JP2021532256A - 粒子をコーティングする方法及び装置 - Google Patents

Abstract

粒子をコーティングするためのリアクタには、コーティングされる粒子を保持するよう構成された真空チャンバ、真空チャンバの出口を介して真空チャンバからガスを排気するための真空ポート、真空チャンバ上のガス入口を介して処理ガスを粒子中に流すよう構成された化学物質供給システム、真空チャンバの第１の取付面上に位置する一又は複数の振動アクチュエータ、並びに一又は複数の振動アクチュエータが真空チャンバ内に保持された粒子に振動運動を誘導するのに十分な振動運動を真空チャンバ中に生成させるよう構成されたコントローラ、が含まれる。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１９日に出願された米国仮特許出願番号６２／７００，７５３に対する優先権を主張し、その開示は参照により本明細書に援用される。

本開示は、粒子、例えば活性医薬成分を含む粒子を、有機及び無機の薄膜でコーティングすることに関する。

活性医薬成分（ＡＰＩ）の改良製剤を開発することは、製薬業界にとって非常に興味深いことである。製剤は、ＡＰＩの安定性とバイオアベイラビリティ、及びその他の特性に影響を与える可能性がある。製剤は、薬物製品（ＤＰ）製造のさまざまな側面、例えば製造プロセスの容易さ及び安全性にも影響を与える可能性がある。

ＡＰＩを封入又はコーティングするための数多くの技術が開発されてきた。ＡＰＩをコーティングするためのいくつかの既存の技術には、噴霧コーティング、プラズマ重合、及びホットワイヤ化学気相堆積（ＣＶＤ）が含まれる。噴霧コーティングは、製薬業界で広く採用されている産業的にスケーラブルな技術である。ただし、コーティングの不均一性（粒子内及び粒子間の両方）は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の供給プロファイル又は安定性を改善するためのこれらの技術の使用を妨げる。噴霧コーティング中の粒子の凝集も重大な問題点を引き起こす。一方、プラズマ重合などの技術は、スケーリングが難しく、特定の前駆体化学にのみ適用可能であり、感度の高いＡＰＩの劣化につながる可能性がある。気体及びラジカルの凝縮媒体として冷温基材を利用するホットワイヤシステムが開発された。回転式リアクタには、原子層堆積（ＡＬＤ）及び潜在性ＣＶＤ（ｉＣＶＤ）リアクタが含まれる。ただし、ＡＬＤリアクタは無機コーティングに適しており、有機ポリマーコーティングには適しておらず、既存のｉＣＶＤ設計では、ＡＰＩの劣化を適切に防止できず、大量生産に対応できない。他の技術には、ポリマーメッシュコーティング、パンコーティング、エアロゾル化コーティング、及び流動床リアクタコーティングが含まれる。

概して、本明細書に記載される主題の一つの革新的な態様は、真空チャンバの処理空間中に粒子を分注することであって、処理空間が真空チャンバの一又は複数の側壁、第１のフィルタ及び第２のフィルタにより画定されている、粒子を真空チャンバの処理空間に分注すること、真空チャンバ上の真空ポートを通じて処理空間を排気すること、真空チャンバを３０Ｈｚと３００Ｈｚの間の周波数で振動させることにより、真空チャンバの処理空間に堆積された粒子を撹拌すること、真空チャンバ上のガス入口を通して及び第２のフィルタを通して第１の前駆体を処理空間中に流し、粒子が撹拌されるときに粒子の粒子表面と第１の前駆体を反応させて、第１の層を形成すること、及びガス入口を介して第２の前駆体を処理空間中に流し、粒子が撹拌されるときに第１の層と第２の前駆体を反応させて、薄膜を形成することを含む、粒子をコーティングするための方法で具体化され得る。

実施態様は、以下の特徴のうちの一つ又は複数を含むことができる。いくつかの実施態様では、真空チャンバの処理空間中に粒子を分注することには、粒子を封入した多孔性処理容器を処理空間中に置くことがさらに含まれ、多孔性処理容器には、第１のフィルタ及び第２のフィルタが含まれる。

いくつかの実施態様では、粒子は約３００ミクロン未満の寸法を有する。

いくつかの実施態様では、第２の前駆体は、ヒ素、ホウ素、炭素、フッ素、水素、窒素、酸素、リン、セレン、硫黄、テルル、アルキル基、アリール基、又はそれらの組み合わせの部分を含む。薄膜コーティングは、Ａｌ、Ｂ、Ｂａ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｈｆ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｍｇ、Ｎｂ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｉ、Ｓｒ、Ｔａ、Ｔｉ、Ｖ，Ｗ、Ｙ、Ｚｎ及びＺｒの炭化物、フッ化物、窒化物、酸化物、リン化物、硫化物、又は一又は複数の合金組成物が含まれ得る。

いくつかの実施態様では、第１の前駆体は、Ａｌ、Ａｇ、Ｂ、Ｂａ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｕ、Ｅｒ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｇｅ、Ｈｆ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌａ、Ｌｉ、Ｌｕ、Ｍｏ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎｂ、Ｎｄ、Ｎｉ、Ｏｓ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｉ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｓｒ、Ｔａ、Ｔｉ、Ｔｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｙｂ、Ｚｎ、Ｚｒ、又はそれらの組み合わせの部分を含む。第１の前駆体は、アルキル基、アルコキシド基、アルキルアミド基、アミジネート基、カルボニル基、シクロペンタジエニル基、β−ジケトネート基、グアニジネート（ｇｕａｎｄｉｎａｔｅ）基、ハロゲン、又はそれらの組み合わせの部分をさらに含む。

本方法は、第１の前駆体を流すことと第２の前駆体を流すことの間にパージガスを処理空間に流すことをさらに含み得る。いくつかの実施態様では、本方法は、第１の前駆体を処理空間中に流すこと、パージガスを処理空間中に流すこと、及び第２の前駆体を処理空間中に流すことの複数の繰り返しサイクルを含む。

いくつかの実施態様では、真空チャンバは、振動テーブル上に位置し、振動テーブルによって支持されている。本方法は、原子層堆積又は分子層堆積により粒子をコーティングすることをさらに含み得る。

概して、本明細書に記載される主題の別の革新的な態様は、
コーティングされる粒子を保持するよう構成された真空チャンバ、
真空チャンバの出口を介して真空チャンバからガスを排気するための真空ポート、
真空チャンバ上のガス入口を介して処理ガスを粒子中に流すよう構成された化学物質供給システム、
テーブルの第１の取付面上の真空チャンバを支持するためのテーブル、
基部、及びテーブルと基部との間に位置し、第１の取付面に対向する第２の取付面上のテーブルを支持する一又は複数の弾性部材、
テーブルと基部との間に位置する一又は複数の振動アクチュエータ、並びに
一又は複数の振動アクチュエータが真空チャンバ内に保持された粒子に振動運動を誘導するのに十分な振動運動をテーブル中に生成させるよう構成されたコントローラ、
を含む粒子をコーティングするためのリアクタで具体化され得る。

これらの及び他の実施態様は、下記の特徴のうちの一つ又は複数を含み得る。いくつかの実施態様では、真空チャンバは、リッド、底部、一又は複数の側壁、リッドと底部との間に配置された第１のフィルタ、及び第１のフィルタと底部との間に配置された第２のフィルタをさらに含む。第１のフィルタ、第２のフィルタ、及び一又は複数の側壁は、第１の空間を画定し得る。

いくつかの実施態様では、リアクタは、粒子を保持する多孔性処理容器をさらに含み、ここで多孔性処理容器は第１の空間内に位置する。多孔性処理容器は、第１のフィルタ及び第２のフィルタを含み得る。

