JP2021535147A

JP2021535147A - イソキノリンステロイド抱合体およびその使用

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Publication number: JP2021535147A
Application number: JP2021510761A
Authority: JP
Inventors: エイデロング、ミッチェル; カールソン、エリック; コプジンスキー、ケイシー; エムスターディバント、ジル; エルリコロウィック、シンシア
Original assignee: アエリエファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2021-12-16
Anticipated expiration: 2039-08-30
Also published as: WO2020047496A1; EP3843736A4; BR112021003613A2; KR20210053301A; US11059789B2; MX2021002380A; US20200071275A1; US11691950B2; AU2019328590A1; SG11202101517PA; EP3843736A1; US20210300874A1; AU2023204624A1; CN112638386A; AU2019328590B2; JP7437384B2

Abstract

本明細書で提供されるのは、キナーゼ活性、および関連する疾患を調節するのに有用な医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、対象における眼疾患または障害を治療する方法でもある。また、本明細書で提供されるのは、対象の眼圧を減少させる方法でもある。また、提供されるのは、細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法でもある。また、提供されるのは、本明細書で提供される化合物、および本明細書で提供される化合物の調製に有用な化合物の製造方法でもある。【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７２５，９４１号に基づき優先権を主張する。

イソキノリンステロイド抱合体が本明細書で提供される。

ホルモン、神経伝達物質、および生理活性物質の多様性は、細胞膜に存在する特定の受容体を介して生体の機能を制御、調節または調整する。これらの受容体の多くは、受容体が結合しているグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化することにより、細胞内シグナル伝達を仲介する。そのような受容体は一般的にＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と言われる。これらの受容体の活性化または阻害の生物学的効果は、直接ではなく、多数の細胞内タンパク質により仲介される。

これら第２のタンパク質の重要性は認められており、このクラスの調節は、現在、病態における介入点として研究されている。これら下流のエフェクターの最も重要なクラスの１つが「キナーゼ」クラスである。様々なキナーゼが、様々な生理機能を制御する役割を有している。たとえば、キナーゼは多くの病態に関与している。

様々なキナーゼが様々な生理機能の制御に役割があり、それにより多くの病態における役割を有しているため、キナーゼの活性を阻害または調節する小分子に対する緊急かつ継続的なニーズがある。理論に拘束されることを望むことなく、本開示の化合物による、キナーゼ、特にＲＯＣＫおよびＪＡＫキナーゼの活性の調節は、少なくとも部分的には、それらの有益な効果の原因であると考えられる。

ブドウ膜炎、感染性角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、またはＨＩＶによる眼の症状等の眼炎症性疾患または障害により視力がわずかに低下し、または重度の視力低下もしくは失明につながることがある。「ブドウ膜炎」は、腫れを引き起こし、眼組織を破壊する炎症性疾患群を表す一般的な用語である。「ブドウ膜炎」という用語は、この疾患がブドウ膜といわれる眼の一部によく影響するために使用される。それにもかかわらず、ブドウ膜炎はブドウ膜に限定されない。これらの疾患は、水晶体、網膜、視神経、および硝子体にも影響し、視力を低下させ、または失明させる。ブドウ膜炎は、目に起こる病気または障害によって引き起こされることがあり、または体の他の部分に影響を及ぼす炎症性疾患の一部であることもある。眼科専門家は、このような疾患または障害を、より具体的に、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎ということがある。

眼炎症性疾患または障害を治療するために、眼科専門家は、ステロイドの抗炎症薬を処方することがある。眼炎症性疾患を治療するために使用されるそのようなステロイドの抗炎症薬の例には、限定されないが、プレドニゾン（デルタゾンおよびプレドニゾン等、多くのブランド名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（メドロール）、プレドニゾロン（プレロン、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ）、デキサメタゾン（デカドロン、ヘキサドロール）、およびヒドロコルチゾン（ＡＣＴＩＣＯＲＴ、コーテフ）が含まれる。

残念なことに、ステロイドの抗炎症薬の使用は、眼圧上昇（たとえば、ベースラインから２０ｍｍＨｇ超の上昇）等の有害な副作用を引き起こすことがある。この副作用により緑内障となる可能性があり、またはその患者が元々緑内障で苦しんでいる場合は、患者の状態がさらに悪化する可能性がある。加えて、高用量では、ステロイドにより白内障となる可能性がある。さらに、多くのステロイドは水への溶解度が限られており、その有用性には限界がある。

したがって、必要とされるのは、キナーゼ活性に関連する疾患または障害のための治療法である。

また、必要とされるのは、眼圧を上昇させない眼炎症性疾患または障害の治療法である。

また、必要とされるのは、眼圧を低下させる治療法である。このような治療法は、眼の疾患または障害の治療に応用されるであろう。

ある観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は結合、または

であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は結合、または

であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩＩ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩＩ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｘ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と接触させることを含む、
方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｘ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と接触させることを含む、
方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする対象における眼の疾患または障害の治療方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、眼圧の低下を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、キナーゼ活性を調節するために細胞を有効量の本明細書で提供される化合物または組成物と接触させることを含む、細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書で提供される化合物または組成物を投与することを含む、治療を必要とする対象における眼炎症性疾患または障害の治療方法である。そのような方法の特定の実施形態では、眼圧は上昇しない。そのような方法のさらなる特定の実施形態では、眼圧は、生理的眼圧で維持されるか、または低下する。

