JP2021530235A - 有機化合物の機能性独立標識 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)リンカー前駆体分子を、部位非選択的反応条件下で有機化合物と接触させること、例えば、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応条件下で、リンカー前駆体分子は2つの官能基、第1の官能基Rおよび第2の官能基Mを有し、ここで、リンカー前駆体分子の第1の官能基Rは有機化合物と反応する部位非選択的反応条件下で、部位非選択的反応基、例えば、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカルを生成し、第2の官能基は第1の官能基が反応する場合の条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子と有機化合物との接触は、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mを有する中間体を形成する
(2)(1)の中間体を標識分子と接触させることにより、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mが標識分子と反応して標識された有機化合物を形成し、標識分子が標識を含む。
(1)リンカー前駆体分子を、部位非選択的反応条件、例えば、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応条件下で有機化合物と接触させ、ここで、リンカー前駆体分子は2つの官能基、第1の官能基Rおよび第2の官能基Mを有し、ここで、リンカー前駆体分子の第1の官能基Rは有機化合物と反応する部位非選択的反応条件下で、部位非選択的反応基、例えば、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカルを生成し、第2の官能基は第1の官能基が有機化合物と反応する場合の条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子と有機化合物との接触は、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mを有する中間体を形成する
(2)(1)の中間体を標識分子と接触させることにより、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mが標識分子と反応して標識された有機化合物を形成し、標識分子が標識を含む。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は文脈が明らかにそわないことを示さない限り、複数の指示対象を含み、したがって、例えば、「生成物」への言及は、異性体などの複数の生成物を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「接触する」は2つ以上の化学分子間の化学反応が起こり得るように、2つ以上の化学分子を近接させることをいう。例えば、接触させることは、化学物質を混合し、任意に連続的に混合することを含んでもよい。接触は、1つ以上の溶媒中に2つ以上の化学物質を完全に上記部分的に溶解上記懸濁させること、溶媒中の化学物質を固相および/上記気相中の別の化学物質と混合すること、上記樹脂などの固相保持体上に付着させること、上記気相上記固相中および/上記固相保持体上で2つ以上の化学物質を混合することによって行われてもよく、これらは当業者に一般に知られている。
2P → P' + P"
ここで、P、P'およびP"はすべて異なる化学種であり、P'およびP"は不均化反応生成物である。
スキーム1
(1)非選択的反応条件、例えば、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応条件下で、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとを接触させること、ここで、リンカー前駆体分子Cは2つの官能基、第1の官能基Rおよび第2の官能基Mを有し、ここで、リンカー前駆体分子Cの第1の官能基Rは有機化合物Aと反応する部位非選択的反応条件下で、部位非選択的反応基、例えば、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカルを生成し、第2の官能基は第1の官能基が有機化合物Aと反応する条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとの接触がリンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを有する中間体Dを形成し、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとの反応によって、部位非選択的反応条件下で2つ以上の異性体が生成する場合、本明細書で使用される「中間体D」は、すべてを指してもよい。異性体、または異性体の1つまたはいくつか。
(2)それによって、中間体Dを標識分子Bと接触させ、それによって、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを標識分子Bと反応させて、標識された有機化合物Eを形成し、ここで、標識分子Bは標識を含む。本方法によって2つ以上の異性体が生成される場合、本明細書で使用される「標識有機化合物E」は、異性体のすべて、または異性体の1つもしくはいくつかを指し得る。