いくつかの実施態様では、第２のフィルタは、第２のフィルタと、底部と、一又は複数の側壁との間の第２の空間を画定するように底部から離間されており、且つ／又は、第１のフィルタは、第１のフィルタと、リッドと、一又は複数の側壁との間の第３の空間を画定するようにリッドから離間されている。

いくつかの実施態様では、真空チャンバ上の真空ポートは、処理ガスが第３の空間を通って第１の空間から排気されるように真空チャンバ上に位置する。真空チャンバ上のガス入口は、第２の空間を介して第１の空間中に流れるように真空チャンバ上に位置し得る。

いくつかの実施態様では、化学物質供給システムは、第１の前駆体ガス及び第２の前駆体ガスを含む。コントローラは、一又は複数の振動アクチュエータが３０Ｈｚと３００Ｈｚの間の振動周波数を誘導させるように、構成され得る。

概して、本明細書に記載される主題の別の革新的な態様は、
コーティングされる粒子を保持するよう構成された真空チャンバ、
真空チャンバの出口を介して真空チャンバからガスを排気するための真空ポート、
真空チャンバ上のガス入口を介して処理ガスを粒子中に流すよう構成された化学物質供給システム、
真空チャンバの第１の取付面上に位置する一又は複数の振動アクチュエータ、並びに
一又は複数の振動アクチュエータが真空チャンバ内に保持された粒子に振動運動を誘導するのに十分な振動運動を真空チャンバ中に生成させるよう構成されたコントローラ、
を含む粒子をコーティングするためのリアクタで具体化され得る。

実施態様は、以下の一又は複数の可能な利点を含み得るが、それらに限定されない。粒子、例えばＡＰＩ粒子は、大量生産プロセス内でコーティングされ得ることにより、製造コストの低下及び薬物製品価格の減額がもたらされる。粒子は、薄層でコーティングすることができ、よって、有利なＡＰＩの体積分率を有する薬物製品が提供される。さらに、該プロセスは、粒子内で及び粒子間で均一であるＡＰＩを封入する層をもたらすことができ、薬物製剤に対してより一貫した特性を提供する。該プロセスは、高せん断撹拌を用いて凝集体をより効果的に分解することができ、ガスと粒子の混合の均一性を改善し、均一なコーティングをもたらすことができる。該プロセスは、内部撹拌、例えばパドル混合を伴わずに実施することができ、関連するウェットなハードウェアを簡素化し、該システムのクリーニングを容易にし、潜在的にスケーリングを容易にすることができる。

別途規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されるが、当該技術分野で知られる他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

本発明のその他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び図面から、並びに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

粒子、例えば薬物のＡＬＤ及び／又はＣＶＤコーティングのための例示のリアクタシステムの概略等角断面図である。 粒子をコーティングするためのリアクタシステムを用いるための例示のプロセスのフロー図である。

様々な図面における類似の参照番号及び名称は、類似した要素を示している。

ＡＰＩ粒子を封入するためのさまざまな方法が存在する。多くの場合、これらの方法は、比較的厚いコーティングをもたらす。このようなコーティングは望ましい特性を与えることができるが、ＡＰＩに対するコーティングの比率が高いと、ＡＰＩの体積分率が所望されるものと同程度に高い薬物製品を作成することが困難になる可能性がある。さらに、ＡＰＩを封入するコーティングは不均一である可能性があり、それにより、一貫した特性を有する製剤を提供することが困難になる。さらに、満足のいく一貫性を提供できるコーティング技術は、工業生産に拡張可能ではなかった。

これらの問題に対処し得る手段は、振動リアクタチャンバを使用することである。処理ガスは、粒子ベッドの下に位置しそれを支持する第１のフィルタに強制的に通すことができ、処理ガスが粒子ベッドを通って浸透するように粒子ベッドの上に位置し第１のフィルタに対向する第２のフィルタを通って排気することができる。粒子ベッドに誘発された振動は、粒子の分離を確実にし、処理ガスが粒子間を流れることができるようにし、それにより、粒子全体のコーティングの均一性を改善することができる。

薬物
用語「薬物」とは、その最も広い意味において、すべての小分子（例えば非生物学的）ＡＰＩを含む。薬物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗がん剤、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、抗酸化剤、解熱剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、催眠剤、神経弛緩剤、収斂剤、静菌剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製品、代用血液、気管支拡張剤、緩衝剤、心臓変力剤、化学療法剤、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、抗パーキンソン病剤、フリーラジカル除去薬、成長因子、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、副甲状腺カルシトニン、ビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、性ホルモン、抗アレルギー剤、食欲刺激剤、食欲抑制剤、ステロイド、交感神経刺激剤、甲状腺剤、ワクチン、血管拡張剤及びキサンチンからなる群より選択され得る。

例示的なタイプの小分子薬物には、アセトアミノフェン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、イブプロフェン、フルチカゾンプロピオネート、サルメテロール、パゾパニブ Ｈｃｌ、パルボシクリブ、及びアモキシシリンクラブラン酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される添加物、希釈剤、及び担体
薬学的に許容される添加物には、限定されないが、以下が含まれる：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、カルボマー及びそれらのポリマー、乳化剤、糖ガム、デンプン、有機酸及びそれらの塩、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルを含む界面活性剤及びポリマー；
（２）セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロースなどの結合剤；
（３）ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、さまざまなデンプンなどの充填剤；
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤などの潤滑剤；
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、及びアセスルファムＫを含む天然又は人工甘味料などの甘味料；
（６）香味剤；
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール系化学物質、又は塩化ベンザルコニウムなどの第４級化合物などの保存料；
（８）バッファー；
（９）微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、及び／又は先述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤などの希釈剤；
（１０）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシでんぷん、及び加工デンプン、並びにそれらの混合物などの湿潤剤；
（１１）崩壊剤；クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムなど；並びに
（１２）有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン、コハク酸、及びアルギン酸並びに無水物及び酸性塩）、又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、及び炭酸アルギニン）又は重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）などの発泡性結合物質（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｃｏｕｐｌｅ）などの発泡剤。

金属酸化物材料
用語「金属酸化物材料」は、その最も広い意味において、金属と見なされる元素と酸素ベースの酸化剤との反応から形成されるすべての材料を含む。例示的な金属酸化物材料には、限定されないが、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化鉄、酸化ガリウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化タンタル、酸化ランタン、及び二酸化ジルコニウムが含まれる。例示的な酸化剤には、限定されないが、水、オゾン、及び無機過酸化物が含まれる。

原子層堆積（ＡＬＤ）
原子層堆積は、元素又は化合物の自己制御的単層の逐次的な添加が原子又は分子単層のレベルに制御された厚さ及び均一性を有する膜の堆積を可能にする薄膜堆積技術である。自己制御とは、一度に一つの原子層のみが形成され、表面を再生してさらなる堆積を可能にするために、後続の処理工程が必要であることを意味する。

分子層堆積（ＭＬＤ）
分子層堆積は、原子層堆積と類似しているが、有機前駆体を使用し、有機薄膜を形成する。典型的なＭＬＤプロセス中に、二つのホモ二官能性前駆体が使用される。第１の前駆体はチャンバに導入される。第１の前駆体の分子は、対応する結合化学を介して基材表面上の反応基と反応して、第１の前駆体の分子層を新たな反応性部位を有する基材表面に添加する。パージ後、第２の前駆体が導入され、第２の前駆体の分子は、第１の前駆体によって提供される新しい反応部位と反応して、第２の前駆体に結合した第１の前駆体の分子層を生成する。この後に別のパージサイクルが続く。

