JP2021536443A - 高血圧治療をサーカディアンリズムと同期させる - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月25日に出願された米国仮出願第62/722,881号の優先権およびその利益を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬組成物、より具体的には、3つの有効成分、すなわち、テルミサルタン、クロルタリドンおよびシルニジピンの相乗作用により、より優れた血圧降下作用を示し得、さらに高血圧のサーカディアンリズムを標的として使用され得、さらに抵抗性高血圧症を治療しうる、特異な製剤および医薬組成物に関する。
関連技術についての説明
シルニジピン/テルミサルタン/クロルタリドン多剤混合薬によって、以下の理由により、その他の薬剤の組み合わせと比べて以下の利点がもたらされる。
2. 低カリウム血症または高カリウム血症のリスクは、高血糖や高脂血症などの代謝副作用のリスクとともに、当該組み合わせ薬剤によって減少する。
3. 組み合わせ薬剤は、シルニジピンおよびテルミサルタンの心臓保護作用および腎臓保護薬によって糖尿病患者に特に有益であり、非ディッパーまたは夜間高血圧者である糖尿病患者における抵抗性高血圧症の発症を克服し、インシュリン感受性を向上する。
4. 組み合わせ薬剤における3薬剤の薬物動態プロファイルにより、低血圧のリスクを下げ、患者コンプライアンスとアドヒアランスを向上しつつ、24〜48時間の持続的な降圧作用が可能になります。
5. 組み合わせ薬剤は、治療開始の時点から心血管系の合併症の迅速なリスク低減をもたらす点でユニークである。
6. シルニジピンは、クロルタリドンによって引き起こされる高尿酸血症のリスクを軽減し、シルニジピンおよびテルミサルタンが、相乗的にレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系(RAAS) の活性化を防止する。
7. 3つの組み合わせの臨床的効果は、薬理学的には、以下の5薬剤の組み合わせ治療と同等である:ベータブロッカー、チアジド系利尿薬、ARB、CCBおよび直接血管拡張薬(シルニジピンは、他のいずれのCCBと比べてもより大きな血管拡張を腎動脈にもたらす)。
8. 当該組み合わせ薬剤によって利益を享受する患者としては、以下の患者が含まれる:他の治療が効かない抵抗性高血圧症患者、血圧変動がある患者、白衣高血圧または早朝高血圧の患者、虚血性心疾患の患者、糖尿病患者、心不全患者、虚血性脳梗塞の履歴がある患者、QT延長が高リスクである患者、慢性腎疾患患者およびメタボリックシンドローム患者。
9. 組み合わせ薬剤は、適格患者の一次治療や他の治療が効かないときの救命治療に適している点が特徴である。
10. 組み合わせ薬剤は、RAASや交感神経活性化などの内因性補償メカニズムによる降圧作用に対する将来の変化に抵抗する。
11. 薬剤相互作用や薬剤-食品相互作用のリスクが低い。すべての3薬剤が活性で、肝臓活性化とは無関係である。組み合わせ薬剤は、慢性腎疾患の場合に大きな利益をもたらす。
12. 組み合わせ薬剤は、その持続的な降圧作用のため、即時放出製剤として製造しうる。
心室性不整脈、脳梗塞、狭心症および心筋梗塞を含む心血管イベントの開始頻度のサーカディアン変動はよく理解されている。そのようなイベントの頻度のピークは、早朝時間に見られ、理論的には心拍数と収縮期血圧の早朝上昇と関連して示されている。夕方前または夕方時間におけるそのようなイベントの頻度の第2ピークのいくつかの証拠もある。現在の降圧薬は、高血圧患者において観察される早朝の血圧上昇を減衰しないように見える。したがって、血圧と心拍数の典型的なサーカディアンパターンを考慮した降圧医薬組成物を設計することは生理学的に有利であろう。
テルミサルタンは、アンジオテンシン拮抗薬、とりわけアンジオテンシンII拮抗薬であり、その薬物動態特性により、例えば高血圧や心不全の治療、虚血性末梢循環障害や心筋虚血(アンギナ)の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、そして糖尿病性神経障害、緑内障、消化器疾患および膀胱疾患の治療に用いうる。
