JP2022025101A - セルフリー核酸のフラグメントームプロファイリングのための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年7月6日に出願された米国仮出願番号第62/359,151号、2016年11月10日に出願された米国仮出願番号第62/420,167号、2016年12月21日に出願された米国仮出願番号第62/437,172号、および2017年4月24日に出願された米国仮出願番号第62/489,399号に基づく優先権を主張しており、これら出願の各々は、参考として本明細書中に全体が援用される。
セルフリー核酸(例えば、DNAまたはRNA)のがん診断アッセイに関する現行の方法は、一塩基バリアント(SNV)、コピー数多様性(CNV)、融合、およびインデル(すなわち、挿入または欠失)を含む腫瘍関連体細胞バリアントの検出に重点を置いており、これらは全てリキッドバイオプシーの主流の標的である。ヌクレオソームポジショニングの結果として生じる新しいタイプの構造バリアントを同定して、腫瘍関連情報に関して測定し、これを体細胞変異コールと組み合わせると、いずれかのアプローチ単独から得ることができる場合よりはるかに包括的な腫瘍ステータスの評価を生じることができるという証拠が増えつつある。クロマチン構成によって影響を受ける核酸断片分布の基礎となる非ランダムパターンを解析することによって、この一組の新規構造バリアントを、体細胞バリアントとは独立して試料中に観察することができ、実際に、体細胞バリアントが検出されない試料中でも観察することができる。
ヌクレオソームポジショニングは、遺伝子発現の後成的(epigenetic)制御に寄与し、非常に組織特異性であり、様々な表現型の状況を示す重要なメカニズムである。本開示は、セルフリー核酸(例えば、cfDNA)を使用してヌクレオソームプロファイリングを実施するための方法、システム、および組成物を記載する。これを使用して、新しいドライバー遺伝子を同定すること、コピー数多様性(CNV)を決定すること、体細胞変異ならびに融合およびインデルなどの構造多様性を同定すること、ならびに上記の多様性のいずれかを検出するための多重アッセイにおいて使用できる領域を同定することができる。
参照による組込み
本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し、説明するが、そのような実施形態は、単なる例として提供されることは当業者に明白である。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者にここで想起されるであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替を、本発明を実践するために使用してもよいと理解すべきである。
Genome DiagnosticsのPlasmaSELECTアッセイでありうる。そのようなアッセイは、一組の遺伝子バリアント(例えば、SNV、CNV、インデル、および/または融合)の各々に関するマイナーアレル割合(MAF)値の測定値を報告することができる。
配列情報
ユニパラメータモデリング
マルチパラメトリックモデリング
Minimum Covariance Determinant estimatorとしても公知)を使用して、データの第1のモーメントおよび第2のモーメントによって決定した確率等高線楕円を有する二変量正規密度の負の対数でありうる。
参照モデル
フラグメントームシグネチャー
パネルの構成
分類
本明細書には、対象の生物学的試料を処理するための方法であって、(a)前記対象の前記生物試料を得るステップであって、前記生物試料が、デオキシリボ核酸(DNA)断片を含む、ステップ、(b)前記生物試料をアッセイして、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)上記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の存在または非存在を示すシグナルを生成するステップ、ならびに(C)前記シグナルを使用して、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の前記存在または非存在を示す出力を生成するステップを含む方法が開示されている。
本開示は、本開示の方法を実施するようにプログラムされているコンピュータシステムを提供する。図22は、対象に由来するセルフリー核酸を含む試料を分析するようにプログラムされているかまたはそうでなければ構成されているコンピュータシステム2201を示す。コンピュータシステム2201は、本開示の方法の種々の態様を制御することができる。コンピュータシステム2201は、電子デバイスに対して遠隔に位置するユーザまたはコンピュータシステムの電子デバイスであってもよい。電子デバイスは、移動式電子デバイスであってもよい。
セルフリーDNA断片化パターンは、原発腫瘍の体細胞変異に関連する変化を示し、体細胞バリアント検出の感度および特異性を向上させる。
循環血の血漿から単離されたセルフリーDNA(cfDNA)は、瀕死細胞のクリアランスおよび血流輸送を生き延びたDNA断片を含む。がんにおいて、これらの断片は、腫瘍体細胞多様性ならびにそれらの微小環境の足跡を保持しており、臨床実践において非侵襲性の血漿に基づく腫瘍遺伝子型決定を可能にする。しかしながら、がん由来DNAの割合は、典型的には少なく、初期段階での正確な検出が困難であり、がん性状況に関連する統計的に独立した(orthogonal)体細胞バリアント非含有パターンの探索が促進される。cfDNA断片のゲノム分布は、造血細胞におけるヌクレオソーム占有を反映することが示されているため、(a)患者腫瘍中の別個の変異と関連するがんのcfDNAポジショニングの不均質なパターンを観察するための、および(b)cfDNAポジショニングを、検出の感度および特異性の増加を可能にすることができる既存の分析手法に統合するための実験を実施した。