リアクタシステム
図１は、薄膜コーティングで粒子をコーティングするためのリアクタシステム１００を図示している。リアクタシステム１００は、ＡＬＤ及び／又はＭＬＤコーティング条件を使用してコーティングを実施することができる。リアクタシステム１００は、堆積プロセス（ＡＬＤ又はＭＬＤ）が高温処理温度（５０℃超、例えば５０−１００℃）又は低温処理温度（例えば５０℃未満、例えば３５℃以下）で実施されることを可能にする。例えば、リアクタシステム１００は、２２−３５℃、例えば２５−３５℃、２５−３０℃、又は３０−３５℃の温度で主にＡＬＤにより粒子上に薄膜金属酸化物を形成することができる。通常、粒子は、そのような温度のままであり得るか又はそのような温度で維持され得る。これは、反応ガス及び／又はリアクタチャンバの内面をそのような温度のままにするか又は維持させることによって達成することができる。例えば、加熱は、チャンバ本体に組み込まれたヒータカートリッジにより、熱交換器の使用を伴うチャンバ本体中の水路により、又はチャンバ本体上のヒータジャケットにより達成することができる。

いくつかの実施態様では、粒子は、粒子の少なくとも一つの寸法が１００ミクロン未満であるか又は０．１ミクロンから１００ミクロンの間の範囲であるマイクロスケールの粒子である。いくつかの実施態様では、粒子は、粒子の少なくとも一つの寸法が１００ｎｍ未満、例えば１ナノメートル（ｎｍ）と１００ｎｍの間であるナノスケールの粒子である。いくつかの実施態様では、粒子は、粒子のそのような少なくとも一つの寸法が約３００ミクロン未満であるようなサイズである。

リアクタシステム１００には、リッド１０２を含む真空チャンバ１０１が含まれる。真空チャンバには、一又は複数の側壁１０３及び底部１０４が含まれる。リッド１０２と底部１０４との間に位置する第１のフィルタ１０５、及び第１のフィルタと底部１０４との間に位置する第２のフィルタ１０６は、真空チャンバ１０１内に封入される。側壁１０３、第１のフィルタ１０５、及び第２のフィルタ１０６は併せて、第１の空間、例えば処理空間１０７の境界を画定する。真空チャンバ１０１の側壁１０４、底部１０４及びリッド１０２は、堆積プロセスに対して不活性である材料、例えばステンレス鋼であり得、且つ／又は１０９の内面は堆積プロセスに対して不活性である材料でコーティングされ得る。

一又は複数の処理ガスは、真空チャンバ１０１の側壁１０３、リッド１０２又は底部１０４のうちの一又は複数を介してガス入口１０８を通って処理空間１０７に導入される。図１に図示されているように、ガス入口１０８は、真空チャンバ１０１の側壁１０３に位置し、ガス供給マニホールド１１２を介して真空チャンバ１０１の外部に位置する化学物質供給システム１１０に連結される。真空チャンバ１０１は、真空チャンバ１０１からガス、例えば処理ガスを排気するための一又は複数の真空ポート１１４を含み得る。真空ポート１１４は、真空チャンバ１０１の側壁１０３、リッド１０２、又は底部１０４に位置し得る。図１に図示されているように、真空ポート１１４は、真空チャンバ１０１のリッド１０２内に位置する。いくつかの実施態様では、真空ポート１１４は、入口１０８から処理空間１０７に対向して位置する。

処理空間１０７は、真空ポート１１４及び排気マニホールド１１８を通って、一又は複数の専用真空ポンプなどの真空源１１６と流体連結している。真空源１１６は、処理空間１０７を準大気圧条件で維持し、真空チャンバ１０１から未反応の処理ガス及びガス反応副生成物を排出するのに使用される。処理空間１０７と真空ポート１１４との間に位置する第１のフィルタ１０５は、未反応処理ガス及びガス反応副生成物の処理空間１０７からの排出を容易にする一方、固体粒子１２０が空間１０７から意図せずにパージされることを防ぐ。ここでは、真空チャンバ１０１は、固体粒子１２０がロードされ、リッド１０２及び第１のフィルタ１０５を除去することにより処理空間１０７から除去されるバッチ処理容器である。粒子１２０のロード及びアンロードは、人間のオペレーターが手動で実行することも、ロボット支援のロード／アンロードメカニズムを使用して自動／半自動で実行することもできる。

いくつかの実施態様では、リアクタシステム１００は、処理空間１０７の内部に粒子１２０を保持するように構成されている多孔性処理容器１１１を含む。多孔性処理容器１１１は、リッド１０２の一部を除去又は上昇させることにより真空チャンバ１０１にロード／アンロードされ得る。例えば、多孔性処理容器１１１は、例えばプラスチック、アルミニウムなどの不活性化学組成物のバッグ又は他の容器である可能性があり、ここで、ガスの流れは、容器１１１内に粒子１２０を保持しながら、多孔性処理容器１１１の孔を介して可能である。多孔性処理容器１１１は、例えば、可撓性の膜で形成されたバッグ、例えばプラスチックバッグであり得る。多孔性処理容器１１１の孔又はポアは、処理されている粒子の粒子サイズよりも小さいように構成されているが、処理ガスが多孔性処理容器１１１を通って流れることも可能である。

多孔性処理容器１１１は、粒子１２０をリアクタ１００へ容易にロード／アンロードすること、及び粒子と真空チャンバ１０１の内部との接触を最小限にしながら粒子１２０を処理し、それによりバッチ処理間のリアクタ１００の必要とされるクリーニングを減少させることを可能にする。

いくつかの実施態様では、多孔性処理容器１１１は、真空チャンバ１０１のリッド１０２と整列した開口を含み、例えば、リッド１０２が真空チャンバ１０１上に置かれると、容器１１１の開口は真空チャンバ１０１の側壁１０３とリッド１０２との間に密封され得る。いくつかの実施態様では、第１のフィルタ１０５及び第２のフィルタ１０６は、多孔性処理容器１１１の一部であり、処理空間１０７は多孔性処理容器１１１内に封入される。多孔性処理容器１１１は、第２のフィルタ１０６を置き換えることができ、多孔性処理容器１１１は粒子１２０を維持する一方で化学物質分配システム１１０からガス入口１０８を介して処理空間１０７へガスを流すことを可能にするよう構成されている。

ガス源１２２は、ガス排気マニホールド１１８、例えば、システム１００から排気される処理ガスを希釈するためのパージガスに結合されている。ガス排気マニホールド１１８は、真空チャンバ１０１内に真空を確立するよう構成される。真空源１１６は、１Ｔｏｒｒ未満、例えば１から１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの圧力を確立するのに十分な工業用真空ポンプであり得る。真空源１１６は、真空チャンバ１０１が所望の圧力で維持されることを可能にし、反応副生成物及び未反応の処理ガスの除去を可能にする。

化学物質供給システム１１０は、それぞれの供給チューブ１２６、制御可能バルブ１２８、及び流体供給ライン１３０によって連結された多数の流体源１２４を含む。化学物質供給システム１１０は、蒸気の形態の流体をガス入口ポート１０８を介して真空チャンバ１０１に注入するガス供給マニホールド１１２に流体を供給する。化学物質供給システム１１０は、レストリクタ、ガス流コントローラ、圧力トランスデューサ、及び熱質量流量コントローラ／メータの組み合わせを含み、制御可能な流量のさまざまなガスを真空チャンバ１０１に提供することができる。化学物質供給システム１１０はまた、一又は複数の温度制御構成要素、例えば、熱交換器、抵抗加熱器等を含み、さまざまなガスをそれらがチャンバ１０１へ流れる前に加熱又は冷却することができる。

