相０．１％ギ酸水溶液及び０．１％ギ酸アセトニトリル溶液、流速５０μＬ／分、抽出波長２１０～４００ｎｍとした。
[LC-MS]
Mass spectrometry was performed by electrospray ionization (ESI) using Waters (Acquiity SQD). The measurement conditions were column temperature XBridge C18 S3.5 1.0 × 150 mm (manufactured by Waters), column temperature 50 ° C., mobile phase 0.1% formic acid aqueous solution and 0.1% formic acid acetonitrile solution, flow velocity 50 μL / min, extraction wavelength. It was set to 210 to 400 nm.
［実施例１］（Ｒ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
２０ｍＬフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチル１０８ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド５．４ｍｇ、炭酸セシウム４０７ｍｇ、水０．０２ｍＬ及び臭化ベンゼン１．６ｍＬを加え、５℃に冷却した。３．５ｍｏｌ／Ｌ臭化メチル－臭化ベンゼン溶液０．５ｍＬを５℃で加え、そのまま１９時間撹拌した。反応終了後、水２ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体５６ｍｇを得た（８０％ｅｅ）。 1- (2-Methyl-4- (3-Methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-in a 20 mL flask Add 108 mg of ethyl 4-carboxylate, (R, R) -3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide 5.4 mg, cesium carbonate 407 mg, 0.02 mL of water and 1.6 mL of benzene bromide, and cool to 5 ° C. bottom. 0.5 mL of a 3.5 mol / L methyl bromide-benzene bromide solution was added at 5 ° C., and the mixture was stirred as it was for 19 hours. After completion of the reaction, 2 mL of water was added, the mixture was stirred for 10 minutes, and then ethyl acetate was added to separate the liquids. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 56 mg of a white solid (80% ee).
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.23-6.17 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 2.46 (s, 4H) , 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.19 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)446 (M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.23 -6.17 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.19 (s) , 3H).
ESI / MS (m / z) 446 (M + H) +
［実施例２］（Ｒ）－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
２Ｌフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチル１８０ｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド０．９ｇ、炭酸セシウム５４４ｇ、フッ化セシウム６．３ｇ、水６８ｍＬ及び臭化ベンゼン６３０ｍＬを加え、５℃に冷却した。臭化メチル１９８ｇを０℃で加え、そのまま２０時間撹拌した。反応終了後、塩化メチレン２７１ｍＬ、及び水５４０ｍＬを加え、１５℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル、及びアセトンを加えて分液後、有機層を減圧濃縮した。粗液にヘプタン２７００ｍＬを加え、室温で２時間撹拌し、析出した粗結晶をろ過し、ヘプタン及びアセトニトリルを用いて洗浄した。粗体の湿結晶（７２％ｅｅ）にアセトニトリル１４２０ｍＬを加え、６０℃で加熱溶解した後、５℃で３時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、冷却したアセトニトリル２３０ｍＬで洗浄後、５０℃で一晩乾燥することで、白色固体１３４ｇを得た（９９％ｅｅ）。 In a 2L flask 1- (2-methyl-4- (3-methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine- Add 180 g of ethyl 4-carboxylate, 0.9 g of (R, R) -3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide, 544 g of cesium carbonate, 6.3 g of cesium fluoride, 68 mL of water and 630 mL of benzene bromide, 5 Cooled to ° C. 198 g of methyl bromide was added at 0 ° C., and the mixture was stirred as it was for 20 hours. After completion of the reaction, 271 mL of methylene chloride and 540 mL of water were added, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate and acetone were added to the reaction solution to separate the layers, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure. 2700 mL of heptane was added to the crude liquid, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the precipitated crude crystals were filtered and washed with heptane and acetonitrile. 1420 mL of acetonitrile was added to the crude wet crystals (72% ee), dissolved by heating at 60 ° C., and then stirred at 5 ° C. for 3 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with 230 mL of cooled acetonitrile, and dried at 50 ° C. overnight to obtain 134 g of a white solid (99% ee).
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.23-6.17 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 2.46 (s, 4H) , 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.19 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)446 (M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.25-6.98 (m, 3H), 6.79 (brs, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.23 -6.17 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.19 (s) , 3H).
