JP2021532160A - エラゴリックスに関する投与計画 - Google Patents
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本明細書及び添付されている特許請求の範囲で使用される場合、異なるように指定されていない限り、下記用語は、以下で示されている意味を有する。
本明細書中に開示されている方法は、少なくとも1種類の医薬有効成分を含む:4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩。
一態様において、本開示は、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩を用いて、好ましくは、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)ブタン酸ナトリウムを用いて、女性対象を治療するための投与計画を提供する。特定の実施形態では、該女性対象は、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)又は子宮筋腫を患っている。特定の実施形態では、該投与計画は、少なくとも2つの治療期間、即ち、第1の治療期間及び第2の治療期間を含む。任意に、該投与計画は、さらなる治療期間、例えば、第3、第4、第5又は第6の治療期間を含むことができ、これらは、該第1及び第2の治療期間の後に連続して続くことができるか、又は、該第1及び第2の治療期間の間に差し入れることができる。
以下の実施例は、製剤の開発中に遭遇する特定の課題を例示し、それらの課題を克服する製剤について説明する。
エラゴリックス曝露と腰椎BMDの変化の間の関係を説明するために、及び、種々のエラゴリックス治療レジメン後のBMD変化を予測するために、曝露−BMDモデルを構築した。このモデルは、第3相臨床試験において観察されたBMD変化を合理的に予測した。
該モデルの開発プロセス中に、グラフ法を使用して、モデルの適合度を評価した。適合度プロットは、モデル評価のために特別に生成させ、そして、以下のものを含んでいた:母集団と個々の予測を別々のプロットにおける観測値と比較する観測値と予測値のプロット;人口予測及び時間に対してプロットされた条件付重みつき残差(CWRES);個人間ランダム効果(ETAs)とCWRESのヒストグラム及びQQプロット;及び、該ランダム効果相関行列の散布図。
曝露−BMDモデルを使用して、NONMEM $SIMULATEオプションを用いてデータセットの1000回のシミュレートされた反復を実施した。最終的なシミュレーション結果を使用して、各投与計画の下でBMD変化の特定の閾値(すなわち、<−3%、<−5%、及び、<−8%)を超える対象の割合(%)を予測し;そして、観測された割合(%)と比較した。
このシナリオでは、シミュレートされた各対象は、150mgQD又は200mgBIDで24ヶ月間治療され、ベースラインからの%BMD変化及びZ−スコアが治療期間にわたって予測された。図3には、150mgQDに関する70%コンプライアンスの仮定の下での95%信頼区間と一緒に、時間の経過に伴うBMDの平均%変化と平均Z−スコアが示されている。12ヶ月目と24ヶ月目のBMDの%変化とZ−スコアに関する要約統計量が、各時点でのZ−スコアが−1.5未満又は−2未満の対象の割合(%)と一緒に表1に示されている。200mgBIDでの治療に関する対応する結果が、図4及び表2に示されている。
子宮内膜症に関連する痛みを有する女性における4つの第3相試験からのデータを使用する曝露−BMDモデリングによって、エラゴリックス平均濃度とBMDの変化との間の曝露−反応関係が明らかになった。240ng/mLの推定EC50は、150mgQD投与(Cavg濃度は約47ng/mL)で予測される曝露の5倍以上である。そのような差異は、150mgQD投与における小さなBMD変化(12ヶ月後において、ベースラインから約−1%のBMD変化)に反映され、エラゴリックスの150mgQD用量で治療された殆どの女性で臨床的に関連するBMD変化が期待されない可能性があることを示唆している。
治療開始後3ヶ月目における臨床反応に基づいて3ヶ月目以降のエラゴリックス投与計画が決定される、用量切り替えシナリオをシミュレートした。月経困難症(DYS)応答の状態を使用した場合、中央値56%(95%信頼区間:48−66%)で、3ヶ月目に用量を150mgQDから200mgBIDに増加させることが必要であった。非月経骨盤痛(NMPP)応答の状態を使用した場合、中央値49%(95%信頼区間:41−60%)で、用量を200mgBIDに増量させることが必要であった。
エラゴリックス治療を200mgBIDで3ヶ月間又は6ヶ月間開始し、その後、150mgQDで最大24ヶ月間行った用量切り替えシナリオをシミュレートした。シミュレートされた各対象は、該第1の治療期間(3ヶ月又は6ヶ月)に200mgBIDで、該第2の治療期間(21ヶ月又は18ヶ月)に150mgQDで、合計24ヶ月間治療され、ベースラインからの%BMD変化及びZ−スコアを治療期間全体にわたって予測した。
この試験は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を有する閉経前の女性における最大で合計12ヶ月(2反復の初期(すなわち、極めて重要な)試験のうちの1つにおける積極的治療の最初の6ヶ月、及び、この拡大試験における追加の6ヶ月)のエラゴリックス単独及び例示的な低用量ホルモン(アドバック)療法(エストラジオール(「E2」)1.0mg/酢酸ノルエチンドロン(「NETA」)0.5mg)と組み合わされたエラゴリックスの効力及び安全性を評価するために設計された、無作為化二重盲検多施設拡大試験であった。
Claims (20)
