JP2022043082A - インクレチン類似体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ペプチド-1(GLP-1)およびグルカゴン受容体のそれぞれで活性をもつインクレチ
ン類似体に関する。本明細書に記載したインクレチン類似体は、これらの各受容体で平均
した活性を供給し、および持続性作用をもつ構造的特徴を有し得る。そのようなインクレ
チン類似体は、2型糖尿病(T2DM)、脂質異常症、メタボリック症候群、非アルコー
ル性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)および/または
肥満のような障害の治療に有用であり得る。
約90%に相当する糖尿病の最も一般的な形態である。T2DMは、インスリン抵抗性に
起因する高血糖値によって特徴付けられる。現状のT2DMの標準治療としては、食事と
運動、ならびに経口薬およびGLP-1受容体アゴニストのようなインクレチンベースの
治療を含む注射用血糖降下薬による治療が挙げられる。
ルコース依存性インスリン分泌を刺激し、および糖尿病患者における高血糖を予防する3
0-アミノ酸、C-末端アミド化ペプチド(GLP-17-36;配列番号2)として作
られる。現在、デュラグルチド、エキセナチドおよびリラグルチドを含む様々なGLP-
1類似体がT2DMの治療に使用できる。しかしながら、現在市販されている多くのGL
P-1受容体アゴニストは、嘔気嘔吐などの胃腸の副作用によって用量が制限されている
。経口薬およびインクレチンベース療法による治療が不十分な場合にインスリンによる治
療が考慮される。利用可能な治療選択肢にかかわらず、承認された治療を受ける有意な個
体数が糖コントロール目標に達していない(例えば、Casagrandeら(2013
)Diabetes Care 36:2271-2279を参照)。
状態をもたらし得る。T2DMの主なリスク因子の1つは肥満であり、T2DMをもつ大
部分の個体(約90%)が肥満気味か肥満である。体脂肪の減少は高血糖および心血管系
イベントを含む肥満関連合併症の改善をもたらすことは裏付けのある事実である。したが
って、グルコース調節および減量に有効な治療は、より良い疾病管理に必要である。
なく、GIPおよび/またはグルカゴン受容体などの1つ以上の他の受容体でも活性をも
つ化合物が含まれる。事実、特定の化合物は、三重アゴニスト活性(すなわち、グルカゴ
ン、GLP-1およびGIP受容体のそれぞれで活性)をもつと記載されている。例えば
、国際特許出願公開番号WO2015/067716は、三重アゴニスト活性を有するグ
ルカゴン類似体を記載する。同様に、国際特許出願番号WO2016/198624は、
三重アゴニスト活性を有している、それ自体がGLP-1類似体であるエクセンディン-
4の類似体を記載する。同様に、国際特許出願番号WO2014/049610およびW
O2017/116204は、それぞれ三重アゴニスト活性をもつ様々な類似体を記載す
る。さらに、国際特許出願番号WO2017/153375は、GIP活性も有ると表明
しているグルカゴンおよびGLP-1のコアゴニストを記載する。
ス調節を供給できる、特にT2DMの治療法の必要性は依然として存在する。1日1回、
週3回、週2回または週1回ほどの低い頻度で投与することを許容するために十分な作用
延長期間での使用に利用できる治療薬も必要である。
って、本開示はGIP、GLP-1およびグルカゴン受容体のそれぞれで活性をもったイ
ンクレチン類似体を記載する。有利には、本明細書に記載したインクレチン類似体は、各
受容体で有意な活性を供給する用量の投与を考慮した平均した活性を有し、過剰な活性と
関連する望ましくない副作用を回避しながら受容体作動性の利点を提供する。さらに、本
明細書に記載したインクレチン類似体は、1日1回、週3回、週2回または週1回ほどの
低い頻度で投与することを許容するGIP、GLP-1およびグルカゴン受容体のそれぞ
れで作用延長期間を有する。このように、インクレチン類似体は強化されたグルコース調
節、体重低下および/または改善された身体組成などの代謝的利点、プロタンパク転換酵
素サブチリシン/ケキシンタイプ9(PCSK9)の低下などの脂質利点、および/また
は骨量もしくは骨形成の増加または骨吸収の減少などの他の利点をもたらす。本開示はま
た、肥満、NAFLD、NASH、脂質異常症、および/または代謝障害を含む他の障害
または状態のための有効な治療法を記載する。
20AFIEYLLEGGPSSGAPPPS[式中、X2はAibであり、X3はQま
たはHであり、X6はαMeFまたはαMeF(2F)であり、X13はLまたはαMe
Lであり、X17は結合に使用できる官能基をもった任意のアミノ酸であり、この場合、
官能基はC16-C22脂肪酸に結合し、X20はAib、QまたはH(配列番号5)で
あり、およびC末端アミノ酸が場合によってアミド化されている]を含むインクレチン類
似体、またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
よびT2DMなどの病気を治療する方法を提供する。そのような方法は、本明細書に記載
した有効量のインクレチン類似体を、それを必要とする個体に投与する少なくとも1工程
を含む場合がある。いくつかの例では、病気は脂肪肝疾患、肥満、NASHまたはT2D
Mである。
えば、本明細書に記載したインクレチン類似体は、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリッ
ク症候群、NASH、肥満およびT2DMなどの病気の治療で使用するために提供される
。いくつかの例では、病気は脂肪肝疾患、肥満、NASHまたはT2DMである。
患、メタボリック症候群、NASH、肥満およびT2DMの治療薬の製造用に提供される
。いくつかの例では、病気は脂肪肝疾患、肥満、NASHまたはT2DMである。
担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載したも
のと類似または均等なあらゆる方法および材料は、インクレチン類似体、医薬組成物、お
よび方法の実施または試験で使用し得るが、好ましい方法および材料は本明細書に記載さ
