JP2021535206A - Systems, devices and methods for applying anti-VEGF compounds to treat skin conditions and for using such compounds - Google Patents

Systems, devices and methods for applying anti-VEGF compounds to treat skin conditions and for using such compounds Download PDF

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Abstract

治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を標的領域の皮膚に局所適用することによって、炎症または血管状態を有する身体の標的領域における炎症を経皮調節することによる、炎症または血管状態の治療方法。炎症または血管状態を治療するための、経皮パッチ、バンデージ、ペイント、噴霧器を含み得るデバイスもまた開示される。デバイスは、標的領域における炎症を調節する治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を標的領域の皮膚に経皮適用するよう構成されている。【選択図】なしA method for treating inflammation or vascular condition by percutaneously regulating inflammation in the target region of the body having inflammation or vascular condition by topically applying a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound to the skin of the target region. .. Also disclosed are devices that may include transdermal patches, bandages, paints, nebulizers for treating inflammation or vascular conditions. The device is configured to transdermally apply a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound that regulates inflammation in the target area to the skin in the target area. [Selection diagram] None

Description

関連出願の相互参照
この出願は、2018年8月23日に出願された仮出願番号62/721,656に対して優先権の利益を主張し、その全体の内容は明確に本明細書中に参考として援用され、そして2017年9月11日に出願された係属中出願番号15/700,992の一部継続出願であり、これは2015年9月22日に出願された出願番号14/861,943の継続出願であり、現在米国特許9,757,452であり、これは2014年4月24日に出願された出願番号14/261,198の分割出願であり、現在米国特許番号9,161,978であり、これは2013年3月14日に出願された出願番号13/830,819の分割出願であり、現在米国特許番号8,747,852であり、これは2012年12月28日に出願された仮出願61/746,778からの優先権を主張する。 Mutual reference to related applications This application claims priority benefit to provisional application number 62 / 721,656 filed on August 23, 2018, the entire contents of which are expressly referenced herein. It is a partial continuation application of pending application number 15 / 700,992, which was incorporated and filed on September 11, 2017, in the continuation application of application number 14 / 861,943 filed on September 22, 2015. Yes, currently US patent 9,757,452, which is a divisional application with application number 14 / 261,198 filed on April 24, 2014, and is currently US patent number 9,161,978, which was filed on March 14, 2013. A divisional application filed with application number 13 / 830,819, now US patent number 8,747,852, which claims priority from provisional application 61 / 746,778 filed on 28 December 2012.

技術分野
本開示は、一般に、種々の皮膚状態を治療するための、抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)を皮膚に適用するシステム、デバイスおよび方法に関する。本開示はまた、種々の皮膚状態を治療するために、抗VEGFを含む経皮パッチおよびバンデージを含む、開示された化合物を皮膚に適用するための送達システムおよびその使用方法に関する。 Technical Fields The present disclosure relates to systems, devices and methods of applying anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) to the skin for treating various skin conditions in general. The present disclosure also relates to a delivery system and methods of using the disclosed compounds for applying the disclosed compounds to the skin, including transdermal patches and bands containing anti-VEGF, to treat various skin conditions.

背景
「抗VEGF」療法または抗VEGF薬剤としても知られる抗血管内皮増殖因子療法は、血管内皮増殖因子をブロックする薬剤の使用である。これは、ある特定の癌の治療において、および加齢黄斑変性症において行われる。それらは、ベバシズマブなどのモノクローナル抗体、ラニビズマブ(ルセンティス)などの抗体誘導体、またはVEGFによって刺激されるチロシンキナーゼを阻害する経口使用可能な小分子：ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブを含み得る。これらの療法のいくつかは、VEGFよりもむしろVEGF受容体を標的化する。抗体ベースの化合物および最初の３つの経口使用可能な化合物の両方とも、臨床試験において後者の２つ(アキシチニブおよびパゾパニブ)とともに商品化されている。 Background Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy, also known as "anti-VEGF" therapy or anti-VEGF drug, is the use of drugs that block vascular endothelial growth factor. This is done in the treatment of certain cancers and in age-related macular degeneration. They may include monoclonal antibodies such as bevasizumab, antibody derivatives such as ranibizumab (Lucentis), or orally usable small molecules that inhibit VEGF-stimulated tyrosine kinases: lapatinib, sunitinib, sorafenib, axitinib and pazopanib. Some of these therapies target VEGF receptors rather than VEGF. Both antibody-based compounds and the first three orally usable compounds have been commercialized in clinical trials with the latter two (axitinib and pazopanib).

ベバシズマブは、新生血管を伴う加齢黄斑変性症AMDについて血管新生および脈管形成を刺激するシグナルタンパク質である、血管内皮増殖因子(VEGF-A)を阻害する149-kDヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、種々の癌の管理における使用についてFDAの認可を受けたが、配合されたベバシズマブは、2005年5月以来、AMDを含む眼疾患の治療において認可外で使用されている。現在、ベバシズマブはまた、多くの他のあまり一般的でない眼疾患に加えて、糖尿病性網膜症、網膜中心静脈閉塞症、血管新生緑内障、および未熟児網膜症を治療するために首尾よく使用される。 Bevacizumab is a 149-kD humanized monoclonal antibody that inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF-A), a signal protein that stimulates angiogenesis and angiogenesis for age-related yellow spot degeneration AMD with new blood vessels. Bevacizumab has been FDA-approved for use in the management of various cancers, but the compounded bevacizumab has been used non-approved in the treatment of eye diseases, including AMD, since May 2005. Currently, bevasizumab is also successfully used to treat diabetic retinopathy, central retinal vein occlusion, neovascular glaucoma, and retinopathy of prematurity, in addition to many other less common eye diseases. ..

血管新生を遅くするまたは防止するためのAVEGFおよび他の手段の適用は、過剰な血管新生が瘢痕形成、腫れ、ケロイド、長期の発赤および以下に列挙した多くの他の状態を含む所望でない効果を有し得る多くの疾患および損傷において役割を果たし得る。 The application of AVEGF and other means to slow or prevent angiogenesis has undesired effects such as excessive angiogenesis including scarring, swelling, keloids, long-term redness and many other conditions listed below. It can play a role in many possible diseases and injuries.

炎症性皮膚疾患および他の皮膚状態を治療するための開示したシステム、デバイスおよび方法は、上記の問題および／または従来技術の他の問題の１つ以上を克服することに関する。 The disclosed systems, devices and methods for treating inflammatory skin diseases and other skin conditions relate to overcoming one or more of the above problems and / or other problems of the prior art.

要旨
実施態様において、治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を標的領域の皮膚に局所適用することによって、炎症または血管状態を有する身体の標的領域における炎症を経皮調節することによる、炎症または血管状態の治療方法が開示される。 Abstract Inflammation or by percutaneously regulating inflammation in the target area of the body with inflammation or vascular condition by topically applying a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound to the skin of the target area. Methods of treating vascular conditions are disclosed.

別の実施態様において、炎症または血管状態を治療するための、経皮パッチ、バンデージ、ペイント、噴霧器(atomized spray)などのデバイスもまた開示される。デバイスは、標的領域における炎症を調節する治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を標的領域の皮膚に経皮適用するよう構成されている。 In another embodiment, devices such as transdermal patches, bandages, paints, atomized sprays for treating inflammation or vascular conditions are also disclosed. The device is configured to transdermally apply a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound that regulates inflammation in the target area to the skin in the target area.

上記で議論した主題は別として、本開示は、本明細書中以下で説明されるような多くの他の特徴を含む。上述の記載および以下の記載の両方とも、単に例示である。 Apart from the subject matter discussed above, the present disclosure includes many other features as described below herein. Both the above description and the following description are merely exemplary.

添付の図面は、本明細書に組み込まれ、そして本明細書の一部を構成する。
図１Ａ〜１Ｄは、マトリクス（図１Ａ）、リザーバー（図１Ｂ）、マルチラミネート(multi-laminate)（図１Ｃ）および接着剤中薬物(drug-in-adhesive)（図１Ｄ）デザインを含む経皮パッチについての種々のデザインを示す。 The accompanying drawings are incorporated herein and form part of this specification.
FIGS. 1A-1D are transdermal including a matrix (FIG. 1A), a reservoir (FIG. 1B), a multi-laminate (FIG. 1C) and a drug-in-adhesive (FIG. 1D) design. Various designs for patches are shown.

詳細な説明
定義：
本明細書中で使用される用語「被検体」は、任意の哺乳動物、および特にヒトを意味し、そしてまた、例えば個人または患者と呼ばれ得る。 Detailed description Definition:
As used herein, the term "subject" means any mammal, and especially human, and may also be referred to, for example, an individual or a patient.

本明細書中で使用される「抗VEGF剤」は、VEGFシグナル伝達の阻害剤を意味する。抗VEGF剤は、抗体(例、ベバシズマブ)、抗体フラグメント(例、抗体軽鎖(VL)、抗体重鎖(VH)、一本鎖抗体(scFv)、F(ab')2フラグメント、Fabフラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、およびシングルドメイン抗体フラグメント(DAb)を含む。フラグメントは、例えば、無傷の抗体または完全抗体あるいは抗体鎖、または組み換え手段によって)、融合タンパク質、ペプチド、核酸(例、siRNA、shRNA)、およびVEGF(VEGF-A)とその受容体(VEGFR-1/VEGFR-2)との間の相互作用を妨害する他の小分子などの化学的または酵素的処理によって得られ得る。本開示によって包含される抗VEGF剤の他の非限定例は、本明細書中以下に提供される。 As used herein, "anti-VEGF agent" means an inhibitor of VEGF signaling. Anti-VEGF agents include antibodies (eg, bevasizumab), antibody fragments (eg, antibody light chain (VL), antibody heavy chain (VH), single chain antibody (scFv), F (ab') 2 fragment, Fab fragment, Includes Fd Fragments, Fv Fragments, and Single Domain Antibody Fragments (DAbs). Fragments are, for example, intact antibodies or complete antibodies or antibody chains, or by recombinant means), fusion proteins, peptides, nucleic acids (eg, siRNA, shRNA). ), And can be obtained by chemical or enzymatic treatment of other small molecules that interfere with the interaction between VEGF (VEGF-A) and its receptors (VEGFR-1 / VEGFR-2). Other non-limiting examples of anti-VEGF agents encapsulated by the present disclosure are provided herein below.

例えば、抗VEGFを新生血管の成長部位に隣接してまたは近接して適用または注入する文脈において本明細書中で使用される用語「隣接して」は、最も近い(例、血管の成長部位から約0.1 mm、0.2 mm、0.3 mm、0.4 mm、0.5 mm、1 mm、2 mm、3 mm、4 mm、または5 mm以内)を意味する。 For example, the term "adjacent" as used herein in the context of applying or injecting anti-VEGF adjacent to or in close proximity to the growth site of a new blood vessel is closest (eg, from the growth site of the blood vessel). Approximately 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, or within 5 mm).

互いに交換可能に使用され、用量または量に適用される本明細書中で使用される用語「治療有効」および「有効量」は、その必要がある被検体への投与時に所望の活性を生じるのに十分な組成物、化合物または医薬製剤の量をいう。本発明の文脈内で、用語「治療有効」は、本明細書中で特定した疾患または状態の少なくとも１つの症候を低減、除去または遅らせるのに十分な組成物、化合物または医薬製剤の量をいう。活性剤の組み合わせが投与される場合、組み合わせ、または個々の剤の有効量は、個々に投与された場合に有効であったであろう各剤の量を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。治療製剤の投薬量は、疾患または状態の性質、患者の病歴、投与の頻度、投与の様式、宿主からの剤のクリアランスなどに依存して変化する。初期投与量は、より多い、続いてより少ない維持投与量であり得る。用量は、効果的な投与量レベルを維持するために、例えば、毎週、隔週、毎日、週２回などで投与され得る。 The terms "therapeutically effective" and "effective amount" used herein interchangeably and applied to a dose or amount produce the desired activity upon administration to a subject in need thereof. A sufficient amount of composition, compound or pharmaceutical product. In the context of the invention, the term "therapeutically effective" refers to the amount of composition, compound or pharmaceutical agent sufficient to reduce, eliminate or delay at least one symptom of a disease or condition identified herein. .. When a combination of active agents is administered, the effective amount of the combination, or individual agent, may or may not include the amount of each agent that would have been effective if administered individually. You may. The dosage of the therapeutic formulation varies depending on the nature of the disease or condition, the patient's medical history, frequency of administration, mode of administration, clearance of the agent from the host, and the like. The initial dose can be a higher, followed by a lower maintenance dose. Doses may be administered, for example, weekly, biweekly, daily, twice weekly, etc. to maintain effective dose levels.

本明細書中に記載の方法における治療有効投薬量は、治療する医師によって決定され得る。例えば、医師は、抗VEGF剤について製造者が推奨した用量を用いて治療を開始し、そして治療の効果の医師の観察に基づいて調整し得る。さらなる指導は、本明細書中および実施例に提供される。さらに、臨床試験は、患者の集団が治療される場合に統計的に有意な治療効果を生じるのに効果的な用量を決定するために行われ得る。 The therapeutically effective dosage in the methods described herein can be determined by the treating physician. For example, the physician may initiate treatment with the manufacturer's recommended dose of anti-VEGF agent and adjust based on the physician's observations of the effect of the treatment. Further guidance is provided herein and in the examples. In addition, clinical trials can be conducted to determine effective doses to produce a statistically significant therapeutic effect when a population of patients is treated.

本明細書中で使用される「組み合わせ療法」は、ある特定の組成物または薬物での治療を必要とする被検体の治療を意味し、ここで被検体は、第１のものと併用しておよび／または１つ以上の他の療法、例えば手術などと併用して、疾患のための１つ以上の他の組成物または薬物で治療されまたはこれらを与えられる。このような組み合わせ療法は、患者が最初に１つの治療モダリティ(例、薬物または療法)で、および次いで他のもの(例、薬物または療法)などで治療される逐次療法であり得るか、または全ての薬物および／または療法は同時に投与され得る。いずれにせよ、これらの薬物および／または療法は「併用された」と呼ばれる。「併用された」は、薬物および／または療法が組み合わされた形態で投与されることを必ずしも意味しない(すなわち、それらは同じまたは異なる部位に同じまたは異なる時間で別個にまたは一緒に投与され得る)ことが理解されるべきである。 As used herein, "combination therapy" refers to the treatment of a subject who requires treatment with a particular composition or drug, where the subject is used in combination with the first. And / or in combination with one or more other therapies, such as surgery, treated with or given one or more other compositions or drugs for the disease. Such combination therapy may or may not be sequential therapy in which the patient is first treated with one therapeutic modality (eg, drug or therapy) and then with another (eg, drug or therapy). Drugs and / or therapies can be administered simultaneously. In any case, these drugs and / or therapies are referred to as "combined". "Combinated" does not necessarily mean that the drug and / or therapy are administered in a combined form (ie, they may be administered separately or together at the same or different sites at the same or different times). Should be understood.

