JP2021534811A - 抗her3抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる2018年6月22日に提出した米国仮出願No.62/688,628に基づく優先権とその利益を主張する。
本出願は、EFS-Webを介した電子形式の配列リストとともに提出されている。配列リストは、「配列リスト」と題されたテキストファイルとして提供されており、サイズにして11キロバイトである。電子形式の配列リストの情報は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれている。
本発明は、ヒト上皮成長因子受容体3(ERBB3またはHER3抗体としても知られている)に特異的に結合する抗体、その生産方法、前記抗体を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。
発明の概要
ヒト上皮成長因子受容体3(ErbB3またはHER3としても知られている)は、受容体型タンパクチロシンキナーゼであり、受容体型タンパクチロシンキナーゼの上皮成長因子受容体(EGFR)サブファミリーに属し、受容体型タンパクチロシンキナーゼには、EGFR(HER1、ErbB1)、HER2(ErbB2、Neu)およびHER4 (ErbB4) (Plowman et al, (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:4905-4909; Kraus et al, (1989) PNAS 86:9193-9197; and Kraus et al, (1993) PNAS 90:2900-2904)も含まれる。典型的なEGFRと同様に、膜透過受容体HER3は、細胞外リガンド結合ドメイン(ECD)、ECD内の二量化ドメイン、膜透過ドメイン、細胞内プロテインチロシンキナーゼ様ドメインおよびC-末端リン酸化ドメインからなる。ErbB受容体の細胞外ドメインは、さらに4つのドメインに分割されて特徴づけられている(I-IV)。ErbB細胞外ドメインのドメインIおよびIIIは、リガンド結合に関与している(例えば、Hynes et. al.(2005) Nature Rev. Cancer 5, 341-354を参照のこと)。その他のHERファミリーメンバーとは異なり、HER3のキナーゼドメインは、非常に低い固有のキナーゼ活性を示す。
配列番号1,29Z6重鎖−アミノ酸配列
配列番号2, 29Z6軽鎖−アミノ酸配列
配列番号3,29Z6重鎖CDR1−アミノ酸配列
配列番号 4,29Z6重鎖CDR2−アミノ酸配列
配列番号 5,29Z6重鎖CDR3−アミノ酸配列
配列番号 6,29Z6軽鎖CDR1−アミノ酸配列
配列番号7,29Z6軽鎖CDR2−アミノ酸配列
配列番号8,29Z6軽鎖CDR3−アミノ酸配列
配列番号9,29Z6重鎖−DNA配列
配列番号10,29Z6軽鎖−DNA配列
配列番号11,29Z6重鎖CDR1−DNA配列
配列番号12,29Z6重鎖CDR2−DNA配列
配列番号13,29Z6重鎖CDR3−DNA配列
配列番号14,29Z6軽鎖CDR1−DNA配列
配列番号15,29Z6軽鎖CDR2−DNA配列
配列番号16,29Z6軽鎖CDR3−DNA配列
本発明を以下で詳細に説明する前に、本発明が本明細書に記載の特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、様々に変更しうることは理解されるべきである。本明細書に記載の用語は、特定の実施態様について説明する目的であり、別紙の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図していないことも理解されるべきである。特段定義されていなければ、本明細書に記載のすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書において「ErbB3」としても知られる用語「HER3」または「HER3受容体」は、哺乳類のHER3タンパクについて言及しており、「her3」または「erbB3」は哺乳類のher3遺伝子について言及している。好適なHER3タンパクは、細胞の細胞膜に存在するヒトHER3タンパクである。ヒトher3遺伝子は、 米国特許第5,480,968号およびPlowman et ah, (1990) PNAS, 87:4905-4909に記載されている。
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本発明の様々な側面が、以下のセクションおよびサブセクションでさらに詳細に説明される。
本発明の特定の実施態様において、抗原結合性タンパクは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、1価抗体、二重特異性抗体、ヘテロ結合抗体、多重特異性抗体、脱免疫化抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体(とりわけヒトIgGI抗体)からなる群より選択される抗体である。