ESI / MS (m / z) 446 (M + H) +
［実施例３］４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸ｔ－ブチルエステルの合成（第１工程）
３０ｍＬフラスコに１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－５－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸ｔ－ブチルエステル１５０ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド４．９ｍｇ、５０％水酸化カリウム水溶液１２３μＬ、トルエン１．３ｍＬを加え、５℃に冷却した。２．５Ｍ臭化メチル－トルエン溶液を加え、０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、水１．３ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体１２７ｍｇを得た（５０％ｅｅ）。
[Example 3] 4-Methyl-1- (2-methyl-4- (3-methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Synthesis of benzo [b] azepine-4-carboxylic acid t-butyl ester (first step)
1- (2-Methyl-4- (3-Methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl) -5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-in a 30 mL flask Add 150 mg of 4-carboxylic acid t-butyl ester, 4.9 mg of (R, R) -3,5-bistrifluoromethylphenyl-NAS bromide, 123 μL of 50% potassium hydroxide aqueous solution, and 1.3 mL of toluene, and cool to 5 ° C. bottom. A 2.5 M methyl bromide-toluene solution was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, 1.3 mL of water was added, the mixture was stirred for 10 minutes, and then ethyl acetate was added to separate the liquids. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 127 mg of a white solid (50% ee).
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.71(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.19-7.03(m, 2H), 6.93-6.49(m, 2H), 6.20(s, 1H), 4.12(q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90(brs, 1H), 2.45(s, 3H), 2.34(s, 2H), 2.14-1.93(m, 1H), 1.60-1.48(m, 3H), 1.48-1.29(m, 6H), 1.29-1.20(m, 1H).
ESI/MS(m/z)475(M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.71 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.19-7.03 (m, 2H), 6.93-6.49 (m, 2H), 6.20 (s, 1H) , 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (brs, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.14-1.93 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 3H) ), 1.48-1.29 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 1H).
ESI / MS (m / z) 475 (M + H) +
［実施例４］４－メチル－５－オキソ－１－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第１工程）
３０ｍＬフラスコに５－オキソ－１－トシル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１５０ｍｇ、（Ｒ，Ｒ）－３，５－ビストリフルオロメチルフェニル－ＮＡＳブロミド５．８ｍｇ、水酸化セシウム一水和物２９０ｍｇ、トルエン２．３ｍＬ、及び水３５μＬを加え、５℃に冷却した。ヨウ化メチル１２０μＬを加え、０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、水２．３ｍＬを加え、１０分撹拌した後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体１３８ｍｇを得た（５２％ｅｅ）。
[Example 4] Synthesis of 4-methyl-5-oxo-1-tosyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-4-carboxylic acid ethyl ester (first step)
5-oxo-1-tosil-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-4-carboxylic acid ethyl ester 150 mg, (R, R) -3,5-bistrifluoromethyl in a 30 mL flask 5.8 mg of phenyl-NAS bromide, 290 mg of cesium hydroxide monohydrate, 2.3 mL of toluene and 35 μL of water were added and cooled to 5 ° C. 120 μL of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, 2.3 mL of water was added, the mixture was stirred for 10 minutes, and then ethyl acetate was added to separate the liquids. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 138 mg of a white solid (52% ee).
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49-7.29 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 4.19-3.96 (m, 3H), 3.80 (ddd, J = 13.9, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 14.8, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 14.8, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.11 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)402(M+H) +.
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400 Hz, CDCl 3 ) δ7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49-7.29 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 4.19-3.96 (m, 3H), 3.80 (ddd, J = 13.9, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (ddd, J = 14.8, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J) = 14.8, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.11 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI / MS (m / z) 402 (M + H) + .
［実施例５］（４Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステルの合成（第２工程）
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.88-7.29 (m, 3H), 7.21-6.75 (m, 5H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.31-6.15 (m, 4H), 5.55-4.06 (m, 2H), 3.58 (6H), 2.55-2.33 (m, 6H), 2.04-1.62 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.16-1.00 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)448(M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.88-7.29 (m, 3H), 7.21-6.75 (m, 5H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.31-6.15 (m, 4H), 5.55- 4.06 (m, 2H), 3.58 (6H), 2.55-2.33 (m, 6H), 2.04-1.62 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.16-1.00 (m, 3H).