れる。
要素であることが必要であることを明確にしない限り、1以上の要素が存在する可能性は
排除されない。したがって、不定冠詞「a」または「an」は「少なくとも1つ」を意味
する。
グルコース存在下で膵臓ベータ細胞からインスリン分泌を刺激することによってグルコー
ス恒常性に生理的役割を果たす。
あり、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、糖尿病患者における高血糖を予防する
ことが示されている。
化することにより、グリコゲノリシスと称されているプロセスを介して、肝臓にグリコー
ゲンの形態に貯蔵されたグルコースを放出させて血糖を維持するのに役立つ29-アミノ
酸ペプチド(配列番号1)である。
ルカゴンおよびGLP-1受容体の両方を活性化するオクタペプチドカルボキシ末端延長
(配列番号3)も含む37-アミノ酸ペプチドであり、GLP-1受容体と比較してグル
カゴン受容体に対する効力が僅かに大きい。
活性をもつインクレチンおよびその類似体は、例えば、肥満、NAFLDおよびNASH
、脂質異常症、メタボリック症候群、骨関連障害、アルツハイマー病およびパーキンソン
病を含む多数の他の状態、疾患または障害に治癒的価値の潜在性を有していると記載され
ている。例えば、Jallら(2017)Mol.Metab.6:440-446;C
arboneら(2016)J.Gastroenterol.Hepatol.31:
23-31;Finanら(2016)Trends Mol.Med.22:359-
376;Choiら(2017)Potent body wheight loss
and efficacy in a NASH animal model by a
novel long-acting GLP-1/Glucagon/GIP tr
iple-agonist(HM15211)、ADA Poster 1139-P;
Ding(2008)J.Bone Miner.Res.23:536-543;Ta
iら(2018)Brain Res.1678:64-74;Mullerら(201
7)Physiol.Rev.97:721-766;Finanら(2013)Sci
.Transl.Med.5:209、Holscher(2014)Biochem.
Soc.Trans.42:593-600を参照されたい。
列同一性、期間、温度または体積などの1つもしくは複数の値の統計的に有意な範囲内を
意味する。そのような1つの値または範囲は、典型的には20%以内、より典型的には1
0%以内、およびさらに典型的には5%以内の桁内にあり得る。「約」によって包含され
る許容偏差は、研究下の特定の系に依存するであろうし、および当業者によって容易に理
解され得る。
上に関して、「活性」、「活性化する」、「活性化している」などは、本明細書に記載し
たインクレチン類似体のような化合物が受容体に結合し、受容体で応答を誘導する能力を
意味し、これは下記のインビトロアッセイなどの当該技術分野で公知のアッセイを用いて
測定される。
ンカーの手段によって脂肪酸に結合し得る官能基をもった任意の天然または非天然アミノ
酸を意味する。そのような官能基の例としては、これらに限定されないが、アルキニル、
アルケニル、アミノ、アジド、ブロモ、カルボキシル、クロロ、ヨードおよびチオール基
が挙げられる。そのような官能基を含む天然アミノ酸の例は、K(アミノ)、C(チオー
ル)、E(カルボキシル)およびD(カルボキシル)を含む。
カルボン酸を意味する。本明細書に記載した使用に好適なC16-C22脂肪酸は飽和一
酸または飽和二酸であり得る。本明細書で使用するとき、「飽和」は、脂肪酸が炭素-炭
素二重結合または三重結合を含まないことを意味する。
体またはその医薬的に許容可能な塩を必要とする個体に単回または反復投与すると、例え
ば診断または治療下の個体に所望の効果を提供する、その量、濃度または用量を意味する
。有効量は、当業者が公知技術を使用することにより、および類似環境で得られた結果を
観察することにより容易に決定することができる。個体の有効量の決定において、哺乳動
物の種;そのサイズ、年齢および一般的な健康状態;発症している具体的な疾患または障
害;疾患または障害の程度もしくは病変もしくは重症度;個々の患者の応答;投与された
特定のインクレチン類似体;投与方法;投与した製剤の生体内利用特性;選択した用法;
併用薬の使用およびその他の関連環境を含む、これらに限定されない多くの因子が考慮さ
れる。
び活性が天然のヒトGIP、GLP-1およびグルカゴンペプチドより長期間続くことを
意味し、少なくとも1日1回、またはさらに週3回、週2回もしくは週1回ほどの低い頻
度で投与することを許容する。インクレチン類似体の時間作用プロファイルは、公知の薬
物動態試験法、例えば以下の例で利用した試験法を用いて測定し得る。
びグルカゴン、特にヒトGIP(配列番号4)、GLP-1(配列番号2)およびグルカ
ゴン(配列番号1)と構造類似性を有するが複数の差異を有する化合物を意味する。本明
細書に記載したインクレチン類似体は、GIP、GLP-1およびグルカゴン受容体のそ
れぞれで親和性と活性(すなわち、三重アゴニスト活性)を有する化合物が得られるアミ
ノ酸配列を含む。
のを含む処置または治療を必要とする状態、疾患、障害を有するヒトなどの哺乳類を意味
する。
状態、疾患、障害または兆候の進行または重度を制限、遅延、停止または逆転させること
を意味する。
」は、GIP、GLP-1およびグルカゴン受容体のそれぞれで活性をもつインクレチン
類似体、特に、各受容体において平均した有意な活性を有し、過剰な活性と関連する望ま
しくない副作用を回避しながらその受容体の作動の利点を供給する類似体を意味する。さ
らに、三重アゴニスト活性をもつインクレチン類似体はGIP、GLP-1およびグルカ
ゴン受容体のそれぞれで長時間作用が持続し、これは、有利には1日1回、週3回、週2
回または週1回ほどの低い頻度で投与することを可能にする。
または兆候の進行または重度を制限、遅延、停止または逆進させることを意味する。
」は、グルカゴン、GIPおよびGLP-1受容体のそれぞれで活性をもったインクレチ
ン類似体、特に、各受容体において平均した有意な活性をもち、過剰な活性と関連する望