抗体さらに本発明の抗体は、本明細書に示される設計する 1または2以上のVHおよび/またはVL配列を有する抗体を開始材料として用いて、当初の抗体とは性質が変化した変更抗体を操作するように調製しうる。
する結果として生じるポリペプチドがHER3に特異的に結合する少なくとも1つの結合領域を含む限りにおいて、多様な抗体/免疫グロブリン骨格または足場を用いうる。そのような骨格または足場としては、主に5種のイディオタイプのヒト免疫グロブリンまたはその断片が含まれ、好ましくはヒト化した側面をもつ他の動物種の免疫グロブリンが含まれる。
ヒト化HER3抗体またはその断片は、ヒト被験者に投与されると、モノクローナル抗体より一層抗原性が低減する。
本発明の特徴は、HER3に対して高いアフィニティを有するラクダ抗体またはナノボディである。いくつかの実施態様では、ラクダ抗体またはナノボディは、ラクダ科動物において自然に生産される。すなわち、その他の抗体に関して本明細書において記載する技術を用いて、HER3またはそのペプチド断片を用いた免疫を経てラクダによって生産される。代替的に、HER3結合ラクダナノボディが改変される。すなわち、本明細書の実施例に記載されているように、HER3を標的として用いたパニング手段を用いて、例えば適切に突然変異を起こしたラクダナノボディタンパクを提示するファージのライブラリからの選択によって生産される。
別の側面では、本発明は、HER3内の非線形または立体構造エピトープに結合する抗体またはその断片を含むバイパラトピック、二重特異性または多重特性分子体でありうる。別の側面では、バイパラトピック、二重特異性または多重特性分子体はHER3に結合する抗体またはその断片を含む。抗体またはその断片は、誘導体化するか、または別の機能性分子、例えば別のポリペプチドまたはタンパク(例えば、受容体に対する別の抗体またはリガンド)に結合し、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性抗体を生成しうる。抗体またはその断片は、誘導体化するか、または2以上の別の機能性分子に結合し、3以上の異なる結合部位および/または標的分子に結合するバイパラトピックまたは多重特異性分子を生成する。二重特異性分子を創造するには、抗体またはその断片が、他の抗体、抗体断片、ペプチドまたは二重特異性分子が生じるような結合類似構造といった1または2以上の他の結合分子に機能的に結合(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合またはその他によって)しうる。さらなる臨床上の利益は、1つの抗体内で2以上の抗原が結合することによって提供しうる。
本発明は、異種タンパク質またはポリペプチド(またはこれらの断片、好ましくは、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90または少なくとも100アミノ酸のポリペプチド)と組み換え融合または化学的に結合したHER3に特異的に結合(共有および非共有結合をともに含む)して融合タンパクを生成する、抗体またはその断片を提供する。とりわけ、本発明は、本明細書に記載された抗体断片(例えば、Fabフラグメント、Fdフラグメント、F(ab)2フラグメント、VHドメイン、VH CDR、VL ドメインまたはVL CDR)および異種タンパク質を含む融合タンパク、ポリペプチドまたはペプチドを提供する。タンパク、ポリペプチドまたはペプチドを抗体または抗体断片と融合するか結合する方法は、当該分野で既知である。追加の融合タンパクは、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エキソンシャッフリング、および/またはコドンシャッフリング(集合的に「DNAシャッフリング」と呼ばれる)の技術を通じて生成しうる。DNAシャッフリングは、本発明の抗体またはその断片の活性を変えるために用いられる(例えば、より高いアフィニティとより低い解離速度を有する抗体またはその断片)。抗体もしくはその断片、またはコードされた抗体もしくはその断片は、組換え前にエラープローンPCR、ランダムヌクレオチド挿入またはその他方法によってランダムな突然変異にさらすことにより改変することができる。HER3タンパクに特異的に結合する抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチドは、1または2以上の異種分子の1または2以上の成分、モチーフ、セクション、パーツ、ドメイン、フラグメント等を用いて組換えることができる。
