JP2021530488A - 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬としてのアルコキシピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化薬として有用であり、従って、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少又は低下によって媒介又は持続される種々の疾患、例えば慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変、門脈圧亢進症、及び関連障害の処置に有用なヘテロ環式化合物に関する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、一酸化窒素(NO)の受容体であり、多くの細胞型の細胞質に見られる。ヒトにおいては、機能性sGCは、ヘム補欠分子族を有するβ1サブユニットと結合したα1又はα2サブユニットのどちらかで構成されたヘテロダイマーである。非病態生理学的条件下では、sGCのヘムへのNOの結合が、この酵素を活性化して、グアノシン-5’-三リン酸(GTP)の環状グアノシン一リン酸(cGMP)への転換を触媒する。cGMPは、cGMP依存性タンパク質キナーゼ(PKG)イソ型、ホスホジエステラーゼ、及びcGMP依存性(gated)イオンチャネルを調節することによって効果を発揮するセカンドメッセンジャーである。この効果を発揮する際に、sGCは、動脈性高血圧症、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肝硬変、腎線維症、及び***不全を含めた疾患と関連する多数の経路を調節することが実証された(O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 and Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406)。
cGMP増加は、抗線維化、抗増殖、及び抗炎症作用を伴ったので、sGC調節薬は、線維性障害における血管弛緩を超えた治療の可能性を有し得る(Sandner and Stasch, 2017)。2つの実験的研究により、実験的肝硬変でのsGC活性化薬BAY 60-2770の効果を調べた:Knorrらは、最初に、BAY 60-2770がCCl4線維症及びブタ血清誘発肝損傷のラットモデルで抗線維化作用を示すことを実証した(Knorr et al., 2008)。Xieらは、これらの知見をチオアセタミドラットモデルで確証し、BAY 60-2770処置後に類洞構築の改善をも観察した(Xie et al., 2012)。肝線維症の胆管結紮(BDL)ラットモデルでは、sGC刺激薬BAY 41-2272を用いた処置が、ヒドロキシプロリン含量及びシリウスレッド染色(Sirius-Red staining)により測定して、門脈圧及び肝線維症の顕著な低減をもたらした(Nowatzky et al., 2011)。
非選択的β遮断薬(肝流入を減らす;Reiberger et al., 2017)及び硝酸薬(今日では全身性副作用のためほとんど使用されない;Villanueva et al., 2001)は、PHTに利用可能な唯一の医学的処置である。しかしながら、門脈圧亢進症に理想的な薬物は、肝内抵抗の低減を通じて門脈圧を下げるべきであり、かつ可能なら、肝線維症の軽減又は予防によって正常な肝機能を維持すべきである(Bosch et al., 2001)。
上記研究は、慢性肝疾患、NASH、及び肝硬変門脈圧亢進症の患者にsGC活性化薬を使用する根拠を提供する。
本発明は、sGC活性化又は増強によって軽減できる疾患及び障害を処置するためにsGCを活性化又は増強する式(I)の化合物を使用する方法を提供する。
本発明の化合物は、WO 2014/039434に記載の方法及び実施例によって調製し得る。
第1の実施形態では、本発明は、sGC活性化又は増強によって軽減できる疾患及び障害の処置方法に関し、この方法は、処置が必要な患者に、薬学的に有効な量の、下記式I
Aは、1個の窒素及び場合により1個の酸素を含有する5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、場合により、C1-3アルキル及びオキソから選択される1又は2個の基で置換され;
R1は、場合によりメトキシ基で置換されたC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3は、H及び-CH3から選択され;
R4は、H、F、-CH3及び-OMeから選択され;
R5は、H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-OMeから選択され;
R6は、Aの窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール-、(CH2)nヘテロアリール、-SO2アリール、SO2C1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH、オキソ、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH、及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換され;
R7は、存在しないか又は-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-CNから成る群より選択され;
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその塩を投与することを含み、
ここで、疾患又は障害は、慢性肝疾患、NASH、肝硬変及び門脈圧亢進症から成る群より選択される。
第3の実施形態(実施形態3)では、本発明は、式中:
Aが、1個の窒素を含有する5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、場合により、1又は2個のC1-3アルキル基で置換され;
R1が、C1-3アルキルであり;
R2が、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3が、H及び-CH3から選択され;
R4が、H及びFから選択され;
R5が、H、Cl及び-CH3から選択され;
R6が、Aの窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換され;
R7がHであり;
かつ
nが、0、1又は2である、
化合物又はその塩を投与する、実施形態1又は2のいずれか1つの方法に関する。
R1が、メチル、エチル又はイソプロピルであり;かつ
基
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜3のいずれか1つの方法に関する。
R2が、-CH3、F、Cl、及び-CF3から選択され;かつ
R6が、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nシクロアルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルは、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されている、
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜4のいずれか1つの方法に関する。
R6に関して言及される各ヘテロアリールが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルから選択され;
かつR6に関して言及される各アリールがフェニルである、
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜5のいずれか1つの方法に関する。