４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５２ＨＣｌ）を合成するための合成スキームを示す。４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６２ＨＣｌ）を合成するための合成スキームを示す。１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩（Ｅ８３３ＨＣｌ）を合成するための合成スキームを示す。２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステル（Ｅ９０）を合成するための合成スキームを示す。デキサメタゾン単独および（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド単独（化合物Ａ）と比較して、本明細書に記載されるイソキノリンステロイド抱合体の房水中でのミエロペルオキシダーゼ活性の阻害効果を示す（実施例３３）。デキサメタゾン単独および（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド単独（化合物Ａ）と比較して、本明細書に記載されるイソキノリンステロイド抱合体の硝子体液中でのミエロペルオキシダーゼ活性の阻害効果を示す（実施例３３）。

下記のリストは、本開示を説明するために使用される様々な用語の定義である。個別に、またはより大きなグループの一部として、特定の実施例において別段の限定がない限り、これらの定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）をいう。例を挙げると、「要素」は１つの要素、または複数の要素を意味する。さらに、「含む」という用語の使用は、「含む（原形、三人称単数現在形、および過去形）等の他の形態と同様に限定的ではない。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、使用される文脈によってある程度異なるであろう。量、期間等の測定可能な値に言及するときに使用される場合、「約」という用語は、そのようなバリエーションが開示された方法を実行するために適切であるように、指定された値から±５％、±１％、および±０．１％を含む±２０％または±１０％の変動を包含することを意味する。

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、所望の効果を達成するために、必要に応じて本明細書で提供される化合物を、細胞または対象に投与することをいう。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、別段の記載がない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖、または分岐鎖の炭化水素（すなわち、Ｃ_１−６は１〜６個の炭素原子を意味する）を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状置換基が含まれる。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキルは、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはシクロプロピルメチル等のＣ_１−６アルキルである。

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、それ自体または他の置換基の一部として、別段の記載がない限り、２価のアルキルを意味する。

本明細書で使用される場合、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、１個以上の環（典型的には、１、２、または３個の環）を含む炭素環芳香族系を意味し、そのような環はビフェニル等のペンダント方式で共に結合していてもよく、またはナフタレンのように縮合していてもよい。アリール基の例には、フェニル、アントラシル、およびナフチルが含まれる。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。

本明細書で使用される場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の化合物‐本明細書に記載されるように有用である−と薬学的に許容される担体の混合物をいう。医薬組成物は、化合物の患者または対象への投与を容易にする。限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与を含む、化合物を投与する多数の技術が当分野に存在する。

本明細書で使用される場合、「細胞接触」という用語は、ｉｎｖｉｔｒｏで、またはｉｎｖｉｖｏで、すなわちヒト、家畜、ウサギ、ネコ、イヌ、およびマウス等を含む哺乳類等の対象内で、細胞と接触することをいう。

本明細書で使用される場合、「疾患または障害の制御」という用語は、その疾患または障害に影響する１種以上のキナーゼの活性を変化させることをいう。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する各原子（すなわち骨格原子）が炭素原子である、単環式または多環式の非芳香族ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、飽和、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、芳香環と縮合している。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。単環式シクロアルキルには、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルには、限定されないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロペンタレンが含まれる。多環式シクロアルキルには、アダマンタンおよびノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語には、「不飽和非芳香族炭素環」または「非芳香族不飽和炭素環」基が含まれ、両者は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、または１つの炭素−炭素三重結合を含む非芳香族の炭素環を意味する。

本明細書で使用される場合、「キナーゼ活性に関連する疾患または障害」という用語は、１種以上のキナーゼを阻害することにより、全体的に、または部分的に治療可能である疾患、状態、または障害をいう。

本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」および「治療有効量」という用語は、無毒だが、疾患の兆候、症状、または原因を減少もしくは低減、または両方をもたらし得る所望の生物学的結果、またはキナーゼの活性に影響し、低下させ、もしくは阻害する、またはキナーゼの活性化を予防する（たとえば、キナーゼ活性を調節する）ことを含む他の所望の生物学的変化を提供するために十分な用量の薬剤（たとえば、本明細書で提供される化合物または組成物）をいう。任意の個人の場合における適切な治療量は、所定の実験を使用して当業者により決定され得る。これらの用語はまた、本明細書で使用される場合、いくつかの実施形態ではヒトである動物において、限定されないが、ブドウ膜炎、眼圧の低下、またはドライアイを含む所望のｉｎｖｉｖｏでの効果をもたらすのに効果的な量のこともいう。

本明細書で使用される場合、「添加剤」という用語は、医薬組成物の調製に有用な、薬学的に適合する添加物をいう。薬学的に許容される担体および添加剤の例は、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ第１６版にみられる。

本明細書で使用される場合、「眼の疾患または障害」という用語は、緑内障、アレルギー、眼の癌、糖尿病性眼疾患等の眼の神経変性疾患または障害、黄斑変性（ＡＭＤ）、眼炎症性疾患または障害、およびドライアイをいう。

