JP2021530461A - Cd38およびtgf−ベータを標的とする、がんに対する組合せ療法 - Google Patents
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- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
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-
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-
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-
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-
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- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Abstract
Description
本出願は、2018年7月10日に出願された米国仮出願第62/696,198号からの優先権を主張する。その出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。配列表の電子コピーは、2019年7月9日に作成され、022548_WO025_SL.txtと称し、52,428バイトのサイズである。
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有するか;または
c)配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有するか;または
c)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有するか;または
c)配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有するか;または
c)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有するか;または
c)配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖を有し;
抗TGF−β抗体は
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有するか;または
c)配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せ療法に使用されるTGF−βに特異的に結合する剤は、抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメント(例えば、Ab1、フレソリムマブ(fresolimumab)、XOMA 089/NIS793(Gramont et al.、Oncoimmunology 6(1):e1257453 (2017))、SRK−181(Scholar Rock Inc.)、ABBV−151(AbbVie Inc.)、レルデリムマブ(lerdelimumab)、またはメテリムマブ(metelimumab))またはTGF−βトラップ分子(例えば、M7824 (Knudson et al.、Oncoimmunology 7(5):e1426519 (2018))またはAVID200(Thwaites et al.、Blood 130:2532 (2017)))である。ある特定の実施形態では、抗TGF−β抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗TGF−β抗体は、既知の抗体、例えば、フレソリムマブと比較して、半抗体を形成する傾向が低いパンTGF−β特異的モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗TGF−β抗体は、優れた薬物動態プロファイル(例えば、フレソリムマブと比較して、身体中での高い曝露性)を有する。
a)それぞれ配列番号5〜7のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1−3(HCDR1−3);
b)配列番号3のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である重鎖可変ドメイン(VH);
c)配列番号3のアミノ酸配列を含むVH;または
d)配列番号1のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号8〜10のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1−3(LCDR1−3);
b)配列番号4のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である軽鎖可変ドメイン(VL);
c)配列番号4のアミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号2のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3;
b)配列番号3のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVHおよび配列番号4のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVL;
c)配列番号3のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号4のアミノ酸配列を含むVL;ならびに
d)配列番号1のアミノ酸配列を含むHCおよび配列番号2のアミノ酸配列を含むLC。
a)TGF−βシグナル伝達を阻害する;
b)ミンク肺上皮細胞アッセイにおいてアッセイされるときに、TGF−βを中和する;
c)A549細胞IL−11誘導アッセイにおいて決定される際に約0.05から1μg/mlのEC50を有する;
d)誘導性の制御性T細胞(iTreg)へのCD4陽性T細胞の分化を阻害する;
e)免疫抑制腫瘍微小環境を軽減する;
f)患者(例えば、患者の腫瘍組織)におけるMIP2レベルを増大させる;
g)患者(例えば、患者の腫瘍組織)におけるKC/GROレベルを増大させる;
h)CD8陽性T細胞、例えば、INF−γ陽性CD8陽性T細胞の腫瘍組織への活性化または浸潤を促進する;
i)患者(例えば、患者の腫瘍組織)におけるナチュラルキラー(NK)細胞のクラスタリングを増大させる;および