経口投与に引き続き、投与後0.5〜1時間でテルミサルタンのピーク濃度(Cmax)に達した。食品は、テルミサルタンのバイオアベイラビリティをわずかに低減する。具体的には、血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)を40mg錠剤で約6%、160mg投与後約20%低減する。テルミサルタンの絶対的バイオアベイラビリティは、用量依存性である。40mgおよび160mgでは、生体内利用率はそれぞれ42%、58%である。経口投与テルミサルタンの薬物動態は、20〜160mgの用量範囲にわたり、非線形であり、用量を上げるにつれ血漿濃度(C.sub.maxおよびAUC)は比例増加よりも大きくなる。テルミサルタンは、概ね24時間の終末相半減期で双指数関数的な減衰動態を示す。1日1回投与のテルミサルタンの血漿濃度トラフ値は、ピーク血漿濃度の約10〜25%である。テルミサルタンは、1日1回投与を繰り返すと、血漿中の蓄積率が1.5〜2.0になる。
テルミサルタンは、親化合物のグルクロニドに結合することよって代謝される。結合体には薬理活性はない。
テルミサルタンは、20時間を超える終末相半減期をもつ双指数関数的な減衰動態によって特徴づけられる。最高血漿濃度(Cmax)、そして増加の程度こそより低いが血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)は、用量増加とは不釣り合いに増加する。推奨用量で摂取した場合のテルミサルタンの臨床的に重要な蓄積の証拠はない。血漿濃度は、効能への影響はないものの、男性より女性の方が高い。
経口(そして静脈)投与後、テルミサルタンは、化合物として変化しないままほぼ完全に糞で***される。累積尿中排せつは、施用量の1%未満である。総血漿クリアランス(Cltot)は、肝臓血流(約1500ml/min)と比較して高い(おおむね1000ml/min)。
テルミサルタンは、大部分(>99.5%)が血漿タンパク、主にアルブミンとα1酸性糖タンパクに結合する。分布の平均定常状態見かけ体積(Vdss)は、おおむね500である。
I. 大抵のARBsよりも長い24時間の半減期がある。
II. 心血管リスクと死の予防についてFDA承認された。
III. 拮抗性AT1受容体を通じた降圧作用に加えて、テルミサルタンは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPAR-γ)を活性化する特異な性質を有し、インシュリン感受性を改善することが示唆されており、トリグリセリドレベルを低減し、アテローム性動脈硬化のリスクの低減につながる。
IV. (バルサルタンまたはカンデサルタンの代わりに)12週間テルミサルタンで治療することで、空腹時インシュリン値、空腹時血液グルコース値、ヘモグロビンA1cおよびトリグリセリドが著しく減少し、高比重リポタンパク(HDL)コレステロールとアディポネクチンが増加した。このことは、潜在的に代謝効果および抗動脈硬化効果があることを示唆する。
V. テルミサルタンは、ABC1の活性化を通じて逆コレステロール輸送を加速するか、または総コレステロール吸収を阻害し、総コレステロール(TC)と低比重リポタンパク(LDL)コレステロールの低下をもたらす(23)。これらの結果は、テルミサルタンがコレステロールを低下する能力を有しうることを示唆する。したがって、テルミサルタン単体または利尿薬/CCBとの組み合わせを用いることは、脂質異常症患者において効能をもたらしうる。
以下のことは、降圧療法の多剤混合薬においてクロルタリドンをかなり望ましいものにする、クロルタリドンのユニークな特性である。
I. チアジド利尿薬やチアジド様利尿薬のなかで最も降圧効果がある。
II. クロルタリドンは、半減期が40時間で、ヒドロクロロチアジドよりも一貫した24時間降圧作用をもたらす。
III. 12.5mgおよび25mg用量で、等効力用量のその他の利尿薬よりも高血糖、脂質異常症および低カリウム血症のリスクがより低い。例えば、クロルタリドンは、ヒドロクロロチアジドの効能の2倍の効能があると考えられているが、12.5mgおよび25mg用量のクロルタリドンは、それぞれ25mgおよび50mgのヒドロクロロチアジドに比べて代謝副作用がより低い。