もう1つの側面では、別の抗体、小分子阻害剤、mTOR阻害剤またはPBキナーゼ阻害剤などのその他の治療薬と併用される本発明のHER3抗体またはその断片に関する。例としては、特に限定されないが、以下のものが含まれる:EGFR阻害剤:HER3抗体またはその断片は、EGFR阻害剤とともに用いられる。EGFR阻害剤としては、特に限定されないが、マツズマブ(EMD72000)、エルビタックス(R)/セツキシマブ(イムクロン)、ベクティビックス(R)/パニツムマブ(アムジェン)、mAb 806、およびニモツズマブ(TheraCIM)、イレッサ(R)/ゲフィチニブ(アストラゼネカ); CI-1033(PD183805)(ファイザー)、ラパチニブ(GW-572016)(グラクソ・スミスクライン)、タイカーブ(R)/ ラパチニブジトシレート(スミスクラインビーチャム)、タルシーバ(R)/ エルロチニブ HCL(OSI-774)(OSIファーマ)、およびPKI-166( ノバルティス)、およびN- [4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ] -7-[[(3 "S")-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ] -6-キナゾリニル] -4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド、Tovok(R)の商品名で販売。ベーリンガーインゲルハイムによる)が含まれる。
抗体をコードする核酸
本発明は、上述したHER3抗体鎖のセグメントまたはドメインを含むポリペプチドをコードする実質的に精製された核酸分子を提供する。本発明の核酸のいくつかは、HER3抗体重鎖可変領域をコードする核酸配列、および/または、軽鎖可変領域をコードする核酸配列を含む。特定の実施態様において、核酸分子は、図1(AおよびB)に特定されているものである。
モノクローナル抗体(mAbs)は、例えば、Kohler and Milstein, (1975) Nature 256:495の標準的な体細胞交雑技術などの従来のモノクローナル抗体方法論を含む様々な技術によって生産しうる。例えば、Bリンパ球のウィルスまたは発がん性形質転換といったモノクローナル抗体を生産するための多くの技術を用いうる。
本発明の抗体は様々な機能的アッセイによって特性評価しうる。例えば、ホスホ-HERアッセイにおいてHERシグナル伝達を阻害することによって生物活性を阻害する能力、HER3タンパク(例えばヒトHER3)へのアフィニティ、エピトープビンニング、タンパク質分解抵抗性、および、HER3下流シグナル伝達をブロックする能力によって特性評価しうる。HER3介在性シグナル伝達を測定するため様々な方法を用いうる。例えば、HERシグナル伝達経路は、以下の方法でモニタリングしうる:(i)ホスホHER3の測定;(ii)HER3またはその他の下流シグナル伝達タンパク(例えばAkt)のリン酸化測定;(iii)リガンドブロックアッセイ;(iv)ヘテロダイマー形成;(v)HER3依存性遺伝子発現特性;(vi)受容体の内在化;および(vii)HER3駆動細胞表現型(例えば増殖)。
機能的活性は、リガンドにより活性化されたヘテロダイマー化によるシグナル伝達経路の活性化を阻害することによっても評価しうる。HER3との結合は、リガンド結合後の最大の細胞応答を引き出すために、受容体のEGFファミリーのその他のメンバーに対する鍵のように思われる。キナーゼ欠損HER3の場合、HER2は、機能性チロシンキナーゼドメインを提供し、成長因子リガンドの結合に続けてシグナル伝達の発生を可能にする。したがって、HER2とHER3とが共発現(co-expressing)している細胞は、阻害剤の非存在下または存在下で、例えばヘレグリンなどのリガンドで処理され、HER3チロシンリン酸化に与える影響は、処理された細胞溶解物からのHER3の免疫沈降と抗ホスホチロシン抗体を用いた後続のウェスタンブロットとを含む多数の方法によってモニターされる。代替的に、高スループットアッセイは、抗HER3受容体抗体でコートされた96ウェルプレートのウェル上に可溶化溶解物由来のHER3をトラップすることによって開発しうる。またWaddleton et ah, (2002) Anal. Biochem. 309: 150-157によって具体化されているようなユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体を用いてチロシンリン酸化レベルが測定される。
例えば多くの乳がんおよび前立腺がん細胞株等の様々な細胞株が、ErbB受容体の組み合わせを共発現することが知られている。アッセイは、24/48/96ウェルフォーマットで、DNA合成の基本となるリードアウト(トリチウムチミジン取り込み)、細胞数の増加または腫瘍コロニー(クリスタルバイオレット染色またはCyquant細胞増殖アッセイまたはCellTiterGloアッセイ)を用いて実施される。