j)ヒト組換えTGF−βとのインキュベーション後のNK−92細胞の細胞溶解活性を回復させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗TGF−β抗体または抗原結合フラグメントは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または全ての前記特性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せ療法に使用されるCD38に特異的に結合する剤は、抗CD38抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある特定の実施形態では、抗CD38抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第8,153,765号に記載される抗体である。いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、寄託番号PTA−7670でAmerican Type Culture Collectionに寄託されているハイブリドーマ細胞株によって産生される。いくつかの実施形態では、抗CD38抗体は、Ab2、Ab3、Ab4、ダラツムマブ、MOR202(Raab et al.、Blood 128:1152 (2016))、TAK−079(Roepcke et al.、Pharmacol Res Perspect 6(3):e00402 (2018))、TAK−573(武田薬品工業株式会社)、TAK−169(武田薬品工業株式会社)、HexaBody(登録商標)−CD38(Genmab/Janssen)、抗CD38 SIFbody(Momenta Pharmaceuticals, Inc.)、またはTSK011010(CASI Pharmaceuticals Inc.)である。
a)それぞれ配列番号15〜17のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1−3(HCDR1−3);
b)配列番号13のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である重鎖可変ドメイン(VH);
c)配列番号13のアミノ酸配列を含むVH;または
d)配列番号11のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号18〜20のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1−3(LCDR1−3);
b)配列番号14のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である軽鎖可変ドメイン(VL);
c)配列番号14のアミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号12のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3;
b)配列番号13のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVHおよび配列番号14のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVL;
c)配列番号13のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号14のアミノ酸配列を含むVL;ならびに
d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHCおよび配列番号12のアミノ酸配列を含むLC。
a)それぞれ配列番号29〜31のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1−3(HCDR1−3);
b)配列番号27のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である重鎖可変ドメイン(VH);
c)配列番号27のアミノ酸配列を含むVH;または
d)配列番号25のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号32〜34のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1−3(LCDR1−3);
b)配列番号28のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である軽鎖可変ドメイン(VL);
c)配列番号28のアミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号26のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号29〜34のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3;
b)配列番号27のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVHおよび配列番号28のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVL;
c)配列番号27のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号28のアミノ酸配列を含むVL;ならびに
d)配列番号25のアミノ酸配列を含むHCおよび配列番号26のアミノ酸配列を含むLC。
a)それぞれ配列番号39〜41のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1−3(HCDR1−3);
b)配列番号37のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である重鎖可変ドメイン(VH);
c)配列番号37のアミノ酸配列を含むVH;または
d)配列番号35のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号42〜44のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1−3(LCDR1−3);
b)配列番号38のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一である軽鎖可変ドメイン(VL);
c)配列番号38のアミノ酸配列を含むVL;または
d)配列番号36のアミノ酸配列。