表現「医薬的に許容される」は、医学的判断の穏当な範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または複雑な事態がなく、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適切であり、合理的な利益／危険比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤型をいうために本明細書中で使用される。 The expression "pharmaceutically acceptable" is in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, within reasonable limits of medical judgment. Used herein to refer to a compound, material, composition and / or dosage form suitable for use and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

本明細書中で使用される「炎症を調節する」は、望まない炎症反応を抑制して、有益な炎症反応を増強して、またはそうでなければ炎症反応を変えて、記載した障害または状態を有益に治療することを意味することが意図される。 As used herein, "regulating inflammation" is the disorder or condition described by suppressing an unwanted inflammatory response, enhancing a beneficial inflammatory response, or otherwise altering the inflammatory response. Is intended to mean beneficial treatment.

本明細書中で使用される様子、障害または状態を「治療する」またはその「治療」は：(1)様子、障害または状態に苦しんでいるかもしれないかまたはかかりやすいかもしれないが、未だ様子、障害または状態の臨床症状または亜臨床症状を経験または示していない哺乳動物において発症している様子、障害または状態の臨床症状または亜臨床症状の出現を予防または遅らせること；および／または(2)疾患の発症またはその再発(維持療法の場合)またはその少なくとも１つの臨床症状または亜臨床症状を阻止、低減または遅らせることを含む、様子、障害または状態を阻害すること；および／または(3)疾患を緩和すること、すなわち、様子、障害または状態あるいはその臨床症状または亜臨床症状の少なくとも１つの軽減を生じさせること；および／または(4)疾患の１つ以上の症候の重症度の低減を生じさせることを含む。治療される被検体に対する利益は、統計的に有意であるかまたは少なくとも患者または医師に知覚できるかのいずれかである。 As used herein, "treating" or "treating" a condition, disorder or condition is: (1) A condition, disorder or condition that may or may not be suffering from, but is still susceptible to. Preventing or delaying the appearance of clinical or subclinical symptoms of a disorder or condition, manifestation in a mammal that has experienced or has not experienced or exhibited clinical or subclinical symptoms of a disorder or condition; and / or (2). ) Inhibiting appearance, disability or condition, including blocking, reducing or delaying the onset or recurrence of the disease (in the case of maintenance therapy) or at least one clinical or subclinical condition; and / or (3) Relieving the disease, i.e., resulting in alleviation of the appearance, disorder or condition or at least one of its clinical or subclinical symptoms; and / or (4) reducing the severity of one or more symptoms of the disease. Including to cause. The benefit to the subject being treated is either statistically significant or at least perceptible to the patient or physician.

本明細書中で使用される「標的領域」は、それが、本明細書中に記載の疾患／状態の１つ以上に関連する新生血管の成長などの血管または炎症状態の部位の位置である、該部位に隣接しているまたは該部位に近接しているので、治療される身体または皮膚の領域を意味することが意図される。 As used herein, a "target region" is the location of a site of vascular or inflammatory condition, such as the growth of a new blood vessel associated with one or more of the diseases / conditions described herein. It is intended to mean the area of the body or skin to be treated, as it is adjacent to or close to the site.

本明細書中で使用される「脂質ベースのナノキャリア」は、生体適合性であるリポソームおよびミセルを含むことが意図される。 As used herein, "lipid-based nanocarriers" are intended to include biocompatible liposomes and micelles.

本明細書中で使用される「リポソーム」は、少なくとも本明細書中に記載の抗VEGF化合物を担持し得る被包化水相を有するリン脂質二重層を含むFDA認可された球体構造体を意味することが意図される。 As used herein, "liposome" means an FDA-approved spherical structure comprising a phospholipid bilayer with an encapsulated aqueous phase capable of carrying at least the anti-VEGF compounds described herein. Is intended to be.

本明細書中で使用される「ミセル」は、疎水性コアを包囲する親水性シェルを有する脂質単分子層を含むFDA認可された球体構造体を意味することが意図される。 As used herein, "micelle" is intended to mean an FDA-approved spherical structure comprising a lipid monomolecular layer with a hydrophilic shell surrounding a hydrophobic core.

本明細書中で使用される「FLT-1」は、VEGFについての高親和性チロシンキナーゼ受容体であり、そして血管内皮細胞上でほぼ独占的に発現される血管内皮増殖因子受容体1(VEGFR-1)を記載することが意図される。 As used herein, "FLT-1" is a high affinity tyrosine kinase receptor for VEGF and is almost exclusively expressed on vascular endothelial cells, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 (VEGFR). -1) is intended to be stated.

炎症性皮膚疾患
１つの実施態様において、治療は、増加したまたは変化した血管系が重要な成分であり、そしてそれゆえ本明細書中に記載のAVEGF化合物での治療処置から利益を得る状態を調節することを含む。従って、炎症性皮膚疾患、他の皮膚状態および損傷、擦り傷を治療するための、および傷痕、および長期の紅斑を引き起こし得る手術のための方法およびデバイスが提供され、ここで増加したまたは再形成した血管系が炎症性皮膚疾患の治療において役割を果たす。 Inflammatory Skin Diseases In one embodiment, treatment regulates a condition in which an increased or altered vasculature is an important component and therefore benefits from therapeutic treatment with the AVEGF compounds described herein. Including doing. Thus, methods and devices for treating inflammatory skin diseases, other skin conditions and injuries, scratches, and for surgery that can cause scars, and long-term erythema are provided, where increased or reshaped. The vascular system plays a role in the treatment of inflammatory skin diseases.

増加したまたは変化した血管系が重要な成分であり、そしてそれゆえ本明細書中に記載のAVEGF化合物での治療処置から利益を得る状態の種々の調節がある。これらは：(a)光老化、(b)皮膚または皮下充填剤で治療された皮膚、(c)電離放射線に曝露された皮膚、(d)UV照射に曝露された皮膚、(e)損傷した皮膚(急性および慢性)、(d)ポートワインの染みは時間とともにしばしば増大または濃くなるので、治療なしで再発または急増しさえし得るポートワインの染みなどの血管状態(治療前および治療後)を含むがこれらに限定されない。治療され得る他の血管状態は、サクランボ色血管腫、血管腫、クモ状血管腫(星芒状血管腫)、および酒さ、(e)血管が鍵である先天性症状、オスラー・ランデュとしても知られる遺伝性出血性毛細管拡張症を含むがこれに限定されない、(f)血管が強皮症のキーCREST形態(key-CREST form of Scleroderma)である後天的状態、(g)関節リウマチ、狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群、レイノー症候群および疾患、ならびにその他のような任意の結合組織疾患、および(h)急性および慢性創傷を含む。 An increased or altered vasculature is an important component, and therefore there are various adjustments to the condition that would benefit from therapeutic treatment with the AVEGF compounds described herein. These are: (a) photoaging, (b) skin treated with skin or subcutaneous filler, (c) skin exposed to ionizing radiation, (d) skin exposed to UV irradiation, (e) damaged. Skin (acute and chronic), (d) Port wine stains often increase or thicken over time, so vascular conditions (pre-treatment and post-treatment) such as port wine stains that can recur or even surge without treatment Including, but not limited to these. Other vascular conditions that can be treated are sacranbo-colored hemangiomas, hemangiomas, spider-like hemangiomas (star-shaped hemangiomas), and alcohol, (e) vascular-key congenital symptoms, also as Osler Randu. Acquired conditions, including but not limited to known hereditary hemorrhagic capillary dilatation, (f) blood vessels are the key-CREST form of Scleroderma, (g) rheumatoid arthritis, wolf , Scleroderma, Schegren's Syndrome, Reynaud's Syndrome and Diseases, and any connective tissue diseases such as, and (h) acute and chronic wounds.

１つの実施態様において、皮膚の１つ以上の治療とともにAVEGFを用いることが記載される。例えば、種々の実施態様において、他の皮膚治療と併用してまたは組み合せて、例えば充填剤後(post-filler)投与と併用して；微小血管の再生および毛包の回復を防止するためのレーザー脱毛と組み合わせて；黒皮症治療と併用して；ドライアイのためのIPL／レーザーおよび他の治療と併用して；および乾癬、またはスタージ・ウェーバー症候群のための治療と組み合わせてなどであるがこれらに限定されない、開示したAVEGFで皮膚を治療する方法が記載される。 In one embodiment, the use of AVEGF with one or more treatments of the skin is described. For example, in various embodiments, in combination with or in combination with other skin treatments, eg, in combination with post-filler administration; a laser to prevent microvascular regeneration and hair follicle recovery. In combination with hair loss; in combination with melanosis treatment; in combination with IPL / laser and other treatments for dry eyes; and in combination with treatment for psoriasis, or Sturge-Weber syndrome, etc. Methods of treating the skin with the disclosed AVEGF are described, not limited to these.

非限定例として、炎症性皮膚疾患および他の皮膚状態は：酒さ、にきび、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、薬疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、結合組織疾患、自己免疫疾患、蕁麻疹、光傷害、老化、日焼け、皮膚感染、放射線皮膚炎、電離放射線に曝露された皮膚、ポートワインの染みのあざ、血管腫、創傷または任意の損傷、サクランボ色血管腫、星芒状血管腫、または皮膚または深部組織、急性または慢性の創傷、光傷害、老化、日焼け、皮膚感染、放射線皮膚炎、電離放射線に曝露された皮膚を含むがこれらに限定されない。 As non-limiting examples, inflammatory skin diseases and other skin conditions include: liquor, acne, atopic dermatitis, contact dermatitis, drug rash, psoriasis, seborrheic dermatitis, connective tissue disease, autoimmune disease, buds. Meadow, photoinjury, aging, sunburn, skin infections, radiation dermatitis, skin exposed to ionizing radiation, portwine stain bruise, hemangiomas, wounds or any damage, sacranbo hemangiomas, stellate hemangiomas , Or skin or deep tissue, acute or chronic wounds, photoinjury, aging, sunburn, skin infections, radiation dermatitis, skin exposed to ionizing radiation, but not limited to these.

血管系は炎症において重要な役割を果たすので、および血管成長に影響を与える実質的に任意のサイトカインは、炎症を減少させるまたは増大させるよりもむしろ、炎症を調節しそして制御する効果もまた有する。 Since the vasculature plays an important role in inflammation, and virtually any cytokine that affects vascular growth also has the effect of regulating and controlling inflammation rather than reducing or increasing it.

抗VEGF剤
ヒトVEGF-A遺伝子は、８つのエクソンにおいて組織されている。代替のエクソンスプライシングは、シグナル配列切断後にそれぞれ121、165、189、および206アミノ酸を有する４つの主要なVEGFアイソフォーム(VEGF121、VEGF165、VEGF189、およびVEGF206)の生成を生じる。VEGF165は、最も生理学的に関連するアイソフォームであると考えられる。概説のために、Ferrara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 333, 328-335を参照。VEGF-Aのアミノ酸配列は、当該分野で周知であり、そしてスプライス変異のために、配列は非常に多数である。非限定例のために、以下はヒトVEGF-A(「VEGF」)アミノ酸配列についての例示的で非限定のGenBank.RTM.受託番号：AAP86646.1、P15692.2、NP_001191313.1、NP_001165101.1、NP_001165099.1、NP_001165097.1、NP_001165095.1、NP_001020539.2、NP_003367.4、NP_001165093.1、NP_001020541.2、NP_001191314.1、NP_001165100.1、NP_001165098.1、NP_001165096.1、NP_001165094.1、NP_001028928.1、NP_001020540.2、NP_001020538.2、およびNP_001020537.2である。 Anti-VEGF Agent The human VEGF-A gene is organized in eight exons. Alternative exon splicing results in the production of four major VEGF isoforms (VEGF121, VEGF165, VEGF189, and VEGF206) with 121, 165, 189, and 206 amino acids, respectively, after signal sequence cleavage. VEGF165 is considered to be the most physiologically relevant isoform. See Ferrara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 333, 328-335 for an overview. The amino acid sequence of VEGF-A is well known in the art, and due to splice mutations, the sequence is very numerous. For non-limiting examples, the following is an exemplary and non-limiting GenBank.RTM for the human VEGF-A (“VEGF”) amino acid sequence. Accession Numbers: AAP86646.1, P15692.2, NP_001191313.1, NP_001165101.1 , NP_001165099.1, NP_001165097.1, NP_001165095.1, NP_001020539.2, NP_003367.4, NP_001165093.1, NP_001020541.2, NP_001191314.1, NP_001165100.1, NP_001165098.1, NP_001165096.1, NP_001165094.1, NP_001028928 .1, NP_001020540.2, NP_001020538.2, and NP_001020537.2.

VEGFR-1およびKDR、Flk-1、またはVEGFR-2としても知られる２つのVEGF受容体(VEGFR)チロシンキナーゼ(RTK)、Flt-1が存在する。VEGFR-2はVEGFの有糸***、血管新生、および浸透性促進効果の主要なメディエーターであるという同意が現在得られている。VEGFRの生物学的およびシグナル伝達特性の詳細な概説について、Ferrara, Endocr. Rev. 2004, 25, 581-611を参照。VEGFRについてのアミノ酸配列は、当該分野で公知である。非限定例のために、VEGFR-1アミノ酸配列についてのGenBank.RTM.受託番号は：NP_001153503.1、NP_002010.2、NP_001153502.1、およびNP_001153392.1を含む（がこれらに限定されない）。VEGFR-2についてのアミノ酸配列は、当該分野で公知である。非限定例のために、VEGFR-2アミノ酸配列についてのGenBank.RTM.受託番号は：NP_002244.1、AAC16450.1、およびNP_001153503.1を含む（がこれらに限定されない）。 There are two VEGF receptor (VEGFR) tyrosine kinases (RTKs), Flt-1, also known as VEGFR-1 and KDR, Flk-1, or VEGFR-2. It is currently agreed that VEGFR-2 is a major mediator of VEGF mitosis, angiogenesis, and permeability promoting effects. See Ferrara, Endocr. Rev. 2004, 25, 581-611 for a detailed overview of the biological and signaling properties of VEGFR. The amino acid sequence for VEGFR is known in the art. For non-limiting examples, GenBank.RTM. Accession numbers for the VEGFR-1 amino acid sequence include, but are not limited to: NP_001153503.1, NP_002010.2, NP_001153502.1, and NP_001153392.1. The amino acid sequence for VEGFR-2 is known in the art. For non-limiting examples, GenBank.RTM. Accession numbers for the VEGFR-2 amino acid sequence include, but are not limited to: NP_002244.1, AAC16450.1, and NP_001153503.1.