本発明は、本発明の抗体またはその断片の有効量を必要とする被験者に投与することにより、HER3シグナル伝達経路と関連づけられた疾患または障害を処置する方法を提供する。特定の実施態様では、本発明は、必要とする被験者に本発明の抗体またはその断片の有効量を投与することにより、がん(例えば、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、肝臓がん、胃がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮がん、末梢神経鞘腫瘍、神経鞘腫、頭頸部がん、膀胱がん、食道がん、バレット食道がん、膠芽細胞腫、軟組織の明細胞肉腫、悪性中皮腫、神経線維腫症、腎がん、および黒色腫、前立腺がん、良性前立腺過形成、女性化***、および子宮内膜症)を処置しまたは予防する方法を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、本発明の抗体の有効量を必要とする被験者に投与することにより、HER3シグナル伝達経路と関連づけられたがんを処置しまたは予防する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、例えば、インビトロまたはインビボ(例えば、生体サンプル、例えば、血清、***または尿、または組織生検、例えば、過剰増殖性またはがん病変由来の)サンプル中でHER3の存在を検出するための方法として特徴づけられる。主題の方法は、評価(例えば、被験者における本明細書に記載の疾患の治療または進行のモニタリング、診断および/または病期分類、例えば、過剰増殖性またはがん疾患)のために用いうる。本方法には以下のことが含まれる:(i)本明細書に記載の抗体分子を、相互作用が起きうる条件下でサンプル(および任意に、参照、例えば対照サンプル)に接触すること、または被験者に投与すること、ならびに、(ii)抗体分子とサンプル(および任意に、参照、例えば対照サンプル)との複合体の形成を検出すること。複合体の形成は、HER3の存在を示し、本明細書に記載の治療の適合性または必要性を示しうる。いくつかの実施態様では、HER3は、治療に先立ち、例えば初期治療に先立ちまたは治療インターバル後の治療に先立ち、検出される。検出には、免疫組織化学、免疫細胞化学、FACS、抗体分子複合磁気ビーズ、ELISAアッセイ、PCR技術(RT-PCRなど)、またはインビボイメージング技術が含まれる。典型的には、インビボおよびインビトロの検出方法で使用される抗体分子は、結合されたまたは非結合の結合剤の検出を容易にするために、検出可能な物質で直接的または間接的に標識されている。適切な検出可能な物質には、様々な生物学的に活性な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、常磁性(例えば、核磁気共鳴活性)物質、および放射性物質が含まれる。 その他の実施態様では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載のインビボ画像化技術(例えば、PET画像化)を使用して、インビボで検出される。
抗体またはその断片を含む医薬または滅菌組成物を調製するため、抗体またはその断片は、医薬的に許容される担体または賦形剤と混合される。組成物は、がんを治療または予防するのに適した1または2以上のその他の治療薬を追加的に含みうる。
精製
ヒトHer3_aa20-643タンパク配列:MSEVGNSQAVCPGTLNGLSVTGDAENQYQTLYKLYERCEVVMGNLEIVLTGHN ADLSFLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRVVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNT NSSHALRQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDKLCHMDTIDWRDIVRDRDAEIVVKDNG RSCPPCHEVCKGRCWGPGSEDCQTLTKTICAPQCNGHCFGPNPNQCCHDEC AGGCSGPQDTDCFACRHFNDSGACVPRCPQPLVYNKLTFQLEPNPHTKYQYG GVCVASCPHNFVVDQTSCVRACPPDKMEVDKNGLKMCEPCGGLCPKACEGT GSGSRFQTVDSSNIDGFVNCTKILGNLDFLITGLNGDPWHKIPALDPEKLNVFRT VREITGYLNIQSWPPHMHNFSVFSNLTTIGGRSLYNRGFSLLIMKNLNVTSLGFR SLKEISAGRIYISANRQLCYHHSLNWTKVLRGPTEERLDIKHNRPRRDCVAEGK VCDPLCSSGGCWGPGPGQCLSCRNYSRGGVCVTHCNFLNGEPREFAHEAEC FSCHPECQPMEGTATCNGSGSDTCAQCAHFRDGPHCVSSCPHGVLGAKGPIY KYPDVQNECRPCHENCTQGCKGPELQDCLGQTLVLIGKTHLT