化学物質供給システム１１０は、５つの流体源１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃ、１２４ｄ、及び１２４ｅを含み得る。流体源のうちの二つ、例えば流体源１２４ａ、１２４ｂは、粒子上に金属酸化物層を形成するための堆積プロセス用に二つの化学的に異なる前駆体又は反応物質を提供することができる。例えば、第１の流体源１２４ａは、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）又は四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）を提供することができるのに対して、流体ガス源１２４ｂは水を提供することができる。流体源のうちの別の二つ、例えば流体源１２４ｃ、１２４ｄは、金属酸化物層上にポリマー材料を形成するための堆積プロセス用に二つの化学的に異なる前駆体又は反応物質を提供することができる。例えば、第３の流体源１２４ｃはアジピン酸クロリドを提供することができ、第４のガス源１２４ｄはエチレンジアミンを提供することができる。流体源のうちの一つ、例えば、第５の流体源１２４ｅは、堆積プロセス中のサイクル間又は半サイクル間のパージ用に不活性ガス、例えばアルゴン又はＮ_２を提供することができる。

図１は５つの流体源を図示しているが、より少ないガス源の使用は、依然として金属酸化物又はポリマー層の堆積に適合する可能性があり、より多くのガス源の使用は、さらに多種多様なラミネート構造の形成を可能にする可能性がある。

流体源のうちの一又は複数について、化学物質供給システム１１０は、液体形態の前駆体又は反応物質をガス供給マニホールド１１２に供給する。化学物質供給システム１１０は、前駆体又は反応物質がガス入口１０８に入る直前に液体を蒸気に変換する気化器１３２を含み得る。これは、上流の圧力損失を減少させて、チャンバ１０１内の粒子１２０全体でより大きな圧力損失が生じることを可能にする。粒子１２０全体で生じる圧力損失が大きいほど、注入開孔を低くすることができ、前駆体が所定の流量で粒子ベッドを通過するときに、すべての前駆体が反応する可能性が高くなる。気化器１３２は、真空チャンバ１０１の外壁に直接隣接し得る。例えば、ガス入口ポート１０８に固定されているか又はそれに隣接して収納されている。図１に示しているように、ガス供給マニホールド１１２は、多数の前駆体又は反応物質流体源１２４を供給するのに用いることができる。マニホールド１１２は、ガス入口ポート１０８に流体的に連結している。

不活性ガス、例えばＮ_２は、流体源のうちの一つ、例えば流体源１２４ｅから、チャンバ１０１へ流れ得る。操作中、キャリアガスは、真空チャンバ１０１に継続して、すなわち、前駆体又はリアクタガスが真空チャンバ１０１に流れ込んでいるかに関わらず、流れる可能性がある。前駆体又はリアクタガスがチャンバ１０１に注入されていないとき、キャリアガスの流れは、別の前駆体又はリアクタガスのガス入口１０８への逆流を防ぐことができる。キャリアガスの流れは、粒子１２０によるガス入口１０８の汚染、例えば開孔の閉塞も防ぐことができる。さらに、前駆体又はリアクタガスがチャンバ１０１に注入されていないとき、キャリアガスはパージ操作用のパージガスを提供することができる。

前駆体ガスも流れているときのキャリアガスの気化器１３２への流れは、前駆体又は反応液体の気化を改善することができる。特定の理論に限定されることなく、キャリアガスの流れは、エアロゾル化中に液体をせん断するのに役立つ。これにより、液滴サイズが小さくなり、より迅速に気化され得る。前駆体ガスも流れているときのキャリアガスの真空チャンバ１０１への流れは、気化器１３２から前駆体ガスを排出するのに役立つ。

いくつかの実施態様では、一又は複数の温度制御構成要素は、チャンバ内壁１０９に組み入れられ、真空チャンバ１０１の温度の制御を可能にする。例えば、抵抗加熱器、熱電冷却器、熱交換器、又はチャンバ壁の冷却チャネルを流れる冷却剤、又は側壁１０３中又は側壁１０３上の他の構成要素が挙げられる。

システム１００は、少なくとも化学物質分配システム１１０の操作を制御するよう操作可能なコントローラ１３４をさらに含む。コントローラ１３４は、さまざまなセンサ、例えば圧力センサ、流量計等に連結して、チャンバ１０１中のガスの圧力の閉ループ制御を提供することもできる。

通常、コントローラ１３４は、「方策」に従ってリアクタシステム１００を操作するよう構成されている。方策は、時間に応じて各制御可能な要素の操作値を規定する。例えば、方策は、真空源１１６が操作する時間、各ガス源１２４ａ−１２４ｅの時間及び流量等を規定し得る。コントローラ１３４は、コンピュータ読み取り可能データとして方策を受信することができる（例えば、非一過性のコンピュータ読み取り可能媒体に保管される）。リアクタシステム１００の操作のための方法が、以下にさらに詳述される。

いくつかの実施態様では、システム１００は、第１のフィルタ１０５及び第２のフィルタ１０６から粒子を取り除くためのフィルタクリーナーを含み得る。一例として、フィルタクリーナーは、フィルタを打ち込むための機械的ノッカーである可能性があり、これはフィルタから粒子を振り落とす。別の例として、ガス源１２２は、不活性ガス、例えば窒素の真空ポート１１４と真空源１１６との間の排気マニホールド１１８へのパルスを周期的に提供することができる。ガスパルスは、第１のフィルタ１０５を通って空間１０７に伝わり、粒子を第１のフィルタ１０５から吹き飛ばすことができる。分離バルブ１３６ａ、１３６ｂは、一回にガス源１２２又は真空源１１６のうちの一方のみが排気マニホールド１１８に流体的に連結されることを確実にするのに使用することができる。

リアクタシステム１００は、振動アセンブリ１４０によって支持されており、それにしっかりと固定されている。振動アセンブリ１４０には、テーブル１４２、基部１４４、及びテーブル１４２を基部１４４に機械的に連結する一又は複数の弾性部材１４６が含まれる。振動アセンブリには、テーブル１４２と基部１４４との間に位置し、それらを機械的に連結する一又は複数の振動アクチュエータ１４８と、所望の振動周波数で振動軸Ａに沿ってテーブル１４２の振動運動に変わる所望の振動周波数で振動アクチュエータ１４８に振動運動を引き起こすよう構成されている発振ドライバ１５０とが含まれる。

いくつかの実施態様では、振動周波数は、真空チャンバ１０１に機械的に連結しているテーブル１４２の共振周波数に基づいて、処理空間１０７内の粒子１２０の大部分にマイクロスケールの混合区域を生成するよう選択される。いくつかの実施態様では、重力と平行な振動運動が誘導され得る。いくつかの実施態様では、フィルタ１０５、１０６の表面と垂直な振動運動が誘導され得る。振動運動は、重力と平行であるのと、フィルタ１０５、１０６の表面と垂直であるのとの間、例えばコーティングプロセス中に変化し得る。振動周波数は、以下に詳述されるコーティングプロセス中に３０Ｈｚと３００Ｈｚの間、例えば３０−１５０Ｈｚの間で維持され得る。