ましくない副作用を回避しながら受容体のアゴニストの利点を提供する類似体を意味する
。さらに、三重アゴニスト活性をもつインクレチン類似体は、グルカゴン、GIPおよび
GLP-1受容体のそれぞれで作用延長期間を有し、これは、1日1回、週3回、週2回
または週1回ほどの低い頻度で投与することを許容する。
ルカゴン受容体のそれぞれで有意な活性を有し、各受容体において好ましい活性効果(す
なわち、三重アゴニスト活性)を与えるが、3つ全ての受容体に活性をもたらす有意な用
量で投与する場合、2つの受容体のどちらかの活性を圧倒し、または望ましくない副作用
をもたらすほど任意の1つの受容体に過剰な活性を生じない類似体が得られる。特定の実
施形態における、および配列番号5に関して、そのような構造的特徴の非限定的な例とし
ては、最適なグルカゴン活性に寄与することが分った6位のαMeFまたはαMeF(2
F)、最適なグルカゴンおよびGIP活性に寄与することが分った13位のLまたはαM
eL;最適なGIP活性に寄与することが分った20位のAib;最適なグルカゴン活性
に寄与することが分った17位のアシル化;ならびに最適なグルカゴンおよび/またはG
IP活性に寄与することが分った25位のYが挙げられる。そのような構造的特徴の他の
例としては、3つ全ての受容体における最適結合および効力に寄与することが分った22
、24および28-39位の本明細書に記載したアミノ酸が挙げられる。
性の改良、物理化学的な製剤安定性の改良、薬物動態プロファイルの拡張、および免疫原
性の潜在力の最小化を含む、治療法としての発展性と関連する他の多くの利益的属性をも
つ類似体をもたらす。そのような属性をもたらす特定の構造的特徴の非限定的な例として
は、最適な薬物動態(PK)プロファイルおよび発展性に寄与するC20脂肪酸をもつ1
7位のアシル化;最適PKプロファイルおよび発展性に寄与する20位のAibまたはH
;および最適PK、免疫原性、発展性および安定性に寄与する22、24および28-3
9位の本明細書に記載したアミノ酸が挙げられる。
した例示的類似体の利益的特徴の組み合わせは、単独では少しの改良結果もないが、本明
細書に記載した構造的特徴の新規な組み合わせによって達成されることに注目する必要が
ある。加えて、前述の改良リストの上述の効果は排他的ではなく、これらの修飾の多くが
下記のように、本明細書に記載した化合物の特性に重要な他の効果も有している。
て本明細書で一般的に示した天然アミノ酸(例えば、L=ロイシン)、ならびに天然アミ
ノ酸のα-メチル置換残基(例えば、α-メチルロイシン(αMeL)、α-メチルリシ
ン(αMeK)、α-メチルフェニルアラニン(αMeF)、およびα-メチル2-フル
オロフェニルアラニン(αMeF(2F))、および特定の他の非天然アミノ酸、例えば
α-アミノイソ酪酸(Aib)を組み込んでいる。これらのアミノ酸の構造は以下に示す
。
構造類似性をもつが、多くの構造的差異がある。例えば、天然のヒトGIP(配列番号4
)と比較すると、本明細書に記載したインクレチン類似体は2、3、6、7、13、14
、17、18~21、23~25、28~29および30~42位の1つ以上で修飾を含
む。いくつかの例では、本明細書に記載したインクレチン類似体は、2、3、6、7、1
3、14、17、18、21、23~25、29および30~42各位に天然のヒトGI
P(配列番号4)アミノ酸について修飾を含む。特定の例では、本明細書に記載したイン
クレチン類似体は次のアミノ酸修飾:すなわち、2位のAib;3位のQまたはH、6位
のαMeFまたはαMeF(2F)、7位のT;13位のLまたはαMeL;14位のL
;C16~C22脂肪酸をもつK側鎖のε-アミノ基への共役を介して、場合によっては
リンカーの使用を介して修飾される17位の修飾K残渣;18位のA;19位のQ;20
位のQまたはH;21位のA;23位のI;24位のE;25位のY;28位のE;29
位のG;および30-42位アミノ酸の次のアミノ酸配列:GPSSGAPPPS(配列
番号12)(およびテールの切端類似体)による置換を含む。さらに他の例では、本明細
書に記載したインクレチン類似体はアミド化されている。本明細書に記載した修飾に加え
て、本明細書に記載のインクレチン類似体は、1つ以上の付加的なアミノ酸修飾を含んで
もよく、但し、類似体は尚、GIP、GLP-1およびグルカゴン受容体の個々に結合し
、活性化することができる。
る官能基をもった天然もしくは非天然アミノ酸にリンカーの方法で結合させた脂肪酸部分
を含む。そのような結合は、時々アシル化と呼ばれる。特定の例では、共役に使用できる
官能基をもったアミノ酸は、K、C、EおよびDであり得る。特定の例では、共役に使用
できる官能基をもったアミノ酸はKであり、この場合、共役はK側鎖のε-アミノ基に対
する。
な位置であると決定された配列番号5の17位である。脂肪酸および特定の実施形態にお
いてはリンカーが、アルブミン結合剤として作用し、持続時間の長い化合物を作るための
可能性を提供する。
てアミノ酸の官能基に化学的に結合するC16~C22脂肪酸を利用する。脂肪酸の長さ
と組成は、インクレチン類似体の半減期、インビボ動物モデルでの効力、およびその溶解
性と安定性に影響を及ぼす。C16~C22飽和脂肪一酸または二酸への共役は、所望の
半減期、インビボ動物モデルでの所望の効力および所望の溶解と安定特性を示すインクレ
チン類似体をもたらす。
よび置換誘導体を含むパルミチン酸(ヘキサデカン酸)(C16一酸)、ヘキサデカン二
酸(C16二酸)、マルガリン酸(ヘプタデカン酸)(C17一酸)、ヘプタデカン二酸
(C17二酸)、ステアリン酸(C18一酸)、オクタデカン二酸(C18二酸)、ノナ
デシル酸(ノナデカン酸)(C19一酸)、ノナデカン二酸(C19二酸)、アラキジン
酸(エイコサン酸)(C20一酸)、エイコサン二酸(C20二酸)、ヘンイコシル酸(
ヘンエイコサン酸)(C21一酸)、へンエイコサン二酸(C21二酸)、ベヘン酸(ド
コサン酸)(C22一酸)、ドコサン二酸(C22二酸)が挙げられるが、これらに限定
されない。
一酸、飽和C19二酸、飽和C20一酸、飽和C20二酸、およびその分岐および置換誘
導体の場合がある。さらに特定の例では、C16~C22脂肪酸はステアリン酸、アラキ