抗VEGF剤を被検体に投与することにより種々の皮膚状態を治療するための方法が本明細書中に開示される。１つの実施態様において、抗VEGF抗体ベバシズマブは、本願方法において使用され得る。抗体ベバシズマブおよびそのVEGF-結合活性は、Ferrara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 333, 328-335に詳細に概説されている。ベバシズマブは、約5-15 mgの用量で皮膚に投与され得る(例えば、ケロイド再発の阻害のために)。１つの実施態様において、ケロイド除去(例えば、ケロイド再発の阻害のために)の部位への投与のための用量は、約10 mg)である。 Methods for treating various skin conditions by administering an anti-VEGF agent to a subject are disclosed herein. In one embodiment, the anti-VEGF antibody bevacizumab can be used in the methods of the present application. The antibody bevacizumab and its VEGF-binding activity are outlined in detail in Ferrara et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 333, 328-335. Bevacizumab can be administered to the skin at a dose of about 5-15 mg (eg, to inhibit keloid recurrence). In one embodiment, the dose for administration to the site of keloid removal (eg, for inhibition of keloid recurrence) is about 10 mg).

しかしながら、本明細書中に記載の治療方法はまた、抗VEGF剤がVEGF(例、ヒトVEGF)および／またはVEGFR(例、VEGFR-1および／またはVEGFR-2)(例、ヒトVEGFR-1またはヒトVEGFR-2)の作用を阻害する(すなわちVEGFシグナル伝達を阻害する)能力を有する限り、当該分野で公知であるかまたは将来発見されるかまたは設計されるであろうのいずれかである他の抗VEGF剤(例、他の抗VEGF抗体、薬物、プロドラッグ、小分子、ペプチド、核酸阻害剤(例、siRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド)、融合タンパク質などであるがこれらに限定されないVEGFまたはVEGFR阻害剤)を用いて行われ得ることが理解されるべきである。抗体または他の剤がVEGFシグナル伝達を妨げる(VEGFまたはVEGFRを阻害することによって、またはVEGFとその受容体との間の相互作用によってのいずれか)かどうかを決定するためのアッセイは、例えば、当該分野で周知であり、そして抗VEGF剤がVEGFシグナル伝達を妨げ、そしてそれゆえ本願で開示した方法によって包含されるかどうかを決定するために使用され得る。このようなアッセイの非限定例は、Vicari et al., J. Biol. Chem., 2011, 286(15), 13612-25およびBrekken et al. Cancer Res., 2000, 60, 5117-24に記載のVEGF阻害アッセイを含む。 However, the therapeutic methods described herein also include anti-VEGF agents VEGF (eg, human VEGF) and / or VEGFR (eg, VEGFR-1 and / or VEGFR-2) (eg, human VEGFR-1 or). As long as it has the ability to inhibit the action of human VEGFR-2) (ie, inhibit VEGF signaling), it is either known in the art, discovered in the future, or will be designed. VEGF such as, but not limited to, anti-VEGF agents (eg, other anti-VEGF antibodies, drugs, prodrugs, small molecules, peptides, nucleic acid inhibitors (eg, siRNA, shRNA, antisense oligonucleotides), fusion proteins, etc. Or it should be understood that it can be done with VEGFR inhibitors). Assays for determining whether an antibody or other agent interferes with VEGF signaling (either by inhibiting VEGF or VEGFR, or by interaction between VEGF and its receptor) are described, for example. It is well known in the art and can be used to determine if an anti-VEGF agent interferes with VEGF signaling and is therefore included by the methods disclosed herein. Non-limiting examples of such assays are described in Vicari et al., J. Biol. Chem., 2011, 286 (15), 13612-25 and Brekken et al. Cancer Res., 2000, 60, 5117-24. Includes VEGF inhibition assay.

非限定例のために、当該分野で公知であり、そして本明細書中で開示した方法において使用され得る他の抗VEGF抗体および阻害剤は：ラニビズマブ、ペガプタニブ、イマチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、バラタニブ(valatanib)、ベバシラニブ(vevasiranib)、アフリベルセプト、エタネルセプト、アネコルタブ酢酸エステル(抗血管新生ステロイド(angiostatic steroid))、VEGF-トラップ(融合タンパク質)、スクアラミン乳酸、エルロチニブ、ゲフィチニブ(小分子)、コンブレタスタチンA4プロドラッグ(抗チューブリン/血管新生阻害剤)、AdPEDF(アデノベクター色素上皮由来因子)、Cand5(siRNA)、タンパク質チロシンキナーゼ7阻害剤(PTK7)、脂肪分解剤、TG100801、AG013958、AL39324、AGN211745(VEGF受容体遮断薬)、抗血管新生EGF-A(xxx)bファミリー、VEGFトラップ(受容体デコイ)、チロシンキナーゼ阻害剤受容体SIM010603に対するタンパク質キナーゼ抗体、キナーゼドメイン受容体抗体(KDR1.3およびKDR2.6)、GS101アガニルセン(aganirsen)(インスリン受容体基質aka IRS-1に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド)、ピクロポドフィリン(PPP)、四量体トリペプチド、組織カリクレイン、KH906(組み換えヒトVEGF受容体タンパク質融合)、ベータ-アドレナリン受容体遮断薬.β.3-AR、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト、リノミドアナログ(Lin05)、モルホリノオリゴマー(VEGFR1_MOe13)、デクルシン、プロレニン、バソヒビンおよびシロリムスを含むがこれらに限定されない。VEGFおよびVEGFRのアミノ酸配列(ならびにアミノ酸配列をコードする核酸配列)は当該分野で公知であるので、当業者は本開示の方法における使用のための追加の抗VEGF剤を容易に設計することができることが理解されるであろう。 For non-limiting examples, other anti-VEGF antibodies and inhibitors known in the art and may be used in the methods disclosed herein include: ranibizmab, pegaptanib, imatinib, bandetanib, sorafenib, pazopanib, balatanib. (valatanib), vevasiranib, afriberceptor, etanelceptor, anecortab acetate (angiostatic steroid), VEGF-trap (fusion protein), squalamine lactic acid, errotinib, gefitinib (small molecule), combreta Statatin A4 prodrug (anti-tubulin / angiogenesis inhibitor), AdPEDF (adenovector pigment epithelial-derived factor), Cand5 (siRNA), protein tyrosine kinase 7 inhibitor (PTK7), lipolytic agent, TG100801, AG013958, AL39324, AGN211745 (VEGF receptor blocker), anti-angiogenic EGF-A (xxx) b family, VEGF trap (receptor decoy), protein kinase antibody against tyrosine kinase inhibitor receptor SIM010603, kinase domain receptor antibody (KDR1.3) And KDR2.6), GS101 aganirsen (antisense oligonucleotide against insulin receptor substrate aka IRS-1), picropodophyllin (PPP), tetramer tripeptide, tissue calicrane, KH906 (recombinant human VEGF receptor) Protein fusion), beta-adrenaline receptor blocker. Β.3-AR, nicotinic acetylcholine receptor antagonist, linomid analog (Lin05), morpholino oligomer (VEGFR1_MOe13), declucin, prorenin, bassohibin and sirolimus. Not limited. Since the amino acid sequences of VEGF and VEGFR (as well as the nucleic acid sequences encoding the amino acid sequences) are known in the art, those skilled in the art can readily design additional anti-VEGF agents for use in the methods of the present disclosure. Will be understood.

抗VEGF剤についての、例えば上記で開示した投薬量範囲は、当業者によって容易に決定され得、そして例えば、最初に、当該分野で公知の標準的方法に従って投薬量、安全性および有効性を決定するための動物モデルにおいて決定され得る。 The dosage range for anti-VEGF agents, eg, disclosed above, can be readily determined by one of ordinary skill in the art, and, for example, first determine the dosage, safety and efficacy according to standard methods known in the art. Can be determined in an animal model to be used.

抗炎症ステロイド
抗炎症ステロイドは、抗炎症活性を有するステロイド化合物であり、そしてグルココルチコイドを含むコルチコステロイドを含む。グルココルチコイドは、細胞質中でグルココルチコイド受容体に結合し、リポコルチン-1、インターロイキン-10、インターロイキン-1受容体アンタゴニストおよび中性エンドペプチダーゼを含む抗炎症タンパク質をコードする遺伝子の転写を増加させ得る。グルココルチコイドはまた、種々のサイトカイン、酵素、受容体および接着分子についての遺伝子を含む複数の炎症遺伝子の発現を阻害する。Barnes et al., Clin. Sci., 1998, 94, 557-572。 Anti-inflammatory steroids Anti-inflammatory steroids are steroid compounds with anti-inflammatory activity and include corticosteroids, including glucocorticoids. Glucocorticoids bind to glucocorticoid receptors in the cytoplasm and increase transcription of genes encoding anti-inflammatory proteins, including lipocortic-1, interleukin-10, interleukin-1 receptor antagonists and neutral endopeptidases. obtain. Glucocorticoids also inhibit the expression of multiple inflammatory genes, including genes for various cytokines, enzymes, receptors and adhesion molecules. Barnes et al., Clin. Sci., 1998, 94, 557-572.

皮膚への適用のための適切なステロイドは、例えば、アルクロメタゾン0.05%クリーム(ジェネリックまたはPharmaDerm Inc.から入手可能なAclovate.RTM. 0.05%クリーム)、ジフロラゾン0.005%クリーム、プレドニカルベート0.1%(ジェネリック、またはSanofi-Aventis US LLCから入手可能なDermatop 0.1%クリームまたは軟膏)、およびフルオシノニドクリーム0.1%(例、Medicis Inc.から入手可能なVanos.RTM.)を含む。ヒトへの投与のための適切な投薬量は、例えば、0.05%〜0.1%を含む。本明細書中に記載の方法における使用に適切なさらなる市販入手可能な局所眼用ステロイドは、表３に列挙される。 Suitable steroids for skin application are, for example, alclomethasone 0.05% cream (generic or Aclovate.RTM. 0.05% cream available from PharmaDerm Inc.), diflorasone 0.005% cream, prednicarbate 0.1% (generic, Or include Dermatop 0.1% cream or ointment available from Sanofi-Aventis US LLC, and fluosinonide cream 0.1% (eg, Vanos.RTM. Available from Medicis Inc.). Suitable dosages for administration to humans include, for example, 0.05% to 0.1%. Further commercially available topical ocular steroids suitable for use in the methods described herein are listed in Table 3.

Figure 2021535206
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非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、炎症を低減する非ステロイド化合物である。大部分のNSAIDは、酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)アイソザイムの両方を阻害し、COXはプロスタグランジンの形成を触媒する。COX-1阻害はNSAIDの胃腸の副作用に関連すると考えられているので、選択的COX-2阻害剤である化合物もまた開発された。 Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are non-steroidal compounds that reduce inflammation. Most NSAIDs act as non-selective inhibitors of the enzyme cyclooxygenase (COX), inhibiting both cyclooxygenase-1 (COX-1) and cyclooxygenase-2 (COX-2) isozymes, where COX is a prostaglandin. Catalyze the formation of. Since COX-1 inhibition is thought to be associated with the gastrointestinal side effects of NSAIDs, compounds that are selective COX-2 inhibitors have also been developed.

皮膚に投与され得るNSAIDの非限定例は、例えば、ジクロフェナク1%(局所)(例、Novartis Pharmaceuticals Corp.からのボルタレンゲル1%またはMallinckrodt PharmaceuticalsからのPennsaid 1.5%溶液(局所))を含む。ヒトへの投与に適切な投薬量は、例えば、１日１回40 mgまでの皮膚への1%(局所)適用(皮膚への1 mLの注入による投与)を含む。 Non-limiting examples of NSAIDs that can be administered to the skin include, for example, diclofenac 1% (topical) (eg, Voltaren gel 1% from Novartis Pharmaceuticals Corp. or Pennsaid 1.5% solution from Mallinckrodt Pharmaceuticals (topical)). Suitable dosages for administration to humans include, for example, 1% (topical) application to the skin (administration by injecting 1 mL into the skin) up to 40 mg once daily.

抗VEGF化合物の経皮投与／適用方法
経皮パッチなどの経皮送達システムは、本明細書中に記載のAVEGF含有化合物の投与および送達のための１つのシステムまたはデバイスとして記載される。皮膚を経皮治療する１つの利益は、記載したAVEGF化合物の経口投与により生じ得る肝臓における薬学的活性剤の代謝を防ぐことである。従って、記載したAVEGF化合物の経皮送達システムを介した投与は、肝臓および胃腸における望まない副作用を防ぐ。さらに、薬学的活性剤の経皮投与は、通常、同じ効果を有するためにより少ない薬学的活性剤を必要とする。さらに、試験は、本明細書中に記載の経皮送達システムが、薬学的活性剤は皮膚を通した浸透により全身性様式で即座に効果的であるので、該剤のより一定の血中濃度を提供することを示した。 Transdermal Administration / Application of Anti-VEGF Compounds Transdermal delivery systems, such as transdermal patches, are described as one system or device for the administration and delivery of AVEGF-containing compounds described herein. One benefit of transdermally treating the skin is to prevent the metabolism of pharmaceutically active agents in the liver that may result from oral administration of the described AVEGF compounds. Therefore, administration of the described AVEGF compounds via the transdermal delivery system prevents unwanted side effects in the liver and gastrointestinal tract. Moreover, transdermal administration of a pharmaceutically active agent usually requires less pharmaceutically active agent to have the same effect. In addition, the test is that the transdermal delivery system described herein is immediately effective in a systemic manner by permeation of the pharmaceutically active agent through the skin, so that a more constant blood concentration of the agent. Was shown to provide.

経皮パッチを介して局所的に、脂質ベースのナノキャリア、このようなリポソームおよびミセル、溶媒は、皮膚バリアの通過を可能にする。１つの実施態様において、経皮パッチは、NSAIDの局所投与のための効果的な浸透促進剤であることが示されているジメチルスルホキシドを含み得る。 Topically via transdermal patches, lipid-based nanocarriers, such liposomes and micelles, solvents allow passage through the skin barrier. In one embodiment, the transdermal patch may contain dimethyl sulfoxide, which has been shown to be an effective permeation enhancer for topical administration of NSAIDs.

実施態様において、AVEGFは、マトリクス放出浸透性パッチにおいて、標的領域への遅効放出(slow release)を可能にするヒアルロン酸などの化合物中に含まれ得る。AVEGFパッチは、特に本明細書中に記載の皮膚状態を治療するために使用されるよう設計される。 In embodiments, AVEGF can be included in compounds such as hyaluronic acid that allow slow release to the target region in a matrix release permeable patch. AVEGF patches are specifically designed to be used to treat the skin conditions described herein.