通常、システム１００の操作及び制御は、システム１００に連結されたシステムコントローラを使用することで容易になる。システムコントローラ１５５は、メモリ１５９（例えば不揮発性メモリ）を用いて操作可能なプログラム可能な中央処理装置（ＣＰＵ）１５７及び支援回路１６１を含む。支援回路１６１は、通常、ＣＰＵ１５７に連結されており、キャッシュ、クロック回路、入出力サブシステム、電源等、及び処理システム１００のさまざまな構成要素に連結したそれらの組み合わせを含み、薄膜堆積プロセスの制御を容易にする。ＣＰＵ１５７は、処理システム１００のさまざまな構成要素及びサブプロセッサを制御するために産業用設定で使用される、プログラム可能な論理制御装置（ＰＬＣ）といった、任意の形態の汎用コンピュータプロセッサのうちの一つである。メモリ１５９は、ＣＰＵ１５７に連結されており、非一過性であり、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取り専用メモリ（ＲＯＭ）、フロッピーディスクドライブ、ハードディスク、又は任意の他の形態のローカル若しくは遠隔のデジタルストレージなど、容易に利用可能なメモリのうちの一つ又は複数である。

ここでは、メモリ１５９は、指令を含むコンピュータ可読記憶媒体の形態であり、ＣＰＵ１５７によって実行されると、処理システム１００の操作を促進する。メモリ１５９内の指令は、本開示の方法を実装するプログラムなどのプログラム製品の形態である。プログラムコードは、いくつかの異なるプログラミング言語のうちの任意の一つに適合し得る。一実施例では、本開示は、コンピュータシステムにおいて使用するためのコンピュータ可読記憶媒体上に記憶されたプログラム製品として実装され得る。プログラム製品の一又は複数のプログラムは、実施形態の機能（本書に記載された方法を含む）を規定する。

例示的なコンピュータ可読記憶媒体は、非限定的に、（ｉ）情報が永続的に記憶される書き込み不能な記憶媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、フラッシュメモリ、ＲＯＭチップ、又は任意の種類のソリッドステート不揮発性半導体メモリによって読み出し可能なＣＤ−ＲＯＭディスクなどのコンピュータ内の読出し専用メモリデバイス）、及び（ｉｉ）変更可能な情報が記憶される書き込み可能な記憶媒体（例えば、ディスケットドライブ若しくはハードディスクドライブ内のフロッピーディスク又は任意の種類のソリッドステートランダムアクセス半導体メモリ）を含むが、これらに限定されない。かかるコンピュータ可読記憶媒体は、本明細書に記載の方法の機能を命令するコンピュータ可読指令を保有している場合、本開示の実施態様となる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法又はその一部は、一又は複数の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）又は他の種類のハードウェア実装によって実行される。いくつかの他の実施態様では、本明細書に記載の処理は、ソフトウェアルーチン、ＡＳＩＣ、ＦＰＧＡ、及び、又は、他の種類のハードウェア実装の組み合わせによって実行される。

リアクタシステムの操作
図２は、粒子をコーティングするためのリアクタシステムを用いる例示のプロセスのフロー図である。第１の工程において、粒子は、真空チャンバの処理空間に分注される（２０２）。図１を参照して記載すると、リアクタシステム１００には、コーティングされる粒子のリアクタシステムへのロード／アンロードに使用することができるリッド１０２を有する真空チャンバ１０１が含まれる。第１のフィルタ１０５、第２のフィルタ１０６、真空チャンバの一又は複数の側壁１０３により画定される処理空間１０７は、リッド１０２を通じて、例えばロード／アンロードプロセス中に第１のフィルタ１０５を除去又は調整することによりロードされた粒子１２０を受け取ることができる。

いくつかの実施態様では、粒子は、多孔性処理容器１１１を使用して処理空間１０７にロードされ、ここで、多孔性処理容器１１１、例えばフィルタバッグ又は容器は、粒子１２０が処理空間１０７内に位置するように、真空チャンバ１０１内に置かれる。

粒子（例えば粒子１２０）は、薬物、例えば上に記載した薬物のうちの一つを含むソリッドコアを有し得る。ソリッドコアは、場合によっては添加物も含むことができる。リッド１０２が密閉されると、コントローラ（例えばコントローラ１３４）は、粒子上に薄膜金属酸化物層及び／又はポリマー薄層を形成するために、方策に従ってリアクタシステム（例えばリアクタシステム１００）を操作する。

処理空間は、真空チャンバ上の真空ポートを通じて排気される（２０４）。処理空間１０７は、リッド１０２上に位置する真空ポート１１４を通じて排気され得、ここで、処理空間１０７内の処理ガスがフィルタ１０５を通じて排気される。一又は複数の真空源１１６は、排気マニホールド１１８により真空ポート１１４を通じて連結され得、真空チャンバ１０１内の処理空間１０７が排気され得る。真空チャンバ１０１の空間１０７内に、１Ｔｏｒｒ未満の圧力、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒの低圧環境が確立され得る。

真空チャンバを３０Ｈｚと３００Ｈｚの間の周波数で振動させることにより、粒子は処理空間で撹拌される（２０６）。粒子１２０は、真空チャンバ１０１の処理空間１０７内で撹拌される。いくつかの実施態様では、粒子を撹拌することには、真空チャンバ１０１に連結したテーブル（例えばテーブル１４２）を３０Ｈｚと３００Ｈｚの間の周波数、例えば３０Ｈｚ−１５０Ｈｚで振動させることが含まれる。音波を使用して粒子１２０を撹拌することによって、前駆体ガスが粒子１２０の間を自由に流れることができ、粒子１２０の表面と反応することができるように、粒子凝集を減少させ、処理空間１０７中に粒子１２０を分散させることができる。

いくつかの実施態様では、コントローラは、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を誘導するよう構成されている発振ドライバ１５０を操作させるよう構成されている。一又は複数の振動アクチュエータは、真空チャンバ１０１を支持するテーブル（例えばテーブル１４２）に特定の振動周波数で振動運動を生成するよう構成されることができ、それにより、真空チャンバ１０１内の粒子１２０に振動周波数（例えば、超音波周波数）が認められる。

第１の前駆体ガスは、真空チャンバ上のガス入口を通って処理空間へ流れ、粒子の粒子表面は、粒子が撹拌されるときに第１の前駆体と反応して、第１の層が形成される（２０８）。いくつかの実施態様では、第１の前駆体ガスは、物理吸着によって粒子表面に付着し得る。反応のメカニズムは、例えば、粒子の表面上の官能基の利用可能性に依拠し得る。物理吸着は、例えば低温ＡＬＤ／ＭＬＤプロセスでより可能性の高いメカニズムであり得る。化学物質分配システム１１０からの第１の前駆体ガス１２４ａは、真空チャンバ１０１上に位置するガス入口１０８を介して処理空間１０７へ流れ得る。いくつかの実施態様では、ガス入口１０８は真空チャンバ１０１上に位置しており、それにより、処理ガス（例えば第１の前駆体ガス及び第２の前駆体ガス）は、第２のフィルタ１０６を通って処理空間１０７へ流れ、第１のフィルタ１０５を介して処理空間１０７から排気され、真空ポート１１４を通って真空チャンバ１０１から排気される。

いくつかの実施態様では、第１の前駆体は、金属、半金属、又はそれらの組み合わせ、及びリガンドとして知られる化学官能基である。例えば、いくつかの実施態様では、第１の前駆体は、Ａｌ、Ａｇ、Ｂ、Ｂａ、Ｂｅ、Ｂｉ、Ｃａ、Ｃｄ、Ｃｅ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｄｙ、Ｅｕ、Ｅｒ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｇｅ、Ｈｆ、Ｈｇ、Ｈｏ、Ｉｎ、Ｉｒ、Ｌａ、Ｌｉ、Ｌｕ、Ｍｏ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｎｂ、Ｎｄ、Ｎｉ、Ｏｓ、Ｐｄ、Ｐｒ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｃ、Ｓｉ、Ｓｍ、Ｓｎ、Ｓｒ、Ｔａ、Ｔｉ、Ｔｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｙｂ、Ｚｎ、Ｚｒ、又はそれらの組み合わせの部分を含む。いくつかの実施態様では、化学官能基は、アルキル、アルコキシド、アルキルアミド、アミジネート、カルボニル、シクロペンタジエニル、β−ジケトネート、グアニジネート（ｇｕａｎｄｉｎａｔｅ）、又はハロゲン化物のうちの一つである。