本明細書で使用される場合、「グルココルチコイド応答配列」という用語は、新たな転写を促進することにより、コルチコステロイドの存在に応答するものをいう。

本明細書で使用される場合、負の副作用は医師または医療専門家が、継続使用から生じる可能性のある眼の損傷を防ぐために、ステロイドの使用を早期に中止する、または中止を検討する原因となるものである。非限定的な例は、ステロイドの長期使用に起因することがある高眼圧症である。

本明細書で使用される場合、「眼炎症性疾患または障害」という用語は、限定されないが、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの任意の組み合わせをいう。

本明細書で使用される場合、単独、または他の置換基（たとえば、ハロアルキル、ハロアルキレン、ハロアリール、ハロシクロアルキル等）の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。いくつかの実施形態では、ハロまたはハロアルキルは、フッ素、塩素、または臭素である。いくつかの実施形態では、ハロまたはハロゲンは、フッ素または塩素である。他の置換基の一部として使用される場合、例には、それぞれが独立してフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である２個以上のハロゲン（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個以上のハロゲン）が含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「対象」、「患者」、または「個体」という用語は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類である。ヒト以外の哺乳類には、たとえば、ヒツジ属、ウシ科、ブタ科、イヌ科、ネコ科、およびネズミ科の哺乳類が含まれる。いくつかの実施形態では、患者、対象、または個体はヒトである。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を損なわず、相対的に非毒性である材料、すなわち、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な相互作用をしたりすることなく、個体に投与することができる材料をいう。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その意図された機能を果たし得るように、患者の体内または患者への運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材料をいう。典型的には、そのような構成体は、１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合し、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性に適合し、かつ患者に生理的に許容される、任意の、および全てのコーティング、抗細菌および抗菌剤、ならびに吸収遅延剤等も含まれる。「薬学的に許容される担体」という用語は、さらに、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩も含み得る。本発明の実施において使用される医薬組成物に含まれ得る他のさらなる成分は、たとえば、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ版、Ｍａｃｋ出版社、１９８５年、イーストン、Ｐａ）に記載されている。「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物を調製するのに有用であり、一般的に組成物の他の成分と適合し、受容者に有害でなく、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない。「薬学的に許容される担体」には１種以上の担体が含まれる。実施形態には、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、鼻腔内または経口投与のための担体が含まれる。「薬学的に許容される担体」にはまた、水性分散液の調製のための薬剤、および注射または分散のための滅菌粉末も含まれる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の酸または塩基部位がその塩形態に変換されることにより修正された、本明細書で提供される化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩には、限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が含まれる。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩には、たとえば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、本化合物の従来型の非毒性塩が含まれる。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来型の化学的手法により、塩基性または酸性部位を含む親化合物から合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸または遊離塩基形態のそれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中、またはこれらの２種の混合物中の、化学量論量の適切な塩基または酸と組み合わせることにより調製することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル等の非水性溶媒を使用することができる。適切な塩のリストは、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１７版、Ｍａｃｋ出版社、イーストン、Ｐａ、１９８５年、ｐ１４１８、およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７年）にみられる。

本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、疾患または障害が生じていない場合には疾患または障害が発症せず、すでに疾患または障害が発症している場合にはそれ以上疾患または障害が進行しないことをいう。また、障害または疾患に関連する症状の一部または全部を予防する患者の能力も考慮される。

本明細書で使用される場合、「炎症促進転写因子」は、炎症促進タンパク質（たとえば、ＩＬ−６等の炎症促進サイトカイン）の転写を引き起こす因子である。

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、親分子が複数ステップの合成手順に関与する間、親分子に結合している化学官能基の反応性を調節するために使用される化学的部分をいう。保護基は、特定の化学的環境に敏感であってもよく、その化学的環境に曝されると切断され、それにより親分子の化学官能基を生成する。たとえば、酸に不安定な保護基で保護されているアミンを含む親分子の、酸性環境への暴露により、酸に不安定な保護基は切断され、アミン（すなわち、保護されていないアミン、すなわち、一級アミンまたは二級アミン）を含む分子を生成する。保護基は、参照により本明細書に援用される、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｗｉｌｅｙ、１９９９年）に記載されている。酸に不安定な保護基の例には、限定されないが、ｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｍｏｃ）、イソボルニルオキシカルボニル、α，α−ジメチル３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が含まれる。いくつかの実施形態では、酸に不安定な保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。

本明細書で使用される場合、「転写活性化」は、転写の活性化をいう。

本明細書で使用される場合、「転写抑制」は、転写の阻害をいう。

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」という用語は、疾患、疾患の症状、または疾患を発症する可能性がある患者に対し、疾患、疾患の症状、または疾患を発症する可能性を治癒、軽減、緩和、変更、治療、改善、向上、または影響を与える目的で、治療剤、すなわち本明細書で提供される化合物の患者への適用もしくは投与、または（たとえば、診断、またはｅｘｖｉｖｏでの適用のために）患者から単離した組織もしくは細胞株への治療剤の適用もしくは投与をいう。そのような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて、特に調整、または修正してもよい。

本明細書で使用される場合、「生理的眼圧」という用語は、緑内障等の眼圧が上昇する疾患または障害で苦しんでいない個人にみられる眼圧をいう。ほとんどの集団では、生理的眼圧は、約１０ｍｍＨｇ〜約２１ｍｍＨｇの間の範囲である。