a)それぞれ配列番号39〜44のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3;
b)配列番号37のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVHおよび配列番号38のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるVL;
c)配列番号37のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号38のアミノ酸配列を含むVL;ならびに
d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHCおよび配列番号36のアミノ酸配列を含むLC。
本開示は、ヒトTGF−βに特異的に結合する剤およびヒトCD38に特異的に結合する剤を含む組合せ療法を提供する。いくつかの実施形態では、TGF−βに特異的に結合する剤は、本明細書に記載される任意の抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、CD38に特異的に結合する剤は、本明細書に記載される任意の抗CD38抗体またはその抗原結合フラグメントである。本開示は、TGF−β(例えば、ガルニセルチブ、LY3200882、PF−06952229(Pfizer Inc.)、GFH−018(GenFleet Therapeutics Inc.)、および/もしくはバクトセルチブ)を阻害する1つまたはそれ以上の他の剤ならびに/またはCD38を阻害する1つまたはそれ以上の他の剤の組合せ療法も意図する。本明細書に記載される組合せ療法は、前記剤または前記剤を含む医薬組成物を使用する処置の方法の形態を取り得る。
− それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を有するHCDR1−3およびLCDR1−3を含む抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびにそれぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を有するHCDR1−3およびLCDR1−3を含む抗CD38抗体;
− 配列番号3のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるVHおよび配列番号4のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるVLを含む抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびに配列番号13のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるVHおよび配列番号14のアミノ酸配列と、配列において少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるVLを含む抗CD38抗体;
− それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を有するVHならびにVLを含む抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメント;ならびにそれぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を有するVHならびにVLを含む抗CD38抗体;または
− それぞれ配列番号1および2のアミノ酸配列を有するHCならびにLCを含む抗TGF−β抗体;ならびにそれぞれ配列番号11および12のアミノ酸配列を有するHCならびにLCを含む抗CD38抗体。
一態様では、本開示の組合せ療法は、CD38発現に依拠する状態を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本開示の組合せ療法は、過剰増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または線維症状態を処置するために使用される。ある特定の実施形態では、本開示の組合せ療法は、がんを処置するために使用される。
a)レナリドマイドおよび/もしくはデキサメサゾン、
b)ボルテゾミブ、レナリドマイド、および/もしくはデキサメサゾン、
c)ボルテゾミブ、メルファラン、および/もしくはプレドニゾン、または
d)ボルテゾミブおよび/もしくはデキサメサゾン。
本開示の組合せ療法は、所望の治療結果を達成するために必要な問題の状態の処置に関する有効量(すなわち、用量および期間)で投与される。治療有効量は、因子、例えば、患者の処置される特定の状態、年齢、性別、健康、および体重、ならびに投与される剤が、スタンドアロンの処置または1つもしくはそれ以上の追加の抗がん処置との組合せとして投与されるかどうかに従って変動し得る。
本開示の一態様は、本組合せ療法のための抗体を産生する方法に関する。一実施形態は、抗体を発現する能力のある組換え宿主細胞を用意すること、前記宿主細胞を抗体の発現に適切な条件下で培養すること、および生じる抗体を単離することを含む本明細書に記載される抗体を産生する方法に関する。そのような組換え宿主細胞におけるそのような発現によって産生される抗体は、本明細書において「組換え抗体」と呼ばれる。そのような宿主細胞の子孫細胞および同じく産生される抗体も記載される。
− 本明細書に記載される抗TGF−β抗体の、重鎖をコードするヌクレオチド配列もしくはその抗原結合フラグメント、軽鎖をコードするヌクレオチド配列もしくはその抗原結合フラグメント、または両方、および
− 本明細書に記載される抗CD38抗体の、重鎖をコードするヌクレオチド配列もしくはその抗原結合フラグメント、軽鎖をコードするヌクレオチド配列もしくはその抗原結合フラグメント、または両方。
− 第1の宿主細胞は本明細書に記載される抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメントを発現する能力があるおよび第2の宿主細胞は本明細書に記載される抗CD38抗体またはその抗原結合フラグメントを発現する能力がある、第1ならびに第2の宿主細胞を用意すること、
− 抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗CD38抗体またはその抗原結合フラグメントの発現に適切な条件下で第1ならびに第2の宿主細胞を培養すること、
− 生じる抗体または抗原結合フラグメントを単離すること、ならびに
− 場合により、抗体または抗原結合フラグメントを組み合わせて、抗体組成物を産生すること。