標的タンパク+His tag+停止コドン
MSEVGNSQAVCPGTLNGLSVTGDAENQYQTLYKLYERCEVVMGNLEIVLTGHN ADLSFLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRVVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNT NSSHALRQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDKLCHMDTIDWRDIVRDRDAEIVVKDNG RSCPPCHEVCKGRCWGPGSEDCQTLTKTICAPQCNGHCFGPNPNQCCHDEC AGGCSGPQDTDCFACRHFNDSGACVPRCPQPLVYNKLTFQLEPNPHTKYQYG GVCVASCPHNFVVDQTSCVRACPPDKMEVDKNGLKMCEPCGGLCPKACEGT
HER3の細胞外ドメイン(20-643 a.a)を生産し、マウスの免疫付与のために用いた。適した力価を示す動物を特定し、リンパ節からリンパ球を取得し、必要であれば、各コホートのためにプールした。リンパ球は、適した培地(例えばダルベッコ改変イーグル培地(DMEM))ですりつぶすことによってリンパ組織から分離し、組織から細胞を放出させ、DMEM中に懸濁させた。B細胞は、標準方法を用いて選択および/または培養し、当該分野で既知の技術を用いて適した融合パートナーと融合させた。
ヒトHER3の細胞外ドメイン(aa 20-643)を含む固定化されたHER3-Fc融合を用いるELISAで、IgG 29Z6の抗原結合を分析した。 PBS中1μg/mlでポリスチレンマイクロタイタープレート上にHER3-Fc融合タンパクをコートした。 PBS2%スキムミルク(MPBS)で残余の結合部位をブロックした。 その後、MPBS中のIgG 29Z6の連続希釈でプレートをインキュベートした。 洗浄後、HRP-コンジュゲート抗マウスFc抗体とTMB H2O2を基質として、結合した抗体を検出した。 IgG 29Z6のEC50値はサブナノモルレンジ(0.88nM)で、HER3への特異的な濃度依存性結合を示した。
免疫ブロット実験により、IgG 29Z6は、変性して低減したHER3-Fc融合タンパクを検出することができた。さらには、ヒトおよびマウスHER3-Fc融合タンパクへの結合をELISA分析した。HER3-Fc融合タンパクへの結合を検出し、IgG 29Z6はHER3と交差反応性があり、したがってIgG 29Z6のエピトープは、これら2つの種で保存されることを実証した。
29Z6抗体の結合特異性を実証するため、ELISAアッセイを実施した。ELISAプレートは、1μg/mlのEGFR、HER2、または、HER3の細胞外ドメインでコートされた。ELISAは、29Z6の濃度を増加させつつインキュベートし、次いでHRP-ヤギ抗マウスIgGとインキュベートし、29Z6抗体結合を検出した。結果は、HER3のみへの29Z6結合を示した。ウェスタンブロットを用いて、結合特異性の確認に取り組んだ。EGFRまたはHER2は29Z6に結合しなかった一方、HER3のみが結合した(図10)。
研究グレードのCM5センサーを備えたBiacore3000光学センサープラットフォーム(GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ)を用いた表面プラズモン共鳴(SPR)によって29Z6mAbの結合速度を分析した。HER3の精製された細胞外ドメインは、メーカーのプロトコルに従い、標準的なアミンカップリングキットを用いて、カルボキシル化デキストラン被覆金箔のセンサーチップ表面に固定化した。簡単に説明すれば、NHS/EDC混合溶液(1:1, v/v)70μLを注射し、カルボキシル化デキストランを活性化し、次いで所望の表面密度に到達するまで、10 mM NaOAc(pH 4.5) に溶解したタンパクを手で注射した。その後、エタノールアミン1M水溶液 (pH8.5)を注射し、センサーチップ上でNHSエステルを失活させた。すべての結合実験は、HEPESバッファー (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3.4 mM EDTA, 0.005% Tween 20, pH 7.4)中、25℃で実施した。0.1〜300nM濃度の29Z6 mAbは、特に明記しない限り、20 μL min-1のフローレートで、それぞれHER3受容体細胞外ドメインまたは抗体表面の上に、ランダムに注射した。各注射後、30秒かけた10 mM HClの注射を2回行い、表面を再生した。得られたセンサーグラムは、モック活性化表面とブランクバッファー注射を用いてアラインし、二重参照した。