ESI / MS (m / z) 448 (M + H) +
［実施例６］
（第３工程）
(Third step)
３Ｌフラスコに（４Ｒ）－５－ヒドロキシ－４－メチル－１－（２－メチル－４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－４－カルボン酸エチルエステル１０５ｇのトルエン溶液を加え、室温でオキシ塩化リン２６１ｇ、ピリジン４５１ｇを加えた。反応液を６０℃で１９時間撹拌した後、酢酸エチル１Ｌ、１Ｎ塩酸水溶液１Ｌを室温で加えて分液した。有機層を１０％食塩水０．５Ｌ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液０．５Ｌ、５％食塩水０．５Ｌで洗浄後、有機層を減圧濃縮し、淡黄色アモルファス７０ｇを得た。 In a 3L flask, (4R) -5-hydroxy-4-methyl-1- (2-methyl-4- (3-methyl-1H-pyrazole-1-yl) benzoyl) -2,3,4,5-tetrahydro- Toluene solution of 1H-benzo [b] azepine-4-carboxylic acid ethyl ester was added, and 261 g of phosphorus oxychloride and 451 g of pyridine were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 19 hours, and then 1 L of ethyl acetate and 1 L of a 1N aqueous hydrochloric acid solution were added at room temperature to separate the solutions. The organic layer was washed with 0.5 L of 10% saline solution, 0.5 L of 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and 0.5 L of 5% saline solution, and then the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 70 g of a pale yellow amorphous substance.
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.84-7.33(m, 2H), 7.19-6.53 (m, 6H), 6.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42-2.72 (m, 6H), 2.53-1.92 (m, 8H), 1.43 (m, 3H), 1.17-0.98 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)466(M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.84-7.33 (m, 2H), 7.19-6.53 (m, 6H), 6.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42-2.72 (m, 6H) , 2.53-1.92 (m, 8H), 1.43 (m, 3H), 1.17-0.98 (m, 3H).
ESI / MS (m / z) 466 (M + H) +
［実施例７］
（第４工程）
(4th step)
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.95-7.41 (m, 2H), 7.19-6.53 (m, 7H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94-4.50 (m, 2H), 3.56-2.77 (m, 2H), 2.46 (m, 6H), 1.09 (m, 5H).
ESI/MS(m/z)432(M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.95-7.41 (m, 2H), 7.19-6.53 (m, 7H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94-4.50 (m, 2H) , 3.56-2.77 (m, 2H), 2.46 (m, 6H), 1.09 (m, 5H).
ESI / MS (m / z) 432 (M + H) +
［実施例８］
（第５工程）
(Fifth step)
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.98-7.30 (m, 4H), 7.22-6.84 (m, 3H), 6.69-6.38 (m, 1H), 6.33-6.11 (m, 1H), 5.40-4.92 (m, 1H), 4.50-4.19 (m, 1H), 4.00 (qq, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.63-2.66 (m, 2H), 2.56 (q, J = 6.9, 6.0 Hz, 3H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1.58-1.28 (m, 3H), 1.20-0.98 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)404(M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.98-7.30 (m, 4H), 7.22-6.84 (m, 3H), 6.69-6.38 (m, 1H), 6.33-6.11 (m, 1H), 5.40- 4.92 (m, 1H), 4.50-4.19 (m, 1H), 4.00 (qq, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.63-2.66 (m, 2H), 2.56 (q, J = 6.9, 6.0 Hz, 3H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1.58-1.28 (m, 3H), 1.20-0.98 (m, 3H).
ESI / MS (m / z) 404 (M + H) +
［実施例９］
（第６工程）
(6th step)
得られた表記化合物の測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400Hz, CDCl3) δ7.98 (br, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.3-6.9 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.25 (br, 1H), 4.70-2.80 (m, 2H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.40-1.60 (m, 2H), 1.41-1.04 (m, 6H).
ESI/MS(m/z)461(M+H) +
The measurement results of the obtained notation compounds are shown below.