ジン酸またはエイコサン二酸、特にアラキジン酸の場合がある。
カルボキシラートまたはその混合物をもち得る。特定の例では、アミノポリエチレングリ
コールカルボキシラートは次の構造:H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH
2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH、を有し、式中、mは1~12の任意の整数
、nは1~12の任意の整数、およびpは1~2である。
キシ]-アセチル)部分を、場合によっては1~4のアミノ酸を組み合わせて有し得る。
ミン酸またはγ-グルタミルアミノ酸残基であり得る。いくつかの例では、リンカーはそ
のD型を含む、1つまたは2つのグルタミン酸またはγ-グルタミルアミノ酸残基を含み
得る。例えば、リンカーは1つまたは2つのγ-グルタミルアミノ酸残基を含み得る。あ
るいは、リンカーは、最大36の(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-
アセチル)部分と組み合わせて使用する1~4のアミノ酸残基(例えば、グルタミン酸ま
たはγ-グルタミルアミノ酸など)を含むことができる。具体的には、リンカーは、1~
4のグルタミン酸またはγ-グルタミルアミノ酸および1~4の(2-[2-(2-アミ
ノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分の組み合わせの場合がある。他の例では、
リンカーは、1または2のγ-グルタミルアミノ酸と1つまたは2つの(2-[2-(2
-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分の組み合わせであり得る。
アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)a-(γGlu)b-CO-(CH2)c
-CO2H、式中、aは0、1または2であり、bは1または2であり、およびcは16
または18である。特定の例では、aは2であり、bは1であり、およびcは18であり
、その構造は以下:
に示される。
)側鎖のイプシロン(ε)アミノ基に結合することができる。
レチン類似体の親和性は、例えば、以下の例で記載したものを含む、受容体結合レベルを
測定するための当該技術分野で公知の技術を使用して測定してもよく、一般に阻害定数(
Ki)値として表される。また、本明細書に記載したインクレチン類似体の活性は、例え
ば下記のインビトロ活性アッセイを含む当該技術分野で公知の技術を使用して測定しても
よく、一般に、用量応答曲線で半最大シミュレーションを起こす化合物の濃度、50%効
果濃度(EC50)値で表現される。
内、筋肉内または経皮)によって投与し得る医薬組成物として製剤化することができる。
そのような医薬組成物および、それを調製するための技術は当該技術分野では周知である
。例えば、Remington:The Science and Practice
of Pharmacy(Troy,Ed.,21st Edition,Lippin
cott,Williams&Wilkins,2006)を参照されたい。特定の例で
は、インクレチン類似体は皮下に投与される。
応し、医薬的に許容可能な酸/塩基さらに塩を形成し得る。医薬的に許容可能な塩および
それを調製するための一般的な技術は、当該技術分野では周知である(例えば、Stah
lらHandbook of Pharmaceutical Salts:Prope
rties,Selection and Use,2nd Revised Edit
ion(Wiley-VCH,2011)を参照)。本明細書に記載した使用のための医
薬的に許容可能な塩は、ナトリウム、トリフルオロ酢酸、塩酸および酢酸塩を含む。
的に許容可能な塩の合成法を供給し、したがってそれらを包含する。本明細書に記載の中
間体およびインクレチン類似体は、当該技術分野で公知の様々な技術によって調製し得る
。例えば、化学合成を使用する方法は、以下の実施例で図示する。記載した各経路の特定
の合成工程は、本明細書に記載のインクレチン類似体の異なる調製方法を組み合わせても
よい。試薬および出発原料は当業者には容易に入手できる。
1回の投与の用量は、約0.01~約30mg/人/週の範囲内、約0.1~約10mg
/人/週の範囲内または更に約0.1~約3mg/人/週の範囲内に入ってもよい。した
がって、本明細書に記載のインクレチン類似体は、毎日、週3回、週2回または週1回、
特に週1回投与してもよい。
るために使用し得る。特に、個体のT2DMを治療する方法が提供される場合、そのよう
な方法は、本明細書に記載のインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効
量を、そのような治療を必要とする個体に投与する少なくとも1工程を含む。
記載のインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療
を必要とする個体に投与する少なくとも1工程を含む。
細書に記載のインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、そのよう
な治療を必要とする個体に投与する少なくとも1工程を含む。
、本明細書に記載のインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、そ
のような治療を必要とする個体に投与する少なくとも1工程を含む。
に記載のインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、そのような治
療を必要とする個体に投与する少なくとも1工程を含む。
記載のインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、そのような治療
を必要とする個体に投与する少なくとも1工程を含む。
インスリンの有意な増加の観察、HbA1cの有意な減少の観察、および/または体重の
有意な減少の観察によって評価することができる。
それを必要とする個体の骨強度を改善するために使用し得る。いくつかの例では、それを