動力学的データは、バイアコアソフトウェアBiaEvaluationバージョン4.1(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)を用いて、単純な1:1相互作用モデルにセンサーグラムをフィットすることで評価した。平衡KDは、得られた動的会合および解離速度(kd/ka)から決定し、標準偏差の報告値を生成するために、最低9回の独立試行を使用した。1:1結合モデルは、固定パラメタとして実験的に決定したRMaxとともに使用し、会合速度定数(ka)、解離速度定数(kd)および平衡解離定数(KD)を決定した。得られた平衡解離定数(KD)は、0.8 ± 0.3 × 10-9 Mであり、Kaは1.88 x105 [M-1s-1]、Kdは2.95 x10-4 [s-1] であった(図11)。
SK-BR-3(乳腺腺がん細胞株)、FaDu(下咽頭癌細胞株)、BT-474(乳腺管がん細胞株)、PANC-1(膵管腺がん細胞株)およびMCF-7(乳腺がん細胞株)、MDA-MB-231(ヒト***腺がん)細胞株はATCCから購入し、10%胎児ウシ血清(FBS)を添加した増殖培地で定法により維持した。ヒト肺微小血管内皮細胞(HLMEC)およびヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、特殊な内皮細胞増殖培地(Lonza)で増殖させた。
細胞増殖のマーカーとしての様々なヒトがん細胞株(MCF-7, BT-474, MDA-MB-231, PANC-1, FaDu)においてコロニー形成を阻害するIgG 29Z6の能力を分析した。 高レベルのHER2を発現することから、SKBR3およびBT474をテストし、したがって、リガンド非依存様式で増殖した。 RPMI培地中の12ウェルプレートに細胞(1ウェル当たり1,000細胞)を播種した。 翌日、2% FCSを含むRPMI培地中で10 μg/mlの濃度の抗HER3抗体(IgG 29Z6)とともに細胞をインキュベートした。7日後、培地を除去し、同濃度で抗体とともに新鮮な培地を添加した。第19日に、10分間室温で細胞を固定し、クリスタルバイオレットで10分間染色した。未処理の細胞(con)を陰性対照として含めた。すべてのインキュベーションを四反復で実施した。 IgG 29Z6に関して、すべての細胞株上でコロニー形成の強力な阻害が認められた。 29Z6抗体がFaDu細胞中でコロニー形成を抑制し(図17)、29Z6抗体がBT-474細胞中でコロニー形成を抑制し(図18)、29Z6抗体がPANC-1細胞中でコロニー形成を抑制し(図19)、29Z6抗体がMCF7細胞中でコロニー形成を抑制し(図20)、29Z6抗体がSK-BR-3細胞中でコロニー形成を抑制する(図21)。
BxPC-3 Lu細胞培養:
10%熱不活性化FBSを添加した1640培地中で、膵臓のBxPC-3Luc腫瘍細胞株を単層培養としてインビトロで5% CO2雰囲気下37℃に維持する。 指数関数的成長期において成長している細胞を採取し、腫瘍接種のために計数する。
腫瘍発現のため、各マウスの右脇腹に、血清を含まない1640培地とMatrigelとの混合物(1:1比)0.1ml中の95%生存腫瘍細胞(1 × 107)の単一細胞懸濁液を皮下接種する。平均腫瘍サイズがおおよそ100 mm3に到達してそれより大きくなっていないときに、29Z6抗体(22mg/kg 腹腔内)またはビヒクル(対照)で1週間に2回の処置を開始した。各グループを10匹のマウスで構成した。
キャリパーを使った腫瘍サイズの測定を週2回実施し、腫瘍容積(mm3) は研究を通して下記式を用いて見積もる:TV = a × b 2/2、ここで、“a”と“b”はそれぞれ腫瘍の長径と短径である。
Claims (40)
- 配列番号1を含む重鎖可変域または配列番号1と少なくとも90%の配列同一性を持つアミノ酸配列、および、配列番号2を含む軽鎖可変域を含む、HER3に特異的に結合する単離した抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- VHが配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を持つアミノ酸配列を含み、VLが配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- VHが配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を持つアミノ酸配列を含み、VLが配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- VHが配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を持つアミノ酸配列を含み、VLが配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 