シルニジピンは、アドレナリン作動性ニューロンにあるN型Ca2+チャンネルおよび心臓および血管系におけるL型Ca2+チャンネルに阻害的に作用するユニークなCa2+チャンネルブロッカーである。実際、シルニジピンは、他の古典的なCa2+チャンネルブロッカーとは異なり、交感神経遮断作用を発揮することが明らかにされている。興味深いことに、膨大な数の前臨床試験および臨床試験で、シルニジピンの心臓保護作用のほか、腎臓保護効果および神経防護作用が実証されている。
吸収:生体内利用率は64-90%。経口投与後6-12時間でピーク血漿濃度。Tmax =2 hr,cmax(ng/ml) =8.9±4.2, ,AUCinf(ng・h/mL)=41.2±20.4
大部分(90%)が、肝臓でシトロクロームP450(3A4)アイソザイムを介して不活性の代謝産物に代謝される。
M1シルニジピンのジヒドロピリジン環の加水分解代謝産物
M2シルニジピンのジヒドロピリジン環の側鎖脱メチル化代謝産物
M3シルニジピンの加水分解および脱メチル化代謝産物
組成物は、薬学的に許容可能な溶液で投与されうる。当該溶液は、薬学的に許容可能な濃度の塩、緩衝剤、保存料、適合担体、アジュバント、および任意にその他の治療剤を含みうる。
記載された発明の組成物は、経口用途に適した形態でありうる。適した形態としては、例えば、錠剤、トローチ、ロレンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤がある。錠剤やカプセル形態での経口投与のため、活性薬剤成分は、経口毒性がない薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。不活性担体には、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)等がある。
「非経口投与」という用語は、組成物が固体または液体経口剤形で提供されていない任意の投与方法を表し、ここで固体または液体経口剤形とは、古典的に、口および/または口腔を超えて胃腸管で薬剤を実質的に放出および/または送達することを意図している。このような固体剤形には、慣用されている錠剤、カプセル、カプレット等が含まれ、これらは、薬剤を口内または口腔内で実質的に放出しない。当然のことながら、溶液、懸濁液、エマルジョン等の多くの経口液体剤形およびいくつかの経口固体剤形は、これらの製剤を飲み込む間にいくつかの薬剤を口内または口腔内に放出しうる。しかしながら、口および口腔を非常に短い時間で通過するため、口内または口腔内におけるこれらの製剤からの薬剤の放出は、最小またはごくわずかとみなせる。したがって、「非経口」という用語は、非経口、経皮、吸入、移植ならびに膣または直腸製剤および投与を含むものと理解される。さらに、移植製剤は、移植の物理的位置にかかわらず「非経口」という用語に含まれる。とりわけ、移植製剤は、胃腸管に移植し、保持するために特別に設計されたものとして既知である。このようなインプラントもまた非経口送達製剤とみなされており、したがって、「非経口」という用語に含まれる。
記載された発明の組成物は、小児熱の治療用などの組成物の直腸投与用座薬の形態であり得る。本明細書に記載の「直腸」または「直腸に」という用語は、直腸壁を通じて吸収が起きる直腸を通じた体内への導入をいう。これらの組成物は、ココアバターやポリエチレングリコールといった好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製しうる。ココアバターやポリエチレングリコールは、常温で固体だが直腸温度で液体であり、したがって、直腸で溶解し薬剤を放出する。座薬として製剤化する場合、本発明の組成物は、トリグリセリドなどの古典的なバインダーや担体とともに製剤化しうる。
記載された本発明の組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁液の形態をとりうる。滅菌された注射用の水性または油性懸濁液のような注射用製剤は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術にしたがって製剤化しうる。