セルフリーDNA断片化パターン(フラグメントームプロファイリングまたは「フラグメントミクス」分析)は、腫瘍関連体細胞変異に関連する変化を示す。
循環血の血漿から単離されたセルフリーDNA(cfDNA)は、瀕死細胞のクリアランスおよび血流輸送を生き延びたDNA断片を含む。がんにおいて、これらの断片は、腫瘍体細胞多様性ならびにそれらの微小環境の足跡を保持しており、臨床実践において非侵襲性の血漿に基づく遺伝子型決定を可能にする。しかしながら、がん由来DNAの割合は、典型的には少なく、初期段階での正確な検出が困難であり、がん性状況に関連する統計的に独立した体細胞バリアント非含有パターンの探索が促進される。cfDNA断片のゲノム分布は、造血細胞におけるヌクレオソーム占有を反映することが示されているため、(a)患者腫瘍中の別個の変異と関連するがんのcfDNAポジショニングの不均質なパターンを観察するための、および(b)cfDNAポジショニングを、検出の感度および特異性の増加を可能にすることができる既存の分析手法に統合するための実験を実施した。
セルフリーDNA断片化パターン(フラグメントームプロファイリングまたは「フラグメントミクス」分析)は、異常検出のための密度としてモデル化することができる。
フラグメントームプロファイルは、特定の状態(例えば、悪性または非悪性、悪性状態は異常症例を示す)と関連する観察された断片化開始および長さの密度として3D遺伝子座標空間にモデル化することができる。そのようなフラグメントームプロファイルは、デジタルドロップレットポリメラーゼ連鎖反応(ddPCR)、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)、およびアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)などの、様々なアッセイ法を使用して得ることができる。そのような「リキッドバイオプシー」アッセイは、例えば、Guardant Healthの循環中腫瘍DNA試験、Fluxion BiosciencesのSpotlight59オンコロジーパネル、Agena BioscienceのUltraSEEK肺がんパネル、Foundation MedicineのFoundationACTリキッドバイオプシーアッセイ、Personal Genome DiagnosticsのPlasmaSELECTアッセイなどが、商業的に入手可能であり得る。そのようなアッセイは、一組の遺伝子バリアント(例えば、SNV、CNV、インデル、および/または融合)の各々のマイナーアレル割合(MAF)値の測定を報告することができる。
and graphing highest density regions、The American Statistician、50巻(2号)、120~126頁]に記載されており、この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
セルフリーDNA断片化パターン(フラグメントームプロファイリングまたは「フラグメントミクス」分析)は、腫瘍関連コピー数多様性(CNV)に関連する変化を示す。
循環血の血漿から単離されたセルフリーDNA(cfDNA)は、瀕死細胞のクリアランスおよび血流輸送を生き延びたDNA断片を含む。がんにおいて、これらの断片は、腫瘍コピー数多様性ならびにそれらの微小環境の足跡を保持しており、臨床実践において非侵襲性の血漿に基づく腫瘍遺伝子型決定を可能にする。しかしながら、がん由来DNAの割合は、典型的には少なく、初期段階での正確な検出が困難であり、がん性状況に関連する統計的に独立したコピー数バリアント非含有パターンの探索が促進される。cfDNA断片のゲノム分布は、造血細胞におけるヌクレオソーム占有を反映することが示されているため、実験を実施して、(a)患者腫瘍中の別個のCNVと関連するがんのcfDNAポジショニングの不均質なパターンを観察し、(b)cfDNAポジショニングを既存の分析に統合した。このような手法は、検出の感度および特異性の増加を可能にすることができる。
セルフリーDNA断片化パターン(フラグメントームプロファイリングまたは「フラグメントミクス」分析)は、がんに関連する免疫細胞タイプの存在を示す変化を示す。
chr1:43814893~43815072の単一連続伸長により表わされるMPL遺伝子(MPLプロトオンコジーン、トロンボポエチン受容体)の遺伝子座の断片開始分布を含む一組のフラグメントームプロファイルを、(i)少なくとも6つの異なる組織にわたる一組の2,360例の後期悪性症例、および(ii)43人の健康バイオバンク対照対象にわたって検査した。各フラグメントームプロファイルについて、モノヌクレオソーム断片(240bp未満の長さを有する)の数で除算した観察されたジヌクレオソーム断片(約240bp~約360bpの範囲の長さを有する)の数として規定されるジヌクレオソーム比を、30bp窓をずらして算出した。次に、各フラグメントームプロファイル毎に、健康対照対象全体の中央値プロファイルを減算することにより、そのようなジヌクレオソーム比の残差を得た。図32Aに示されているように、行は、試料に対応し、列は、180bpのMPL標的ドメインにわたる個々の窓に対応し、y軸は、リキッドバイオプシーアッセイで観察された最大変異アレル頻度(MAF)が増加する方向であるヒートマップにより表されるような残差プロットを生成した。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を決定するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記DNA断片のマルチパラメトリック分布を構築するステップ、および