R6が、-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル及び1-オキサスピロ[4.5]デカニルから選択される、
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜6のいずれか1つの方法に関する。
R2が-CH3であり;
R3がHであり;
R4がH又は-CH3であり;
R5がH、又は-CH3であり;
R7が、R5に対してパラ位にあり、かつH、-CH3又は-CH2CH3である、
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜7のいずれか1つの方法に関する。
基
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜8のいずれか1つの方法に関する。
R3がHであり;かつ
R4がHである、
化合物又はその塩を投与する、実施形態1〜9のいずれか1つの方法に関する。
上述したように、本発明は、sGC活性化又は増強によって軽減できる疾患又は障害を処置する式(I)の化合物の使用方法に関する(「本発明の方法」又は「発明」)。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物が、下表1の化合物、及びその薬学的に許容される塩のいずれか1つから選択される、上記実施形態(I)の方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物が、化合物番号95、97、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、136、137、139、140、141、142、145、146、152、153、154、155、157、158、159、161、162、163、164、165、166、167、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、184、185、186、187、188、189、191、193、194、195、196、197、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、210、211、212、213、214、215、216、220、222、223、224、225、227、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257及びその薬学的に許容される塩から成る群より選択される、上記実施形態(I)の方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、sGC活性化又は増強によって軽減できる疾患又は障害の処置方法であって、処置が必要な患者に、薬学的に有効な量の、下記式(Ia)
R1は、C1-4アルキルであり;
R2は、C1-3アルキルであり;かつ
R5は、F、Cl、-CH3、及び-CH2CH3から選択される)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
ここで、疾患又は障害は、慢性肝疾患、NASH、肝硬変及び門脈圧亢進症から成る群より選択される、方法に関する。
特に指示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びにその薬学的に許容される塩を含めた塩及びその例えば水和物のような溶媒和物(遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて)を包含するものとする。
複数の互変異性型で存在する式(I)の化合物もある。本発明は、全ての該互変異性体の使用方法を包含する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性塩又は塩基性塩を作ることによって改変されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱物酸塩又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート(estolate)、エシラート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属のカチオンと形成可能である(Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ、上記酸以外の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
さらに、本発明の範囲内には式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換によって、改変されて本発明の化合物を生成する当該化合物が含まれる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元がある。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグは、上文で開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理効果を与えることができる。
本出願において上文で開示した全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は、構造によって定義されるものと理解すべきである。
本明細書で使用する全ての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で知られるそれらの通常の意味で理解すべきである。例えば、「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり;「C1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するC1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特別の定めのない限り、分岐又は非分岐、環化又は非環化であると理解すべきである。他のさらに具体的な定義は、以下のとおりである。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」(nは整数1〜nである)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を意味する。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えばO、N、S及びPを意味するものと理解すべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、1個以上の炭素原子は、場合によりヘテロ原子:O、S又はNに置き換えられることがあり、Nが置換されない場合はそれはNHであると理解すべきであり、ヘテロ原子は、分岐若しくは非分岐炭素鎖内の末端炭素又は内部炭素のどちらにも取って代わり得ることをも理解すべきである。該基は、上述したようにオキソのような基で置換されて、限定するものではないが、以下のような定義をもたらことがある:アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族5-6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7-11員ヘテロアリール二環式環を意味し、二環式環の少なくとも1つの環は芳香族であり、ヘテロアリール環は、1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びS等を含有する。5-6員単環式ヘテロアリール環の非限定例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7-11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例としては、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