１つの実施態様において、AVEGFは、皮膚剥離またはアブレイティブフラクショナルリサーフェシング、あるいはマイクロニードリングの後に経皮パッチを介して標的領域に適用される。記載したAVEGFは、ヒアルロン酸、ビタミンC、ヒドロキノン、コルチコステロイド、トレチノインなどの皮膚状態を治療するための他の補助剤と混合され得る。 In one embodiment, AVEGF is applied to the target area via a transdermal patch after exfoliation or ablative fractional resurfacing, or microneedling. The AVEGF described can be mixed with other adjuvants for treating skin conditions such as hyaluronic acid, vitamin C, hydroquinone, corticosteroids, tretinoin.

さらに、実施態様において、AVEGFは、少なくとも１つの抗炎症ステロイド、少なくとも１つの非ステロイド抗炎症薬、またはこれらの成分のいずれかの組み合わせと混合され得る。 Further, in embodiments, AVEGF can be mixed with at least one anti-inflammatory steroid, at least one non-steroidal anti-inflammatory drug, or any combination of these components.

種々の経皮送達システム
A. パッチ
本明細書中に記載のAVEGF化合物は、経皮パッチに含まれ得る。典型的には、経皮パッチは、６つの構成要素を含む。正確な設計に依存して、全ての構成要素が必要とされるとは限らない。図1A-1Dを参照して、実施態様において、本明細書中に記載の経皮パッチは、種々の形態をとり得、そして活性成分のための種々の層および位置を含む。例えば、実施態様において、パッチは、パッチが皮膚上に設置されている期間中に処方物を保護する最外層を含み得る。パッチはまた、パッチから皮膚への薬物放出の速度を制御する膜を含み得る。本明細書中に記載のパッチはまた、皮膚と接触している層中に配置され、パッチを皮膚に接着する接着剤を含む。別の実施態様において、接着剤は、AVEGF含有化合物をさらに含む。本明細書中に記載のパッチはまた、オーバーラミネートテープを含む。これは、パッチ設計に直接組み込まれ得る外部保護カバーまたは機能層である。最後に、本明細書中に記載のパッチはまた、保存の間に皮膚に接触する接着剤を保護し、そしてパッチの適用前に除去される剥離ライナーを含む。 Various transdermal delivery systems
A. Patches The AVEGF compounds described herein may be included in a transdermal patch. Typically, a transdermal patch contains six components. Not all components are required, depending on the exact design. With reference to FIG. 1A-1D, in embodiments, the transdermal patches described herein can take various forms and include various layers and locations for the active ingredient. For example, in embodiments, the patch may include an outermost layer that protects the formulation while the patch is placed on the skin. The patch may also include a membrane that controls the rate of drug release from the patch to the skin. The patches described herein are also placed in a layer in contact with the skin and include an adhesive that adheres the patch to the skin. In another embodiment, the adhesive further comprises an AVEGF-containing compound. The patches described herein also include overlaminated tape. This is an external protective cover or functional layer that can be incorporated directly into the patch design. Finally, the patches described herein also include a release liner that protects the adhesive that comes into contact with the skin during storage and is removed prior to patch application.

異なる使用および所望の治療処置に依存して、本明細書中に記載の経皮パッチは、複数の方法で設計され得る。異なる設計は、薬物の特性、投与量レベル、治療領域および薬物を投与するために必要とされる時間を含む種々の因子によって影響される。 Depending on different uses and desired therapeutic treatments, the transdermal patches described herein can be designed in multiple ways. Different designs are influenced by various factors, including the characteristics of the drug, dose level, therapeutic area and time required to administer the drug.

再度図1A-1Dを参照して、１つの実施態様において、経皮パッチは接着剤設計においてマトリクスまたは薬物を含む。図1D。この設計は、典型的には上記の構成要素の１つ以上と混合されたAVEGFをパッチの接着剤に直接配合する。これは、接着剤中薬物、またはDIAと称されるように、最も一般的なタイプのパッチである。図1D。 Again referring to Figure 1A-1D, in one embodiment, the transdermal patch comprises a matrix or drug in the adhesive design. Figure 1D. This design typically blends AVEGF mixed with one or more of the above components directly into the patch adhesive. This is the most common type of patch, as it is called a drug in glue, or DIA. Figure 1D.

別の実施態様において、本明細書中に記載の経皮パッチは、古典的なリザーバー設計を含む。図1B。この実施態様において、AVEGF含有化合物は、一方の側に律速膜および他方の側に不浸透性バッキングを有するブリスターパウチ(blister pouch)中に配置される。 In another embodiment, the transdermal patches described herein include a classic reservoir design. Figure 1B. In this embodiment, the AVEGF-containing compound is placed in a blister pouch with a rate-determining membrane on one side and an impermeable backing on the other side.

別の実施態様において、本明細書中に記載の経皮パッチは、ポリマーリザーバー設計を含む。図1A。この実施態様において、AVEGF含有化合物は、皮膚と直接接触し、マトリクスの周りに皮膚に接着するための接着剤リングを有する、半固体薬物を含むポリマーマトリクス中に配置される。 In another embodiment, the transdermal patch described herein comprises a polymer reservoir design. Figure 1A. In this embodiment, the AVEGF-containing compound is placed in a polymer matrix containing a semi-solid drug that is in direct contact with the skin and has an adhesive ring around the matrix for adhesion to the skin.

別の実施態様において、本明細書中に記載の経皮パッチは、マルチラミネート固体リザーバー(seservoir)設計を含む。図1C。この実施態様において、AVEGF含有化合物は、DIA設計(図1D)と同様であり、典型的には上記の構成要素の１つ以上と混合されたAVEGFを含む多層を有し、AVEGFは直接パッチの接着剤中にあり、ここで各層は膜によって分離されている。この設計は、２種の薬物の異なる放出時間での送達を可能にする。これは、例えば、治療を開始するためにボーラス投与、これに続いて治療活性化合物の維持投与量が必要である場合に使用され得る。 In another embodiment, the transdermal patches described herein include a multi-laminated solid reservoir (seservoir) design. Figure 1C. In this embodiment, the AVEGF-containing compound is similar to the DIA design (FIG. 1D) and typically has a multi-layer containing AVEGF mixed with one or more of the above components, where AVEGF is a direct patch. It is in the adhesive, where each layer is separated by a membrane. This design allows delivery of the two drugs at different release times. It can be used, for example, when a bolus dose is required to initiate treatment, followed by a maintenance dose of the therapeutically active compound.

１つの実施態様において、AVEGFは、本明細書中に記載のように、皮膚治療または外科的切開に曝された身体の領域のために特別に設計されたバンデージストリップに組み込まれる。外科的ストリップは、治癒を促進するために透過性であり、そして治癒の間に外科的切開などの治療した領域への移動を加減する濃度のAVEGFを軟膏中に含む。AVEGFストリップは、AVEGFの所望の濃度を維持するために、１日当たり１回以上、または１日〜100日について再適用するために患者に供給される。ストリップの設計は、肥大性瘢痕の高い事故を有する顔のしわ取り、顎インプラント、眼瞼形成、***インプラント、美容目的の処置、および胸骨切開などの医療処置からの切開の間に作られた切開などの直線の切開を用いる使用について特有である。AVEGF外科的ストリップは、媒体中のAVEGFの所定の濃度を有し、そしてストリップは、患者によって消費され得かつ再適用されるよう特別に設計される。 In one embodiment, AVEGF is incorporated into a bandage strip specifically designed for areas of the body exposed to skin treatment or surgical incision, as described herein. The surgical strip is permeable to promote healing and contains in the ointment a concentration of AVEGF that moderates the transfer to the treated area such as a surgical incision during healing. AVEGF strips are supplied to patients for reapplying at least once daily or for 1 to 100 days to maintain the desired concentration of AVEGF. The strip design includes facial wrinkles with high accidents of hypertrophic scarring, jaw implants, eyelids, breast implants, cosmetic procedures, and incisions made between incisions from medical procedures such as sternotomy. It is peculiar to the use with a straight incision. The AVEGF surgical strip has a predetermined concentration of AVEGF in the medium, and the strip is specially designed to be consumed and reapplied by the patient.

１つの実施態様において、ゲルまたは軟膏およびAVEGFの領域を取り囲む接着剤領域中に所定の濃度のAVEGFを有する透過性バンデージストリップは、手術または損傷後のケロイドおよび瘢痕形成を防止または低減するための補助剤としてパッケージされる。AVEGFバンデージは、患者による適用のためのパッケージであるよう設計される。 In one embodiment, a permeable bandage strip having a predetermined concentration of AVEGF in the adhesive area surrounding the gel or ointment and the area of AVEGF assists in preventing or reducing keloids and scar formation after surgery or injury. Packaged as an agent. The AVEGF bandage is designed to be a package for patient application.

１つの実施態様において、ゲルまたは軟膏およびAVEGFの領域を取り囲む接着剤領域中に所定の濃度のAVEGFを有する透過性バンデージストリップは、モース手術またはほくろの除去後のケロイドおよび瘢痕形成を防止または低減するための補助剤としてパッケージされる。AVEGFの濃度は、瘢痕を防止するためにおよび前癌性血管増殖の予防として予め決定される。AVEGFバンデージは、ほくろの除去またはモース手術の領域への患者による適用のためにパッケージされるよう設計される。 In one embodiment, a permeable bandage strip having a predetermined concentration of AVEGF in the adhesive area surrounding the gel or ointment and the area of AVEGF prevents or reduces keloids and scar formation after Mohs surgery or mole removal. Packaged as an adjunct for. The concentration of AVEGF is pre-determined to prevent scarring and to prevent precancerous vascular growth. AVEGF bandages are designed to be packaged for patient removal or application by patients in the area of Mohs surgery.

実施態様において、パッチまたはバンデージストリップは、シートまたはロールの形態であり得る。シートまたはロールは、プレカットされ得るかまたは穿孔され得、そうしてプレカットされたサイズおよび形状のパッチを含む。例えば、プレカットされたパッチは、2 mm〜60 mm、または実に5 mm〜50 mmなどの1 mm〜80 mmの範囲の直径を有する円形を有する。実施態様において、プレカットされたパッチは、10 mm〜80 mm、または実に15 mm〜60 mmなどの5 mm〜100 mmの範囲の長径を有する楕円形を有し得る。 In embodiments, the patch or bandage strip can be in the form of a sheet or roll. The sheet or roll can be precut or perforated and thus includes patches of precut size and shape. For example, precut patches have circles with diameters ranging from 1 mm to 80 mm, such as 2 mm to 60 mm, or even 5 mm to 50 mm. In embodiments, the precut patch can have an oval shape with a major axis in the range of 5 mm to 100 mm, such as 10 mm to 80 mm, or indeed 15 mm to 60 mm.

別の実施態様において、パッチまたはバンデージストリップは、プレカットされていないまたは穿孔されていないシートまたはロールの形態であり得る。むしろ、この実施態様において、パッチまたはバンデージストリップは、例えば供給業者または末端使用者によって所望の形状およびサイズに切断され得るシートまたはロールの形態である。 In another embodiment, the patch or bandage strip can be in the form of a sheet or roll that is not precut or perforated. Rather, in this embodiment, the patch or bandage strip is in the form of a sheet or roll that can be cut into the desired shape and size, for example by a supplier or end user.

１つの実施態様において、AVEGFは、ケロイド形成または他の瘢痕を起こしやすい患者のための耳のピアシングおよびボディピアシングにおいて使用される直径1インチ未満および好ましくは直径約0.5インチのディスクパッドに組み込まれる。パッドは、使い捨てパッドとしてボディピアシングと併用して使用されるよう特別に設計される。 In one embodiment, AVEGF is incorporated into a disc pad less than 1 inch in diameter and preferably about 0.5 inch in diameter used in ear piercing and body piercing for patients prone to keloid formation or other scarring. The pad is specially designed to be used in combination with body piercing as a disposable pad.

この実施態様において、VEGFは、ラテックスまたは水溶性溶液においてボディペイントを介して経皮投与され得る。AVEGFペイントは、ケロイドまたは瘢痕形成を被る皮膚の領域などの患部に患者によって自己投与され得る。パッチに対する優位性は、治療が、標的領域における所定の濃度レベルを維持するために常用量で標的領域に容易に限定され得ることである。非標的領域に重なるパッチは、非標的領域にAVEGFを放出し、投薬量のコストを増大させ、そしてまた全身的作用を生じる。パッチはまた、濃度が低下すると移動速度を喪失する。ラテックスまたは他の脂質、オイル、または非水溶性化合物などの閉塞性ペイントは、濃度レベルが低下すると剥離され得そして再適用され得る。 In this embodiment, VEGF can be administered transdermally via body paint in latex or water soluble solution. AVEGF paint can be self-administered by the patient to the affected area, such as an area of skin that suffers from keloids or scarring. The advantage over patches is that treatment can be easily confined to the target area at regular doses in order to maintain a predetermined concentration level in the target area. Patches that overlap the non-target area release AVEGF into the non-target area, increasing the cost of dosage and also producing systemic effects. The patch also loses its speed of movement as its concentration decreases. Obstructive paints such as latex or other lipids, oils, or water-insoluble compounds can be exfoliated and reapplied at lower concentration levels.

１つの実施態様において、フラクショナルアブレイティブ治療、マイクロニードリングなどの組み合わせを含む、皮膚浸透を増大させるまたは可能にする局所および機械的方法は、AVEGFの増強された浸透のための多孔質組織表面を提供する。 In one embodiment, topical and mechanical methods that increase or enable skin penetration, including a combination of fractional ablative treatments, microneedling, etc., provide a porous tissue surface for enhanced penetration of AVEGF. offer.

１つの実施態様において、方法およびシステムは、レーザーまたは他の方法を用いて角質層を薄くするまたは除去することによって、AVEGF溶液の浸透を増強する。皮膚剥離、RF表面アブレーション、プラズマリサーフェシング、レーザーマイクロピール、フラクショナルレーザーアブレーション In one embodiment, the method and system enhance the penetration of the AVEGF solution by thinning or removing the stratum corneum using a laser or other method. Skin exfoliation, RF surface ablation, plasma resurfacing, laser micropeeling, fractional laser ablation

RFを用いておよび用いずにマイクロニードリングなどのデバイスと併用して、分割および非分割の両方のレーザーは、レーザーマイクロピールまたは皮膚剥離後、超音波を用いて、加熱を用いて浸透を増強した。 Both split and unsplit lasers, with and without RF in combination with devices such as microneedling, enhance penetration with heating using ultrasound after laser micropeeling or exfoliation of the skin. did.