(b)第1の遺伝子座における各々の塩基位置の塩基同一性を考慮に入れることなく、前記マルチパラメトリック分布を使用するステップであって、前記対象の前記第1の遺伝子座における前記遺伝子異常の前記存在または非存在を決定するステップ
を含む方法。
(項目2)
前記遺伝子異常が、配列異常またはコピー数多様性(CNV)を含み、前記配列異常が、(i)一塩基バリアント(SNV)、(ii)挿入または欠失(インデル)、および(iii)遺伝子融合からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記マルチパラメトリック分布が、(i)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)前記ゲノムの前記複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示すパラメータを含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
分布スコアを決定するために、前記マルチパラメトリック分布を使用するステップであって、前記分布スコアが前記遺伝子異常の変異負荷を示すステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記分布スコアが、ジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、およびモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示す値を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
試験対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片を使用して前記試験対象における遺伝子異常を決定するためのコンピュータ実行分類器であって、
(a)複数の対象の各々から得た1つまたは複数のセルフリーDNA集団の各々に関する一組の分布スコアの入力であって、各々の分布スコアが、(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの少なくとも1つまたは複数に基づいて生成される、入力、ならびに
(b)前記試験対象における1つまたは複数の遺伝子異常の分類の出力
を含む分類器。
(項目7)
試験対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片を使用して、前記試験対象における遺伝子異常を決定するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)試験対象から得たセルフリーDNAからのDNA断片を使用して、前記試験対象における遺伝子異常を決定するように構成されているコンピュータ実行分類器を提供するステップであって、前記分類器が訓練セットを使用して訓練される、ステップ、
(b)前記試験対象に関する一組の分布スコアを、前記分類器に入力として提供するステップであって、各々の分布スコアが、(i)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の長さ、(ii)ゲノムの複数の塩基位置の各々と整列する前記DNA断片の数、および(iii)ゲノムの複数の塩基位置の各々で開始または終止する前記DNA断片の数のうちの1つまたは複数を示す、ステップ、ならびに(c)前記分類器を使用するステップであって、コンピュータによって、前記試験対象における遺伝子異常の分類を生成するステップ
を含む方法。
(項目8)
対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を解析するためのコンピュータ実行方法であって、
前記セルフリーDNA断片を表す配列情報を得るステップ、および
前記セルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを生成するために、前記配列情報を使用して、複数のデータセットについてマルチパラメトリック解析を実施するステップであって、前記マルチパラメトリックモデルが3つまたはそれより多くの次元を含む、ステップ
を含む方法。
(項目9)
前記データセットが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフ、(h)GC含有量、(i)シークエンシングしたDNA断片の長さの分布、および(j)メチル化ステータスからなる群から選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記マルチパラメトリック解析が、前記ゲノムの複数の塩基位置または領域の各々に、(i)ゲノムにおけるマッピング可能な位置をカバーする配列を含むユニークなセルフリーDNA断片の数の分布、
(ii)前記DNA断片が前記ゲノムにおける前記マッピング可能な位置をカバーする配列を含むように、前記セルフリーDNA断片の少なくとも一部の各々に関する断片長の分布、および
(iii)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度の分布
からなる群から選択される1つまたは複数の分布をマッピングすることを含む、項目8に記載の方法。
(項目11)