本明細書に記載の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール若しくはヘテロアリール、又はその類似体は、場合により一部又は完全にハロゲン化されるものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、「窒素」又はN及び「硫黄」又はSには、窒素及び硫黄のいずれの酸化型並びにいずれの塩基性窒素の四級型も含まれる。例えば-S-C1-6アルキル基については、特別の定めのない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを包含するものと理解すべきであり、同様に、-S-Raは、Raがフェニルであるときはフェニル-S(O)m-と表されることがあり、この場合mは0、1又は2である。
本明細書で開示する化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効果的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化又は増強は、特定の疾患及び障害を予防及び処置するための魅力的手段である。
この側面の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置、予防、その進行の遅延方法において、前述及び後述の定義どおりの医薬組成物又は医薬剤形を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
一実施形態では、線維症、例えば、F1〜F4を伴うNASHを処置するために本発明の化合物を使用することができる。
別の実施形態では、臨床的に有意な門脈圧亢進症を伴う肝硬変及び伴わない肝硬変を処置するために本発明の化合物を使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、臨床的に有意な門脈圧亢進症(CSPH)を伴う代償性NASH肝硬変患者の処置に関する。門脈圧(Portal venous pressure)は、肝門脈内の血圧であり、通常は5〜10mmHgである。門脈圧上昇は門脈圧亢進症と呼ばれ、多数の続発症、例えば腹水症及び肝性脳症を有する。本発明の一実施形態では、CSPHは、肝静脈圧較差(hepatic venous pressure gradient)(HVPG)≧10mm/Hgと定義される。従って、本発明の別の実施形態は、≧10mm/Hgの肝静脈圧較差(HVPG)を有する代償性NASH肝硬変患者の処置に関する。
別の態様によれば、本発明は、処置を必要とする患者の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH、NAS≧4)、特に肝線維症を伴うNASH、例えば肝線維症ステージ2及び3を伴うNASHの処置方法において、活性医薬成分(API)として式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、好ましくは本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
一実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置、予防、又はその進行の遅延用薬物の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
一実施形態では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置、予防、又はその進行の遅延に用いる本発明の化合物に関する。
さらに前記医薬組成物のNASH及び/又は肝線維症患者への投与の効果は、例えば脂肪肝、線維症、肝臓硬直の程度若しくはステージの改善又は健康関連の生活の質の改善によって観察可能である。
これらの障害は、ヒトでよく特徴づけられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物によって処置することができる。
1日1回の経口投与に適した本発明の化合物の好ましい用量は、0.1〜100mg;又は1〜25mg;又は1〜10mg;又は2〜5mgである。別の実施形態では、1日1回の経口投与に適したAPIの好ましい用量は1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、及び10mgから選択される。
本発明の化合物は、単独で、又は阻害剤の安定性を高め、特定実施形態ではそれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解若しくは分散増大をもたらし、阻害活性を高め、補助治療を可能にする等の、他の活性成分を含めたアジュバントと組み合わせて投与可能である。
本発明の化合物は、患者の代謝(例えば、肥満症、糖尿病、炎症)状態を改善するための化合物と併用投与してよい。該化合物の非限定例としては、例えば、SGLT2阻害薬(例えば、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、及びカナグリフロジン)、DPP-IV阻害薬(例えば、リナグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、及びアログリプチン)、並びにグリタゾン/チアゾリジンジオン(例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン)が挙げられる。
PF-05221304 (Pfizer)、Obeticholic acid (Intercept)、GS-0976 (Gilead)、GS-9674 (Gilead)、LJN452 (Novartis)、LMB763 (Novartis)、MSDC-0602K/Metabolic Solutions (Octeca)、EDP-305 (Enanta)、INT-767 (Intercept)、O304 (Betagenon)、PF-06835919 (Pfizer)、Semaglutide (Novo Nordisk)、BMS-986036 (BMS)、NGM282 (NGM)、BMS-986171 (BMS)、PF-06865571 (Pfizer)、LIK066 (Novartis)、ORMD 0801 (Oramed)、CER-209 (Cerenis)、TVB-2640 (3-V Bioscience)、DS102 (Afimmune)、MGL-3196 (Madrigal、Roche)、VK2809 (Viking)、Volixibat (Sanofi、Shire)、IONIS-DGAT2Rx (Ionis)、AKCEA-ANGPTL3-LRx (Akcea)、Gemcabene (Gemphire)、MT-3995 (Mitsubishi Tanabe)、DUR-928 (Durect)、CORT118335 (Corcept)、amacizumab (BirdRock/Janssen)、Elafibranor (Genfit)、GRI-0621 (GRI Bio)、Selonsertib (Gilead)、Cenicriviroc (Takeda、Allergan)、JKB 121 (Taiwan)、Saroglitazar (Zydus)、IMM-124E (Immuron)、Lanifibranor(IVA337) (Inventiva)、GR-MD-02 (Galectin)、Emricasan(VAY785) (Novartis)、Tipelukast (Kyorin、MediciNova)、BMS986263 (ND-L02-s201) (BMS)、PF-06667272 (Pfizer)、Foralumab (Tiziana)、及びDRX-065 (DeuteRx)。