（化合物）

ある観点では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＩ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｖ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＶＩ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＶＩＩ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＸ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｘ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（ＩＶ）

またはその薬学的に許容される塩である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩ）

別の観点では、本明細書で提供されるのは、式（ＸＩＩ）

本明細書で提供される式のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロベンジルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_４アルキルである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、または−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４はＨ、または−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、フェニレン、

であり、
Ｒ^９はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ^９はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨまたはＦであり、Ｒ^９はＨである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであるか、または
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ^９はＨである。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^９は−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであるか、または、
Ｒ^１は−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ^９はＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はメチレンまたはエチレンである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は結合である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４はＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４はＨ、メチル、またはエチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＣ_１−３アルキレンである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−３アルキレン、フェニレン、またはＣ_３−６シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−３アルキレン、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、メチレン、またはエチレンである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、コルチコステロイド部分またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、グルココルチコイド部分またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ミネラルコルチコイド部分またはその誘導体である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、プレドニゾン、ヒドロコルチゾニル、コルチゾニル、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−３アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−３アルキレン）−ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−３アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−３アルキレン）−ＯＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、−ＣＮ、−（Ｃ_１−３アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−３アルキレン）−ＯＨである。

いくつかの実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^８は

であり、
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^８は

であり、
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である。

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である。

いくつかの実施形態では、化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

本明細書に記載される化合物には、１個以上の原子が、自然界に多く存在する原子と同じ原子番号を有するが、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換された、同位体標識された化合物も含まれる。本明細書に記載される化合物中への包含に適した同位体の例には、限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、および^３５Ｓが含まれる。ある実施形態では、同位体標識された化合物は、薬剤および／または基質の組織分布研究に有用である。別の実施形態では、重水素等の重同位体での置換により、代謝安定性が良くなる（たとえば、ｉｎｖｉｖｏでの半減期の増加、または必要用量の減少）。さらに別の実施形態では、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎ等の陽電子放出同位体は、基質の受容体占有を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、任意の適切な方法により、または他の方法で使用される標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いた手順により調製される。

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団もしくは蛍光部位、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む、他の手段により標識される。

本明細書で提供される化合物の説明は、化学結合の法則および原則と一致して解釈されるべきであることが理解されるであろう。場合によっては、所定の位置に置換基を収めるために、水素原子を除去する必要があることがある。表に示す本明細書で提供される化合物には、ヒドロキシル基またはアミン基（すなわち、一級アミンまたは二級アミン）に水素が含まれていない場合があるが、炭素に結合したすべての水素が明確に示されていない場合があるのと同様に、示されていなくても、これらの位置に水素が存在すると理解される。

本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書、および例えば、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１〜１７号（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社、１９９１年）、ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，１〜５号および増刊号（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社、１９８９年）、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，１〜４０号（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社、１９９１年）、ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．社、１９８９年）、ＭａｒｃｈのＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版（Ｗｉｌｅｙ社、１９９２年）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇのＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版，Ａ号およびＢ号（Ｐｌｅｎｕｍ社、２０００年、２００１年）、ならびにＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ第３版（Ｗｉｌｅｙ社、１９９９年）（そのような開示のためにこれらの全ては参照により援用される）に記載された技術および材料を使用して合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される式にみられる様々な部位の導入のために、適切な試薬および条件の使用により修正される。

本明細書に記載される化合物は、市販で入手可能な化合物から始まる任意の適切な手順を用いて合成されるか、または本明細書に記載される手順を用いて調製される。

（方法）
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される有効量の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における疾患を治療する方法である。

したがって、ある観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼疾患または障害を治療する方法である。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、有効量の表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼疾患または障害を治療する方法である。

いくつかの実施形態では、眼疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、または眼炎症性疾患もしくは障害が含まれる。

また、本明細書で提供されるのは、有効量の本明細書で提供される化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。

したがって、別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。

いくつかの実施形態では、有効量の表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象の眼における眼圧を低下させる方法である。

いくつかの実施形態では、対象は緑内障または高眼圧症で苦しんでいる。

また、本明細書で提供されるのは、細胞を、キナーゼ活性を調節するのに効果的な量の本明細書で提供される化合物と接触させることを含む、細胞内におけるキナーゼ活性を調節する方法である。

したがって、さらに別の観点では、本明細書で提供されるのは、細胞を、キナーゼ活性を調節するのに効果的な量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞内におけるキナーゼ活性を調節する方法である。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、細胞を、キナーゼ活性を調節するのに効果的な量の表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞内におけるキナーゼ活性を調節する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、ａ）対象の視力を測定、およびｂ）有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、生理的眼圧を有する対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、眼圧の調節は眼圧の低下である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、生理的眼圧の範囲内にとどまる眼圧の上昇である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、生理的眼圧の範囲より高いが、対象の視力は変化しない眼圧の上昇である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、（ａ）対象の視力を測定、および（ｂ）有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含み、有効量の化学物質の投与により眼圧を調節する、生理的眼圧より高い眼圧を有する対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、眼圧の調節は眼圧の低下である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、測定した視力に影響しない眼圧の上昇である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、有効量の化学物質の投与により眼圧を調節する、生理的眼圧より高く、漸増している眼圧を有する対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、眼圧の調節は眼圧の低下である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、眼圧の漸増の停止である。いくつかの実施形態では、眼圧の調節は、有効量の化合物を投与する前の眼圧の漸増と比較して、眼圧の漸増を減少させることである。いくつかの実施形態では、対象は緑内障で苦しんでいる。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における有害な眼圧の上昇を防止する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、対象は３文字以下の視力低下を経験する、治療を必要とする対象における眼圧を調節する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における高眼圧症を治療する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における高眼圧症を防止する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における高眼圧症の進行を減少させる方法である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は化合物を投与した場合、ａ）化合物を投与しなかった場合、または、ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は化合物を投与した場合、ａ）化合物を投与しなかった場合、または、ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する。