ゲノムの前記複数の塩基位置または領域が、表1に記載の遺伝子のうちの1つまたは複数に関連する少なくとも1つの塩基位置または領域を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記マッピングすることが、ゲノムの複数の塩基位置または領域の各々に、複数の前記データセットの各々からの複数の値をマッピングすることを含む、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記複数の値のうちの少なくとも1つが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、または(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフからなる群から選択されるデータセットである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記マルチパラメトリック解析が、前記マルチパラメトリックモデルを生成するために、コンピュータによって1つまたは複数の数学的変換を適用することを含む、項目8に記載の方法。
(項目15)
前記マルチパラメトリックモデルが、(a)シークエンシングしたDNA断片の開始位置、(b)シークエンシングしたDNA断片の終止位置、(c)マッピング可能な位置をカバーするユニークなシークエンシングしたDNA断片の数、(d)シークエンシングしたDNA断片の長さ、(e)マッピング可能な塩基対位置が、シークエンシングしたDNA断片の末端に出現する尤度、(f)マッピング可能な塩基対位置が、異なるヌクレオソーム占有の結果としてシークエンシングしたDNA断片内に出現する尤度、および(g)シークエンシングしたDNA断片の配列モチーフからなる群から選択される複数の変数の同時分布モデルである、項目8に記載の方法。
(項目16)
前記マルチパラメトリックモデルにおいて1つまたは複数のピークを同定するステップであって、各々のピークがピーク分布幅およびピークカバレッジを有する、ステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目17)
前記セルフリーDNA断片を表す前記マルチパラメトリックモデルと、参照マルチパラメトリックモデルとの間の1つまたは複数の逸脱を検出するステップをさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記逸脱が、
(i)ヌクレオソーム領域外でのリード数の増加、
(ii)ヌクレオソーム領域内でのリード数の増加、
(iii)マッピング可能なゲノム位置と比較してより広いピーク分布、
(iv)ピーク位置のシフト、
(v)新しいピークの同定、
(vi)ピークのカバレッジ深度の変化、
(vii)ピーク周囲の開始位置の変化、および
(viii)ピークに関連する断片サイズの変化
からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
(i)セルフリーDNAの起源である細胞におけるアポトーシスプロセス、または(ii)前記セルフリーDNAの起源である細胞における壊死プロセスに起因する前記マルチパラメトリックモデルの寄与を決定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目20)
マルチパラメトリック解析を実施するステップであって、(i)前記セルフリーDNA断片のRNA発現を測定する、(ii)前記セルフリーDNA断片のメチル化を測定する、(iii)前記セルフリーDNA断片のヌクレオソームマッピングを測定する、または(iv)前記セルフリーDNA断片における1つもしくは複数の体細胞一塩基多型または前記セルフリーDNA断片における1つもしくは複数の生殖系列一塩基多型の存在を同定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目21)
ジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、またはモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数を示す値を含む分布スコアを生成するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目22)
前記対象の変異負荷を推定するステップをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目23)
対象に由来するセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を解析するためのコンピュータ実行方法であって、
前記セルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを得るステップ、および
コンピュータによって統計分析を実施して、前記マルチパラメトリックモデルを、別個のコホートを表す1つまたは複数のヌクレオソーム占有プロファイルに関連していると分類するステップ
を含む方法。
(項目24)
訓練された分類器を作成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)複数の異なるクラスを提供するステップであって、各々のクラスが共有する特徴を有する一組の対象を表す、ステップ、
(b)前記クラスの各々から得た複数のセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)集団の各々に関して、前記セルフリーDNA集団からのセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)断片を表すマルチパラメトリックモデルを提供するステップであって、それによって訓練データセットを提供するステップ、および
(c)1つまたは複数の訓練された分類器を作成するために、コンピュータによって前記訓練データセットについて学習アルゴリズムを訓練するステップであって、各々の訓練された分類器が、試験対象のセルフリーDNAの試験集団を前記複数の異なるクラスのうちの1つまたは複数に分類するように構成されている、ステップ
を含む方法。
(項目25)