本開示の別の態様は、活性成分として(例えば、唯一の活性成分として)、ヒトTGF−βに特異的に結合する剤(例えば、抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメント)およびヒトCD38に特異的に結合する剤(例えば、抗CD38抗体またはその抗原結合フラグメント)を含む医薬組成物である。TGF−βに特異的に結合する剤およびCD38に特異的に結合する剤は、共製剤化され(例えば、混合され)、単一組成物に提供される。本開示は、同じ組合せ療法に使用される、(1)ヒトTGF−βに特異的に結合する剤を含む医薬組成物、および(2)ヒトCD38に特異的に結合する剤を含む医薬組成物も提供する。
本開示はまた、ヒトTGF−βに特異的に結合する剤およびヒトCD38に特異的に結合する剤を含む製品を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の製品は、本明細書に記載される抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメントおよび本明細書に記載される抗CD38抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ある特定の実施形態では、製品は、Ab1およびAb2を含む。本開示は、前記製品を製造する方法をさらに提供する。
JJN3、NCI−H929、RPMI8226、LP1、MOLP8、SUDHL−4、DAUDI、OCI−LY19、およびSUDHL8細胞を、10%ウシ胎児血清(Invitrogenカタログ番号10082−147)を補充したRPMI1640(Invitrogenカタログ番号22400−089)中で培養した。
log増殖期のNK92V細胞(NK92−05 CD16 V/V;Conkwest, Inc.)を、増殖培地(100単位/mLヒトインターロイキン−2(R&D Systems, Inc.カタログ番号202−IL−010/CF)を補充したMiddle MyeloCult H5100(STEMCELL Technologies Inc.カタログ番号05150))に懸濁し、10cmディッシュに1mL当たり0.8×105個の細胞の密度で播種した。細胞を、組換えヒトTGF−βを最終濃度10ng/mLで一晩、24時間、48時間、または72時間、37℃で処置した。
log増殖期のNK92V細胞(NK92−05 CD16 V/V;Conkwest, Inc.)を、増殖培地(100単位/mLヒトインターロイキン−2(R&D Systems, Inc.カタログ番号202−IL−010/CF)を補充したMiddle MyeloCult H5100(STEMCELL Technologies Inc.カタログ番号05150))に懸濁し、10cmディッシュに1mL当たり0.8×105個の細胞の密度で播種した。細胞を、組換えヒトTGF−βを最終濃度10ng/mLで、および1D11(Ab1のマウス代理物)または抗体アイソタイプ対照(13C4;データ示さず)を最終濃度50μg/mLで、90時間、37℃で処置した。
ヒトNK細胞を、正常なヒトドナーからのネガティブ選択(STEMCELL Technologies Inc.)によって単離した。豊富化されたNK細胞を、IL−2(100IU/mL)、TGF−β(示される通り)および/またはAb1もしくはアイソタイプ対照の存在下、3日間、37℃、加湿インキュベーターで培養した。この時点で、指数関数的に増殖しているNCI−H929細胞を、カルセイン(AM)で標識し、Ab2を1μg/mLで30分間インキュベートした。NKエフェクター細胞を、次に再懸濁し、標識した標的NCI−H929細胞で1時間、加湿インキュベーター中で組み合わせた。Ab2−媒介性ADCCは、カルセイン(AM)で標識した標的細胞のレベルを分光光度計を使用して測定することによって定量した。TGF−βの用量が増大すると、正常なヒトNK細胞のAb2−前処置NCI−H929細胞を殺傷する能力を阻害し、0.1ng/mLではNK細胞媒介性細胞溶解にほとんど効果がなかったが、1および10ng/mLではADCCをおよそ50%ブロックすることが示される(図4)。ADCCを、次に2つの異なる濃度のAb1(100および200μg/mL)で評価した。TGF−βの非存在下で培養に加えられた場合、アイソタイプ対照Ab(IgG4)もAb1も、ADCCになんらの効果も有していなかった(図5および6)。Ab1は、TGF−βの能力をブロックしてADCCを阻害するが(図5および6、p<0.005対未処置)、IgG4対照はTGF−βの効果を同じ程度にブロックできないことが示された。したがって、このデータは、Ab1がNK細胞−媒介性ADCCにおけるTGF−βの免疫抑制効果を軽減できることを実証している。
JJN3、K562、およびRPMI8226細胞を、10%ウシ胎児血清(Invitrogenカタログ番号10082−147)を補充したRPMI1640(Invitrogenカタログ番号22400−089)中で培養した。
抗体Ab1およびAb2との組合せ処置の効果が、CD38を標的とする1つまたはそれ以上の他の処置(例えば、イサツキシマブもしくはダラツムマブ)に対して耐性がある、ヒト患者、例えば、多発性骨髄腫患者においてさらに評価された。多発性骨髄腫患者は、例えば、CD38を標的とする他の処置に対して非反応性であるまたはCD38を標的とする他の処置での処置の間に進行していた。
配列番号1(Ab1重鎖)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFS SNVISWVRQA PGQGLEWMGG VIPIVDIANY
AQRFKGRVTI TADESTSTTY MELSSLRSED TAVYYCASTL GLVLDAMDYW GQGTLVTVSS
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV
FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK
NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK
配列番号2(Ab1軽鎖)
ETVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSLG SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRAPGIP
DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QYADSPITFG QGTRLEIKRT VAAPSVFIFP
PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL
TLSKADYEKH KVYACEVTHQ GLSSPVTKSF NRGEC
配列番号3(Ab1重鎖可変ドメイン)
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFS SNVISWVRQA PGQGLEWMGG VIPIVDIANY
AQRFKGRVTI TADESTSTTY MELSSLRSED TAVYYCASTL GLVLDAMDYW GQGTLVTVSS
配列番号4(Ab1軽鎖可変ドメイン)
ETVLTQSPGT LSLSPGERAT LSCRASQSLG SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY GASSRAPGIP
DRFSGSGSGT DFTLTISRLE PEDFAVYYCQ QYADSPITFG QGTRLEIK
配列番号5(Ab1重鎖CDR1)
SNVIS
配列番号6(Ab1重鎖CDR2)
GVIPIVDIAN Y
配列番号7(Ab1重鎖CDR3)
TLGLVLDAMD Y
配列番号8(Ab1軽鎖CDR1)
RASQSLGSSY LA
配列番号9(Ab1軽鎖CDR2)
GASSRAP
配列番号10(Ab1軽鎖CDR3)
QQYADSPIT
配列番号11(Ab2重鎖)
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG
PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
配列番号12(Ab2軽鎖)
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
配列番号13(Ab2重鎖可変ドメイン)
QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY
AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS
配列番号14(Ab2軽鎖可変ドメイン)
DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD
RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIK
配列番号15(Ab2重鎖CDR1)
DYWMQ
配列番号16(Ab2重鎖CDR2)
TIYPGDGDTG YAQKFQG
配列番号17(Ab2重鎖CDR3)
GDYYGSNSLD Y
配列番号18(Ab2軽鎖CDR1)
KASQDVSTVV A
配列番号19(Ab2軽鎖CDR2)
SASYRYI
配列番号20(Ab2軽鎖CDR3)
QQHYSPPYT
配列番号21(ヒトTGF−β1):SwissProt P01137
MPPSGLRLLL LLLPLLWLLV LTPGRPAAGL STCKTIDMEL VKRKRIEAIR GQILSKLRLA
SPPSQGEVPP GPLPEAVLAL YNSTRDRVAG ESAEPEPEPE ADYYAKEVTR VLMVETHNEI
YDKFKQSTHS IYMFFNTSEL REAVPEPVLL SRAELRLLRL KLKVEQHVEL YQKYSNNSWR
YLSNRLLAPS DSPEWLSFDV TGVVRQWLSR GGEIEGFRLS AHCSCDSRDN TLQVDINGFT
TGRRGDLATI HGMNRPFLLL MATPLERAQH LQSSRHRRAL DTNYCFSSTE KNCCVRQLYI
DFRKDLGWKW IHEPKGYHAN FCLGPCPYIW SLDTQYSKVL ALYNQHNPGA SAAPCCVPQA
LEPLPIVYYV GRKPKVEQLS NMIVRSCKCS
配列番号22(ヒトTGF−β2):SwissProt P08112
MHYCVLSAFL ILHLVTVALS LSTCSTLDMD QFMRKRIEAI RGQILSKLKL TSPPEDYPEP
EEVPPEVISI YNSTRDLLQE KASRRAAACE RERSDEEYYA KEVYKIDMPP FFPSENAIPP
TFYRPYFRIV RFDVSAMEKN ASNLVKAEFR VFRLQNPKAR VPEQRIELYQ ILKSKDLTSP
TQRYIDSKVV KTRAEGEWLS FDVTDAVHEW LHHKDRNLGF KISLHCPCCT FVPSNNYIIP
NKSEELEARF AGIDGTSTYT SGDQKTIKST RKKNSGKTPH LLLMLLPSYR LESQQTNRRK
KRALDAAYCF RNVQDNCCLR PLYIDFKRDL GWKWIHEPKG YNANFCAGAC PYLWSSDTQH
SRVLSLYNTI NPEASASPCC VSQDLEPLTI LYYIGKTPKI EQLSNMIVKS CKCS
配列番号23(ヒトTGF−β3):SwissProt P10600
MKMHLQRALV VLALLNFATV SLSLSTCTTL DFGHIKKKRV EAIRGQILSK LRLTSPPEPT
VMTHVPYQVL ALYNSTRELL EEMHGEREEG CTQENTESEY YAKEIHKFDM IQGLAEHNEL
AVCPKGITSK VFRFNVSSVE KNRTNLFRAE FRVLRVPNPS SKRNEQRIEL FQILRPDEHI
AKQRYIGGKN LPTRGTAEWL SFDVTDTVRE WLLRRESNLG LEISIHCPCH TFQPNGDILE
NIHEVMEIKF KGVDNEDDHG RGDLGRLKKQ KDHHNPHLIL MMIPPHRLDN PGQGGQRKKR
ALDTNYCFRN LEENCCVRPL YIDFRQDLGW KWVHEPKGYY ANFCSGPCPY LRSADTTHST
VLGLYNTLNP EASASPCCVP QDLEPLTILY YVGRTPKVEQ LSNMVVKSCK CS
配列番号24(ヒトCD38):GenBank NP_001766
MANCEFSPVS GDKPCCRLSR RAQLCLGVSI LVLILVVVLA VVVPRWRQQW SGPGTTKRFP
ETVLARCVKY TEIHPEMRHV DCQSVWDAFK GAFISKHPCN ITEEDYQPLM KLGTQTVPCN
KILLWSRIKD LAHQFTQVQR DMFTLEDTLL GYLADDLTWC GEFNTSKINY QSCPDWRKDC
SNNPVSVFWK TVSRRFAEAA CDVVHVMLNG SRSKIFDKNS TFGSVEVHNL QPEKVQTLEA
WVIHGGREDS RDLCQDPTIK ELESIISKRN IQFSCKNIYR