(1)リンカー前駆体分子Cを、カルベンまたはニトロンまたはフリーラジカル反応条件のような部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと接触させ、リンカー前駆体分子Cは2つの官能基、第1の官能基Rおよび第2の官能基Mを有し、リンカー前駆体分子Cの第1の官能基Rはカルベンまたはニトロンまたはフリーラジカルのような部位非選択的反応基を生成し、これは部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと反応し、第2の官能基は第1の官能基が有機化合物Aと反応する条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとの接触はリンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを有する中間体Dを形成する
(2)それによって、中間体Dを標識分子Bと接触させ、それによって、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを標識分子Bと反応させて、標識された有機化合物Eを形成し、ここで、標識分子Bは標識を含む。
(1)2.本明細書に記載の第1および第2の官能基を有するリンカー前駆体分子Cの第1の官能基を、カルベンまたはニトロンまたはフリーラジカル反応条件などの部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと反応させて、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基を有する中間体Dを形成する
(2)第2の官能基を標識を含む標識分子Bと反応させること。
(1)本明細書に記載のリンカー前駆体分子Cの第1の官能基を、カルベンまたはニトロンまたはフリーラジカル反応条件などの部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと反応させて、生成物または生成物Dの混合物を形成し、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基は未反応のままである
(2)生成物または生成物Dの混合物を分析することであって、一対の不均化反応生成物の存在は有機化合物Aが2つの共役二重結合を有することを示し、ここで、不均化反応生成物の対は、部位非選択的反応の生成物Dの分子量プラス2である分子量を有する化合物F、および部位非選択的反応の生成物Dの分子量マイナス2である分子量を有する化合物Fを含む。
化合物1(200mg)を10mLのジクロロメタンに溶解し、次いで化合物2(200mg)、EDCI(416mg)およびDMAP(10mg)と撹拌しながら混合した。室温で3時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、リンカーI(210mg、70.4%)を生成した。1 H NMR (500MHz、クロロホルム-d)δ7.82(d、J = 8.5Hz、2H)、7.25(d、J = 8.2Hz、2H)、6.63(s、1H)、3.79〜3.62(M、6H)、3.45〜3.36(M、2H);C13 H9 F3N6 O2について計算したHRMS-ESI(M/z)[m + H]+、343.1130、実測値、343.1133。
オリゴヌクレオチドとの反応:化合物6および7を、リガーゼを用いてオリゴヌクレオチドと連結した。ヘッドピース-DNA共役4を感光性リンカー2と混合した。混合物に紫外線時間照射した。産物をオリゴヌクレオチドと連結し、バンドを塗抹し、複数の連結産物が生成したことを示した(図17)。
標識として使用することができるオリゴヌクレオチドには、一本鎖DNA(ssDNA)、二本鎖DNA(dsDNA)、一本鎖RNA(ssRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、化学修飾オリゴヌクレオチド、およびアンチセンスRNA(asRNA)などのいくつかの機能種が含まれる。
ssDNA: 5'-AATAAATT、5'アミノ修飾
ssRNA: 5'AUUUAUUUU、5'アミノ修飾
ssDNA: 5'-AATAAATT、3'アミノ修飾
ssRNA: 5'AUUUAUUUU、3'アミノ修飾ssDNA: 5'-AAATAAATT、ホスホロチオエート結合で修飾された5'アミノ(ヌクレアーゼによる分解に抵抗性)。
ssDNA: 5'-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG、ホスホロチオエート結合で修飾された5'アミノ(ヌクレアーゼによる分解に抵抗性)。
DNAコード化学ライブラリー(DEL)は、組合せ最適化を介して遺伝学および化学合成の力を結びつける。コンビナトリアルケミストリーにより、DELは、生物学的および医薬品研究のためのリッチ化学的多様性を提供する、前例のない規模の数十億から数兆まで成長することができる。ほとんどの場合、分子レベルでは多様性がDNA両立化学反応の利用可能な構成単位に限定されるが、現在、現代の化学的方法が多様性を増加させるために使用されている。DELアプローチを十分に活用するために、遺伝学の力を化学構造に直接結びつけることは、有限の化学世界において、さらに大きな多様性を提供するのであろう。天然産物はそれらの生物学的進化と共に、信じられないほどの構造的多様性を進化させてきた。
bオリドニンは1つのリンカーで標識した。
cオリドニンは2つのリンカーで標識した。
d応答なし。