- 女性対象を4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩を用いて治療する方法であって、
第1の治療期間中に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第1の投薬スケジュールに従って投与すること、及び
第2の治療期間中に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第2の投薬スケジュールに従って投与すること(ここで、前記第2の投薬スケジュールは、前記第1の投薬スケジュールよりも、少ない用量及び/又は少ない頻度の投与を含む)
を含む、前記方法。 - 前記第1の治療期間が、約3ヶ月又は約6ヶ月である、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の治療期間が、約18ヶ月〜約24ヶ月である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)又は子宮筋腫を患っている、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の投薬スケジュールが、化合物A又はその薬学的に許容される塩を1日2回投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の投薬スケジュールが、化合物A又はその薬学的に許容される塩を1日1回投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 化合物A又はその薬学的に許容される塩が、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)ブタン酸ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 女性対象を4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩を用いて治療する方法であって、
第1の治療期間中に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第1の投薬スケジュールに従って投与すること(ここで、前記第1の投薬スケジュールは、約200mgの化合物A又はその薬学的に許容される塩1日2回を投与することを含む)、及び
続いて、第2の治療期間中に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第2の投薬スケジュールに従って投与すること(ここで、前記第2の投薬スケジュールは、約150mgの化合物A又はその薬学的に許容される塩を1日1回投与することを含む);
を含む、前記方法。 - 前記第1の治療期間が、約6ヶ月以下である、請求項8に記載の方法。
- 前記第2の治療期間が、約18ヶ月〜約24ヶ月である、請求項8に記載の方法。
- 前記対象が、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)又は子宮筋腫を患っている、請求項8に記載の方法。
- 化合物A又はその薬学的に許容される塩が、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)ブタン酸ナトリウムである、請求項8に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩を用いて治療される対象における骨塩密度低下率を低減させる方法であって、
第1の治療期間中に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第1の投薬スケジュールに従って投与すること(ここで、前記第1の投薬スケジュールは、第1の骨塩密度低下率に関連している)、
続いて、第2の治療期間中に、化合物A又はその薬学的に許容される塩を前記対象に第2の投薬スケジュールに従って投与すること(ここで、前記第2の投薬スケジュールは、前記第1の骨塩密度低下率と比較して低減されている第2の骨塩密度低下率に関連している)
を含む、前記方法。 - 前記第2の投薬スケジュールが、前記第1の治療期間と比較して低減された投与量、投与頻度及び/又は1日総用量を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記第1の治療期間が、約3ヶ月又は約6ヶ月である、請求項13に記載の方法。
- 前記第2の治療期間が、約18ヶ月〜約24ヶ月である、請求項13に記載の方法。
- 前記対象が、子宮内膜症、子宮腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)又は子宮筋腫を患っている、請求項13に記載の方法。
- 化合物A又はその薬学的に許容される塩が、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)ブタン酸ナトリウムである、請求項13に記載の方法。
- 子宮筋腫の治療を必要としている女性対象における子宮筋腫を治療する方法であって、
治療期間中に、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与すること(ここで、前記治療期間は、6ヶ月を超えて継続する)、及び
前記治療期間中にホルモンアドバック療法を同時に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記ホルモンアドバック療法が、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンを含む、請求項19に記載の方法。
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