抗VEGF化合物の遅効放出、持続放出(sustained release)または時限放出(timed release)を確保するための方法およびデバイス
非限定例として、抗VEGF含有化合物は、それらをヒアルロン酸充填剤、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン（例、デコリン、バーシカン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン硫酸プロテオグリカン）、エラスチン、フィブリリン、ファイブリン(添付の充填剤特許を放棄するために参照する)、コラーゲン(全てのタイプ)などの充填剤と混合することによって、充填剤などとして利用される。 Methods and Devices for Ensuring Delayed, Sustained Release or Timed Release of Anti-VEGF Compounds As a non-limiting example, anti-VEGF-containing compounds make them hyaluronic acid fillers, collagen, elastin, Mix with fillers such as proteoglycans (eg, decorin, versican, chondroitin sulfate, heparin sulfate proteoglycans), elastin, fibrillin, fibrillin (see to waive the attached filler patent), collagen (all types). By doing so, it is used as a filler or the like.

１つの実施態様において、キャリア分子；細胞外マトリクス分子；合成化合物などを含むがこれらに限定されない抗VEGF化合物の持続放出が提供される。 In one embodiment, sustained release of anti-VEGF compounds including, but not limited to, carrier molecules; extracellular matrix molecules; synthetic compounds, etc. is provided.

１つの実施態様において、アルブミンおよび類似のキャリアタンパク質を含む抗VEGF化合物の持続または時限放出が提供される。実施態様において、抗VEGF化合物の持続または時限放出は、少なくとも１つのコルチコステロイド、ヒドロキノンおよび他の薬物とともに開示したAVEGFを含む。 In one embodiment, sustained or timed release of anti-VEGF compounds, including albumin and similar carrier proteins, is provided. In embodiments, sustained or timed release of the anti-VEGF compound comprises AVEGF disclosed with at least one corticosteroid, hydroquinone and other drugs.

標的領域をモニターするセンサーを利用する方法およびデバイス
実施態様において、AVEGFがより効率的な使用を提供する期間にわたっておよびより効率的な使用を提供する濃度またはレベルで適用されるような、適用するAVEGFの量を決定するためのアルゴリズム、およびAVEGFを適用するための手段が記載される。 AVEGF applied in methods and devices that utilize sensors that monitor the target area, such that AVEGF is applied over a period of time that provides more efficient use and at a concentration or level that provides more efficient use. Algorithms for determining the amount of, and means for applying AVEGF are described.

１つの実施態様において、標的組織における酸素レベルをモニターするために酸素センサーが使用され、そして血管新生が制御されるように、酸素レベルを用いて組織への血液の灌流を決定しそしてAVEGFの適用を調節するアルゴリズムが使用される。近赤外分光法が、皮膚表面適用のために組織酸素レベルを非侵襲的に測定するために使用され得る。１つの実施態様において、光ファイバーが、深部損傷、状態、腫瘍、または血管新生がモニターされるべき標的領域をモニターするために使用され得る。 In one embodiment, an oxygen sensor is used to monitor oxygen levels in the target tissue, and oxygen levels are used to determine perfusion of blood into the tissue and application of AVEGF so that angiogenesis is controlled. An algorithm is used to adjust. Near infrared spectroscopy can be used to non-invasively measure tissue oxygen levels for skin surface applications. In one embodiment, fiber optics can be used to monitor the target area where deep injury, condition, tumor, or angiogenesis should be monitored.

実施態様において、パルスオキシメトリが、アレイにパルスオキシメーターを配布することによって、拡張した領域にわたって組織における酸素レベルを決定するために使用され得る。検出器のアレイに重なる赤色光および赤外光を利用するパルスオキシメーターのアレイが使用され得る。光またはシグナルアレイは、LEDのアレイであり得、光源は光ファイバーまたはホログラフィックレンズに接続されている。検出器は、光ファイバーおよび単一または複数の検出器などの固体検出器のアレイまたは集光器のアレイであり得る。１つの実施態様において、マイクロレンズアレイまたは光ファイバーのアレイを介して接続された赤色および赤外源、および標的組織を反射するかまたは通過する光を集め、そしてその光を、標的領域にわたるパルスオキシメトリシグナルを平均化する検出器に送る光ファイバーのアレイがある。アルゴリズムは、適用するAVEGFの量を決定し、AVEGFは、標的領域の血液供給を供給する組織の領域に適用される。 In embodiments, pulse oximeters can be used to determine oxygen levels in tissue over an expanded area by distributing a pulse oximeter to the array. An array of pulse oximeters utilizing red and infrared light that overlaps the array of detectors can be used. The light or signal array can be an array of LEDs and the light source is connected to a fiber optic or holographic lens. The detector can be an array of solid-state detectors such as optical fibers and single or multiple detectors or an array of concentrators. In one embodiment, a red and infrared source connected via a microlens array or an optical fiber array, and light that reflects or passes through the target tissue is collected and the light is pulsed oximetry across the target region. There is an array of optical fibers sent to the detector to average the signal. The algorithm determines the amount of AVEGF to apply, which is applied to the region of tissue that supplies the blood supply of the target region.

実施態様において、カルシウム、シュウ酸、アスコルビン酸、一酸化炭素などの還元剤は、標的組織における酸素レベルを血管新生に有益でないレベルまでまたは血管新生を遅くするレベルまで低下させるために使用され得る。COについて、標的組織に直接適用される、溶液中100 ppm未満、ほとんどの場合35 ppm未満の適用は、標的組織におけるO2をより低く低下させるかまたは妨げる、あるいは血管新生または組織増殖を妨げるカルボキシヘモグロビンの形成を引き起こす。CO-オキシメーターは、標的領域における血管新生、瘢痕の進行、ケロイドまたは腫瘍を低減するのに十分なカルボキシヘモグロビンの濃度を決定するために、パルスオキシメーターと併用して使用され得る。COは、35 ppm未満の小さいマイクロ濃度が標的領域に限定されるように、身体によって容易に除去される。私は、任意の疾患を治療するために、局所化マイクロ濃度のCOを使用しないことを見い出した。1時間について26ppm、8時間について9ppmのレベルが安全であると考えられる。COレベルは、適用した領域を除いて急速に低下し、従って間欠的な適用は、非常に局所化した領域において、所定の安全時間について周囲の組織において安全に低下するレベルで、血管新生、神経発生、ケロイド形成、腫瘍増殖を停止させ得る。従って、ボツリヌス毒素、ボトックスに類似する、COは、非常に低い濃度で発生し得、そして局所化領域において安全に使用され得、極めて有毒な毒物は非常に少ない局所濃度で局所的に使用され得る。 In embodiments, reducing agents such as calcium, oxalic acid, ascorbic acid, carbon monoxide can be used to reduce oxygen levels in the target tissue to levels that are not beneficial to or slow down angiogenesis. For CO, carboxyhemoglobin applied directly to the target tissue, less than 100 ppm in solution, most often less than 35 ppm, lowers or prevents O2 in the target tissue, or interferes with angiogenesis or tissue growth. Causes the formation of. The CO-oximeter can be used in combination with a pulse oximeter to determine the concentration of carboxyhemoglobin sufficient to reduce angiogenesis, scar progression, keloids or tumors in the target area. CO is easily removed by the body so that small microconcentrations below 35 ppm are confined to the target area. I have found that no localized microconcentrations of CO are used to treat any disease. Levels of 26 ppm for 1 hour and 9 ppm for 8 hours are considered safe. CO levels drop rapidly except in the area of application, so intermittent application is angiogenesis, neurogenesis, at a level that safely drops in the surrounding tissue for a given safe time in a highly localized area. It can stop development, keloid formation, and tumor growth. Thus, similar to botulinum toxin, Botox, CO can occur at very low concentrations and can be safely used in localized areas, and extremely toxic toxins can be used topically at very low local concentrations. ..

実施態様において、CO、O2または瘢痕、ケロイド、血管新生の他の指標をモニターするため、医薬のレベルを決定するため、および医薬を投与するためのデバイスは、AVEGF、AVEGFの化合物、または他の抗血管新生溶液を所定の濃度で所定の期間効率的に適用し得るように、ベルト上に装着され得るかまたは患者に取り付けられ得る。 In embodiments, devices for monitoring CO, O2 or scars, keloids, other indicators of angiogenesis, determining drug levels, and administering the drug are AVEGF, AVEGF compounds, or other devices. The anti-angiogenic solution can be worn on a belt or attached to the patient so that it can be efficiently applied at a given concentration for a given period of time.

実施態様において、センサーはワイヤレスでモニターされ得る。 In embodiments, the sensor can be monitored wirelessly.

特に幹細胞刺激血管新生を防止するための幹細胞療法、増殖因子、およびPRPとの組み合わせ
１つの実施態様において、血管新生を制御するための幹細胞療法および多血小板血漿(PRP)と併用したAVEGFの効果のための方法およびシステムが提供される。１つの実施態様において、方法およびデバイスは、マルチニードルインジェクター、精密インジェクター(precision injector)、エアインジェクターを用いてAVEGFを直接投与する。 In particular in combination with stem cell therapy, growth factors, and PRP to prevent stem cell-stimulated angiogenesis. In one embodiment, the effect of stem cell therapy and platelet-rich plasma (PRP) in combination with AVEGF to control angiogenesis. Methods and systems for are provided. In one embodiment, the method and device administer AVEGF directly using a multi-needle injector, precision injector, air injector.

１つの実施態様において、血管新生に所望のレベルまで影響を与える濃度でAVEGFがPRPに加えられるデバイスおよびシステムが提供される。PRPを損傷した組織に適用することは、組織増殖因子は調製した成長注射(growth injection)においてより濃縮されているが、しかし、PRPは選択的でなくそして血管新生を長期の発赤および瘢痕化を作り出す所望でないレベルまで促進し得るので、新たな健康な細胞の身体成長(body growth)を刺激し、そして治癒を促進する。デバイスは、患者のPRPに加えられそして患者のPRPにおいて安定である所定の量のAVEGFを含む。デバイスは、AVEGFが損傷したまたは治療した組織に安全に適用または注入され得るように、閉塞滅菌様式でAVEGFをPRPに加える手段を含む。 In one embodiment, a device and system is provided in which AVEGF is added to PRP at a concentration that affects angiogenesis to the desired level. Applying PRP to damaged tissue, tissue growth factors are more concentrated in prepared growth injections, but PRP is not selective and angiogenesis causes long-term redness and scarring. It stimulates the body growth of new healthy cells and promotes healing, as it can promote to undesired levels of production. The device contains a predetermined amount of AVEGF that is added to the patient's PRP and is stable in the patient's PRP. The device includes means of adding AVEGF to PRP in an obstructive sterile manner so that AVEGF can be safely applied or injected into damaged or treated tissue.

１つの実施態様において、AVEGFをPRPに加えるためのデバイスは、所定の量のAVEGFを含む滅菌キットである。別の実施態様において、キットは、オートクレーブ、浸漬または他の方法によって滅菌され得、そして所定の量のAVEGFを加えるための手段を含み得る。１つの実施態様において、PRPは、組織に注入するための手段に分けられ、そのような手段は、所定の量のAVEGFを含む。 In one embodiment, the device for adding AVEGF to PRP is a sterility kit containing a predetermined amount of AVEGF. In another embodiment, the kit can be sterilized by autoclaving, dipping or other methods and may include means for adding a predetermined amount of AVEGF. In one embodiment, PRP is divided into means for injecting into tissue, such means comprising a predetermined amount of AVEGF.

マイクロカプセル化などを含むがこれに限定されないAVEGF溶液の制御放出薬物送達のための方法およびデバイスが提供される
実施態様において、記載したAVEGF化合物は、光、レーザー、超音波によって誘導され得るかまたは経時でAVEGFを崩壊させ得るリポソームにカプセル化され得る。あるいは、記載したAVEGF化合物は、ポリマーキャリアにマイクロカプセル化され得、これは次いで標的組織に注入され得る。この実施態様において、AVEGFは、マイクロカプセル化されたAVEGFを放出するのに十分なレベルで超音波を適用することによって放出され得る。この実施態様において、超音波は、AVEGFの画分を放出するために高強度集束超音波トランスデューサ(HIFU)によって分画パターン(fractional pattern)で適用され得、そして続く治療は、標的領域においてフラクショナリーアレイ(fractionally array)、例えば標的領域の所定の割合を構成する治療領域のグリッドを処置することによって、AVEGFを所定の間隔で非侵襲的に放出し得る。 Controlled release of AVEGF solutions including, but not limited to, microencapsulation In embodiments and devices provided for drug delivery, the described AVEGF compounds can be induced by light, laser, ultrasound or It can be encapsulated in liposomes that can disrupt AVEGF over time. Alternatively, the described AVEGF compound can be microencapsulated in a polymer carrier, which can then be injected into the target tissue. In this embodiment, AVEGF can be released by applying ultrasound at a level sufficient to release the microencapsulated AVEGF. In this embodiment, ultrasound can be applied in a fractional pattern by a high intensity focused ultrasound transducer (HIFU) to emit a fraction of AVEGF, and subsequent treatment is fractional in the target area. AVEGF can be released non-invasively at predetermined intervals by treating a fractionally array, eg, a grid of therapeutic areas that make up a given proportion of the target area.

１つの実施態様において、ポリマーマイクロカプセルキャリアにマイクロカプセル化されておりそして標的組織に注入されるAVEGF含有化合物を用いることによって被検体を所定の間隔で治療する非侵襲的方法が記載される。この実施態様において、AVEGFは、マイクロカプセル化されたAVEGFを放出するのに十分なレベルで超音波を適用することによって放出され、超音波は、AVEGFの画分を放出するために高強度集束超音波トランスデューサによって分画パターンで適用され得、そして続く治療は、AVEGFを所定の間隔で非侵襲的に放出し得る。 In one embodiment, a non-invasive method of treating a subject at predetermined intervals by using an AVEGF-containing compound that is microencapsulated in a polymer microcapsule carrier and injected into a target tissue is described. In this embodiment, the AVEGF is emitted by applying ultrasound at a level sufficient to release the microencapsulated AVEGF, and the ultrasound is super-intensively focused to release the AVEGF fraction. Fractional patterns can be applied by ultrasonic transducers, and subsequent treatments can release AVEGF non-invasively at predetermined intervals.

AVEGFの制御放出のためのAVEGF溶液のマイクロカプセル化およびナノカプセル化のためのコロイド状またはポリマーカプセルの使用およびマイクロカプセル化されたAVEGF溶液を投与するためのインジェクターもまた記載される。 Also described are the use of colloidal or polymer capsules for microencapsulation and nanoencapsulation of AVEGF solutions for controlled release of AVEGF and injectors for administering microencapsulated AVEGF solutions.