乾燥アセトニトリル0.5ml(0.1mM)中の2,4-ジヒドロキシアセトフェノンのaに、相対量の二官能性リンカーIVを添加し、得られた混合物を365 nMUVランプ分間照射し、次いで混合物をLC-MSおよび1 H NMRによって分析した。
b2,4-ジヒドロキシアセトフェノンは1つのリンカーIVで標識した。
c2,4-ジヒドロキシアセトフェノンを2つのリンカーIVで標識した。
a収率を液晶によって測定した。
b標識異性体をLCおよびMS-MSによって決定した。
(実施例18)
コンビナトリアル合成建設
2. Sino Biological, Cat. #11040-H08B
3. GenScript, Cat. #L00295
4. タカラ、カタログ番号R045A
(1)リンカー前駆体分子を、部位非選択的反応条件下で、例えば、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応条件下で有機化合物と接触させることであって、リンカー前駆体分子は2つの官能基、第1の官能基R及び第2の官能基Mを有し、リンカー前駆体分子の第1の官能基Rは、部位非選択的反応条件下で、有機化合物と反応する部位非選択的反応基、例えば、カルベン又はニトレン又はフリーラジカルを生成し、第2の官能基は、第1の官能基が反応する条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子と有機化合物との接触により、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mを有する中間体が形成されること、及び
(2)(1)の中間体を標識分子と接触させることにより、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mが標識分子と反応して標識有機化合物を形成することであって、標識分子が標識を含むこと。
(1)リンカー前駆体分子を、部位非選択的反応条件下で、例えば、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応条件下で有機化合物と接触させることであって、リンカー前駆体分子は2つの官能基、第1の官能基R及び第2の官能基Mを有し、リンカー前駆体分子の第1の官能基Rは、部位非選択的反応条件下で、有機化合物と反応する部位非選択的反応基、例えば、カルベン又はニトレン又はフリーラジカルを生成し、第2の官能基は、第1の官能基が有機化合物と反応する条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子と有機化合物との接触により、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mを有する中間体が形成されること、及び
(2)(1)の中間体を標識分子と接触させることにより、リンカー前駆体分子の第2の官能基Mが標識分子と反応して標識有機化合物を形成することであって、標識分子が標識を含むこと。
以下、本技術の例示的な実施形態について記載する。しかしながら、該記載は、本開示の範囲の限定を意図したものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかに決定しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「生成物」への言及は、異性体等の複数の生成物を含む。
2P→P’+P’’
(P、P’及びP’’は、すべて異なる化学種であり、P’及びP’’は不均化反応生成物である。)
本明細書では2つの官能基を含む二官能性リンカーが提供され、官能基のうちの1つはカルベン又はニトレン又はフリーラジカルなどの高反応性化学種を生成することができる化学基であり、これは、カルベン又はニトレン又はフリーラジカルの高い反応性を利用して、空間構造的多様性を有する異性体化合物の集合体を生成することにより、化合物を標識するために使用することができる。リンカーのもう一方の官能基は、特定のオリゴヌクレオチド等の標識分子と連結するために使用され、異性体アセンブリの合成は、オリゴヌクレオチドの配列を用いてコードされる。最後に、種々の化合物をこのような二官能性リンカー及び標識分子で標識することにより、標識された生成物を製造することができ、これらを混合して化合物ライブラリーを構築することができる。本開示では、オリゴヌクレオチド標識と適合するカルベン又はニトレン又はフリーラジカル化学反応が最適化され、例えば、溶媒、反応の順序、触媒の組成等が最適化される。この方法は、化合物機能の研究における複雑な構造−活性関係実験を回避し、操作が単純かつ迅速であり、スクリーニング効率が高い。
本明細書に記載される方法は、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応等の部位非選択的反応を利用するものであり、有機化合物を、該化合物の官能基とは無関係の種々の部位で同時に標識することができ、その結果、偽陰性結果を最小限にする。この方法は、官能基を有しない有機化合物を標識するのにも有用である。さらに、この方法は、オリゴヌクレオチドタグが安定でない試薬(例えば、強塩基又は強還元試薬)を使用しない。
