JP2022022550A - アピキサバンの新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
<ステップ1(反応式1)>
化合物(I)に強塩基と相間移動触媒を加えて反応し、化合物(II)を結晶として得た後(特許文献1)、
<ステップ2(反応式2)>
得られた化合物(II)にホルムアミドおよび塩基を加えて反応することで、アピキサバン得る製法が知られている(特許文献2)。
かかる課題を解決するべく本発明者らは鋭意検討した結果、上記ステップ1の出発化合物である化合物(I)に、塩基の存在下ホルムアミドを加えることで、中間製造物として化合物(II)を単離することなく、ワンポット反応で目的とするアピキサバンが直接製造されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
化合物(I)から化合物(II)を単離して得る従来の製造方法は、強塩基性条件でテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒を使用し、反応溶媒に環境負荷の大きいジクロロメタンを用いている。
本発明による製造方法では、ジクロロメタンの使用を回避することができ、工業生産時の環境負荷の軽減につながる。
本発明による製造方法では、化合物(I)からアピキサバンを得るまで8時間程度しか必要とせず(後記実施例参照)、大幅な製造時間の短縮が見込める。さらに、収率も87.8%と高収率である。
したがって、本発明が提供するアピキサバンの簡易な製造方法は、化合物(I)からアピキサバンへの反応が定量的に進行し、反応時間も短いため、極めて効率の良い工業的に有用性の高い製造方法である。
ホルムアミドを使用する(特許文献1)と、次式で示されるアピキサバンのホルミル保護体(III):
また、アンモニアガスを用いる方法(特許文献2)では、アンモニアガスが気体であるために、反応容器中への吹き込み操作や、アンモニアガス濃度の調整が必要であって、扱いにくいものである。
そこで、下記反応式(3)に示すように、固体であるナトリウムアミドを使用することで化合物(II)からアピキサバンへの反応が進行するのではないかと予想した。
また、化合物(II)からアピキサバンへ変換する反応条件は、ホルムアミドアニオンを使用していると考えられる(特許文献2)。
以上を踏まえ、化合物(II)の代わりに化合物(I)を用いて、直接アピキサバンへ誘導する反応条件を種々検討し、化合物(I)を反応溶媒の存在下に、ホルムアミド及び塩基を作用させることで、目的のアピキサバンを得ることに成功し、本発明に至ったのである。
反応に使用するホルムアミドの当量は、化合物(I)1当量に対して、1.5~30.0当量、より好ましくは10.0~20.0当量である。
なかでも、塩基としてナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドがより好ましい。
アピキサバンの収率および純度ならびに環境負荷の軽減を考慮すると、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトン、ジメチルスルホキシドが好ましく、なかでも特に、アセトニトリル、メタノール、エタノールがより好ましい。
したがって、本発明のアピキサバンの製造方法は、ワンポット反応として目的のアピキサバンを調製し得るものであり、工業的な製造方法として特に優れたものである。
<反応率分析条件>
高速液体クロマトグラフ:Shimazu LC-2010HT
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:224nm)
カラム: YMC-Pack ODS-AQ 250×4.6mm 5.0μm
カラム温度:30℃
移動相:緩衝液600mLとアセトニトリル400mLの混液
緩衝液:リン酸二水素カリウム1.36gを水1000mLに溶解し、水酸化カリウム試液を加えてpH6.0に調整した溶液
流量:1.0mL/分
面積測定範囲:70分
試料注入量:10μL
サンプル希釈液:移動相
サンプル濃度:反応液1滴に移動相を加えて5mLに希釈
アセトニトリル(70mL)とメタノール(10mL)の混合溶媒に化合物(I)(10.0g、19.1mmol)、ホルムアミド(8.6g、190.3mmol;10当量)を加えて5℃以下に冷却した。
その後、同温度にて28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(11.0g、57.4mmol;3当量)を加えて30分攪拌した後、30℃に加熱して2時間攪拌した。
HPLCで反応率を確認した後、反応溶液を5℃に冷却し、水(140mL)を加えて1時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水(20mL)とエタノール(20mL)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として7.7g得た。
収率は87.8%(アピキサバン無水物として算出)であった。純度は99.1%であった。
アセトニトリル(14mL)とメタノール(2mL)の混合溶媒に化合物(I)(2.0g、3.8mmol)、ホルムアミド(1.5~30.0当量、下記表1)を加えて5℃以下に冷却した。
その後、同温度にて28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(2.2g、11.4mmol;3当量)を加えて30分攪拌した後、30℃に加熱して2時間攪拌した。
HPLCで反応率を確認した後、反応溶液を5℃に冷却し、水(28mL)を加えて1時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水(4mL)とエタノール(4mL)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
下記表2に記載した溶媒に化合物(I)(1.0g、1.9mmol)、ホルムアミド(0.9g、19.1mmol;10当量)を加えて5℃以下に冷却した。
その後、同温度にて28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.1g、5.7mmol;3当量)を加えて30分攪拌した後、30℃から45℃で攪拌した。
HPLCで反応率を確認した後、反応溶液を5℃に冷却し、水を加えて1時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水(2mL)とエタノール(2mL)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
アセトニトリル(14mL)とメタノール(2mL)の混合溶媒に化合物(I)(2.0g、3.8mmol)、ホルムアミド(1.7g、38.2mmol;10当量)を加えて5℃以下に冷却した。
その後、同温度にて下記表3に記載した塩基(3当量)を加えて30分攪拌した後、30℃に加熱して2時間攪拌した。
HPLCで反応率を確認した後、反応溶液を5℃に冷却し、水(28mL)を加えて1時間攪拌した後、ろ過した。ろ過物を水(4mL)とエタノール(4mL)で洗浄した後、40℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶として得た。
ジクロロメタン(90mL)に化合物(I)(1.8g、3.4mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.2g、0.7mmol;0.2当量)と水酸化ナトリウム(0.3g、6.8mmol;2.0当量)を加えて、室温で3時間攪拌した後、水(15mL)を加えた。
ジクロロメタン層と水層を分離し、ジクロロメタン層を水(15mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を減圧下、濃縮乾固した。得られた油状物質に酢酸エチル(18mL)を加えて、再結晶し、結晶をろ過した。ろ過物を40℃で減圧乾燥し、化合物(II)を白色結晶性の粉末として1.4g得た。収率は86.4%であった。純度は99.2%であった。
N,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)に化合物(II)(1.2g、2.5mmol)、ホルムアミド(1.1g、24.4mmol;10当量)と28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.0g、4.9mmol;2.0当量)を加え、25℃で1時間攪拌した後、反応溶液に水(25mL)を加え、ろ過した。ろ過物を40℃で減圧乾燥し、アピキサバンを白色結晶の粉末として1.0g得た。収率は88.6%(アピキサバン無水物として算出)であった。純度は98.3%であった。
本発明が提供するアピキサバンの製造方法は、従来方法に比較して極めて簡便な条件により、純度よく高収率で製造し得るものであり、その産業上の利用可能性は多大なものである。
Claims (5)
- ホルムアミドの当量として、化合物(I)1当量に対して、1.5~30.0当量使用する請求項1に記載の製造方法。
- 使用する塩基が、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムより選択される塩基である請求項1に記載の製造方法。
- 使用する反応溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、トルエンまたはこれらの混合溶媒より選択される有機溶媒である請求項1に記載の製造方法。
- ワンポット反応として処理する請求項1に記載の製造方法。
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