これらの方法のいくつかの実施形態では、ステロイドはグルココルチコイドである。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも１つの負の副作用を減少させる方法である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、有効量の式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における眼圧を約２１ｍｍＨｇ以下に維持する方法である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、もしくは表９の化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、細胞は対象内にある。

これらの方法のいくつかの実施形態では、対象はヒトである。

これらの方法のいくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、局所投与は、対象の片眼、または両眼への局所投与である。

いくつかの実施形態では、局所投与は、対象の片方の瞼、または両方の瞼への局所投与である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、投与は眼への投与である。

これらの方法のいくつかの実施形態では、投与は全身投与である。

（投与／用量／製剤）
別の観点では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を含む組成物である。

別の観点では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

本明細書で提供される医薬組成物における活性成分の実際の用量濃度は、特定の対象、組成物、または投与形態について、対象に毒性とならずに所望の治療応答を達成するために効果的な活性成分の量となるように、多様であってもよい。

いくつかの実施形態では、投与の容易性、および用量の均一性のために、化合物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療を受ける対象の単位用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位には、必要とされる薬剤溶媒と関連して、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の治療化合物が含まれる。本開示の単位剤形は、（ａ）治療化合物の固有の特性および達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）治療を必要とする対象における本明細書に記載される疾患の治療のための治療化合物の調合／製剤化の技術に固有の制限により決定され、直接依存する。

ある実施形態では、本明細書で提供される化合物または組成物は、１種以上の薬学的に許容される添加剤または担体を用いて製剤化される。ある実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物には、治療有効量の本明細書で提供される化合物および薬学的に許容される担体が含まれる。

ある実施形態では、本開示は、少なくとも１種の治療有効量の本明細書で提供される化合物、および治療を必要とする対象における本明細書で言及する１つ以上の疾患の症状を治療するための化合物の使用説明書を保持する容器を含む、パッケージ化された医薬組成物が提供される。

本明細書で提供される任意の組成物の投与経路には、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬、舌下、局所、または眼内が含まれる。本明細書で提供されるような使用のための化合物は、眼内、経口、または非経口、たとえば、経皮、経粘膜（たとえば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、腟（たとえば、経膣および膣周囲）、鼻腔内、および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与等の任意の適切な経路による投与のために製剤化されてもよい。

適切な組成物および剤形には、たとえば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプセル、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、懸濁液、薬用キャンティー、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー、吸入用乾燥粉末またはエアロゾル製剤、眼内または膀胱内投与用の組成物または製剤等が含まれる。本明細書で提供される有用な製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定されないということが理解されるべきである。

当業者であれば、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例との等価物を多数認識し、または日常的な範囲を超えない実験を使用して確認することができるであろう。そのような等価物は本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると考えられる。たとえば、限定されないが、反応時間、反応サイズまたは容積、および溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、たとえば窒素雰囲気、および還元剤または酸化剤等の実験試薬を含む反応条件を、技術的に認められた代替手段を用い、日常的な範囲を超えない実験を用いた修正は、本出願の範囲内であると理解されるべきである。

値および範囲が本明細書で提供される場合は常に、これらの値および範囲に含まれる全ての値および範囲は、本開示の範囲に包含されることを意味することが理解されるべきである。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本願発明により意図されている。

以下の実施例は、本開示の観点をさらに説明する。しかし、これらは本明細書に掲げるような教示または本開示を限定するものではない。

（実施例）
以下の実施例を参照して本開示をここに説明する。これらの実施例は説明のみを目的として提供され、本開示はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書で介意される技術によるものとして昭館すべてのバリエーションが包含される。

（実施例１：４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩の合成）
４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５２ＨＣｌ）を、図１に示す合成スキームに従って調製した。

（４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ２）の調製）

無水ピリジン中のデキサメタゾンの溶液に、ＤＭＡＰおよび無水コハク酸を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＩ水で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（１Ｎ）中に注いだ。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮し、さらに精製することなく４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ２、９０％）を得た。

（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル（Ｅ４）の調製）

無水ピリジン中の４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ２）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（Ｅ３）を加え、溶液をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル（Ｅ４、６４％）を得た。

（４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５２ＨＣｌ）の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル（Ｅ４）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、沈殿物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、精製４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）コハク酸エステル二塩酸塩（Ｅ５２ＨＣｌ、９５％）を単離した。

市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ２〜Ｅ４２（表２）を作製し、同様にＥ４３〜Ｅ６２（表３）を合成した。

（実施例２：４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩の合成）
４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６２ＨＣｌ）を、図２に示す合成スキームに従って調製した。

（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６３）の調製）

無水ピリジン中のデキサメタゾン（Ｅ１）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸を加え、溶液をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６３、定量的収率）を得た。

