JP2021535147A - イソキノリンステロイド抱合体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、内容全体が参照により本明細書に援用される2018年8月31日に出願された米国仮特許出願番号第62/725,941号に基づき優先権を主張する。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R6はH、C1−6ハロアルキル、またはC1−6アルキルであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はHであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
当該方法は、式(X)の化合物が形成されるように、式(XII)の化合物を酸と接触させることを含む、
方法である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はHであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHであり、
当該方法は、式(X)の化合物が形成されるように、式(XII)の化合物を酸と接触させることを含む、
方法である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R6はH、C1−6ハロアルキル、またはC1−6アルキルであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
R1はH、メチル、F、Cl、Br、またはIであり、
R2はC1−3アルキレンであり、
R3はH、または−C1−6アルキルであり、
R4はH、または−C1−6アルキルであり、
R6はC1−6アルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、フェニレン、
R9はH、メチル、F、Cl、Br、またはIである。
R1はHであり、R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであるか、または
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、R9はHである。
R1はHであり、R9は−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであるか、または、
R1は−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、R9はHである。
式中、
R8は
R10は
R11は
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
R8は
R10は
R11は
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される有効量の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における疾患を治療する方法である。
またはその薬学的に許容される塩である。
別の観点では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物を含む組成物である。
以下の実施例を参照して本開示をここに説明する。これらの実施例は説明のみを目的として提供され、本開示はこれらの実施例に限定されず、むしろ本明細書で介意される技術によるものとして昭館すべてのバリエーションが包含される。
4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(2−((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソエチル)コハク酸エステル二塩酸塩(E5 2HCl)を、図1に示す合成スキームに従って調製した。
4−((S)−3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル(2−((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソエチル)テレフタル酸エステル二塩酸塩(E66 2HCl)を、図2に示す合成スキームに従って調製した。
1−(4−((S)−3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル)4−(2−((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソエチル)L−アスパラギン酸エステル三塩酸塩(E83 3HCl)を、図3に示す合成スキームに従って調製した。
2−((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソエチル3−((1R,2R)−2−(イソキノリン−6−イルカルバモイル)シクロプロピル)安息香酸エステル(E90)を、図4に示す合成スキームに従って調製した。
TNFαアッセイは、不死化したマウスマクロファージであるRAW264.7から分泌されるTNFαを炎症の指標として定量する。この細胞を、LPS(炎症誘発剤として)、および試験分子または対照化合物の滴定で4時間同時に処理した。インキュベート後、培養期間終了後、培地を採取し、ELISAアッセイにより測定した。実験サンプルのODを標準曲線のODに当てはめて、TNFα濃度を推定する。曲線の上限および下限とした対象で実験値に曲線を当てはめることにより、IC50を算出した。本明細書で提供される選択された化合物がこのアッセイに供された。結果を表10にまとめる。
様々なキナーゼの阻害をアッセイした。結果を表11にまとめる。
オスのC57Bl6成マウスの硝子体内に、2ngのリポ多糖体(LPS)を注射した。その後、注射後0時間および6時間後で、マウスに溶媒、化合物、または対照処理(0.07%w/w、0.02%w/w、0.007%w/w)を投与した。LPSの注射後24時間で、房水(AH)および硝子体液(VH)を採取し、ELISAによりMPO活性のためのアッセイをした。データは、2回の別々の実験をまとめたものである。統計分析は、補正なしのDunn検定に多重比較一元配置ANOVAを用いて、GraphPad prismで行った。結果を図5(房水)および図6(硝子体液)に示す。図5および図6において、Dexはデキサメタゾンを意味し、化合物Aは(S)−3−アミノ−2−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(イソキノリン−6−イル)プロパンアミドを意味し、*はpが0.05未満であることを意味し、**はpが0.005未満であることを意味する。MOP濃度は、好中球の浸潤レベルに対応する。非感染性の炎症事象において、好中球は組織に強いレベルの損傷を引き起こす。治療に反応して観察されたMPO濃度の低下は、治療が抗炎症効果を有することを示唆している。
(付記1)
式(Ia)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(Ia)の前記化合物は、式(I)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
付記1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(XI)
式中、
R6はH、C1−6ハロアルキル、またはC1−6アルキルであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(XIIa)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式(XIIa)の前記化合物は、
式(XII)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンである、
付記13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R3は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する、
付記13に記載の化合物。
R3は、−C(O)O−C1−6アルキル、−C(O)O−C1−6ハロアルキル、−C(O)O−ベンジル、または−C(O)O−ハロベンジルである、
付記13に記載の化合物。
R6は、H、C4ハロアルキル、またはC4アルキルである、
付記12に記載の化合物。
R1はH、メチル、F、Cl、Br、またはIであり、
R2はC1−3アルキレンであり、
R3はH、または−C1−6アルキルであり、
R4はH、または−C1−6アルキルであり、
R6はC1−6アルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、フェニレン、
R9はH、メチル、F、Cl、Br、またはIである、
付記1、3、8、または9に記載の化合物。
R1はH、メチル、F、またはClであり、R9はH、メチル、F、またはClである、
付記1〜11または13のいずれか1つに記載の化合物。
R1はHまたはFであり、R9はHである、
付記1〜11または13のいずれか1つに記載の化合物。
R1はHであり、R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、R9はHである、
付記1〜11または13のいずれか1つに記載の化合物。
R1はHであり、R9は−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
R1は−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、R9はHである、
付記1〜11または13のいずれか1つに記載の化合物。
R2はメチレンまたはエチレンである、
付記1、3、8、9、または13に記載の化合物。