記載された発明の組成物は、(口または鼻を通じた)吸入または送気による送達用に分散可能な乾燥粉末の形態をとりうる。乾燥粉末組成物は、その開示が参照により組み込まれる国際特許公開公報WO91/16038および米国特許第6,921,527に開示されているような凍結乾燥やジェットミリングなどの当該分野で既知のプロセスによって調製しうる。記載された本発明の組成物は、単位投与治療を被験者に提供するのに十分な量で適した投与容器内に置かれる。投与容器は、適切な吸引器具内にフィットするものであって、乾燥粉末組成物のエアロゾル化を可能にする。乾燥粉末組成物はガス流内に分散することによりエアロゾルを形成し、次いで治療の必要な被験者による吸引のためにとりつけられたマウスピースがある容器内に生成したエアロゾルをとらえる。このような投与容器としては、ガス(例えば空気)の流れを容器に向け乾燥粉末組成物を分散することができる取り外し可能な部位を備えた容器で、ゼラチンまたはプラスチックカプセルといった当該分野で既知の組成物が入った容器を含む。このような容器としては、米国特許番号第4,227,522; 4,192,309;および4,105,027に示されているものが例示される。適した容器としては、Glaxoのベントリン(登録商標)、ロトヘイラーブランドの粉末吸引器またはフィソンのスピンヘイラー(登録商標)ブランドの粉末吸引器と組み合わせて用いられるものも含まれる。優れた防湿性をもたらす別の適した単位投与容器は、アルミホイル/プラスチック積層体から形成される。医薬ベースの粉末は、成形用ホイル中のくぼみに重量または体積単位で充填され、カバーホイル/プラスチック積層体で密封される。粉末吸引デバイス用の容器としては、米国特許第4,778,054号に記載されており、グラクソのディスクへイラー(登録商標)を用いて使用される。(米国特許番号第4,627,432; 4,811,731;および5,035,237)。これらの参照文献の各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
記載された本発明の組成物はまた、経皮的に送達可能である。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルジョンを含み得、この目的のために当該分野で慣用されているような貯蔵型やマトリックスとしての経皮パッチ中に含まれる。「局所の」という用語は、本発明の組成物を適用ポイントまたは適用ポイントの直下に投与することについて言及する。「局所的に適用する」というフレーズは、上皮表面を含む1または2以上の表面に適用することについて記述している。経皮投与とは異なり、局所投与は、概して全身への効果というよりむしろ局所的効果をもたらすけれど、本明細書に記載されているように、別段断らない限り、局所投与および経皮投与という語は相互交換可能に用いられる。この適用目的の場合、局所適用は洗口液およびうがい液を含む。
記載された本発明の組成物には、さらに慣用の賦形剤、すなわち活性化合物とともに有害に作用しない、非経口用途に適した薬学的に許容可能な有機または無機担体物質が含まれうる。適切な薬学的に許容される担体としては、特に限定されないが、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エチル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。
記載された発明の範囲内の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体中に含まれる治療的有効量のRho キナーゼ阻害薬化合物と任意にその他の治療剤とを含む。医薬組成物の成分は、望まれる薬効に実質的な悪影響がある相互作用がないようなやり方で混ぜ合わせることもできる。
構造によっては、rhoキナーゼ阻害薬化合物および任意に少なくとも1つのその他の治療剤は、それ自体が投与され、または阻害薬の構造によっては、薬学的に許容可能な塩の形態で投与されうる。TN-アセチルシステインは、有機酸もしくは無機酸または有機塩基または無機塩基とともにと結合して薬学的に許容可能な塩を形成しうる。薬剤に使用した場合、塩は、薬学的に許容可能である必要があるが、非薬学的に許容可能な塩も、その薬学的に許容可能な塩を調製するために慣用的に使用しうる。
原薬
化学名および構造
テルミサルタン:
化学名:4 '-[[4-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-2-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]メチル]ビフェニル-2-カルボン酸。
分子量:514.63gm/mol