いくつかの実施態様では、粒子表面は、第１の前駆体と反応して、第１の層が形成される。第１の層は、第１の前駆体と粒子表面の反応生成物を含む中間材料の単層であり得る。いくつかの実施態様では、反応生成物には、第１の前駆体のリガンドが含まれる。

第２の前駆体は、ガス入口を介して処理空間へ流れ、第１の層は、粒子が撹拌されるときに第２の前駆体と反応して、薄膜が形成される（２１０）。いくつかの実施態様では、第１の層は、第２の前駆体と反応して、第２の層が形成される。第２の層は、第１の層と第２の前駆体の反応生成物を含む単層であり得る。いくつかの実施態様では、第１の層と第２の前駆体の反応生成物は、リガンド交換反応、例えば、第１の層のリガンドが第２の前駆体の部分で置換される置換反応である。第１の層のリガンドは、真空チャンバ１０１と流体連結している排気口（例えば真空ポート１１４）を通って処理空間から排気される交換反応の揮発性の副生成物として放出され得る。

いくつかの実施態様では、以前に形成された層の表面を第１及び第２の前駆体に逐次的に曝露させる繰り返しのサイクルは、材料組成物、例えば、所望の厚さの薄膜コーティングを形成する。いくつかの実施態様では、薄膜コーティングの材料組成物は、Ａｌ、Ｂ、Ｂａ、Ｃａ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｈｆ、Ｉｎ、Ｌａ、Ｍｇ、Ｎｂ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｒｕ、Ｓｂ、Ｓｉ、Ｓｒ、Ｔａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚｎ、Ｚｒの炭化物、フッ化物、窒化物、酸化物、リン化物、硫化物又は合金組成物、及びそれらの組み合わせを含む。他の実施態様では、例えば、第１の層又は第２の層の一方が犠牲層である実施態様では、薄膜コーティングの材料組成物は単一元素を含む。

いくつかの実施態様では、本方法は、第１の前駆体と第２の前駆体の流れの間及び第１の前駆体と第２の前駆体のサイクルの間の期間に、処理空間をパージすることを含む。典型的には、処理空間をパージすることには、Ｎ２又は希ガスなどの堆積材料と反応しないガスを処理空間に流し、真空チャンバ１０１から非反応性ガスを排気する一又は複数のサイクルが含まれる。

いくつかの実施態様では、リアクタシステムは、コーティングの気体前駆体を真空チャンバ１０１に導入することによりＡＬＤ及び／又はＭＬＤ薄膜コーティングプロセスを実行する。気体前駆体は、真空チャンバ１０１へ交互にスパイクされる。これにより、堆積プロセスを無溶媒プロセスにすることができる。堆積プロセスの半反応は自己制御的であり、オングストローム又はナノメートルレベルの堆積制御を提供することができる。さらに、ＡＬＤ及び／又はＭＬＤ反応は、５０℃未満、例えば３５℃未満などの低温条件で実行され得る。処理ガスの流量は、注入される処理ガスの種類に基づいて選択され得る。例えば、Ｈ_２Ｏ処理ガスの流量は、１０ｋｇの粉末に対して１〜２標準リットル／分（ｓｌｍ）の気化した前駆体であり得る。別の例では、Ｈ_２Ｏ処理ガスの流量は、表面積が少ない粉末に対して．５−１の範囲のｓｌｍであり得る。別の例では、ＴＭＡ又はＴｉＣｌ_４は、例えば１ｓｌｍ未満の体積流量を有し得る。別の例では、キャリアガスの流量は、例えば、１０−１５ｋｇの粉末に対して１−３ｓｌｍの範囲であり得る。

ＡＬＤ法の適切な反応物質には、以下のいずれか又はその組み合わせが含まれる：モノマー蒸気、金属有機物、金属ハロゲン化物、オゾンや水蒸気などの酸化剤、及びポリマー又はナノ粒子エアロゾル（乾式又は湿式）。例えば、第１の流体源１２４ａは、気体トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）又は四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）を提供することができるのに対して、第２のガス源１２４ｂは水を提供することができる。ＭＬＤ法については、一例として、流体源１２４ｃはアジピン酸クロリドを提供することができ、第４の流体源１２４ｄは蒸気又は気体のエチレンジアミンを提供することができる。

ＡＬＤプロセスとＭＬＤプロセスの両方については、二つの反応ガスが真空チャンバ１０１に交互に供給され、反応ガスを供給する各ステップに続いて、不活性ガスがチャンバ１０１に供給されて、以前の工程で使用された反応ガス及び副生成物を押し出すパージサイクルが続く。

いくつかの実施態様では、リアクタシステムは、例えば、ＡＬＤプロセスのために、連続フロー操作モードで操作される。ＡＬＤプロセス中、コントローラ１３４は、以下の通りにリアクタシステム１００を操作することができる。第１の反応半サイクルにおいて、発振ドライバは、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を生成して、粒子１２０を撹拌するよう動作するが：
ｉ）化学物質分配システム１１０は、粒子１２０が第１の反応ガスで飽和するまで、第１の反応ガス、例えば、ＴＭＡを、供給源１２４ａからガス入口１０８を介して真空チャンバ１０１に流すように操作される。例えば、第１の反応ガスは、規定の流量で及び規定の期間、又はセンサがチャンバ１０１中の第１の反応ガスの規定の第１の圧力又は分圧を測定するまで流れることができる。いくつかの実施態様では、第１の反応ガスは、チャンバへ流れるときに不活性ガスと混合される。規定圧力又は分圧は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｉｉ）第１の反応ガスの流れは停止され、真空源１１６はチャンバ１０１を例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力まで、例えば１から１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉ）−（ｉｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回繰り返され得る。

次に、第１のパージサイクルにおいて、発振ドライバ１５０、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を生成して、粒子１２０を撹拌するよう動作するが：
ｉｉｉ）化学物質分配システム１１０は、不活性ガス、例えばＮ_２のみを供給源１２４ａからガス入口１０８を介してチャンバ１０１へ流すよう操作される。不活性ガスは、規定の流量で及び規定の期間、又はセンサがチャンバ１０１中の不活性ガスの規定の第２の圧力を測定するまで流れることができる。第２の規定圧力は１から１００Ｔｏｒｒであり得る。
ｉｖ）真空源１１６はチャンバ１０１を例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力まで、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉｉｉ）−（ｉｖ）は、方策によって設定された回数、例えば６回から２０回繰り返され得る。

第２の反応半サイクルにおいて、発振ドライバ、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を生成して、粒子１２０を撹拌するよう動作するが：
ｖ）化学物質分配システム１１０は、粒子１２０が第２の反応ガスで飽和するまで、第２の反応ガス、例えばＨ_２Ｏを、供給源１２４ｂからガス入口１０８を介してチャンバ１０１に流すように操作される。やはり、第２の反応ガスは、規定の流量で及び規定の期間、又はセンサがチャンバ１０１中の第２の反応ガスの規定の第３の圧力又は分圧を測定するまで流れることができる。いくつかの実施態様では、第２の反応ガスは、チャンバへ流れるときに不活性ガスと混合される。第３の圧力は、０．１Ｔｏｒｒから第２の反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｖｉ）真空源１１６はチャンバ１０１を例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力まで、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｖ）−（ｖｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回繰り返され得る。