PDKFLQCVKN PEDSSCTSEI
配列番号25(Ab3重鎖)
QVQLVQSGAE VVKPGASVKV SCKASGYTFT SYAMHWVKEA PGQRLEWIGY IYPGQGGTNY
NQKFQGRATL TADTSASTAY MELSSLRSED TAVYFCARTG GLRRAYFTYW GQGTLVTVSS
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS
GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLAG
PDVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN
STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPLPEEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE
LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
配列番号26(Ab3軽鎖)
DIVLTQSPAT LSLSPGERAT ISCRASQSVS SYGQGFMHWY QQKPGQPPRL LIYGASSRAT
GIPARFSGSG SGTDFTLTIS PLEPEDFAVY YCQQNKEDPW TFGGGTKLEI KRTVAAPSVF
IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS
STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC
配列番号27(Ab3重鎖可変ドメイン)
QVQLVQSGAE VVKPGASVKV SCKASGYTFT SYAMHWVKEA PGQRLEWIGY IYPGQGGTNY
NQKFQGRATL TADTSASTAY MELSSLRSED TAVYFCARTG GLRRAYFTYW GQGTLVTVSS
配列番号28(Ab3軽鎖可変ドメイン)
DIVLTQSPAT LSLSPGERAT ISCRASQSVS SYGQGFMHWY QQKPGQPPRL LIYGASSRAT
GIPARFSGSG SGTDFTLTIS PLEPEDFAVY YCQQNKEDPW TFGGGTKLEI K
配列番号29(Ab3重鎖CDR1)
GYTFTSYA
配列番号30(Ab3重鎖CDR2)
IYPGQGGT
配列番号31(Ab3重鎖CDR3)
ARTGGLRRAY FTY
配列番号32(Ab3軽鎖CDR1)
QSVSSYGQGF
配列番号33(Ab3軽鎖CDR2)
GAS
配列番号34(Ab3軽鎖CDR3)
QQNKEDPWT
配列番号35(Ab4重鎖)
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IWYDGSNKYY
ADSVKGRFTI SGDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARMF RGAFDYWGQG TLVTVSSAST
KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY
SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLAGPDV
FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPL PEEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSRDELTK
NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPG
配列番号36(Ab4軽鎖)
AIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIR NDLGWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS
RFSGSGSGTD FTLTISGLQP EDSATYYCLQ DYIYYPTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
配列番号37(Ab4重鎖可変ドメイン)
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IWYDGSNKYY
ADSVKGRFTI SGDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARMF RGAFDYWGQG TLVTVSS
配列番号38(Ab4軽鎖可変ドメイン)
AIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIR NDLGWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS
RFSGSGSGTD FTLTISGLQP EDSATYYCLQ DYIYYPTFGQ GTKVEIK
配列番号39(Ab4重鎖CDR1)
GFTFSSYG
配列番号40(Ab4重鎖CDR2)
IWYDGSNK
配列番号41(Ab4重鎖CDR3)
ARMFRGAFDY
配列番号42(Ab4軽鎖CDR1)
QGIRND
配列番号43(Ab4軽鎖CDR2)
AAS
配列番号44(Ab4軽鎖CDR3)
LQDYIYYPT
Claims (26)
- 必要とするヒト患者におけるがんを処置する方法であって、それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖CDR1(LCDR1)、LCDR2、およびLCDR3を有する抗CD38抗体、ならびにそれぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を有する抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む前記方法。
- 抗CD38抗体は、それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含み;抗TGF−β抗体は、それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含むVHおよびVLを含む、請求項1に記載の方法。
- 抗CD38抗体は、それぞれ配列番号11および12のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)および軽鎖(LC)を有し;抗TGF−β抗体は、それぞれ配列番号1および2のアミノ酸配列を含むHCおよびLCを有する、請求項2に記載の方法。