分子式:C33H30N4O2
化学名:2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-2H-イソインドール-1イル)ベンゼンスルホンアミド。
分子量:338.762 g/mol
分子式:C14H11ClN2O4S
化学名:3-O-(2-メトキシエチル)5-O-[(E)-3-フェニルプロプ-2-エニル] 2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート。
(a) 物理化学的性質
テルミサルタン:白色または黄色の結晶性粉末、実質的に水に不溶<0.1 mg/mL (<0.01 %w/v)
クロルタリドン:白色から黄色がかった白色の結晶性粉末であるクロルタリドンは、水、エーテル、クロロホルムに不溶で、メタノールに溶け、アルコールにわずかに溶ける。
シルニジピン:わずかに黄色の粉末、実質的に水に不溶<1 mg/mL
製品は、光や湿気から保護する必要がある。
実験設計(DOE)
錠剤は、2層からなり、第1層がクロルタリドン+シルニジピンおよび賦形剤を含み、第2層がテルミサルタンと賦形剤で構成されている(図1)。二層システムは、(アルカリ性微小環境)にあるテルミサルタン賦形剤が、その他の2つの影響を受けやすいAPIであるシルニジピンおよびクロルタリドンと相性が悪いために使用された。二層錠剤は、2つの別々の粒状混合物を特殊な二層回転打錠機上で圧縮するために設計される。
1.組み合わせ製品の最終剤形に関連する重要なパラメータ:
a. 第1層中にテルミサルタン、第2層中にクロルタリドンとシルニジピンを含む二層錠剤の設計。
b. 即時放出製剤としての全てのトリプル活性成分
c. 最終剤形中の各薬剤は、個々の参照製品と類似した溶出プロファイルを有している。
a. 望ましい溶出プロファイルを得るため、ポビドン共重合体とともにシルニジピンとクロルタリドンとをメタノール中で共分散することは、必須であることがわかった。驚くべきことに、各薬剤を単独で分散させても、目標とする溶出プロフィールに達しない。このステップは、2つの薬剤の組み合わせにとって革新的で、新規であると考えられる。
b. 粉末混合物中に2つの有効成分を分散する湿式造粒技術。
c. 湿潤化と溶解促進のために粉体混合物中に界面活性剤を含めること。
d. 即時放出プロファイルを得るためのクロスポビドンなどの超崩壊の使用。
a. 活性成分は、この層を有効成分の溶出に影響するのに十分な程度にアルカリ性にするため、アルカリ性混合物(NaOH+メグルミネー)とバインダー(ポビドンK30)とともに溶解される。
b. 液体バインダーを吸収し、有効成分でアルカリ性を封じ込めるために微結晶性セルロースに加えて水溶性充填剤(マンニトールおよびソルビトール)を含む粉体混合物中の上記溶液の湿式造粒。
c. 溶解性材料を多く含むため、この層はゆっくりと溶解し、即時放出製剤の溶出に影響を及ぼす。
a. テルミサルタン層の吸湿性があるため、操作条件は、乾燥条件とする必要がある(RH <40 %)。
b. シルニジピンの感受性があるので、全行程は、暗所で行った。
a. シルニジピンの光感受性があるので、全分析活動は、条件の下である。
b. 溶解条件は、シルニジピンの溶出を増強し、インビボ条件を刺激するためのポリソルベート80(1%)界面活性剤ベースのシステムである。
A. 湿気と光から製品を守るため、以下の主要包装材料が推奨される:
Alu/Aluブリスター
乾燥剤を備えたHDPE不透明容器.
を備えたアンバーガラス容器
工程/製剤化因子から生じるテルミサルタン、クロルタリドン&シルニジピンの最初のリスク評価が表1に列挙されている。
1. API粒子サイズ
2. 固体分散液の調製
3. 団塊化(造粒)時間
4. 粉砕
5. 圧縮力(または硬さ)
有効成分のソースの選択は、以下に基づいている:
CTDフォーマットにおけるDMFの利用可能性
全ての必要なテストと仕様についての分析の証明書
ICHガイドラインに準拠した不純物プロファイル
要件にあう粒子サイズ分布
1. テルミサルタン:Alembic Pharmaceutical Ltd.
2. クロルタリドン:MENADIONA
3. シルニジピン:UNIQUE Chemicals (A Division of J.B Chemicals & Pharmaceuticals Ltd.)