（４−（（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）安息香酸（Ｅ６４）の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６３）の溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＤＩ水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して精製４−（（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）安息香酸（Ｅ６４、８９％）を得た。

（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６５）の調製）

無水ピリジン中の４−（（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）安息香酸（Ｅ６４）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（Ｅ３）を加え、溶液をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６５、８４％）を得た。

（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６２ＨＣｌ）の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル（Ｅ６５）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、沈殿物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して精製４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）テレフタル酸エステル二塩酸塩（Ｅ６６２ＨＣｌ、９４％）を単離した。

市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ６３〜Ｅ６６（表４）を作製し、同様にＥ６７〜Ｅ７８（表５）を合成した。

（実施例３：１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩の合成）
１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩（Ｅ８３３ＨＣｌ）を、図３に示す合成スキームに従って調製した。

（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ７９）の調製）

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のデキサメタゾン（Ｅ１）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および（Ｓ）−３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタン酸を加え、溶液をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ７９、定量的収率）を得た。

（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ８０）の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ７９）の溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＤＩ水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して精製（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ８０、定量的収率）を得た。

（１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８１）の調製）

無水ピリジン中の（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソブタン酸（Ｅ８０）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート（Ｅ３）を加え、溶液をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８１、６４％）を得た。

（１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８２）の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８１）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のジエチルアミンの溶液を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８２、８２％）を得た。

（１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８３）の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１−（４−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル（Ｅ８２）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、沈殿物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して精製１−（４−（（Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）４−（２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）Ｌ−アスパラギン酸エステル三塩酸塩（Ｅ８３３ＨＣｌ、定量的収率）を単離した。

市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ７９〜Ｅ８６（表６）を作製し、同様にＥ８７〜Ｅ８９（表７）を合成した。

（実施例４：２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステルの合成）
２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステル（Ｅ９０）を、図４に示す合成スキームに従って調製した。

無水ピリジン中のデキサメタゾン（Ｅ１）の溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、および３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸を加え、溶液をＮ_２下、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ_３（飽和）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２のカラムクロマトグラフィーにより、精製２−（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソキノリン−６−イルカルバモイル）シクロプロピル）安息香酸エステル（Ｅ９０、９３％）を得た。

市販の化合物および主にＥ２〜Ｅ５に記載の手順を使用し、適切な出発物質に代えて、Ｅ９０〜Ｅ９１（表８）を作製し、同様にＥ９２〜Ｅ９４（表９）を合成した。

（実施例５：ＲＯＣＫ−１キナーゼ、ＲＯＣＫ−２キナーゼ、およびＴＮＦ−α対するコルチコステロイド、ＲＯＣＫキナーゼ、および本発明の化合物の阻害効果のｉｎｖｉｔｒｏでの比較）
ＴＮＦαアッセイは、不死化したマウスマクロファージであるＲＡＷ２６４．７から分泌されるＴＮＦαを炎症の指標として定量する。この細胞を、ＬＰＳ（炎症誘発剤として）、および試験分子または対照化合物の滴定で４時間同時に処理した。インキュベート後、培養期間終了後、培地を採取し、ＥＬＩＳＡアッセイにより測定した。実験サンプルのＯＤを標準曲線のＯＤに当てはめて、ＴＮＦα濃度を推定する。曲線の上限および下限とした対象で実験値に曲線を当てはめることにより、ＩＣ_５０を算出した。本明細書で提供される選択された化合物がこのアッセイに供された。結果を表１０にまとめる。

（実施例６：ｉｎｖｉｔｒｏでのキナーゼ活性）
様々なキナーゼの阻害をアッセイした。結果を表１１にまとめる。

（実施例７：ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性
オスのＣ５７Ｂｌ６成マウスの硝子体内に、２ｎｇのリポ多糖体（ＬＰＳ）を注射した。その後、注射後０時間および６時間後で、マウスに溶媒、化合物、または対照処理（０．０７％ｗ／ｗ、０．０２％ｗ／ｗ、０．００７％ｗ／ｗ）を投与した。ＬＰＳの注射後２４時間で、房水（ＡＨ）および硝子体液（ＶＨ）を採取し、ＥＬＩＳＡによりＭＰＯ活性のためのアッセイをした。データは、２回の別々の実験をまとめたものである。統計分析は、補正なしのＤｕｎｎ検定に多重比較一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、ＧｒａｐｈＰａｄｐｒｉｓｍで行った。結果を図５（房水）および図６（硝子体液）に示す。図５および図６において、Ｄｅｘはデキサメタゾンを意味し、化合物Ａは（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミドを意味し、＊はｐが０．０５未満であることを意味し、＊＊はｐが０．００５未満であることを意味する。ＭＯＰ濃度は、好中球の浸潤レベルに対応する。非感染性の炎症事象において、好中球は組織に強いレベルの損傷を引き起こす。治療に反応して観察されたＭＰＯ濃度の低下は、治療が抗炎症効果を有することを示唆している。

本開示を通して出版物および特許に言及している場合、本明細書で引用されるすべての米国特許は参照により本明細書に援用される。本明細書で使用されるすべての百分率、日、および割合は、別段の指定がない限り、重量パーセントである。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、一般的に、本開示の当業者によって通常理解されるのと同様の意味を有する。一般的に、本明細書で使用される命名法および実験手順は、当業者によって通常使用されるものである。