光熱誘発送達
１つの実施態様において、種々の無機ナノ粒子を用いた本明細書中に記載の抗VEGF化合物の光熱誘発送達の方法が記載される。本明細書中で使用されるナノ粒子は、少なくとも１つの寸法において一般に1 nm〜数百ナノメートルの範囲の寸法の粒子を意味することが意図される。本明細書中に記載のナノ粒子は、抗VEGF化合物とともに使用されるかまたは抗VEGF化合物を有するよう設計される。１つの実施態様において、ナノ粒子は、金、銀および酸化鉄を含み得、所望の光熱特性を有する。１つの実施態様において、血管新生の阻害を仲介するための金および銀ナノ粒子を含む抗VEGF化合物が記載される。１つの実施態様において、光または電波活性化を用いて血管新生阻害剤の放出を光熱的に制御するための金ナノ粒子を含む抗VEGF化合物が記載される。 Photoheat-induced delivery In one embodiment, a method of photoheat-induced delivery of an anti-VEGF compound described herein using various inorganic nanoparticles is described. As used herein, nanoparticles are intended to mean particles with dimensions generally in the range of 1 nm to hundreds of nanometers in at least one dimension. The nanoparticles described herein are used with or have anti-VEGF compounds. In one embodiment, the nanoparticles may contain gold, silver and iron oxide and have the desired photothermal properties. In one embodiment, an anti-VEGF compound comprising gold and silver nanoparticles for mediating inhibition of angiogenesis is described. In one embodiment, an anti-VEGF compound comprising gold nanoparticles for photothermally controlling the release of an angiogenesis inhibitor using light or radio activation is described.

１つの実施態様において、可視レーザー照射と組み合わされてインビボで血管新生の阻止を強化し得る、抗血管新生ペプチドと結合した金ナノ粒子などの金属ナノ粒子が記載される。金ナノ粒子に合わされた緑色レーザーの組み合わせは、血管を正確に焼灼することができる高い局所温度を達成し得、それは、抗VEGFの経皮適用などのVEGF経路阻害と組み合わされた場合、FLT-1発現を低減させ得る。 In one embodiment, metal nanoparticles such as gold nanoparticles bound to an anti-angiogenic peptide that can enhance the inhibition of angiogenesis in vivo in combination with visible laser irradiation are described. A combination of green lasers coupled to gold nanoparticles can achieve high local temperatures capable of accurately cauterizing blood vessels, which when combined with VEGF pathway inhibition such as transdermal application of anti-VEGF, FLT- 1 Expression can be reduced.

１つの実施態様において、レーザー光を用いた光熱誘発送達の方法が記載される。１つの非限定実施態様において、532nmレーザーは、抗血管新生ペプチドと結合された金ナノ粒子と併用して使用され得る。レーザーは、長期低強度曝露について温度の顕著により高い上昇を引き起こすことが発見された。これは、活性を増大させそして同時に血管を凝固させる効果を有する。別の実施態様において、本明細書中に記載の他のナノ粒子とのRFまたは光相互作用が記載される。これは、加熱により活性を増強すること、または熱衝撃またはパルスエネルギーを用いて結合した抗血管新生化合物をナノ粒子から放出することが示された。 In one embodiment, a method of photoheat-induced delivery using laser light is described. In one non-limiting embodiment, the 532 nm laser can be used in combination with gold nanoparticles bound to an anti-angiogenic peptide. Lasers have been found to cause a significantly higher rise in temperature for long-term low intensity exposures. It has the effect of increasing activity and at the same time coagulating blood vessels. In another embodiment, RF or optical interactions with other nanoparticles described herein are described. It has been shown to enhance activity by heating or to release bound anti-angiogenic compounds from the nanoparticles using thermal shock or pulse energy.

抗VEGF埋込インプラントの方法およびデバイス
１つの実施態様において、AVEGFは、内部手術部位で遅効放出されるというAVEGFの上記利益を許可するために、身体のためのインプラントの表面上に組み込まれる。例えば、被膜拘縮を防止するために遅効放出ポリマーまたは脂質フィルムにおける表面上に組み込まれた本明細書中に記載のAVEGF化合物を有するシリコーン***インプラントが記載される。インプラントは、HA、または他の媒体中の所定の濃度のAVEGFを含む生体適合性層を用いて設計される。 Anti-VEGF Implant Methods and Devices In one embodiment, AVEGF is incorporated onto the surface of an implant for the body to allow the above benefits of AVEGF for delayed release at the site of internal surgery. For example, silicone breast implants having the AVEGF compounds described herein incorporated onto the surface in slow-release polymers or lipid films to prevent capsular contracture are described. Implants are designed with a biocompatible layer containing a given concentration of AVEGF in HA, or other medium.

１つの実施態様において、AVEGFは、瘢痕の形成を防止するまたは低減させるのを助けるために顎インプラント、顔面インプラントなどの外科インプラントの表面上に組み込まれる。インプラントは、ヒアルロン酸、または他の媒体中の所定の濃度のAVEGFを含む生体適合性層を用いて設計される。 In one embodiment, AVEGF is incorporated onto the surface of surgical implants such as jaw implants, facial implants, to help prevent or reduce scar formation. Implants are designed with a biocompatible layer containing a given concentration of AVEGF in hyaluronic acid, or other medium.

１つの実施態様において、瘢痕形成の進行を低減させる縫合針部位での炎症および血管新生の進行を是正する、本明細書中に記載のAVEGF化合物を含侵させた縫合糸が記載される。 In one embodiment, a suture impregnated with the AVEGF compound described herein is described that corrects the progression of inflammation and angiogenesis at the suture site that reduces the progression of scar formation.

１つの実施態様において、AVEGFは、再狭窄を防止するためにステントに組み込まれ、一方、ステントは、再狭窄を防止するのに十分な期間にわたって放出される抗VEGFを含むポリマー様化合物で被覆される。 In one embodiment, AVEGF is integrated into the stent to prevent restenosis, while the stent is coated with a polymer-like compound containing anti-VEGF released over a period sufficient to prevent restenosis. To.

ジェットインジェクター、マイクロニードルインジェクターのアレイを含むニードル、および噴霧器(atomized sprayer)などのデバイス Devices such as jet injectors, needles including arrays of microneedle injectors, and atomized sprayers.

デバイスは、AVEGFを所定の深さで標的組織に送達するよう構成される。より低い濃度のAVEGFは、組織における濃度勾配による移動よりもむしろ目的の領域に直接適用される場合に使用され得る。１つの実施態様において、AVEGFは、所定の領域にわたっておよび所定の深さの範囲にわたってマイクロニードルによって適用され、ここで、該領域は、標的組織の領域と大部分は適合し、そして深さの範囲はほとんど標的組織の深さ全体を通して伸び、それによって標的組織は瘢痕またはケロイド形成にさらされる領域である。 The device is configured to deliver AVEGF to the target tissue at a predetermined depth. Lower concentrations of AVEGF can be used when applied directly to the region of interest rather than migration by concentration gradient in the tissue. In one embodiment, AVEGF is applied by microneedles over a predetermined area and over a range of depth, where the area is largely compatible with the area of the target tissue and the range of depth. Is an area that extends almost throughout the depth of the target tissue, thereby exposing the target tissue to scarring or keloid formation.

複数のニードルを有するデバイスは、抗VEGF溶液がケロイド、または外科的瘢痕が進行しやすい領域などの標的領域に完全に分散されるように、間隔を空けられる。 Devices with multiple needles are spaced so that the anti-VEGF solution is completely dispersed in the target area, such as keloids or areas where surgical scars are prone to develop.

治療される異なる炎症性皮膚疾患
上述の送達機構は、上記の、ならびに以下の異なる非限定の炎症性皮膚疾患などの種々の皮膚状態を治療するために使用され得る。以下の疾患／状態のそれぞれは、主として炎症性であるか、または疾患／状態の症候を少なくとも部分的に引き起こす炎症を有するかのいずれかである。従って、本明細書中に開示したシステム、デバイスおよび方法は、以下の疾患／状態を治療するのに適切である： Different Inflammatory Skin Diseases Treated The delivery mechanisms described above can be used to treat various skin conditions such as the above, as well as the following different, non-limiting inflammatory skin diseases. Each of the following diseases / conditions is either predominantly inflammatory or has inflammation that at least partially causes the symptoms of the disease / condition. Therefore, the systems, devices and methods disclosed herein are suitable for treating the following diseases / conditions:

ざ瘡様皮疹。１つの実施態様において、毛嚢脂腺単位の変化によって引き起こされるざ瘡様皮疹を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Acne-like rash. In one embodiment, a system, device and method for treating acne-like rash caused by changes in hair follicle sebaceous gland units is provided.

自己炎症性症候群。１つの実施態様において、自己炎症性症候群を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。自己炎症性症候群は、炎症性皮膚病変および周期的な発熱の発作によって特徴付けられる遺伝性疾患の一群である。 Autoinflammatory syndrome. In one embodiment, systems, devices and methods for treating autoinflammatory syndrome are provided. Autoinflammatory syndrome is a group of hereditary disorders characterized by inflammatory skin lesions and periodic fever attacks.

慢性水疱。１つの実施態様において、慢性水疱を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。慢性水疱皮膚状態は、長期経過を有し、そして小胞および水疱を示す。 Chronic blisters. In one embodiment, systems, devices and methods for treating chronic blisters are provided. Chronic blistering skin conditions have a long course and show vesicles and blisters.

粘膜。１つの実施態様において、眼、鼻、口、生殖器、および肛門の湿潤内膜(moist lining)を含む粘膜の状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Mucous membrane. In one embodiment, systems, devices and methods for treating mucosal conditions including the moist lining of the eye, nose, mouth, genitals, and anus are provided.

腺。１つの実施態様において、皮膚、毛、爪、および立毛筋の腺に影響を与えるものである皮膚付属器の状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Gland. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating conditions of skin appendages that affect the skin, hair, nails, and glands of the arrector pili muscle.

皮下脂肪。１つの実施態様において、皮下脂肪の状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。皮下脂肪の状態は、真皮と下にある筋膜との間にある脂肪組織の層に影響を与えるものである。 subcutaneous fat. In one embodiment, systems, devices and methods for treating subcutaneous fat conditions are provided. The condition of subcutaneous fat affects the layer of adipose tissue between the dermis and the underlying fascia.

先天異常。１つの実施態様において、先天異常を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。皮膚先天異常は、ヒト身体の形状を形成する生物学的過程である形態形成の欠陥から生じる障害の多様な群である。 Congenital anomaly. In one embodiment, systems, devices and methods for treating birth defects are provided. Congenital cutaneous abnormalities are a diverse group of disorders resulting from defects in morphogenesis, the biological process that forms the shape of the human body.

結合組織疾患。１つの実施態様において、結合組織疾患を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。結合組織疾患は、コラーゲンまたは基質を標的化するかまたはコラーゲンまたは基質に影響を与える複雑な数々の自己免疫応答によって引き起こされる。 Connective tissue disease. In one embodiment, systems, devices and methods for treating connective tissue disease are provided. Connective tissue disease is caused by a number of complex autoimmune responses that target or affect collagen or substrate.

真皮線維組織および弾性組織。１つの実施態様において、真皮線維組織および弾性組織の異常を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。真皮線維組織および弾性組織の異常は、コラーゲン合成または分解の調節における問題によって引き起こされる。 Dermal fibrous tissue and elastic tissue. In one embodiment, systems, devices and methods for treating abnormalities in dermal fibrous tissue and elastic tissue are provided. Abnormalities in dermal fibrous and elastic tissues are caused by problems in the regulation of collagen synthesis or degradation.

皮膚および皮下成長。１つの実施態様において、皮膚および皮下成長を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。皮膚および皮下成長は、(１)真皮または皮下組織の細胞成分の反応性または腫瘍性増殖、または（２）真皮に侵入するかまたは異常に存在する腫瘍から生じる。 Skin and subcutaneous growth. In one embodiment, systems, devices and methods for treating skin and subcutaneous growth are provided. Skin and subcutaneous growth results from (1) reactive or neoplastic growth of cellular components of the dermis or subcutaneous tissue, or (2) tumors that invade or are abnormally present in the dermis.

皮膚炎。１つの実施態様において、種々のタイプの皮膚炎を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。皮膚炎は、子供の肉芽腫性開口周辺部皮膚炎および本態性皮膚炎(Essential dermatitis)を含むがこれらに限定されない「皮膚の炎症」のための一般的用語である。この定義には、アトピー性皮膚炎もまた含まれ、これは、食品および吸入物質に対してアレルギーを発症する遺伝性向に関連する慢性皮膚炎として定義される。アトピー性皮膚炎の非限定例は、アトピー性湿疹、播種性神経皮膚炎、屈面性湿疹、乳児湿疹、痒疹diathsique(prurigo diathsique)を含む。この定義内には、接触皮膚炎もまた含まれ、これは、皮膚と接触することになるある物質によって引き起こされる皮膚炎として定義される。 Dermatitis. In one embodiment, systems, devices and methods for treating various types of dermatitis are provided. Dermatitis is a general term for "skin inflammation" including, but not limited to, granulomatous periopening dermatitis and essential dermatitis in children. This definition also includes atopic dermatitis, which is defined as chronic dermatitis associated with a hereditary tendency to develop allergies to foods and inhalants. Non-limiting examples of atopic dermatitis include atopic eczema, disseminated neurodermatitis, flexor eczema, infantile eczema, prurigo diathsique (prurigo diathsique). Within this definition also includes contact dermatitis, which is defined as dermatitis caused by certain substances that come into contact with the skin.

湿疹。１つの実施態様において、湿疹を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。湿疹は、海綿状皮膚炎として始まる広い範囲の状態をいい、そして苔癬化した段階まで進行し得る。 eczema. In one embodiment, systems, devices and methods for treating eczema are provided. Eczema refers to a wide range of conditions that begin as spongy dermatitis and can progress to the lichenified stage.

膿疱性皮膚炎。１つの実施態様において、膿疱性皮膚炎を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。膿疱性皮膚炎は、膿疱性の病変を示す皮膚の炎症である。非限定例は：好酸球性膿疱性毛嚢炎（大藤病、無菌性好酸球性膿疱症）；反応性関節炎（以前はライター症候群として知られていた）；および角層下膿疱症（スネッドン−ウィルキンソン病）を含む。 Pustular dermatitis. In one embodiment, systems, devices and methods for treating pustular dermatitis are provided. Pustular dermatitis is an inflammation of the skin that presents with pustular lesions. Non-limiting examples are: eosinophil pustulitis (Ofuji disease, sterile eosinophilia); reactive arthritis (formerly known as Reiter's syndrome); and subcorneal pustulosis (Sneddon). -Wilkinson's disease) is included.