1 H-NMR (400Hz, CDCl 3 ) δ7.98 (br, 1H), 7.50 (br, 1H), 7.3-6.9 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H) , 6.25 (br, 1H), 4.70-2.80 (m, 2H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.40-1.60 (m, 2H), 1.41-1.04 (m, 6H).
ESI / MS (m / z) 461 (M + H) +
［実施例１０］化合物Ａのイソプロパノール和物
実施例９で得られた化合物Ａ５．０ｇに対し、イソプロパノール６５ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した懸濁液を加温溶解させた後、室温まで放冷し、５℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、冷却したイソプロパノールで洗浄し、４０℃で一晩乾燥することで、白色固体４．９ｇを得た。得られた化合物を熱重量装置で分析したところ、イソプロパノールの含有量は、化合物Ａに対して８．２％であり、モル比で化合物Ａに対して０．７倍量であった。
[Example 10] Japanese isopropanol of compound A To 5.0 g of the compound A obtained in Example 9, 65 mL of isopropanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After warming and dissolving the precipitated suspension, the mixture was allowed to cool to room temperature and stirred at 5 ° C. overnight. The suspension was filtered, washed with chilled isopropanol and dried at 40 ° C. overnight to give 4.9 g of a white solid. When the obtained compound was analyzed by thermogravimetric analysis, the content of isopropanol was 8.2% with respect to compound A, and the molar ratio was 0.7 times with respect to compound A.
［実施例１１］化合物Ａのエタノール和物
実施例９で得られた化合物Ａ０．１５ｇに対し、エタノール２ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した懸濁液を加温溶解させた後、室温まで放冷し、５℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、冷却したエタノールで洗浄し、４０℃で一晩乾燥することで、白色固体０．０７ｇを得た。得られた化合物を熱重量装置で分析したところ、エタノールの含有量は、化合物Ａに対して５．７％であり、モル比で化合物Ａに対して０．６倍量であった。
[Example 11] Ethanol sum of compound A To 0.15 g of compound A obtained in Example 9, 2 mL of ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After warming and dissolving the precipitated suspension, the mixture was allowed to cool to room temperature and stirred at 5 ° C. overnight. The suspension was filtered, washed with chilled ethanol and dried at 40 ° C. overnight to give 0.07 g of a white solid. When the obtained compound was analyzed by thermogravimetric analysis, the content of ethanol was 5.7% with respect to compound A, and the molar ratio was 0.6 times with respect to compound A.
［実施例１２］化合物Ａのノルマルプロパノール和物
実施例９で得られた化合物Ａ５．０ｇに対し、ノルマルプロパノール３１ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。析出した懸濁液を加温溶解させた後、室温まで放冷し、５℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、冷却したノルマルプロパノールで洗浄し、４０℃で一晩乾燥することで、白色固体４．１ｇを得た。得られた化合物を熱重量装置で分析したところ、ノルマルプロパノールの含有量は、化合物Ａに対して８．１％であり、モル比で化合物Ａに対して０．７倍量であった。
[Example 12] Japanese product of normal propanol of compound A 31 mL of normal propanol was added to 5.0 g of the compound A obtained in Example 9, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After warming and dissolving the precipitated suspension, the mixture was allowed to cool to room temperature and stirred at 5 ° C. overnight. The suspension was filtered, washed with chilled normal propanol and dried at 40 ° C. overnight to give 4.1 g of white solid. When the obtained compound was analyzed by thermogravimetric analysis, the content of normal propanol was 8.1% with respect to compound A, and the molar ratio was 0.7 times with respect to compound A.
本発明方法は、医薬品合成中間体として有用な化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）を安全且つ安価に工業的に製造する方法として、また、医薬品として有用な化合物Ａを安全且つ安価に工業的に製造する方法として有用である。
The method of the present invention is a method for industrially producing a compound (V) and a compound (VI) useful as a pharmaceutical synthetic intermediate safely and inexpensively, and a compound A useful as a pharmaceutical product industrially safely and inexpensively. It is useful as a manufacturing method.
Claims (16)
一般式（ＩＩ）
塩基の存在下でメチル化剤によりメチル化し、
一般式（ＩＩＩ）：
General formula (II)
General formula (III):
一般式（ＩＶ）：
General formula (IV):
The compound according to claim 14 or 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a methyl group or an ethyl group.
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