対象の試験試料を分類する方法であって、
(a)前記対象のセルフリーデオキシリボ核酸(DNA)の試験集団からのセルフリーDNA断片を表すマルチパラメトリックモデルを提供するステップ、および
(b)訓練された分類器を使用して、前記セルフリーDNAの試験集団を分類するステップ
を含む方法。
(項目26)
(a)コンピュータによって、対象のセルフリーDNA断片からの配列情報を生成するステップ、
(b)コンピュータによって、前記配列情報に基づいて前記セルフリーDNA断片を参照ゲノムにマッピングするステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、前記マッピングされたセルフリーDNA断片を解析するステップであって、前記参照ゲノムの複数の塩基位置の各々で、
(i)前記塩基位置にマッピングするセルフリーDNA断片の数、
(ii)前記塩基位置にマッピングする各々のセルフリーDNA断片の長さ、
(iii)セルフリーDNA断片の長さの関数としての、前記塩基位置にマッピングする前記セルフリーDNA断片の数、
(iv)前記塩基位置で開始するセルフリーDNA断片の数、
(v)前記塩基位置で終止するセルフリーDNA断片の数、
(vi)長さの関数としての前記塩基位置で開始するセルフリーDNA断片の数、および
(vii)長さの関数としての前記塩基位置で終止するセルフリーDNA断片の数
からなる群から選択される複数の測定値を決定するステップ
を含む、コンピュータ実行方法。
(項目27)
対象に由来するセルフリーDNA断片を解析するコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、前記セルフリーDNA断片を表す配列情報を受信するステップ、ならびに
(b)マッピング可能な塩基位置またはゲノム位置毎に解析を実施するステップであって、
(i)前記塩基位置またはゲノム位置で開始または終止する配列断片の数、
(ii)前記塩基位置またはゲノム位置での配列または断片の長さ、
(iii)前記塩基位置またはゲノム位置での断片または配列のカバレッジ、および
(iv)前記塩基位置またはゲノム位置での配列モチーフ分布
のうちの複数を含むステップ
を含む方法。
(項目28)
対象が臨床的に重要な1つまたは複数のクラスに属する尤度を決定するための分類器を生成する方法であって、
a)前記臨床的に重要な1つまたは複数のクラスの各々に関して、臨床的に重要なクラスに属する種の複数の対象の各々のセルフリーDNA集団、および臨床的に重要なクラスに属さない種の複数の対象の各々のセルフリーDNA集団を含む訓練セットを提供するステップ、
b)複数のDNA配列を生成するために、前記セルフリーDNA集団からのセルフリーDNA断片をシークエンシングするステップ、
c)各々のセルフリーDNA集団に関して、前記種の参照ゲノムの1つまたは複数のゲノム領域の各々に前記複数のDNA配列をマッピングするステップであって、各々のゲノム領域が複数の遺伝子座を含む、ステップ、
d)訓練セットを生じるために、前記複数の遺伝子座の各々に関して
(i)前記遺伝子座にマッピングするDNA配列、(ii)前記遺伝子座で開始するDNA配列、および(iii)前記遺伝子座で終止するDNA配列
から選択される少なくとも1つの特徴の定量的測定値を示す値を含むデータセットを、各々のセルフリーDNA集団に関して提供するステップ、ならびに
e)前記訓練セットについてコンピュータベースの機械学習システムを訓練するステップであって、それによって前記対象が臨床的に重要な1つまたは複数のクラスに属する尤度を決定するための分類器を生成するステップ
を含む方法。
(項目29)
対象における異常な生物学的状況を決定する方法であって、
a)DNA配列を生成するために、前記対象のセルフリーDNAからのセルフリーDNA断片をシークエンシングするステップ、
b)前記対象の種の参照ゲノムの1つまたは複数のゲノム領域の各々に前記DNA配列をマッピングするステップであって、各々のゲノム領域が複数の遺伝子座を含む、ステップ、
c)前記複数の遺伝子座の各々に関して、
(i)前記遺伝子座にマッピングするDNA配列、(ii)前記遺伝子座で開始するDNA配列、および(iii)前記遺伝子座で終止するDNA配列
から選択される少なくとも1つの特色の定量的測定値を示す値を含むデータセットを提供するステップ、ならびに
d)前記データセットに基づいて、前記異常な生物学的状況の尤度を決定するステップ
を含む方法。
(項目30)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、ならびに
(b)1つまたは複数の遺伝子座の各々に関して、コンピュータによって、(1)前記1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数、および(2)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有する前記DNA断片の数の比率、またはその逆を示す定量的測定値を計算するステップ、ならびに
(c)前記1つまたは複数の遺伝子座の各々に関する前記定量的測定値を使用して、前記対象における前記1つまたは複数の遺伝子座における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するステップ
を含む方法。
(項目31)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、ならびに
(b)前記対象における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するために、前記分布を使用するステップであって、前記存在または非存在が、(i)前記DNA断片の前記分布を、前記対象のゲノムに対して外部の起源からの参照分布と比較することなく、(ii)前記DNA断片の前記分布に由来するパラメータを参照パラメータと比較することなく、および(iii)前記DNA断片の前記分布を、前記対象の対照からの参照分布と比較することなく、決定される、ステップ