脂漏性皮膚炎。１つの実施態様において、脂漏性皮膚炎を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。脂漏性皮膚炎は、紅斑基部(base)上の落屑によって特徴付けられる慢性の表面の炎症性疾患である。 Seborrheic dermatitis. In one embodiment, systems, devices and methods for treating seborrheic dermatitis are provided. Seborrheic dermatitis is a chronic surface inflammatory disease characterized by desquamation on the base of the erythema.

色素沈着障害。１つの実施態様において、ヒト色素沈着の障害を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。喪失または減少のいずれかであるヒト色素沈着の障害は、メラニン細胞の喪失またはメラニン細胞がメラニンまたは輸送メラノソームを正しく産生する能力がないことに関連し得る。 Pigmentation disorder. In one embodiment, systems, devices and methods for treating disorders of human pigmentation are provided. Disorders of human hyperpigmentation, either loss or reduction, may be associated with loss of melanocytes or the inability of melanocytes to properly produce melanin or transport melanosomes.

薬疹。１つの実施態様において、皮膚症状を示す有害な薬物反応として定義される薬疹を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。非限定例は：生物剤およびサイトカインに対する有害反応；化学療法誘発性肢端紅斑(掌蹠紅斑異感覚症候群)および色素過剰；薬物誘発性にきび、血管性浮腫、紅斑性狼瘡、爪の変化、色素沈着など；注入部位反応；ビタミンK反応；およびワルファリン壊死を含む。 Drug eruption. In one embodiment, a system, device and method for treating drug eruption, which is defined as a detrimental drug reaction exhibiting skin symptoms, is provided. Non-limiting examples: adverse reactions to biological agents and cytokines; chemotherapy-induced erythematous extremity (palm-plantar erythematous syndrome) and hyperpigmentation; drug-induced acne, vascular edema, erythematous erythema, changes in nails, pigmentation Includes deposition, etc .; injection site reactions; vitamin K reactions; and warfarin necrosis.

内分泌状態。１つの実施態様において、皮膚は多くの方法で内分泌系と相互作用するので、しばしば皮膚所見を示す内分泌状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Endocrine status. In one embodiment, the skin interacts with the endocrine system in many ways, thus providing systems, devices and methods for treating endocrine conditions that often exhibit skin findings.

好酸球性皮膚状態。１つの実施態様において、炎症性湿潤における好酸球の存在、または好酸球脱顆粒の証拠によって組織学的に特徴付けられる広範な種々の疾患を含む好酸球性皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Eosinophil skin condition. In one embodiment, for treating an eosinophil skin condition that includes a wide variety of diseases histologically characterized by the presence of eosinophils in inflammatory wetness, or evidence of eosinophil degranulation. Systems, devices and methods are provided.

表皮系母斑、新生物、および嚢胞。１つの実施態様において、皮膚の表皮層から進行する皮膚病変である表皮系母斑、新生物、および嚢胞を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Epidermal nevus, neoplasms, and cysts. In one embodiment, systems, devices and methods for treating epidermal nevus, neoplasms, and cysts, which are skin lesions that progress from the epidermal layer of the skin, are provided.

紅斑。１つの実施態様において、消退可能な発赤が存在する反応性皮膚状態である紅斑を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Erythema. In one embodiment, a system, device and method for treating erythema, a reactive skin condition in which a reversible redness is present, is provided.

遺伝性皮膚症。１つの実施態様において、３つのカテゴリー：染色体、単一遺伝子、および多元発性にしばしば分類される継承された遺伝的皮膚状態である遺伝性皮膚症を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Hereditary dermatosis. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating hereditary dermatosis, an inherited genetic skin condition often classified into three categories: chromosomes, single genes, and multiplex. Will be done.

感染関連状態。１つの実施態様において、細菌、真菌、酵母、ウイルス、または寄生生物によって引き起こされ得る感染関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Infection-related status. In one embodiment, systems, devices and methods for treating infection-related skin conditions that can be caused by bacteria, fungi, yeasts, viruses, or parasites are provided.

細菌関連。１つの実施態様において、全身性の全身過程または単に孤立した表在感染の兆候であり得る異なる形態学的特徴をしばしば有する細菌関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Bacteria related. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating bacterial-related skin conditions that often have different morphological features that can be a systemic systemic process or simply a sign of isolated superficial infections.

マイコバクテリウム関連。１つの実施態様において、マイコバクテリウム感染によって引き起こされるマイコバクテリウム関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Mycobacterium related. In one embodiment, a system, device and method for treating a mycobacterium-related skin condition caused by a mycobacterium infection is provided.

真菌症関連。１つの実施態様において、真菌または酵母によって引き起こされ、そして皮膚、毛、または爪の表在感染または深部感染として存在し得る真菌症関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Fungal disease related. In one embodiment, there are systems, devices and methods for treating fungal disease-related skin conditions caused by fungi or yeasts and which can be present as superficial or deep infections of the skin, hair, or nails. ..

寄生虫の繁殖、刺傷、および咬傷。１つの実施態様において、以下の門：環形動物門、節足動物門、苔虫動物門、脊索動物門、刺胞動物門、シアノバクテリア門、棘皮動物門、線形動物門、扁形動物門、および原生動物門を含む種々の形態の動物および昆虫に属する有機体のいくつかの群によって引き起こされるヒトにおける寄生虫の繁殖、刺傷、および咬傷を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Parasite breeding, stings, and bites. In one embodiment, the following phyla: Ringworm, Nodular, Moss, Cordatophylla, Spores, Cyantobacteria, Spinal phylum, Linear phylum, Oblate phylum, and Systems, devices and methods for treating the propagation, stinging, and biting of parasites in humans caused by several groups of organisms belonging to various forms of animals and insects, including the phylum Protozoa, are provided.

ウイルス関連。１つの実施態様において、ウイルスの２つの主要な群-DNAおよびRNAタイプ-これらの両方とも偏性細胞内寄生生物である-によって引き起こされるウイルス関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Virus related. In one embodiment, a system, device and method for treating a virus-related skin condition caused by two major groups of viruses-DNA and RNA types-both of which are obligate intracellular parasites. Provided.

苔癬様発疹。１つの実施態様において、皮膚、粘膜、爪、および毛に影響を与える唯一の一般的な炎症性疾患である扁平苔癬に関連する皮膚病である苔癬様発疹を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Lichenoid eruption. In one embodiment, a system, device for treating lichenoid eruption, a skin disease associated with lichen planus, the only common inflammatory disease that affects the skin, mucous membranes, nails, and hair. And methods are provided.

リンパ関連。１つの実施態様において、皮膚内のリンパ細胞の収集によって特徴付けられる障害の一群であるリンパ関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Lymph related. In one embodiment, a system, device and method for treating a lymph-related skin condition, which is a group of disorders characterized by the collection of lymph cells in the skin, is provided.

色素細胞性母斑および新生物。１つの実施態様において、(1)メラニン細胞、または(2)樹状突起を欠くメラニン細胞の形態である母斑細胞のいずれかの増殖によって引き起こされる色素細胞性母斑および新生物を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Pigmented nevus and neoplasms. In one embodiment, to treat melanocytic nevus and neoplasms caused by the proliferation of either (1) melanocytes or (2) nevus cells in the form of melanocytes lacking dendritic processes. Systems, devices and methods are provided.

黒色腫。１つの実施態様において、メラニン細胞の悪性増殖でありそして皮膚癌の最も侵攻型である黒色腫を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 melanoma. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating melanoma, which is a malignant proliferation of melanocytes and is the most invasive form of skin cancer.

単球およびマクロファージ関連。１つの実施態様において、肉芽腫性疾患、組織球増殖症、およびサルコイドーシスを含む、しばしばいくつかのカテゴリーに分けられる、単球またはマクロファージ細胞による皮膚の浸潤によって組織学的に特徴付けられる単球およびマクロファージ関連膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Monocyte and macrophage related. In one embodiment, monocytes and histologically characterized by skin infiltration by monocytes or macrophage cells, often divided into several categories, including granulomatous disease, histiocytosis, and sarcoidosis. Systems, devices and methods for treating macrophage-related skin conditions are provided.

ムチン沈着症。１つの実施態様において、大量のムコ多糖を異常に産生する皮膚線維芽細胞によって引き起こされる状態の一群として分類されるムチン沈着症を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Mucinosis. In one embodiment, a system, device and method for treating mucinosis, which is classified as a group of conditions caused by skin fibroblasts that abnormally produce large amounts of mucopolysaccharide, is provided.

神経皮膚。１つの実施態様において、器質性神経系疾患により生じる状態であるかまたは病因において精神医学的である神経皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Nerve skin. In one embodiment, a system, device and method for treating a neurocutaneous condition that is a condition caused by an organic nervous system disease or that is psychiatric in pathogenesis is provided.

非感染性免疫不全関連。１つの実施態様において、T-細胞またはB-細胞機能不全によって引き起こされる非感染性免疫不全関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Non-communicable immunodeficiency related. In one embodiment, systems, devices and methods for treating non-infectious immunodeficiency-related skin conditions caused by T-cell or B-cell dysfunction are provided.

栄養関連。１つの実施態様において、不適切または不十分な食事による栄養不良によって引き起こされる栄養関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。非限定例は：ビオチン欠乏；カロチン血症；必須脂肪酸欠乏；葉酸欠乏；ビタミンA過剰症；ビタミンA欠乏症(ガマ皮症)；鉄欠乏；クワシオルコル；リコペン血症(Lycopenemia)；メールシロップ尿症；消耗症；ナイアシン欠乏(ペラグラ、ビタミンB3欠乏)；セレン欠乏；ビタミンB1欠乏（脚気、チアミン欠乏）；ビタミンB12欠乏（シアノコバラミン欠乏）；ビタミンB2欠乏（リボフラビン欠乏症、リボフラビン欠乏）；ビタミンB6欠乏（ピリドキシン欠乏）；ビタミンB6過剰（ピリドキシン過剰）；ビタミンC欠乏（壊血病）；ビタミンK欠乏；および亜鉛欠乏を含む。 Nutrition related. In one embodiment, systems, devices and methods for treating malnutrition caused by malnutrition due to inadequate or inadequate diet are provided. Non-limiting examples are: biotin deficiency; carotinemia; essential fatty acid deficiency; folic acid deficiency; vitamin A excess; vitamin A deficiency (gama dermatosis); iron deficiency; quasiolcol; lycopenemia; mail syrupuria; Depletion; niacin deficiency (peragra, vitamin B 3 deficiency); selenium deficiency; vitamin B 1 deficiency (legs, thiamin deficiency); vitamin B 12 deficiency (cyanocobalamine deficiency); vitamin B 2 deficiency (riboflavin deficiency, riboflavin deficiency); vitamin Includes B 6 deficiency (pyridoxin deficiency); vitamin B 6 excess (pyridoxin excess); vitamin C deficiency (necrotic disease); vitamin K deficiency; and zinc deficiency.

丘疹鱗屑性角化性。１つの実施態様において、角質層の肥厚によって引き起こされる丘疹および鱗屑を示すものである丘疹鱗屑性角化性皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Papules Scale keratinization. In one embodiment, there are provided systems, devices and methods for treating papule scaly keratinized skin conditions that exhibit papules and papules caused by thickening of the stratum corneum.

掌蹠角皮症。１つの実施態様において、手の平および足の裏の皮膚の角化が存在する遺伝性および後天性角皮症の多様な群である掌蹠角皮症を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Palmoplantar keratoderma. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating palmoplantar keratoderma, a diverse group of hereditary and acquired keratoderma in which keratoderma of the skin on the palms and soles of the feet is present. To.

妊娠関連。１つの実施態様において、妊娠期間に観察される皮膚変化の一群である妊娠関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Pregnancy related. In one embodiment, a system, device and method for treating a pregnancy-related skin condition, which is a group of skin changes observed during pregnancy, is provided.

掻痒。１つの実施態様において、一般的にかゆみとして知られている掻痒を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。この状態は、皮膚だけに限定される感覚であり、そして多くの皮膚状態に特徴的である。 Itching. In one embodiment, a system, device and method for treating pruritus, commonly known as itching, is provided. This condition is a sensation that is confined to the skin and is characteristic of many skin conditions.

乾癬。１つの実施態様において、限局性で紅斑性の乾燥した剥がれるプラークによって特徴付けられる皮膚の一般的な慢性でかつ再発性の炎症性疾患である乾癬を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 psoriasis. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating psoriasis, a common chronic and recurrent inflammatory disease of the skin characterized by localized, erythematous, dry peeling plaques. To.

反応性好中球。１つの実施態様において、反応性好中球皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。これらの状態は、好中球によって媒介される疾患のスペクトルを構成し、そして典型的には炎症性腸疾患および血液学的悪性腫瘍などの潜在する疾患に関連する。 Reactive neutrophils. In one embodiment, systems, devices and methods for treating reactive neutrophil skin conditions are provided. These conditions constitute a spectrum of neutrophil-mediated diseases and are typically associated with latent diseases such as inflammatory bowel disease and hematological malignancies.

難治性掌蹠皮疹。１つの実施態様において、治療に対して耐性である手の平および足の裏の皮膚状態である難治性掌蹠皮疹を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Refractory palmoplantar rash. In one embodiment, a system, device and method for treating refractory palmoplantar rash, which is a skin condition of the palm and sole of the foot that is resistant to treatment, is provided.

代謝の誤りから生じる。１つの実施態様において、アミノ酸、炭水化物、および脂質などを含むがこれらに限定されない種々の細胞成分の蓄積または欠乏をもたらす酵素欠損によって引き起こされる代謝の誤りから生じる皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 It results from a metabolic error. In one embodiment, a system, device for treating a skin condition resulting from a metabolic error caused by an enzyme deficiency that results in the accumulation or deficiency of various cellular components including, but not limited to, amino acids, carbohydrates, and lipids. And methods are provided.

物理的因子から生じる。１つの実施態様において、高温および低温、摩擦、および湿度を含むがこれらに限定されない多数の原因から引き起こされる物理的因子から生じる皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。非限定例は：掻爬；皮膚硬結（たこ、うおのめ、まめ、鶏眼、硬鶏眼、軟鶏眼、難治性足底角化症、胼胝)；摩擦水疱；凍傷；ジョガーズ・ニプル；光老化（皮膚日射病(dermatoheliosis)；日焼け；熱傷；ターフトゥ(Turf toe)；およびレスラー耳(カリフラワー耳、外傷性耳血腫)を含む。 It arises from physical factors. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating skin conditions resulting from physical factors caused by a number of causes including, but not limited to, hot and cold, friction, and humidity. Non-limiting examples are: curettage; skin induration (cauliflower, cauliflower, blister, chicken eye, hard chicken eye, soft chicken eye, intractable sole keratosis, callus); friction blisters; frost wound; joggers nipple; photoaging ( Includes dermatoheliosis; sunburn; burns; Turf toe; and wrestler ears (callus ear, traumatic ear hematoma).