配列番号1を含むVHおよび配列番号2を含むVLを含む請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が、配列番号1を含む重鎖可変域を含む請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が、配列番号2を含む軽鎖可変域を含む請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 重鎖可変域(VH)をコードする第一のヌクレオチド配列、または軽鎖可変域(VL)をコードする第二のヌクレオチド配列、またはその両方を含む、ヒトHER3に結合可能な抗体分子の核酸分子であって、前記抗体分子が、(a)配列番号3のVH CDR1アミノ酸配列、配列番号4のVH CDR2アミノ酸配列、および、配列番号5のVH CDR3アミノ酸配列を含むVH、ならびに、配列番号6のVL CDR1アミノ酸配列、配列番号7のVL CDR2アミノ酸配列、および配列番号8のVL CDR3アミノ酸配列を含むVLを含む、核酸分子。
- 請求項8の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項8の核酸分子を含む単離された宿主細胞。
- 遺伝子発現に適した条件下で請求項8に記載の宿主細胞を培養することを含む、抗体分子またはそのフラグメントを産生する方法であって、前記宿主細胞がVHをコードする第一のヌクレオチド配列およびVLをコードする第二のヌクレオチド配列を含む、方法。
- 第一のヌクレオチド配列が、配列番号1のアミノ酸配列を含むVHをコードする、およびまたは、第二のヌクレオチド配列が、配列番号2のアミノ酸配列を含むVLをコードする、請求項8に記載の核酸分子。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする配列を含む、単離された核酸分子。
- 請求項1に記載の抗体の少なくとも重鎖および軽鎖をコードする配列を含む、単離された核酸分子。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、多重特異性抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントであり、当該抗原結合性フラグメントが、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、またはsc(Fv)2、または、ダイアボディ、ScFv、SMIP、一本鎖抗体、アフィボディ、アビマー、ナノボディ、または単一ドメイン抗体であり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが少なくとも1つの異種薬剤に結合している、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 前記抗体のアイソタイプが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、およびIgE抗体から成る群より選択される、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG2アイソタイプである、請求項1に記載の抗HER3抗体。
- 軽鎖定常域κまたはλを含む請求項1に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントの有効量を被験者に投与することを含む、HER3発現癌を有する被験者を処置するための方法。
- 被験者はヒトである請求項20に記載の方法。
- 前記被験者がヒトであり、前記HER3発現癌が、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌、脳腫瘍、肝癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、大腸癌、または皮膚癌、多発性骨髄腫、消化器癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨肉腫、扁平上皮癌、末梢神経鞘腫瘍、腎癌、悪性中皮腫、神経線維腫症、良性前立腺過形成、女性化***、および子宮内膜症からなる群より選択される原発腫瘍または転移性腫瘍である、請求項20に記載の方法。
- 前記癌は原発がんまたは転移がんである、請求項20に記載の方法。
- 前記肺癌は非小細胞肺癌(NSCL)である、請求項20に記載の方法。
- 前記頭頸部癌は扁平上皮癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記癌は膵癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記癌は乳癌である、請求項20に記載の方法。