（付記）
（付記１）
式（Ｉａ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は結合、または

であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。

（付記２）
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（Ｉ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は結合、または

であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

（付記３）
式（Ｉ）は、式（ＩＩ）

である、
付記１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

（付記４）
式（Ｉ）は、式（Ｖ）

（付記５）
式（Ｉ）は、式（ＶＩ）

（付記６）
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩ）

（付記７）
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）

（付記８）
式（Ｉ）は、式（ＩＸ）

（付記９）
式（Ｉ）は、式（Ｘ）

（付記１０）
式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）

（付記１１）
式（Ｉ）は、式（ＩＶ）

（付記１２）
式（ＸＩ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。

（付記１３）
式（ＸＩＩａ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。

（付記１４）
式（ＸＩＩａ）の前記化合物は、
式（ＸＩＩ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
付記１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

（付記１５）
Ｒ^３は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する、
付記１３に記載の化合物。

（付記１６）
Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロベンジルである、
付記１３に記載の化合物。

（付記１７）
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_４アルキルである、
付記１２に記載の化合物。

（付記１８）
Ｒ^１はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、または−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４はＨ、または−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、フェニレン、

であり、
Ｒ^９はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、
付記１、３、８、または９に記載の化合物。

（付記１９）
Ｒ^１はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ^９はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２０）
Ｒ^１はＨまたはＦであり、Ｒ^９はＨである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２１）
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ^９はＨである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２２）
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^９は−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ^１は−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ^９はＨである、
付記１〜１１または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２３）
Ｒ^２はメチレンまたはエチレンである、
付記１、３、８、９、または１３に記載の化合物。

（付記２４）
Ｒ^３およびＲ^４はＨである、
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２５）
Ｒ^３およびＲ^４はＨ、メチル、またはエチルである、
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２６）
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである、
付記１〜９のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２７）
Ｒ^５は

である、
付記１、または８に記載の化合物。

（付記２８）
Ｒ^６はＣ_１−３アルキレンである、
付記１〜９または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記２９）
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−３アルキレン、フェニレン、またはＣ_３−６シクロアルキルである、
付記１〜９、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記３０）
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−３アルキレン、

である、
付記１〜９、１２、または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記３１）
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、メチレン、またはエチレンである、
付記１〜９または１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記３２）
Ｒ^８は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである、
付記１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記３３）
Ｒ^８は、

である、
付記１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。

（付記３４）
前記化合物は、

（付記３５）
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（ＩＸａ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^８は

であり、
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

（付記３６）
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である、
付記３５に記載の化合物。

（付記３７）
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である、
付記３５に記載の化合物。

（付記３８）
付記１〜１１、または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を含む、組成物。

（付記３９）
付記１〜１１、または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

（付記４０）
有効量の付記１〜１１、または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼の疾患または障害を治療する方法。

（付記４１）
前記眼の疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、眼炎症性疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせが含まれる、付記４０に記載の方法。

（付記４２）
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、付記４１に記載の方法。

（付記４３）
前記投与は、眼への局所投与である、付記４０に記載の方法。

（付記４４）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を低下させる方法。

（付記４５）
前記投与は、眼への局所投与である、付記４４に記載の方法。

（付記４６）
前記対象は、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる、付記４４に記載の方法。

（付記４７）
細胞をキナーゼ活性を調節するのに有効な量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、
細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法。

（付記４８）
前記細胞は対象内にある、付記４７に記載の方法。

（付記４９）
前記対象はヒトである、付記４８に記載の方法。

（付記５０）
前記投与は局所投与である、付記４７に記載の方法。

（付記５１）
前記投与は全身投与である、付記４７に記載の方法。

（付記５２）
式（Ｘａ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、付記１３に記載の化合物を酸と接触させることを含む、
方法。

（付記５３）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法。

（付記５４）
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、付記５３に記載の方法。

（付記５５）
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、付記５３に記載の方法。

（付記５６）
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、付記５４に記載の方法。

（付記５７）
生理的眼圧が維持される、付記５５または５６に記載の方法。

（付記５８）
眼圧が低下する、付記５５または５６に記載の方法。

（付記５９）
有効量の付記１〜１２または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性を低減する方法。

（付記６０）
前記投与は、眼への局所投与である、付記５７に記載の方法。

（付記６１）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇を予防する方法。

（付記６２）
前記投与は、前記眼への局所投与である、付記６１に記載の方法。

（付記６３）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を調節する方法であって、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性は、前記化合物の投与により低減する、または増加しない、方法。

（付記６４）
前記投与は、前記眼への局所投与である、付記６３に記載の方法。

（付記６５）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における有害な眼圧上昇を予防する方法。

（付記６６）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を調節する方法であって、前記対象は、３文字以下の視力低下を経験する、方法。

（付記６７）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を治療する方法。

（付記６８）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を予防する方法。

（付記６９）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症の進行を減少させる方法。

（付記７０）
前記対象は前記化合物を投与した場合、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する、
付記６９に記載の方法。

（付記７１）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法。

（付記７２）
前記対象は前記化合物を投与した場合に、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する、
付記７１に記載の方法。