次に、第２のパージサイクルが実行される。工程（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉ）を伴うこの第２のパージサイクルは、第１のパージサイクルと同一であってもよく、又は、工程（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）の異なる回数の繰り返し及び／又は異なる規定圧力を有することができる。

第１の反応半サイクル、第１のパージサイクル、第２の反応半サイクル及び第２のパージサイクルのサイクルは、方策によって設定された回数、例えば１回から１０回繰り返され得る。

操作はＡＬＤプロセスで上で説明されているが、ＭＬＤでも同様である。特に、工程（ｉ）及び（ｖ）では、反応ガスは、ポリマー層の堆積のために適切な処理ガス及び圧力で置換される。例えば、工程（ｉ）は、蒸気又は気体のアジピン酸クロリドを使用することができ、工程（ｖ）は、蒸気のエチレンジアミンを使用することができる。

さらに、操作はＡＬＤ又はＭＬＤプロセスで上で説明されているが、システムは、化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスに使用することができる。この場合、例えば工程（ｉ）中にチャンバ内で反応するように、両方の反応物質は同時にチャンバ１０１に流される。第２の反応半サイクルは省略することができる。

いくつかの実施態様では、リアクタシステム１００は、ガス（例えば反応ガス及び／又は不活性ガス）の一又は複数が、チャンバ１０１が規定圧力までガスで充填され、遅延時間の経過が可能になり、かつチャンバが次のパルスが開始する前に真空源１１６により排気されるパルスで供給され得るパルスフロー操作モードで操作される。

特に、ＡＬＤプロセスについて、コントローラ１３４は、以下の通りにリアクタシステム１００を操作することができる。

第１の反応半サイクルにおいて、発振ドライバは、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を生成して、粒子１２０を撹拌するよう動作するが：
ｉ）化学物質分配システム１１０は、第１の規定圧力がチャンバ１０１で達成されるまで、第１の反応ガス、例えばＴＭＡを、供給源１２４ａからガス入口１０８を介してチャンバ１０１に流すように操作される。規定圧力は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｉｉ）第１の反応ガスの流れは停止され、例えばコントローラ中のタイマーで測定されるように規定遅延時間の経過が可能になる。これにより、第１の反応ガスが真空チャンバ１０１中の粒子１２０を通って流れ、粒子１２０の表面と反応することが可能になる。
ｉｉｉ）真空源１１６はチャンバ１０１を例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力まで、例えば１から１００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉ）−（ｉｉｉ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回繰り返され得る。

次に、第１のパージサイクルにおいて、発振ドライバは、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を生成して、粒子１２０を撹拌するよう動作するが：
ｉｖ）化学物質分配システム１１０は、第２の規定圧力が達成されるまで、不活性ガス、例えばＮ_２を、供給源１２４ｅからガス入口１０８を介してチャンバ１０１に流すように操作される。第２の規定圧力は１から１００Ｔｏｒｒであり得る。
ｖ）不活性ガスの流れは停止され、例えばコントローラ中のタイマーで測定されるように規定遅延時間の経過が可能になる。これにより、不活性ガスが粒子１２０を通じて拡散し、反応ガス及び任意の蒸気の副生成物を置換する。
ｖｉ）真空源１１６はチャンバ１０１を例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力まで、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｉｖ）−（ｖｉ）は、方策によって設定された回数、例えば６回から２０回繰り返され得る。

第２の反応半サイクルにおいて、発振ドライバは、一又は複数の振動アクチュエータ１４８に振動運動を生成して、粒子１２０を撹拌するよう動作するが：
ｖｉｉ）化学物質分配システム１１０は、第３の規定圧力が達成されるまで、第２の反応ガス、例えばＨ_２Ｏを、供給源１２４ｂからガス入口１０８を介してチャンバ１０１に流すように操作される。第３の圧力は、０．１Ｔｏｒｒから反応ガスの飽和圧力の半分であり得る。
ｖｉｉｉ）第２の反応ガスの流れは停止され、例えばコントローラ中のタイマーで測定されるように規定遅延時間の経過が可能になる。これにより、第２の反応ガスが粒子１２０を通って流れ、真空チャンバ１０１内で粒子の表面と反応することが可能になる。
ｉｘ）真空源１１６はチャンバ１０１を例えば１Ｔｏｒｒ未満の圧力まで、例えば１から５００ｍＴｏｒｒ、例えば５０ｍＴｏｒｒまで排気する。

これらの工程（ｖｉｉ）−（ｉｘ）は、方策によって設定された回数、例えば２回から１０回繰り返され得る。

次に、第２のパージサイクルが実行される。この第２のパージサイクルは、第１のパージサイクルと同一であってもよく、又は、工程（ｉｖ）〜（ｖｉ）の異なる回数の繰り返し及び／又は異なる遅延時間及び／又は異なる圧力を有することができる。

第１の反応半サイクル、第１のパージサイクル、第２の反応半サイクル及び第２のパージサイクルのサイクルは、方策によって設定された回数、例えば１回から１０回繰り返され得る。

さらに、ガス（例えば反応ガス及び／又は不活性ガス）の一又は複数が、チャンバ１０１が規定圧力までガスで充填され、遅延時間の経過が可能になり、かつチャンバが次のパルスが開始する前に真空源１１６により排気されるパルスで供給され得る。

操作はＡＬＤプロセスで上で説明されているが、ＭＬＤでも同様である。特に、工程（ｉ）及び（ｖｉｉ）では、反応ガスは、ポリマー層の堆積のために適切な処理ガス及び圧力で置換される。例えば、工程（ｉ）は、蒸気又は気体のアジピン酸クロリドを使用することができ、工程（ｖｉｉ）は、蒸気のエチレンジアミンを使用することができる。

さらに、操作はＡＬＤ又はＭＬＤプロセスで上で説明されているが、システムは、化学気相堆積（ＣＶＤ）プロセスに使用することができる。この場合、例えば工程（ｉ）中にチャンバ内で反応するように、両方の反応物質は同時にチャンバ１０１に流される。第２の反応半サイクルは省略することができる。

上に記載したように、コーティングプロセスは、例えば５０℃未満、例えば３５℃以下の低温で実行され得る。特に、粒子１２０は、上に記載した工程（ｉ）−（ｉｘ）のすべての間に、かかる温度のままであり得るか又は維持され得る。通常、リアクタチャンバの内部の温度は、工程（ｉ）−（ｉｘ）の間に３５℃を超えない。これは、それぞれのサイクルの間に第１の反応ガス、第２の反応ガス及び不活性ガスをかかる温度でチャンバに注入させることにより達成され得る。さらに、チャンバの物理的構成要素は、例えば、必要に応じて冷却システム、例えば熱電冷却器を使用して、かかる温度でのままであり得るか又は維持され得る。

処理の終了時、例えばコーティングプロセスの最後に、粒子１２０は、真空チャンバ１０１からリッド１０２を除去又は上昇させることにより、リッド１０２を介して処理空間１０７から除去され得る。いくつかの実施態様では、粒子１２０は、真空チャンバ１０１からリッド１０２を完全に又は部分的に除去することによりリアクタシステム１００からアンロードされた多孔性処理容器１１１内に位置する。

いくつかの実施態様では、コントローラ１３４は、例えば上記のプロセスを使用して、リアクタシステム１００に、最初に薬物含有粒子上に金属酸化物層を堆積させ、次に粒子上の金属酸化物層の上方にポリマー層を堆積させることができる。いくつかの実施態様では、コントローラは、リアクタシステム１００に、金属酸化物層の堆積と薬物含有粒子上へのポリマー層の堆積とを交互にさせて、交互の組成の層を有する多層構造を形成させることができる。