R3およびR4はHである、
付記1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
R3およびR4はH、メチル、またはエチルである、
付記1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
R3およびR4は、独立して、H、メチル、またはエチルである、
付記1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
R6はC1−3アルキレンである、
付記1〜9または13のいずれか1つに記載の化合物。
R7は、C1−3アルキレン、−NH2で置換されたC1−3アルキレン、フェニレン、またはC3−6シクロアルキルである、
付記1〜9、12、または13のいずれか1つに記載の化合物。
R6およびR7は、独立して、H、メチレン、またはエチレンである、
付記1〜9または13のいずれか1つに記載の化合物。
R8は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである、
付記1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
付記1〜11、または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を含む、組成物。
付記1〜11、または34〜37のいずれか1つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
有効量の付記1〜11、または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼の疾患または障害を治療する方法。
前記眼の疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、眼炎症性疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせが含まれる、付記40に記載の方法。
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、HIVによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、付記41に記載の方法。
前記投与は、眼への局所投与である、付記40に記載の方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を低下させる方法。
前記投与は、眼への局所投与である、付記44に記載の方法。
前記対象は、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる、付記44に記載の方法。
細胞をキナーゼ活性を調節するのに有効な量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、
細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法。
前記細胞は対象内にある、付記47に記載の方法。
前記対象はヒトである、付記48に記載の方法。
前記投与は局所投与である、付記47に記載の方法。
前記投与は全身投与である、付記47に記載の方法。
式(Xa)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はHであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHであり、
当該方法は、式(X)の化合物が形成されるように、付記13に記載の化合物を酸と接触させることを含む、
方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法。
前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、HIVによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、付記53に記載の方法。
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、付記53に記載の方法。
有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、付記54に記載の方法。
生理的眼圧が維持される、付記55または56に記載の方法。
眼圧が低下する、付記55または56に記載の方法。
有効量の付記1〜12または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性を低減する方法。
前記投与は、眼への局所投与である、付記57に記載の方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇を予防する方法。
前記投与は、前記眼への局所投与である、付記61に記載の方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を調節する方法であって、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性は、前記化合物の投与により低減する、または増加しない、方法。
前記投与は、前記眼への局所投与である、付記63に記載の方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における有害な眼圧上昇を予防する方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を調節する方法であって、前記対象は、3文字以下の視力低下を経験する、方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を治療する方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を予防する方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症の進行を減少させる方法。
前記対象は前記化合物を投与した場合、
a)前記化合物を投与しなかった場合、または、
b)眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する、
付記69に記載の方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法。
前記対象は前記化合物を投与した場合に、
a)前記化合物を投与しなかった場合、または、
b)眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する、
付記71に記載の方法。
前記ステロイドはグルココルチコイドである、付記70または72に記載の方法。
有効量の付記1〜11または34〜36のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも1つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも1つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも1つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも1つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも1つの負の副作用を減少させる方法。
有効量の付記1〜11または34〜37のいずれか1つに記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を約21mmHg以下に維持する方法。
Claims (78)
- 式(Ia)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia)の前記化合物は、式(I)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R5は結合、または
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
xは0または1であり、
yは0または1である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XIIa)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(XIIa)の前記化合物は、
式(XII)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2はC1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3は酸に不安定な保護基であり、
R4はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンである、
請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3は、それが結合している窒素とともにカルバメートを形成する、
請求項13に記載の化合物。 - R3は、−C(O)O−C1−6アルキル、−C(O)O−C1−6ハロアルキル、−C(O)O−ベンジル、または−C(O)O−ハロベンジルである、
請求項13に記載の化合物。 - R6は、H、C4ハロアルキル、またはC4アルキルである、
請求項12に記載の化合物。 - R1はH、メチル、F、またはClであり、R9はH、メチル、F、またはClである、
請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R1はHまたはFであり、R9はHである、