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害薬(例えば、GS-0976);
アミンオキシダーゼ、銅含有3(AOC3)阻害薬(例えば、BI 1467335(以前はPXS-4728Aとして知られる));
ファルネソイドX受容体(FXR)作動薬(例えばオベチコール酸);
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害薬(例えばセロンサーチブ(selonsertib));
C-Cケモカイン受容体2(CCR2)及び5(CCR5)拮抗薬(例えばセニクリビロク(ceniriviroc));
カスパーゼ阻害薬(例えばエミカサン(emricasan));
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR)作動薬(例えばエラフィブラノル(elafibranor));
ステアロイルCoAデサチュラーゼ阻害薬(例えば、アラムコール(aramchol));
血管接着タンパク質-1(VAP-1)阻害薬(例えば、PXS4728A);及び
ピオグリタゾン/ビタミン
から選択される。
硬変性門脈圧亢進症:
硬変性門脈圧亢進症(PHT)の胆管結紮(BDL)ラットモデルで本発明の化合物を試験して、門脈圧亢進症又は肝線維症/硬変を伴う疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)等又はいずれもの他の病因による疾患の処置にそれらが有用であることを示した。本発明の化合物(3mg/kg及び10mg/kg)又はビヒクル(VEH)を2〜4週間1日2回(BDL)強制経口投与する。平均動脈圧(MAP)、心拍数(HR)、門脈圧(PP)を測定する。ヒドロキシプロリン(HP)及びクロームアニリンブルー(CAB)染色によって肝線維症を定量化する。肝トランスアミナーゼ(AST及びALT)及びターゲットエンゲージメントバイオマーカー、肝cGMPを測定することもある。
ヒドロキシプロリン濃度、線維化面積(クロームアニリン染料)、門脈圧、及び/又は肝トランスアミナーゼの変化は、本発明の化合物が、門脈圧亢進症又は肝線維症/硬変症を伴う疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)等及びいずれの他の病因による慢性肝疾患をも処置するために使用し得ることを実証する。
Claims (24)
- sGC活性化又は増強によって軽減できる疾患又は障害の処置方法であって、処置が必要な患者に、薬学的に有効な量の、下記式I
(式中:
Aは、1個の窒素を含有し且つ1個の酸素を含有してもよい5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、C1-3アルキル及びオキソから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R1は、メトキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3は、H及び-CH3から選択され;
R4は、H、F、-CH3及び-OMeから選択され;
R5は、H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-OMeから選択され;
R6は、A上の窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2アリール、SO2C1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH、オキソ、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH、及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R7は、存在しないか又は-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-CNから成る群より選択され;
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその塩を投与することを含み、
ここで、前記疾患又は障害は、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬変及び門脈圧亢進症から成る群より選択される、前記方法。 - 前記疾患又は障害がNASHである、請求項1に記載の方法。
- 式中:
Aが、1個の窒素を含有する5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、1又は2個のC1-3アルキル基で置換されていてもよく;
R1が、C1-3アルキルであり;
R2が、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3が、H及び-CH3から選択され;
R4が、H及びFから選択され;
R5が、H、Cl及び-CH3から選択され;
R6が、A上の窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R7がHであり;
かつ
nが、0、1又は2である、
又はその塩である、請求項1又は2に記載の方法。 - 式中:
R2が、-CH3、F、Cl、及び-CF3から選択され;かつ
R6が、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nシクロアルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよい、
又はその塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 式中、R6に関して言及される各ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル及びピロリジン-2-オンから選択され;
R6に関して言及される各ヘテロアリールが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルから選択され;
かつR6に関して言及される各アリールがフェニルである、
又はその塩である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。 - 式中、
R6が、-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル及び1-オキサスピロ[4.5]デカニルから選択される、
又はその塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 式中:
R2が-CH3であり;
R3がHであり;
R4がH又は-CH3であり;
R5がH、又は-CH3であり;
R7が、R5に対してパラ位にあり、かつH、-CH3又は-CH2CH3である、
又はその塩である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 式中:
R3がHであり;かつ
R4がHである、
又はその塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。 - ;
前記化合物が、表1の化合物1〜258、及びその薬学的に許容される塩から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 下記式I
(式中:
Aは、1個の窒素を含有し且つ1個の酸素を含有してもよい5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、C1-3アルキル及びオキソから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R1は、メトキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3は、H及び-CH3から選択され;
R4は、H、F、-CH3及び-OMeから選択され;