本明細書に記載のシステムのコントローラ１３４及び他のコンピュータ装置部分は、デジタル電子回路、又はコンピュータソフトウェア、ファームウェア、又はハードウェア内に実装され得る。例えば、コントローラは、非一過性のマシン可読記憶媒体などのコンピュータプログラム製品内に記憶されたコンピュータプログラムを実行する、プロセッサを含み得る。このようなコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション又はコードとしても知られている）は、コンパイラ型言語又はインタープリタ型言語を含む任意の形態のプログラミング言語で書くことができ、また、スタンドアロンプログラムとして、或いはモジュール、コンポーネント、サブルーチン、又は計算環境で使用するのに適した他のユニットとして配置することを含め、任意の形態で展開することができる。いくつかの実施態様では、コントローラ１０５は、汎用のプログラム可能なコンピュータである。いくつかの実施態様では、コントローラは、特殊用途論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）を使用して実装され得る。

一又は複数のコンピュータのシステムが特定の動作又は作用を実行するように構成されているとは、動作中にシステムに動作又は作用を実行させるソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、又はそれらの組み合わせがシステムにインストールされていることを意味する。一又は複数のコンピュータプログラムが特定の動作又は作用を実行するように構成されているとは、一又は複数のプログラムが、データ処理装置によって実行された時に、装置に動作又は作用を実行させる命令を含むことを意味する。本開示は、金属酸化物の一又は複数の層及び／又はポリマーの一又は複数の層により封入された粒子を含有するＡＰＩを含む薬学的組成物を調製するための装置及び該薬学的組成物を調製する方法を提供する。コーティング層は共形であり、合計で数ナノメートルから数マイクロメートルまで厚さが制御されている。コーティングされる物品は、ＡＰＩのみで、又はＡＰＩと一又は複数の添加物で構成され得る。本明細書に記載されるコーティングプロセスは、コーティングされていないＡＰＩと比較してＡＰＩのガラス転移温度が上昇しており、コーティングされていないＡＰＩと比較して非晶質形態のＡＰＩの結晶化速度が低下しており、コーティングされていないＡＰＩと比較して粒子中のＡＰＩ分子の表面移動度が低下しているＡＰＩを提供し得る。重要なことに、粒子の溶解は変化し得る。コーティングは比較的薄いため、薬物負荷の高い薬物製品が達成され得る。そして、同じリアクタに複数のコーティングを施すことができるため、コスト及び製造の容易さに関して利点がある。

相対配置の用語は、システム内の構成要素の相対配置又は操作中の構成要素の配向を指すために使用される。リアクタシステムは、輸送、組み立てなどの間、垂直配向又は他の何らかの配向に保持され得ることを理解されたい。

本発明の多くの実施態様について説明してきた。それでもなお、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく様々な改変が行われ得ることが、理解されよう。

Claims (15)

1. 粒子をコーティングするための方法であって、
   真空チャンバの処理空間中に粒子を分注することであって、処理空間が真空チャンバの一又は複数の側壁、第１のフィルタ及び第２のフィルタにより画定されている、粒子を分注すること；
   真空チャンバ上の真空ポートを通じて処理空間を排気すること；
   真空チャンバを３０Ｈｚと３００Ｈｚの間の周波数で振動させることにより、真空チャンバの処理空間に堆積された複数の粒子を撹拌すること；
   真空チャンバ上のガス入口を通して及び第２のフィルタを通して第１の前駆体を処理空間中に流し、粒子が撹拌されるときに複数の粒子の粒子表面と第１の前駆体を反応させて、第１の層を形成すること；及び
   ガス入口を介して第２の前駆体を処理空間中に流し、粒子が撹拌されるときに第１の層と第２の前駆体を反応させて、薄膜を形成することを含む、
   粒子をコーティングするための方法。
2. 粒子を真空チャンバの処理空間中に分注することが、粒子を封入する多孔性処理容器を処理空間中に置くことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 第１の前駆体を流すことと第２の前駆体を流すこととの間にパージガスを処理空間中に流すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
4. 第１の前駆体を処理空間に流すこと、パージガスを処理空間に流すこと、及び第２の前駆体を処理空間に流すことの複数の繰り返しサイクルをさらに含む、請求項３に記載の方法。
5. 原子層堆積又は分子層堆積により粒子をコーティングすることを含み、複数の粒子が約３００ミクロン未満の寸法を有する、請求項１に記載の方法。
6. 粒子をコーティングするためのリアクタであって、
   コーティングされる複数の粒子を保持するよう構成された真空チャンバ；
   真空チャンバの出口を介して真空チャンバからガスを排気するための真空ポート；
   真空チャンバ上のガス入口を介して処理ガスを複数の粒子中に流すよう構成された化学物質供給システム；
   テーブルの第１の取付面上の真空チャンバを支持するためのテーブル；
   基部、及びテーブルと基部との間に位置し、第１の取付面に対向する第２の取付面上のテーブルを支持する一又は複数の弾性部材；
   テーブルと基部との間に位置する一又は複数の振動アクチュエータ；並びに
   一又は複数の振動アクチュエータが真空チャンバ内に保持された複数の粒子に振動運動を誘導するのに十分な振動運動をテーブル中に生成させるよう構成されたコントローラ、
   を含む、粒子をコーティングするためのリアクタ。
7. 真空チャンバが、リッド、底部、一又は複数の側壁、リッドと底部との間に配置された第１のフィルタ、及び第１のフィルタと底部との間に配置された第２のフィルタをさらに含む、請求項６に記載のリアクタ。
8. 第１のフィルタ、第２のフィルタ、及び一又は複数の側壁が、第１の空間を画定する、請求項７に記載のリアクタ。
9. 複数の粒子を保持する多孔性処理容器をさらに含み、多孔性処理容器が第１の空間内に位置している、請求項８に記載のリアクタ。
10. 多孔性処理容器が第１のフィルタ及び第２のフィルタを含む、請求項９に記載のリアクタ。
11. 第２のフィルタが、第２のフィルタと、底部と、一又は複数の側壁との間の第２の空間を画定するように底部から離間されており、第１のフィルタが、第１のフィルタと、リッドと、一又は複数の側壁との間の第３の空間を画定するようにリッドから離間されている、請求項７に記載のリアクタ。
12. 処理ガスが第３の空間を通って第１の空間から排気されるように、真空チャンバ上の真空ポートが真空チャンバ上に位置している、請求項１１に記載のリアクタ。
13. 処理ガスが第２の空間を介して第１の空間に流れるように、真空チャンバ上のガス入口が真空チャンバ上に位置している、請求項１２に記載のリアクタ。
14. コントローラが、一又は複数の振動アクチュエータが３０Ｈｚと３００Ｈｚの間の振動周波数を誘導させるように、構成されている、請求項６に記載のリアクタ。
15. 粒子をコーティングするためのリアクタであって、
    コーティングされる複数の粒子を保持するよう構成された真空チャンバ；
    真空チャンバの出口を介して真空チャンバからガスを排気するための真空ポート；
    真空チャンバ上のガス入口を介して処理ガスを複数の粒子に流すよう構成された化学物質供給システム；
    真空チャンバの第１の取付面上に位置する一又は複数の振動アクチュエータ；並びに
    一又は複数の振動アクチュエータが真空チャンバ内に保持された複数の粒子に振動運動を誘導するのに十分な振動運動を真空チャンバ中に生成させるよう構成されたコントローラ、
    を含む、粒子をコーティングするためのリアクタ。

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