請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R1はHであり、R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、R9はHである、
請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R1はHであり、R9は−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンである、または、
R1は−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、もしくはハロゲンであり、R9はHである、
請求項1〜11または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R2はメチレンまたはエチレンである、
請求項1、3、8、9、または13に記載の化合物。 - R3およびR4はHである、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R3およびR4はH、メチル、またはエチルである、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R3およびR4は、独立して、H、メチル、またはエチルである、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R6はC1−3アルキレンである、
請求項1〜9または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R7は、C1−3アルキレン、−NH2で置換されたC1−3アルキレン、フェニレン、またはC3−6シクロアルキルである、
請求項1〜9、12、または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R6およびR7は、独立して、H、メチレン、またはエチレンである、
請求項1〜9または13のいずれか1項に記載の化合物。 - R8は、デキサメタゾニル、プレドニゾロニル、フルオシノロニル、またはトリアムシノロニルである、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜11、または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。
- 請求項1〜11、または34〜37のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜11、または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼の疾患または障害を治療する方法。
- 前記眼の疾患または障害には、緑内障、神経変性眼疾患もしくは障害、ドライアイ、高眼圧症、眼炎症性疾患もしくは障害、またはそれらの組み合わせが含まれる、請求項40に記載の方法。
- 前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、HIVによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項41に記載の方法。
- 前記投与は、眼への局所投与である、請求項40に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を低下させる方法。
- 前記投与は、眼への局所投与である、請求項44に記載の方法。
- 前記対象は、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる、請求項44に記載の方法。
- 細胞をキナーゼ活性を調節するのに有効な量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、
細胞におけるキナーゼ活性を調節する方法。 - 前記細胞は対象内にある、請求項47に記載の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項48に記載の方法。
- 前記投与は局所投与である、請求項47に記載の方法。
- 前記投与は全身投与である、請求項47に記載の方法。
- 式(Xa)
式中、
R1はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は結合、C1−3アルキレン、またはC1−3ハロアルキレンであり、
R3はH、−C1−6アルキル、または−C1−6ハロアルキルであり、
R4はHであり、
R6はC1−6アルキレン、またはC1−6ハロアルキレンであり、
R7はC1−10アルキレン、C1−10ハロアルキレン、−NH2で置換されたC1−10アルキレン、C6−10アリール、C6−10ハロアリール、C3−8シクロアルキル、またはC3−8ハロシクロアルキルであり、
R8はステロイド部位であり、R8とそれが結合しているカルボニルはエステル結合を形成し、
R9はH、−C1−3アルキル、−C1−3ハロアルキル、ハロゲン、−CN、−(C1−10アルキレン)−CN、または−(C1−10アルキレン)−OHであり、
当該方法は、式(X)の化合物が形成されるように、請求項13に記載の化合物を酸と接触させることを含む、
方法。 - 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼炎症性疾患または障害を治療する方法。
- 前記眼炎症性疾患または障害には、ブドウ膜炎、角膜潰瘍、眼内炎、角膜もしくは眼の表面の自己免疫疾患、HIVによる眼の症状、またはこれらの組み合わせが含まれる、請求項53に記載の方法。
- 有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、請求項53に記載の方法。
- 有効量の前記化合物の投与は眼圧を上昇させない、請求項54に記載の方法。
- 生理的眼圧が維持される、請求項55または56に記載の方法。
- 眼圧が低下する、請求項55または56に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜12または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性を低減する方法。
- 前記投与は、眼への局所投与である、請求項57に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧上昇を予防する方法。
- 前記投与は、前記眼への局所投与である、請求項61に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象の眼の眼圧を調節する方法であって、前記対象の眼の眼圧上昇の罹患の可能性は、前記化合物の投与により低減する、または増加しない、方法。
- 前記投与は、前記眼への局所投与である、請求項63に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における有害な眼圧上昇を予防する方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を調節する方法であって、前記対象は、3文字以下の視力低下を経験する、方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を治療する方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症を予防する方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における高眼圧症の進行を減少させる方法。
- 前記対象は前記化合物を投与した場合、
a)前記化合物を投与しなかった場合、または、
b)眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する高眼圧症の進行速度と比較して、より遅い高眼圧症の進行速度を経験する、
請求項69に記載の方法。 - 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧上昇の進行を減少させる方法。
- 前記対象は前記化合物を投与した場合に、
a)前記化合物を投与しなかった場合、または、
b)眼の治療としてステロイドを投与した場合に、
前記対象が経験する眼圧上昇の進行速度と比較して、より遅い眼圧上昇の進行速度を経験する、
請求項71に記載の方法。 - 前記ステロイドはグルココルチコイドである、請求項70または72に記載の方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜36のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも1つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導する方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における少なくとも1つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、治療を必要とする対象における少なくとも1つの炎症促進転写因子の転写抑制を誘導し、かつ少なくとも1つのグルココルチコイド応答配列の転写活性化を減少させる方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における、眼の治療としてのステロイドの少なくとも1つの負の副作用を減少させる方法。
- 有効量の請求項1〜11または34〜37のいずれか1項に記載の化合物を治療を必要とする対象に投与することを含む、前記対象における眼圧を約21mmHg以下に維持する方法。
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