賦形剤の選択は、フィルムコーティングされた錠剤を生産するために実行された。この製品の定性組成についての公開データ、錠剤製剤の経験および利用可能な機械を用いてとりうる製造プロセスが基礎として使用されている。
原薬と賦形剤の適合性
実施例1:顆粒内外で使用した場合のシルニジピンおよびクロルタリドンの適合性の評価
実施例2:テルミサルタンの湿式造粒プロセスと二層錠剤化プロセスの評価
実施例3:テルミサルタンの湿式造粒プロセスと二層錠剤化プロセスの評価
実施例4:テルミサルタンの溶解性改善NaOH、PVP-K30およびメグルミンのような添加剤の効果。
実施例5:メグルミンがテルミサルタン溶解性および溶出に与える影響
実施例6:テルミサルタン薬剤放出の改善
実施例7:ポリソルベート20をクロルタリドン/シルニジピンIPA分散液に添加すること、および、ラクトース一水和物でプロソルブ90を置き換えることにより、クロルタリドンの溶解放出を改善すること
実施例8:PVP K-30に代えてPVP-K-12を用い、イソプロピルアルコールに代えてメタノールを用いることにより、クロルタリドンの溶解放出を改善すること。
実施例9:二層錠剤に関して、0.25%SLS溶解溶媒を用いて全ての活性剤の溶解放出を評価すること
実施例10:即時放出二層錠剤とカプセル処方のDR錠剤とで同じ処方を用いた場合の錠剤重量の減少。
顆粒内外で使用した場合のシルニジピンおよびクロルタリドンの適合性の評価。表5Aは、製剤の組成を示す。HPLC(STP#)によってシルニジピンおよびクロルタリドンの適合性を試験するため、錠剤はHDPE製ジャー中に充填され、55℃で2ヶ月間保存された。シルニジピンを示す結果は、クロルタリドンと相性がよく、薬剤の1つが別の顆粒である1つの錠剤/層で使用しうる。(表5B)。
テルミサルタンの湿式造粒プロセスと二層錠剤化プロセスの評価
テルミサルタンの湿式造粒プロセスと二層錠剤化プロセスを評価する。錠剤の組成は表6Aにある。
水性アルコール造粒液を用いたテルミサルタンの湿式造粒工程改善マンニトールおよびMCCの効果。錠剤製剤の組成は表7Aにある。
テルミサルタンの溶解性改善NaOH、PVP-K30およびメグルミンのような添加剤の効果組成物 表8A。
以下のパラメータを用いた3有効成分の溶解放出の試験:媒体:バッファー pH6.8, 75 RPM, 体積: 900。
メグルミンがテルミサルタン溶解性および溶出に与える影響
組成は、表9Aに示されている。
テルミサルタンの放出を改善すること、ならびに、SLSの量を増やしながらシルニジピンおよびPVP-k30に加えてクロルタリドンをIPA中に分散することにより、クロルタリドン/シルニジピン層に関する新しいプロセスを評価すること。組成は、表10Aに示されている。
ポリソルベート20をクロルタリドン/シルニジピンIPA分散液に添加すること、および、ラクトース一水和物でプロソルブ90を置き換えることにより、クロルタリドンの溶解放出を改善すること。組成は、表11Aに示されている。
以下のパラメータを用いた3有効成分の溶解放出の試験:
媒体:バッファー pH6.8, 75 RPM, 体積: 900
PVP K-30に代えてPVP-K-12を用い、イソプロピルアルコールに代えてメタノールを用いることにより、クロルタリドンの溶解放出を改善すること。
媒体:水, 75 RPM, 体積: 900
二層錠剤に関して、0.25%SLS溶解溶媒を用いて全ての活性剤の溶解放出を評価すること。
即時放出二層錠剤とカプセル処方のDR錠剤とで同じ処方を用いた錠剤重量の効果。表14Aは、錠剤の組成を示す
別々の混合物中に各活性剤を調製し、各活性剤を単一錠剤に圧縮する。
媒体:0.25% SLS, 75 RPM, 体積: 900。
全ての活性剤の溶出結果は、全ての活性剤に関して減少した。シルニジピン、クロルタリドンおよびテルミサルタンの溶出結果は、改善した(表14B(シルニジピン)、表14C(テルミサルタン)、表14D(クロルタリドン))。
表15は、錠剤製剤中に使用される賦形剤の原理的説明を示す。
製剤中のシルニジピン、クロルタリドンおよびテルミサルタンに関していかなる過多量も使用されない。
シルニジピン+クロルタリドン層:
適切な賦形剤を用いた湿式造粒技術は、良好な溶出プロファイルをそなえた即時放出製剤を与える。
適切な塩基性賦形剤を用いた湿式造粒技術は、良好な溶出プロファイルをそなえた即時放出製剤を与える。
製造工程は図9Aおよび図9Bに示されている。
主要包装材料の選択:
光および湿気に対するトリプル治療の感受性があるので、以下の容器密封システムが研究される必要がある:
1−Alu/Aluブリスター
2−白く不透明なポリプロピレン蓋(closure)および乾燥剤を備えた白く不透明なHDPE。