（付記７３）
前記ステロイドはグルココルチコイドである、付記７０または７２に記載の方法。

（付記７４）
有効量の付記１〜１１または３４〜３６のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法。

（付記７５）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。

（付記７６）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。

（付記７７）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも１つの負の副作用を減少させる方法。

（付記７８）
有効量の付記１〜１１または３４〜３７のいずれか１つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を約２１ｍｍＨｇ以下に維持する方法。

Claims

式（Ｉａ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は結合、または

であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（Ｉ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^５は結合、または

であり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
ｘは０または１であり、
ｙは０または１である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＩＩ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（Ｖ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＶＩ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＶＩＩＩ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＩＸ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（Ｘ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）は、式（ＩＶ）

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＸＩ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６ハロアルキル、またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＸＩＩａ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（ＸＩＩａ）の前記化合物は、
式（ＸＩＩ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３は酸に不安定な保護基であり、
Ｒ^４はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンである、
請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^３は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する、
請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロベンジルである、
請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_４ハロアルキル、またはＣ_４アルキルである、
請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^１はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｒ^２はＣ_１−３アルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、または−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４はＨ、または−Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、フェニレン、

であり、
Ｒ^９はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、
請求項１、３、８、または９に記載の化合物。
Ｒ^１はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、Ｒ^９はＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１はＨまたはＦであり、Ｒ^９はＨである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ^９はＨである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^９は−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
Ｒ^１は−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、Ｒ^９はＨである、
請求項１〜１１または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２はメチレンまたはエチレンである、
請求項１、３、８、９、または１３に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４はＨである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４はＨ、メチル、またはエチルである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^５は

である、
請求項１、または８に記載の化合物。
Ｒ^６はＣ_１−３アルキレンである、
請求項１〜９または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−３アルキレン、フェニレン、またはＣ_３−６シクロアルキルである、
請求項１〜９、１２、または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^７は、Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−３アルキレン、

である、
請求項１〜９、１２、または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、メチレン、またはエチレンである、
請求項１〜９または１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^８は、

である、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物は、

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉａ）の前記化合物は、式（ＩＸａ）

の化合物であって、
式中、
Ｒ^８は

であり、
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である、
請求項３５に記載の化合物。
Ｒ^１０は

であり、
Ｒ^１１は

である、
請求項３５に記載の化合物。
請求項１〜１１、または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
請求項１〜１１、または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
有効量の請求項１〜１１、または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼の疾患または障害を治療する方法。
前記眼の疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、眼炎症性疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項４０に記載の方法。
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項４１に記載の方法。
前記投与は、眼への局所投与である、請求項４０に記載の方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を低下させる方法。
前記投与は、眼への局所投与である、請求項４４に記載の方法。
前記対象は、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる、請求項４４に記載の方法。
細胞をキナーゼ活性を調節するのに有効な量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、
細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法。
前記細胞は対象内にある、請求項４７に記載の方法。
前記対象はヒトである、請求項４８に記載の方法。
前記投与は局所投与である、請求項４７に記載の方法。
前記投与は全身投与である、請求項４７に記載の方法。
式（Ｘａ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
式中、
Ｒ^１はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ^２は結合、Ｃ_１−３アルキレン、またはＣ_１−３ハロアルキレンであり、
Ｒ^３はＨ、−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６ハロアルキルであり、
Ｒ^４はＨであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキレン、またはＣ_１−６ハロアルキレンであり、
Ｒ^７はＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_１−１０ハロアルキレン、−ＮＨ_２で置換されたＣ_１−１０アルキレン、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０ハロアリール、Ｃ_３−８シクロアルキル、またはＣ_３−８ハロシクロアルキルであり、
Ｒ^８はステロイド部位であり、Ｒ^８とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
Ｒ^９はＨ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＣＮ、または−（Ｃ_１−１０アルキレン）−ＯＨであり、
当該方法は、式（Ｘ）の化合物が形成されるように、請求項１３に記載の化合物を酸と接触させることを含む、
方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法。
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、ＨＩＶによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項５３に記載の方法。
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、請求項５３に記載の方法。
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、請求項５４に記載の方法。
生理的眼圧が維持される、請求項５５または５６に記載の方法。
眼圧が低下する、請求項５５または５６に記載の方法。
有効量の請求項１〜１２または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性を低減する方法。
前記投与は、眼への局所投与である、請求項５７に記載の方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇を予防する方法。
前記投与は、前記眼への局所投与である、請求項６１に記載の方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を調節する方法であって、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性は、前記化合物の投与により低減する、または増加しない、方法。
前記投与は、前記眼への局所投与である、請求項６３に記載の方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における有害な眼圧上昇を予防する方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を調節する方法であって、前記対象は、３文字以下の視力低下を経験する、方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を治療する方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を予防する方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症の進行を減少させる方法。
前記対象は前記化合物を投与した場合、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する、
請求項６９に記載の方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法。
前記対象は前記化合物を投与した場合に、
ａ）前記化合物を投与しなかった場合、または、
ｂ）眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する、
請求項７１に記載の方法。
前記ステロイドはグルココルチコイドである、請求項７０または７２に記載の方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも１つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも１つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも１つの負の副作用を減少させる方法。
有効量の請求項１〜１１または３４〜３７のいずれか１項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を約２１ｍｍＨｇ以下に維持する方法。