- 必要とするヒト患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、抗CD38抗体および抗TGF−β抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む前記方法。
- 抗CD38抗体は:
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン(VH)および軽鎖可変ドメイン(VL)を有するか;または
c)それぞれ配列番号11および12のアミノ酸配列を含む重鎖(HC)および軽鎖(LC)を有する、請求項4に記載の方法。 - 抗TGF−β抗体は:
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含むVHおよびVLを有するか;または
c)それぞれ配列番号1および2のアミノ酸配列を含むHCおよびLCを有する、請求項4に記載の方法。 - 抗CD38抗体はヒトIgG1 Fc領域を含むおよび抗TGF−β抗体はヒトIgG4 Fc領域を含む、請求項1、2、または4〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 必要とするヒト患者における多発性骨髄腫を処置する方法であって、配列番号13の重鎖可変ドメイン(VH)アミノ酸配列および配列番号14の軽鎖可変ドメイン(VL)アミノ酸配列を含む抗CD38抗体、ならびに配列番号3のVHアミノ酸配列および配列番号4のVLアミノ酸配列を含む抗TGF−β抗体を患者に投与することを含む前記方法。
- 必要とするヒト患者における多発性骨髄腫を処置する方法であって、配列番号11の重鎖(HC)アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖(LC)アミノ酸配列を含む抗CD38抗体、ならびに配列番号1のHCアミノ酸配列および配列番号2のLCアミノ酸配列を含む抗TGF−β抗体を患者に投与することを含む前記方法。
- 抗CD38抗体および抗TGF−β抗体またはフラグメントは、患者に逐次投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 必要とするヒト患者におけるがんを処置することにおける使用のための、抗TGF−β抗体と組合せの抗CD38抗体。
- 必要とするヒト患者におけるがんを処置するための医薬の製造のための、抗TGF−β抗体と組合せの抗CD38抗体の使用。
- 抗CD38抗体は:
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含むVHおよびVLを有するか;または
c)それぞれ配列番号11および12のアミノ酸配列を含むHCおよびLCを有する、請求項11に記載の使用のための抗体または請求項12に記載の使用。 - 必要とするヒト患者におけるがんを処置することにおける使用のための、抗CD38抗体と組合せの抗TGF−β抗体。
- 必要とするヒト患者におけるがんを処置するための医薬の製造のための、抗CD38抗体と組合せの抗TGF−β抗体の使用。
- 抗TGF−β抗体は:
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含むVHおよびVLを有するか;または
c)それぞれ配列番号1および2のアミノ酸配列を含むHCおよびLCを有する、請求項14に記載の使用のための抗体または請求項15に記載の使用。 - がんは、CD38陽性である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法、請求項11、13、14および16のいずれか1項に記載の使用のための抗体、または請求項12、13、15および16のいずれか1項に記載の使用。
- がんは、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、メラノーマ、グリア芽細胞腫、肺がん、皮膚扁平上皮癌、結腸直腸がん、乳がん、卵巣がん、頭頸部がん、肝細胞癌、尿路上皮性がん、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法、請求項11、13、14および16のいずれか1項に記載の使用のための抗体、または請求項12、13、15および16のいずれか1項に記載の使用。
- がんは、血液学的悪性腫瘍である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法、請求項11、13、14および16のいずれか1項に記載の使用のための抗体、または請求項12、13、15および16のいずれか1項に記載の使用。
- がんは、多発性骨髄腫である、請求項19に記載の方法、使用のための抗体、または使用。
- 処置は、抗CD38抗体単独での処置よりも低い骨破壊を生じる、請求項20に記載の方法、使用のための抗体、または使用。
- 処置は、骨折治癒を強化する、請求項20に記載の方法、使用のための抗体、または使用。
- 処置は、デキサメサゾンをさらに含む、請求項20に記載の方法、使用のための抗体、または使用。
- がんは、Ab2またはダラツムマブでの処置に不応性、またはAb2およびダラツムマブでの両方の処置に不応性である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法、請求項11、13、14および16のいずれか1項に記載の使用のための抗体、または請求項12、13、15および16のいずれか1項に記載の使用。
- 抗CD38抗体および抗TGF−β抗体を含む製品であって、該製品が、必要とする患者において、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法でがんを処置するのに適切である前記製品。
- 抗CD38抗体は:
a)それぞれ配列番号15〜20のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号13および14のアミノ酸配列を含むVHおよびVLを有するか;または
c)それぞれ配列番号11および12のアミノ酸配列を含むHCおよびLCを有し;
抗TGF−β抗体は:
a)それぞれ配列番号5〜10のアミノ酸配列を含むHCDR1−3およびLCDR1−3を有するか;
b)それぞれ配列番号3および4のアミノ酸配列を含むVHおよびVLを有するか;または
c)それぞれ配列番号1および2のアミノ酸配列を含むHCおよびLCを有する、請求項25に記載の製品。
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