必要とする個体は、骨増殖症または類骨組織形成機能低下をもっているか、または骨折、
筋‐関節補強回復術、補綴用インプラント、歯科用インプラント、および/または脊椎固
定術から治癒している。本明細書に記載のインクレチン類似体は、パーキンソン病または
アルツハイマー病のような他の障害の治療用に使用してもよい。
実施例1:
実施例1は次の記載:Y-Aib-QGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-
[2-(2―アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)-CO-(
CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-N
H2(配列番号6)で表される化合物である。
ein Technologies社、ツーソン、アリゾナ州)でフルオレニルメチルオ
キシカルボニル(Fmoc)/tert-ブチル(t-Bu)化学を使用して合成される
。
oc-Rink-MBHA低負荷樹脂、100-200メッシュ、EMDミリポア)から
なる。標準の側鎖保護基が使用される。Fmoc-Lys(Mtt)-OHを17位のリ
シンに使用し、Boc-Tyr(tBu)-OHを1位のチロシンに使用する。Fmoc
基は、DMF中20%ピペリジンを使用して各カップリング工程(2x7分)の前に除去
する。全ての標準アミノ酸カップリングは、理論に対して9倍モル過剰のペプチド負荷に
おいて、Fmocアミノ酸(0.3mM)、ジイソプロピルカルボジイミド(0.9mM
)およびオキシマ(0.9mM)の等モル比を用いて、1級アミンには1時間、2級アミ
ンには3時間で完了する。例外は、Cα-メチル化アミノ酸へのカップリングであり、3
時間で結合する。ペプチド骨格の合成が完了した後、樹脂をDCMで6回、完全に洗浄し
、残留DMFを除去する。17位のリシン上のMtt保護基は、DCM中で30%ヘキサ
フルオロイソプロパノール(オークウッドケミカルズ)を2回処理(2x40分処理)し
てペプチド樹脂から選択的に除去する。
)-エトキシ]-酢酸(Fmoc-AEEA-OH、ChemPep社)、Fmoc-グ
ルタミン酸α-t-ブチルエステル(Fmoc-Glu-OtBu、Ark Pharm
社)、モノ-OtBu-エイコサン二酸(WuXi AppTec社、上海、中国)のカ
ップリングによって達成される。3倍過剰の試薬(AA:PyAOP:DIPEA=1:
1:1モル/モル)を1時間の各カップリング反応に使用する。
を、10mLの開裂するための混合試薬(トリフルオロ酢酸:水:トリイソプロピルシラ
ン、95:2.5:2.5体積比)を用いて室温で2時間処理した。樹脂を濾別し、2m
Lの無溶媒TFAで2回洗浄し、合わせた濾液を5倍量の冷ジエチルエーテル(-20℃
)で処理し、粗ペプチドを沈降させる。次いで、ペプチド/エーテル懸濁液を3500r
pmで2分間遠心分離し、固形ペレットを生成して上清をデカントし、固形ペレットは、
さらに2回エーテルで破砕し、真空乾燥する。粗ペプチドは、20%アセトニトリル/2
0%酢酸/60%水に溶解し、100%アセトニトリルおよび0.1%TFA/水緩衝系
の線形勾配法(30-50%アセトニトリル、60分)でLuna5μMフェニルヘキシ
ル分取用カラム(21x250mm、フェノメネクス)上の逆相高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製する。ペプチドの精製は分析用逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて
評価し、プーリング絶対値基準は>95%である。実施例1の捕集された主なプール純度
は99.2%であることがわかる。最終主要製品プールのその後の凍結乾燥により凍結乾
燥されたペプチドTFA塩が得られる。分子量はLC-MSによって決定される(観測値
M+4H+/4=1219.9;計算値M+4H+/4=1220.1)。
実施例2は次の記載:Y-Aib-QGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LD
KK((2-[2-(2―アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu
)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGA
PPPS-NH2(配列番号7)で表される化合物である。
-リンカー部分を結合し、純度を分析して実施例2の分子量を確認する。
実施例3は次の記載:Y-Aib-HGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDK
K((2-[2-(2‐アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)
-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAP
PPS-NH2(配列番号8)で表される化合物である。
-リンカー部分を結合し、純度を分析して実施例3の分子量を確認する。
実施例4は次の記載:Y-Aib-HGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK
((2-[2-(2―アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γGlu)-C
O-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPP
S-NH2(配列番号9)で表される化合物である。
-リンカー部分を結合し、純度を分析して実施例4の分子量を確認する。
実施例5は次の記載:Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK
((2-[2-(2―アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γGlu)-C
O-(CH2)18-CO2H)AQQAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH
2(配列番号10)で表される化合物である。
-リンカー部分を結合し、純度を分析して実施例5の分子量を確認する。
実施例6は次の記載:Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDK
K((2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γGlu)-
CO-(CH2)18-CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-N
H2(配列番号11)で表される化合物である。
-リンカー部分を結合し、純度を分析して実施例6の分子量を確認する。
結合親和性
放射性リガンド競合結合アッセイを行って、実施例の化合物および比較分子の平衡解離
定数を決定する。そのようなアッセイは、シンチレーション近接測定(SPA)法および
ヒトGIP受容体(GIPR)、GLP-1受容体(GLP-1R)またはヒトグルカゴ
ン受容体(GcgR)を過剰発現するトランスフェクトHEK293細胞から調製した膜
を使用する。
分(例えば、アルブミン)に結合しないように非特異的遮断薬バシトラシンの存在下で実
施する。
、可変勾配をもつ4パラメーター非線形回帰適合(ABaseまたはGenedata)
を使用して分析する。Ki値は、式Ki=IC50/(1+(D/Kd))に従って計算
し、この場合、IC50は50%結合抑制が生じる化合物の濃度であり、Dはアッセイに
使用される放射性リガンドの濃度であり、Kdは受容体および放射性リガンドに関する平
衡解離定数であり、飽和結合分析から決定される(以下の表1に提示)。
ぞれで親和性を有している。
機能活性は、GIP-R-GLP-1R-およびGcgRを発現しているHEK-293
クローン細胞株で決定される。各受容体過剰発現細胞株は、20μLアッセイ体積中、1
X GlutaMAX(商標)(Gibco Cat# 35050)、0.25%FB
S(ウシ胎児血清、Gibco Cat#26400)、0.05%画分V BSA(ウ
シ血清アルブミン、Gibco Cat# 15260)、250μM IBMXおよび
20mM HEPES(Gibco Cat# 15630)を補充したDMEM(Gi
bco Cat#31053)培地でペプチド(20ポイントCRC、2.75倍のラボ
サイトエコー直接希釈)を用いて処理した。
Bio cAMP Dynamic 2 HTRFアッセイキット(62AM4PEJ)
を用いて定量する。簡潔に、細胞内のcAMPレベルは、細胞溶解緩衝液のcAMP-d
2共役体、続いて細胞溶解緩衝液の抗体抗-cAMP-Eu3+-クリプテートも添加す
ることによって検出する。結果として生じる競合アッセイは、少なくとも60分間室温で
インキュベーションした後、320nmで励起し、665および620nmで発光するパ
ーキンエルマー社製EnVision(登録商標)装置を使用して検出する。EnVis
ion装置(665nm/620nm*10,000)は、存在するcAMPの量に逆比
例し、cAMP標準曲線を用いてウエルあたりのnM cAMPに変換した。
Gcg、またはヒトGIP(1-42)NH2のいずれかで観察された最大応答の百分率
に変換する。相対EC50値は、百分率最大応答対、4パラメーターロジスティック方程
式に当て嵌めた添加ペプチドの濃度を使用した非線形回帰分析によって誘導する。
およびhGcgに関するデータを以下の表3に示す。
RおよびGcgR cAMPアッセイで決定されたように、例示類似体はアゴニスト活性
をもつが、天然リガンドより低い。
を発現するHEK293細胞で行った。均一時間分解蛍光分析を用い、非特異的遮断材と
してカゼイン存在下でアッセイを行い、例示類似体と比較分子の固有効力を決定した。
線は、最小(緩衝液だけ)と最大(各対照リガンドの最大濃度)値に正規化した刺激の百
分率としてプロットし、可変勾配をもつ4-パラメーター非線形回帰曲線適合(Gene
data Screener13)を使用して分析した。EC50は、用量応答曲線にお
ける半最大シミュレーションを起こす化合物の濃度である。
P-1およびグルカゴン受容体からcAMPを刺激する。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
配列番号2-ヒトGLP-1(7-36)アミド
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
配列番号3-ヒトOXM
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
配列番号4-ヒトGIP
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNI
TQ
配列番号5-インクレチン類似体
YX2X3GTX6TSDYSIX13LDKX17AQX20AFIEYLLEGGP
SSGAPPPS
[式中、
X2はAibであり;
X3はQまたはHであり;
X6はαMeFまたはαMeF(2F)であり;
X13はLまたはαMeLであり;
X17は共役に利用できる官能基をもった任意のアミノ酸であり、この場合、官能基は
C16-C22脂肪酸に結合する;
X20はAib、QまたはHである]
配列番号6-インクレチン類似体
Y-Aib-QGT-αMeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2-アミノ-
エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2
H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号7-インクレチン類似体
Y-Aib-QGT-αMeF-TSDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2
-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)-CO-(CH2)1
8-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号8-インクレチン類似体