を含む方法。
(項目32)
前記遺伝子異常が、コピー数多様性(CNV)または一塩基バリアント(SNV)を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片の分布をデコンボリューションするためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片のカバレッジの分布を構築するステップ、ならびに
(b)1つまたは複数の遺伝子座の各々に関して、コンピュータによって、前記カバレッジの前記分布をデコンボリューションするステップであって、それによってコピー数(CN)構成要素、細胞クリアランス構成要素、および遺伝子発現構成要素からなる群から選択される1つまたは複数のメンバーに関連する分画寄与度を生成するステップ
を含む方法。
(項目34)
前記分画寄与度の一部に少なくとも基づいて遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するステップをさらに含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、
(b)コンピュータによって、前記DNA断片の前記分布における前記複数の塩基位置のうちの1つまたは複数の塩基位置で1つまたは複数のピークを同定するステップであって、各々のピークがピーク値およびピーク分布幅を含むステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、(i)前記1つまたは複数の塩基位置、(ii)前記ピーク値、および(iii)前記ピーク分布幅に少なくとも基づいて、前記対象における前記遺伝子異常の前記存在または非存在を決定するステップ
を含む方法。
(項目36)
前記1つまたは複数のピークが、ジヌクレオソームピークまたはモノヌクレオソームピークを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力が、前記ジヌクレオソームピークに関連する第1のピーク値と、前記モノヌクレオソームピークに関連する第2のピーク値の比率、またはその逆を示す定量的測定値に少なくとも基づいて決定される、項目36に記載の方法。
(項目38)
対象から得たセルフリーDNAからのデオキシリボ核酸(DNA)断片における遺伝子異常の存在または非存在を示す出力を生成するためのコンピュータ実行方法であって、
(a)コンピュータによって、ゲノムの複数の塩基位置での前記セルフリーDNAからの前記DNA断片の分布を構築するステップ、
(b)コンピュータによって、1つまたは複数の遺伝子座での前記DNA断片の前記分布を解析するステップであって、前記DNA断片の前記分布と、(i)健康な対照の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の健康参照分布、および(ii)疾患を有する対象の1つまたは複数のコホートに関連する1つまたは複数の疾患参照分布から選択される複数の参照分布との間の逸脱を検出することを含むステップ、ならびに
(c)コンピュータによって、(b)において検出された前記逸脱に少なくとも基づいて、前記対象における前記遺伝子異常の存在または非存在を示す前記出力を決定するステップ
を含む方法。
(項目39)
解析するステップが、1つまたは複数のデルタシグナルを計算することであって、各々のデルタシグナルが、前記DNA断片の前記分布と前記複数の参照分布の参照分布との間の差異を含む、ことを含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
対象の生物試料を処理するための方法であって、
(a)前記対象の前記生物試料を得るステップであって、前記生物試料がデオキシリボ核酸(DNA)断片を含む、ステップ、
(b)前記生物試料をアッセイするステップであって、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の存在または非存在を示すシグナルを生成するステップ、ならびに
(c)前記シグナルを使用するステップであって、(i)1つまたは複数の遺伝子座からの遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護、および(ii)前記遺伝子座に関連するモノヌクレオソーム保護を有するDNA断片の前記存在または非存在を示す出力を生成するステップ
を含む方法。
(項目41)
アッセイするステップが、(i)一組の1つもしくは複数の遺伝子座のDNA断片に関して前記生物試料を濃縮するステップ、または(ii)前記生物試料の前記DNA断片をシークエンシングするステップを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
対象に由来するセルフリーDNA断片を含む生物試料を分析するための方法であって、モノヌクレオソーム保護およびジヌクレオソーム保護の各々に対応する同じ遺伝子座からのDNA断片を検出するステップを含む方法。
(項目43)
対象に由来するセルフリーDNA断片を含む生物試料を分析するための方法であって、遺伝子座に関連するジヌクレオソーム保護を有するDNA断片を検出するステップを含む方法。
(項目44)
前記遺伝子座が、ERBB2、TP53、またはNF1を含む、項目43に記載の方法。
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- 明細書に記載の発明。
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