電離放射線誘発。１つの実施態様において、電離放射線誘発皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。非限定例は、癌のためなどの放射線療法への曝露から生じる状態を含む。 Induction of ionizing radiation. In one embodiment, systems, devices and methods for treating ionizing radiation-induced skin conditions are provided. Non-limiting cases include conditions resulting from exposure to radiation therapy, such as for cancer.

蕁麻疹および血管性浮腫。１つの実施態様において、皮膚の堅い***した腫れである膨疹の出現によって特徴付けられる皮膚の血管反応である蕁麻疹を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。単独でまたは蕁麻疹とともに生じ得る血管性浮腫は、皮下組織、腹部器官、または上気道に関係する明確に定義された水腫性腫脹によって特徴付けられる。 Urticaria and angioedema. In one embodiment, systems, devices and methods for treating urticaria, a vascular reaction of the skin characterized by the appearance of wheals, which are hard, raised swellings of the skin, are provided. Angioedema, which can occur alone or with urticaria, is characterized by a well-defined edematous swelling associated with the subcutaneous tissue, abdominal organs, or upper respiratory tract.

血管関連。１つの実施態様において、真皮における血液または血管、あるいは皮下組織におけるリンパ管の機能不全から生じる血管関連皮膚状態を治療するためのシステム、デバイスおよび方法が提供される。 Blood vessel related. In one embodiment, systems, devices and methods are provided for treating blood vessel-related skin conditions resulting from dysfunction of blood or blood vessels in the dermis or lymphatic vessels in the hypodermis.

種々の改変および変形が、本開示の範囲から逸脱することなく、開示したアロイ(alloy)および該アロイを完成部品に形成する方法になされ得ることは、当業者に明らかであろう。別の実施は、本明細書中に開示した仕様および実行の考慮から当業者に明らかであろう。明細書および実施例は例示としてのみ考慮され、本開示の真の範囲は以下の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって示されることが意図される。 It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made to the disclosed alloys and methods of forming the alloys into finished parts without departing from the scope of the present disclosure. Other implementations will be apparent to those of skill in the art from the specifications and implementation considerations disclosed herein. The specification and examples are considered by way of example only, and the true scope of the present disclosure is intended to be indicated by the following claims and their equivalents.

Claims (32)

炎症または血管状態の治療方法であって：
治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を標的領域の皮膚に局所適用することによって、炎症または血管状態を有する身体の標的領域における炎症を経皮調節することを含む、治療方法。 A method of treating inflammation or vascular conditions:
A method comprising transdermally controlling inflammation in a target area of the body having inflammation or vascular condition by topically applying a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound to the skin of the target area. 抗VEGFが、ヒアルロン酸、ビタミンC、ヒドロキノン、コルチコステロイド、トレチノインから選ばれる、皮膚状態を治療するための少なくとも１つの補助剤と混合される、請求項１の方法。 The method of claim 1, wherein the anti-VEGF is mixed with at least one adjunct for treating a skin condition, selected from hyaluronic acid, vitamin C, hydroquinone, corticosteroids, tretinoin. 少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を局所適用することが、経皮パッチ、バンデージ、ペイント、噴霧器、またはそれらの組み合わせを用いて行われる、請求項１の方法。 The method of claim 1, wherein topical application of at least one anti-VEGF-containing compound is performed using a transdermal patch, bandage, paint, nebulizer, or a combination thereof. 治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を皮膚の表面に局所適用する前に、標的領域を前処理して該皮膚の表面に影響を与えることをさらに含む、請求項１の方法。 The method of claim 1, further comprising pretreating the target region to affect the surface of the skin prior to topical application of a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound to the surface of the skin. 前処理が、皮膚剥離、アブレイティブフラクショナルリサーフェシング、マイクロニードリング、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４の方法。 The method of claim 4, wherein the pretreatment comprises exfoliation, ablative fractional resurfacing, microneedling, or a combination thereof. 抗VEGF化合物が、標的領域の皮膚に局所適用する前に、脂質ベースのナノキャリア、またはポリマーキャリアにカプセル化される、請求項１の方法。 The method of claim 1, wherein the anti-VEGF compound is encapsulated in lipid-based nanocarriers or polymer carriers prior to topical application to the skin in the target area. 光、レーザー、超音波、または経時の崩壊によって、少なくとも１つの抗VEGF化合物の持続放出(sustained-release)または時限放出(time-release)を引き起こすようリポソームを誘発することをさらに含む、請求項６の方法。 6. Claim 6 further comprising inducing liposomes to cause sustained-release or time-release of at least one anti-VEGF compound by light, laser, ultrasound, or decay over time. the method of. 少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を、ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン硫酸、エラスチン、フィブリリン、ファイブリンから選ばれる少なくとも１つの充填剤と混合することをさらに含む、請求項１の方法。 Claim 1 further comprises mixing at least one anti-VEGF-containing compound with at least one filler selected from hyaluronic acid, collagen, elastin, proteoglycan, chondroitin sulfate, heparin sulfate, elastin, fibrillin, and fibrillin. Method. 少なくとも１つの抗VEGF化合物を、キャリア分子、細胞外マトリクス分子、水溶性タンパク質、合成化合物、またはそれらの組み合わせから選ばれる持続放出化合物または時限放出化合物と混合することをさらに含む、請求項８の方法。 The method of claim 8, further comprising mixing at least one anti-VEGF compound with a sustained release compound or a timed release compound selected from carrier molecules, extracellular matrix molecules, water soluble proteins, synthetic compounds, or combinations thereof. .. 水溶性タンパク質がアルブミンまたはプロテオグリカンを含む、請求項９の方法。 9. The method of claim 9, wherein the water-soluble protein comprises albumin or proteoglycan. 標的領域に抗炎症ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、または両方を投与することをさらに含む、請求項１の方法。 The method of claim 1, further comprising administering an anti-inflammatory steroid, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), or both to the target area. 抗炎症ステロイドが、アルクロメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、プレドニカルベート、ヒドロコルチゾン、トラムシノロン(tramcinolone)、アセタニド(acetanide)、ベタメタゾン、クロベタゾール、プロプリオネート、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１１の方法。 The method of claim 11, wherein the anti-inflammatory steroid comprises alclomethasone, diflorasone, fluocinonide, prednicarbate, hydrocortisone, tramcinolone, acetanide, betamethasone, clobetasol, proplionate, or a combination thereof. NSAIDが、ジクロフェナクアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウムを含む、請求項１１の方法。 The method of claim 11, wherein the NSAID comprises diclofenac acetylsalicylic acid, ibuprofen, naproxen sodium. 抗VEGF化合物がVEGFシグナル伝達の小分子インヒビターを含む、請求項１１の方法。 11. The method of claim 11, wherein the anti-VEGF compound comprises a small molecule inhibitor of VEGF signaling. 抗VEGF化合物が、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、イマチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、バラタニブ(valatanib)、ベバシラニブ(vevasiranib)、アフリベルセプト、エタネルセプト、乳酸スクアラミン、エルロチニブ、およびゲフィチニブからなる群より選ばれる、請求項１４の方法。 Anti-VEGF compounds are selected from bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, imatinib, bandetanib, sorafenib, pazopanib, valatanib, vevasiranib, aflibercept, etanercept, lactate squalamine, erlotinib. Item 14. The method of item 14. 炎症または血管状態が、酒さ、にきび、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、薬疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、結合組織疾患、自己免疫疾患、蕁麻疹、光傷害、老化、日焼け、皮膚感染、放射線皮膚炎、電離放射線に曝露された皮膚、ポートワインの染みのあざ、血管腫、サクランボ色血管腫、星芒状血管腫、急性または慢性の創傷、光傷害、老化、日焼け、皮膚感染、放射線皮膚炎、および電離放射線に曝露された皮膚から選ばれる、請求項１の方法。 Inflammation or vascular condition, alcohol, acne, atopic dermatitis, contact dermatitis, drug eruption, psoriasis, seborrheic dermatitis, connective tissue disease, autoimmune disease, urticaria, photoinjury, aging, sunburn, skin Infection, radiation dermatitis, skin exposed to ionizing radiation, port wine stain bruise, hemangiomas, cherry-colored hemangiomas, stellate hemangiomas, acute or chronic wounds, photoinjuries, aging, sunburn, skin infections , Radiation dermatitis, and the method of claim 1, selected from skin exposed to ionized radiation. 炎症または血管状態を治療するためのデバイスであって、治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物を標的領域の皮膚に経皮適用するよう構成されており、該治療有効量の少なくとも１つの抗VEGF含有化合物が標的領域における炎症を調節する、デバイス。 A device for treating an inflammatory or vascular condition, configured to apply a therapeutically effective amount of at least one anti-VEGF-containing compound transdermally to the skin of a target region, the therapeutically effective amount of at least one anti. A device in which a VEGF-containing compound regulates inflammation in a target area. 経皮パッチ、バンデージ、ペイント、噴霧器、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１７のデバイス。 17. The device of claim 17, comprising a transdermal patch, bandage, paint, atomizer, or a combination thereof. 抗VEGFが、ヒアルロン酸、ビタミンC、ヒドロキノン、コルチコステロイド、トレチノインから選ばれる、皮膚状態を治療するための少なくとも１つの補助剤と混合される、請求項１８のデバイス。 The device of claim 18, wherein the anti-VEGF is mixed with at least one adjunct for treating a skin condition, selected from hyaluronic acid, vitamin C, hydroquinone, corticosteroids, tretinoin. パッチが皮膚上に設置されている期間中に処方物を保護する最外層；
抗VEGF化合物を含む膜、ここで該膜は、パッチから皮膚への薬物放出の速度を制御するよう構成されている；
皮膚と接触している層中に配置され、そしてパッチを皮膚に接着する接着剤
を含む経皮パッチである、請求項１８のデバイス。 The outermost layer that protects the formulation while the patch is placed on the skin;
Membranes containing anti-VEGF compounds, which are configured to control the rate of drug release from the patch to the skin;
The device of claim 18, which is a transdermal patch that is placed in a layer in contact with the skin and comprises an adhesive that adheres the patch to the skin. 膜が、皮膚に最も近い一方の側に律速材料および皮膚から離れて反対側に不浸透性バッキングを含む、請求項２０のデバイス。 20. The device of claim 20, wherein the membrane comprises a rate-determining material on one side closest to the skin and an impermeable backing on the other side away from the skin. 外部保護層を提供するためのオーバーラミネートテープをさらに含む、請求項２０のデバイス。 20. The device of claim 20, further comprising an overlaminated tape for providing an external protective layer. 皮膚に接触する接着剤を保存の間に保護し、そしてパッチの適用前に除去される剥離ライナーをさらに含む、請求項２０のデバイス。 20. The device of claim 20, further comprising a release liner that protects the adhesive in contact with the skin during storage and is removed prior to patch application. 抗VEGF化合物と混合された接着剤材料のマトリクスを含む少なくとも１つの薬学的に活性な層を含む経皮パッチである、請求項１８のデバイス。 The device of claim 18, which is a transdermal patch comprising at least one pharmaceutically active layer comprising a matrix of adhesive materials mixed with an anti-VEGF compound. 少なくとも２つの別個の薬学的に活性な層のマルチラミネート(multi-laminate)を、各活性な層を分離して異なる薬学的に活性な層の別個の放出を可能にする膜とともに含む、請求項２４のデバイス。 Claimed to include at least two separate multi-laminates of pharmaceutically active layers, together with a membrane that separates each active layer to allow separate release of different pharmaceutically active layers. 24 devices. 少なくとも２つの別個の薬学的に活性な層が同一または異なるマトリクスを含む、請求項２５のデバイス。 25. The device of claim 25, wherein at least two separate pharmaceutically active layers comprise the same or different matrices. ２つの別個の薬学的に活性な層が、以下の方法：異なる抗VEGF化合物を有する；異なる抗VEGF濃度を有する；異なる化合物と混合される；または異なる炎症または血管状態を治療する；の少なくとも１つにおいて異なる、請求項２６のデバイス。 Two separate pharmaceutically active layers have the following methods: have different anti-VEGF compounds; have different anti-VEGF concentrations; are mixed with different compounds; or treat different inflammatory or vascular conditions; at least one The device of claim 26, which is different in one. 半固体薬物を含むポリマーマトリクス中に配置された抗VEGF含有化合物を保持するための、皮膚と直接接触し、皮膚に接着するための接着剤リングをマトリクスの周りに有する少なくとも１つのポリマーリザーバーを含む経皮パッチである、請求項１８のデバイス。 Includes at least one polymer reservoir around the matrix that has an adhesive ring for direct contact with and adhesion to the skin to hold the anti-VEGF-containing compound placed in the polymer matrix containing the semi-solid drug. The device of claim 18, which is a transdermal patch. 空気および水蒸気に対して透過性であるが、液体または細菌に対して不透過性である外層；
抗VEGF化合物を含みそして治療される領域への抗VEGF化合物を加減するよう構成されている、標的領域に接触するための接触層；および
バンデージを皮膚に接着するための、接触層を取り囲む接着剤
を含むバンデージである、請求項１８のデバイス。 An outer layer that is permeable to air and water vapor, but impermeable to liquids or bacteria;
A contact layer for contact with the target area, which contains the anti-VEGF compound and is configured to moderate the anti-VEGF compound to the area to be treated; and an adhesive surrounding the contact layer for adhering the bandage to the skin. The device of claim 18, which is a bandage comprising. 所定の濃度の、ゲルまたは軟膏の形態の抗VEGFを含むバンデージストリップである、請求項２９のデバイス。 29. The device of claim 29, which is a bandage strip comprising anti-VEGF in the form of a gel or ointment at a predetermined concentration. バンデージが、その上に配置されたプレカットされたまたは穿孔されたサイズおよび形状を有するシートまたはロールの形態である、請求項２９のデバイス。 29. The device of claim 29, wherein the bandage is in the form of a sheet or roll having a pre-cut or perforated size and shape placed on it. バンデージが、プレカットされていないかまたは穿孔されていないが、末端使用者によって所望の形状およびサイズに切断され得るシートまたはロールの形態である、請求項２９のデバイス。 29. The device of claim 29, wherein the bandage is in the form of a sheet or roll that is not precut or perforated but can be cut into the desired shape and size by the end user.
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