- 前記抗ヒトHER3抗体またはフラグメントが、NRG1遺伝子変異癌を阻害する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗ヒトHER3抗体またはフラグメントが、(分化抗原群74−ニューレグリン−1)CD74−NRG1融合、(溶質キャリアファミリー3メンバー2−ニューレグリン−1)SLC3A2−NRG1融合、(シンデカン−4−ニューレグリン−1)SDC4−NRG1融合、DOC4−NRG1融合、(Rho関連プロテインキナーゼ1−ニューレグリン−1)ROCK1−NRG1融合、(フォークヘッド ボックスA1−ニューレグリン−1)FOXA1−NRG1融合、(A−キナーゼアンカータンパク質13−ニューレグリン−1)AKAP13−NRG1融合、(トロンボスポンジン1−ニューレグリン−1)THBS1−NRG1融合、(ホスホジエステラーゼ7A−ニューレグリン−1) PDE7A−NRG1融合、(ATPアーゼ Na + / K +輸送サブユニットベータ1−ニューレグリン−1)ATP1B1−NRG1融合、NRG1−PMEPA1融合、クラステリン−NRG1融合のうち、1つまたは複数のNRG1遺伝子変異融合を有する癌を阻害する、請求項1に記載の抗体。
- 腫瘍がNRG1遺伝子変異融合について最初にスクリーニングされ、次にNRG1遺伝子変異融合が陽性の患者が、請求項1に記載の抗ヒトHer3抗体で処置される、患者層別化法。
- HER3に関連する疾患のある被験者を選択するために、投与前に予測マーカー分析を含む方法を使用することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- さらに追加の治療薬を投与することを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記追加の治療薬が、EGFR阻害剤、HER2阻害剤、HER3阻害剤、HER4阻害剤、mTOR阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記追加の治療薬は、マツブマブ(EMD72000)、セツキシマブ、パニツムマブ、mAb 806、ニモツズマブ、ゲフィチニブ、CI-1033(PD183805)、ラパチニブ(GW-572016)、ラパチニブジトシレート、エルロチニブHCL(OSI-774)、PKI-166およびN- [4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ] -7-[[(3 "S")-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ] -6-キナゾリニル] -4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミドからなる群より選択されるEGFR阻害剤;ペルツズマブ、トラスツズマブ、MM-111、ネラチニブ、ラパチニブまたはラパチニブジトシレート/タイカーブ(登録商標)からなる群より選択されるHER2阻害剤;MM-121、MM-111、IB4C3、2DID12(U3ファーマAG)、AMG888(アムジェン)、AV-203(Aveo)、MEHD7945A(ジェネンテック)、MOR10703(ノバルティス)およびHER3を阻害する小分子からなる群より選択されるHER3阻害剤;ならびにHER4阻害剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記追加の治療薬は、テムシロリムス、リダフォロリムス/デフォロリムス、AP23573、MK8669、エベロリムスからなる群より選択されるmTOR阻害剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記追加の治療薬は、GDC 0941、BEZ235、BKM120およびBYL719からなる群より選択されるPI3キナーゼ阻害剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、造影剤、治療剤または化学療法剤、毒素または放射性核種に結合している、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、カリケアマイシン、オーリスタチン-PE、ゲルダナマイシン、マイタンシンおよびこれらの誘導体からなる群より選択される治療薬基または化学療法薬基に結合している、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、経口、皮下、静脈注射、腹腔内、筋肉内、脳室内、実質内、くも膜下、頭蓋内、口腔内、粘膜、経鼻および直腸投与からなる群より選択される経路で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物に製剤化される、請求項1に記載の方法。
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