R5は、H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-OMeから選択され;
R6は、A上の窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2アリール、SO2C1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH、オキソ、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH、及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R7は、存在しないか又は-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-CNから成る群より選択され;
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の、
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝疾患、肝硬変又は門脈圧亢進症の処置、予防又はその進行の遅延用薬物の調製のための使用。 - 処置、予防又は進行を遅延すべき疾患がNASHである、請求項12に記載の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝疾患、肝硬変又は門脈圧亢進症の処置、予防又はその進行の遅延に使用するための、下記式I
(式中:
Aは、1個の窒素を含有し且つ1個の酸素を含有してもよい5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、C1-3アルキル及びオキソから選択される1又は2個の基で置換されていてもよく;
R1は、メトキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R2は、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3は、H及び-CH3から選択され;
R4は、H、F、-CH3及び-OMeから選択され;
R5は、H、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-OMeから選択され;
R6は、A上の窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2アリール、SO2C1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH、オキソ、-(CH2)1-3O(CH2)2-3OH、及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R7は、存在しないか又は-CH3、-CH2CH3、-CF3、F、及び-CNから成る群より選択され;
nは、0、1又は2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項14に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式(I)中:
Aが、1個の窒素を含有する5-7員飽和ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の1個の炭素は、1又は2個のC1-3アルキル基で置換されていてもよく;
R1が、C1-3アルキルであり;
R2が、H、F、Cl、C1-3アルキル、-CN、-OMe及び-CF3から選択され;
R3が、H及び-CH3から選択され;
R4が、H及びFから選択され;
R5が、H、Cl及び-CH3から選択され;
R6が、A上の窒素に結合しており、かつH、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nシクロアルキル、-(CH2)nアリール及び-(CH2)nヘテロアリールは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R7がHであり;かつ
nが、0、1又は2である、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項14〜16のいずれか1項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式(I)中:
R2が、-CH3、F、Cl、及び-CF3から選択され;かつ
R6が、H、C1-6アルキル、-(CH2)nC3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルから選択され、前記C1-6アルキル、-(CH2)nシクロアルキル及び-(CH2)nヘテロシクリルは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-CF3、-OH及び-SO2CH3から独立に選択される1〜4個の基で置換されていてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項14〜17のいずれか1項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式(I)中:
R6に関して言及される各ヘテロシクリルが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、1-オキサスピロ[4.5]デカニル及びピロリジン-2-オンから選択され;
R6に関して言及される各ヘテロアリールが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及び4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾリルから選択され;
かつR6に関して言及される各アリールがフェニルである、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項14〜18のいずれか1項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式(I)中:
R6が-(CH2)nヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、[1,4]ジオキサニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル及び1-オキサスピロ[4.5]デカニルから選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項14〜19のいずれか1項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式(I)中:
R2が-CH3であり;
R3がHであり;
R4がH又は-CH3であり;
R5がH、又は-CH3であり;
R7が、R5に対してパラ位にあり、かつH、-CH3又は-CH2CH3である、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項14〜21のいずれか1項に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式(I)中:
R3がHであり;かつ
R4がHである、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、表1の化合物1〜258から成る群より選択される、請求項14に記載の使用のための化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 処置、予防又は進行を遅延すべき疾患がNASHである、請求項14〜23のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
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