Y-Aib-HGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2‐
アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)-CO-(CH2)18
-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号9-インクレチン類似体
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2‐
アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γGlu)-CO-(CH2)18-
CO2H)AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号10-インクレチン類似体
Y-Aib-QGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2‐
アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γGlu)-CO-(CH2)18-
CO2H)AQQAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号11-インクレチン類似体
Y-Aib-HGT-αMeF(2F)-TSDYSILLDKK((2-[2-(2‐
アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)-(γGlu)-CO-(CH2)18-
CO2H)AQHAFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2
配列番号12-人工配列
GPSSGAPPPS
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.以下の式:
YX 2 X 3 GTX 6 TSDYSIX 13 LDKX 17 AQX 20 AFIEYLLEGGPSSGAPPPS、
式中、
X 2 はAibであり、
X 3 はQまたはHであり、
X 6 はαMeFまたはαMeF(2F)であり、
X 13 はLまたはαMeLであり、
X 17 は結合に使用できる官能基をもった任意のアミノ酸であり、および前記官能基はC 16 -C 22 脂肪酸に結合し、
X 20 はAib、QまたはHであり、
(配列番号5)、およびC末端アミノ酸は場合によってはアミド化される、
を含むインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩。
2.X 17 位の、結合に使用できる官能基をもつ前記アミノ酸は、K、C、EおよびDからなる群から選択される、上記1に記載のインクレチン類似体。
3.X 17 位の、結合に使用できる官能基をもつ前記アミノ酸はKである、上記1に記載のインクレチン類似体。
4.X 17 位の、結合に使用できる官能基をもつ前記アミノ酸および前記C 16 -C 22 脂肪酸が、前記アミノ酸と脂肪酸間のリンカーによって結合される、上記1~3のいずれかに記載のインクレチン類似体。
5.前記リンカーは1~4のアミノ酸を含む、請求書4に記載のインクレチン類似体。6.前記アミノ酸はグルタミン酸またはγ-グルタミルである、上記5に記載のインクレチン類似体。
7.前記リンカーは、次の構造:
H-{NH-CH 2 -CH 2 -[O-CH 2 -CH 2 ] m -O-(CH 2 ) p -CO} n -OH、[式中、mは1~12の任意の整数であり、nは1~12の任意の整数であり、およびpは1または2である]をさらに含む、上記4~6のいずれかに記載のインクレチン類似体。
8.前記リンカーは、1~4の(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)部分をさらに含む、上記4~7のいずれかに記載のインクレチン類似体。
9.X 17 は、次の構造:
(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル) a -(γGlu) b -CO-(CH 2 ) c -CO 2 H、[式中、aは、0、1または2であり、bは1または2であり、およびcは16~18の整数である]をもつK側鎖のε-アミノ基への結合を介して化学的に修飾されるKである、上記1に記載のインクレチン類似体。
10.aは1である、上記9に記載のインクレチン類似体。
11.aは2である、上記9に記載のインクレチン類似体。
12.bは1である、上記9~11のいずれかに記載のインクレチン類似体。
13.bは2である、上記9~11のいずれかに記載のインクレチン類似体。
14.cは18である、上記9~13のいずれかに記載のインクレチン類似体。
15.X 13 はαMeLである、上記1~14のいずれかに記載のインクレチン類似体。16.X 13 はLである、上記1~14のいずれかに記載のインクレチン類似体。
17.X 3 はQである、上記1~16のいずれかに記載のインクレチン類似体。
18.X 3 はHである、上記1~16のいずれかに記載のインクレチン類似体。
19.X 6 はαMeFである、上記1~18のいずれかに記載のインクレチン類似体。20.X 6 はαMeF(2F)である、上記1~18のいずれかに記載のインクレチン類似体。
21.配列番号5~11からなる群から選択される式を有するインクレチン類似体。
22.T2DM、肥満、脂肪肝疾患、NASH、脂質異常症およびメタボリック症候群からなる群から選択される病気を治療する方法であって、
上記1~21のいずれかに記載の有効量のインクレチン類似体を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
23.2型糖尿病を治療する方法であって、
上記1~21のいずれかに記載の有効量のインクレチン類似体を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
24.上記1~21のいずれかに記載のインクレチン類似体、および
医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