3−白く不透明なポリプロピレン蓋および乾燥剤を備えたアンバーグラスボトル。
微生物の汚染に関するテストが製品に関して実施された。米国薬局方に準拠して、1gあたりの好気性細菌;1gあたりのカビ;1gあたりの大腸菌の仕様が含まれる。
相溶性は、最終包装中の最終製品の安定性試験を通じて結論付けられる。
以下の表は、プロセス/処方要因から来る潜在的なリスクを列挙している。
組成
Claims (21)
- 有効量のシルニジピン、テルミサルタンおよびクロルタリドンを含む血圧を降下させるための医薬組成物。
- 有効成分として、本質的にテルミサルタン、シルニジピンおよびクロルタリドンからなる、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン5〜80mgと、シルニジピン1.25〜20mgとを含む、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン10〜80mgと、シルニジピン1.25〜20mgと、クロルタリドン10〜25mgとを含む、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン、シルニジピンおよびクロルタリドンを16:8:10〜16:2:5の重量比で含む、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン80mgと、シルニジピン5mgと、クロルタリドン12.5mgを含む、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン40mgと、シルニジピン10mgと、クロルタリドン12.5mgを含む、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン20〜80mgと、シルニジピン5〜20mgと、クロルタリドン12.5〜25mgとを含む、請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- 請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- 経口剤形に製剤化された請求項1に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- 有効量のテルミサルタン、シルニジピンおよびクロルタリドンを含み、高血圧、心不全、冠動脈性心疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、高血圧性腎不全、脳卒中またはアテローム性動脈硬化症、および、抵抗性高血圧症の治療のために用いられる、高血圧のサーカディアンリズムを標的として作用する、血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン5〜80mgおよびシルニジピン1.25〜20mgを含む、請求項11に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン10〜80mgと、シルニジピン1.25〜20mgと、クロルタリドン10〜25mgとを含む、請求項11に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン、シルニジピンおよびクロルタリドンを16:8:10〜16:2:5の重量比で含む、請求項11に記載の血圧を降下するための医薬組成物。
- テルミサルタン80mgと、シルニジピン5mgと、クロルタリドン12.5mgを含む、請求項11に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン40mgと、シルニジピン10mgと、クロルタリドン12.5mgを含む、請求項11に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタン20〜80mgと、シルニジピン5〜20mgと、クロルタリドン12.5〜25mgとを含む、請求項11に記載の血圧を降下するための医薬組成物。
- 経口剤形に製剤化された請求項11に記載の血圧を降下するための医薬組成物。
- 二層錠剤を用いて作られた請求項11に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- テルミサルタンが第1層に製剤化され、シルニジピンおよびクロルタリドンが一緒に第2層に入っている請求項11に記載の血圧を降下させるための医薬組成物。
- シルニジピンおよびクロルタリドンが、シルニジピンおよびクロルタリドンの共分散によって調製された、請求項12に記載の血圧を降下するための医薬組成物。
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