25.糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝炎および肥満からなる群から選択される病気の治療における使用のための上記1~21のいずれかに記載のインクレチン類似体。
26.2型糖尿病の治療における使用のための上記1~21のいずれかに記載のインクレチン類似体。
27.糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝炎および肥満からなる群から選択される病気の治療のための薬剤の製造における上記1~21のいずれかに記載のインクレチン類似体の使用。
28.2型糖尿病の治療のための薬剤の製造における上記1~21のいずれかに記載のインクレチン類似体の使用。
Claims (28)
- 以下の式:
YX2X3GTX6TSDYSIX13LDKX17AQX20AFIEYLLEGG
PSSGAPPPS、
式中、
X2はAibであり、
X3はQまたはHであり、
X6はαMeFまたはαMeF(2F)であり、
X13はLまたはαMeLであり、
X17は結合に使用できる官能基をもった任意のアミノ酸であり、および前記官能基
はC16-C22脂肪酸に結合し、
X20はAib、QまたはHであり、
(配列番号5)、およびC末端アミノ酸は場合によってはアミド化される、
を含むインクレチン類似体またはその医薬的に許容可能な塩。 - X17位の、結合に使用できる官能基をもつ前記アミノ酸は、K、C、EおよびDから
なる群から選択される、請求項1に記載のインクレチン類似体。 - X17位の、結合に使用できる官能基をもつ前記アミノ酸はKである、請求項1に記載
のインクレチン類似体。 - X17位の、結合に使用できる官能基をもつ前記アミノ酸および前記C16-C22脂
肪酸が、前記アミノ酸と脂肪酸間のリンカーによって結合される、請求項1~3のいずれ
か1項に記載のインクレチン類似体。 - 前記リンカーは1~4のアミノ酸を含む、請求書4に記載のインクレチン類似体。
- 前記アミノ酸はグルタミン酸またはγ-グルタミルである、請求項5に記載のインクレ
チン類似体。 - 前記リンカーは、次の構造:
H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}
n-OH、[式中、mは1~12の任意の整数であり、nは1~12の任意の整数であり
、およびpは1または2である]をさらに含む、請求項4~6のいずれか1項に記載のイ
ンクレチン類似体。 - 前記リンカーは、1~4の(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセ
チル)部分をさらに含む、請求項4~7のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。 - X17は、次の構造:
(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)a-(γGlu)b
-CO-(CH2)c-CO2H、[式中、aは、0、1または2であり、bは1または
2であり、およびcは16~18の整数である]をもつK側鎖のε-アミノ基への結合を
介して化学的に修飾されるKである、請求項1に記載のインクレチン類似体。 - aは1である、請求項9に記載のインクレチン類似体。
- aは2である、請求項9に記載のインクレチン類似体。
- bは1である、請求項9~11のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- bは2である、請求項9~11のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- cは18である、請求項9~13のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- X13はαMeLである、請求項1~14のいずれか1項に記載のインクレチン類似体
。 - X13はLである、請求項1~14のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- X3はQである、請求項1~16のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- X3はHである、請求項1~16のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- X6はαMeFである、請求項1~18のいずれか1項に記載のインクレチン類似体。
- X6はαMeF(2F)である、請求項1~18のいずれか1項に記載のインクレチン
類似体。 - 配列番号5~11からなる群から選択される式を有するインクレチン類似体。
- T2DM、肥満、脂肪肝疾患、NASH、脂質異常症およびメタボリック症候群からな
る群から選択される病気を治療する方法であって、
請求項1~21のいずれか1項に記載の有効量のインクレチン類似体を、それを必要と
する個体に投与する工程を含む、方法。 - 2型糖尿病を治療する方法であって、
請求項1~21のいずれか1項に記載の有効量のインクレチン類似体を、それを必要と
する個体に投与する工程を含む、方法。 - 請求項1~21のいずれか1項に記載のインクレチン類似体、および
医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝炎お
よび肥満からなる群から選択される病気の治療における使用のための請求項1~21のい
ずれか1項に記載のインクレチン類似体。 - 2型糖尿病の治療における使用のための請求項1~21のいずれか1項に記載のインク
レチン類似体。 - 糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、メタボリック症候群、非アルコール性脂肪性肝炎お
よび肥満からなる群から選択される病気の治療のための薬剤の製造における請求項1~2
1のいずれか1項に記載のインクレチン類似体の使用。 - 2型糖尿病の治療のための薬剤の製造における請求項1~21のいずれか1項に記載の
インクレチン類似体の使用。
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