(1)部位非選択的反応条件、例えば、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応条件下で、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとを接触させることであって、リンカー前駆体分子Cは2つの官能基、第1の官能基R及び第2の官能基Mを有し、リンカー前駆体分子Cの第1の官能基Rは、部位非選択的反応条件下で、有機化合物Aと反応する部位非選択的反応基、例えば、カルベン又はニトレン又はフリーラジカルを生成し、第2の官能基は、第1の官能基が有機化合物Aと反応する条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとの接触によりリンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを有する中間体Dが形成されること。リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとの反応により部位非選択的反応条件下で2つ以上の異性体が生成される場合、本明細書で使用される「中間体D」は、異性体のすべて、又は異性体の1つ若しくはいくつかを指してもよい。
(2)中間体Dを標識分子Bと接触させ、それによりリンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを標識分子Bと反応させて標識有機化合物Eを形成することであって、標識分子Bは標識を含むこと。該方法により2つ以上の異性体が生成される場合、本明細書で使用される「標識有機化合物E」は、異性体のすべて、又は異性体の1つ若しくはいくつかを指してもよい。
本明細書に記載の方法は、リンカー前駆体分子を用いて、標識分子で標識されている有機分子を、リンカー前駆体分子のリンカーを介して結合する。リンカー前駆体分子は、有機化合物のいずれの官能基とも無関係に有機化合物と反応することができる、カルベン又はニトレン又はフリーラジクルを生成することができる官能基を有する。
いくつかの実施形態において、以下を含む方法により製造される標識有機化合物Eが提供される。
(1)リンカー前駆体分子Cを、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応条件等の部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと接触させることであって、リンカー前駆体分子Cは、2つの官能基、第1の官能基R及び第2の官能基Mを有し、リンカー前駆体分子Cの第1の官能基Rは、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル等の部位非選択的反応基を生成し、これは部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと反応し、第2の官能基は、第1の官能基が有機化合物Aと反応する条件下で非反応性であり、リンカー前駆体分子Cと有機化合物Aとの接触によりリンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mを有する中間体Dが形成されること、及び
(2)中間体Dを標識分子Bと接触させることにより、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基Mが標識分子Bと反応して標識有機化合物Eを形成することであって、標識分子Bは標識を含むこと。
(1)本明細書に記載の第1及び第2の官能基を有するリンカー前駆体分子Cの第1の官能基を、カルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応条件等の部位非選択的反応条件下で有機化合物Aと反応させて、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基を有する中間体Dを形成すること、及び
(2)第2の官能基を、標識を含む標識分子Bと反応させること。
いくつかの実施形態において、標的分子に結合する有機化合物を同定する方法であって、本明細書に記載の標識有機化合物、異性体標識有機化合物のセット、又は標識有機化合物のライブラリーをアッセイし、それらの標識に従って標的に結合する有機化合物を同定することを含む方法が提供される。このようなアッセイは当該技術分野で一般に知られている。例えば、A HANDBOOK FOR DNA−ENCODED CHEMISTRY,Goodnow Jr.,Wiley,1 edition (2014)の第13及び16章、及びDecurtins,W.,et al.,Automated screening for small organic ligands using DNA−encoded chemical libraries、Nat Protoc.2016;11(4):764−80(これらは、その全体が参照により本明細書に援用される)を参照。
(1)本明細書に記載のリンカー前駆体分子Cの第1の官能基と有機化合物Aとをカルベン又はニトレン又はフリーラジカル反応条件等の部位非選択的反応条件下で反応させて、リンカー前駆体分子Cの第2の官能基は未反応のままである生成物D又は生成物Dの混合物を形成すること、及び
(2)生成物D又は生成物Dの混合物を分析することであって、一対の不均化反応生成物の存在は有機化合物Aが2つの共役二重結合を有することを示し、該一対の不均化反応生成物は、部位非選択的反応の生成物Dの分子量プラス2である分子量を有する化合物Fと、部位非選択的反応の生成物Dの分子量マイナス2である分子量を有する化合物F’とを含むこと。
いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体における疾患又は病態の治療に使用するための化合物が本明細書で提供され、疾患又は病態は所定の生物学的標的の活性により調節又は影響される。いくつかの実施形態において、化合物は、本明細書に記載されるスクリーニング方法により同定され、任意でさらに修飾され、例えば、所定の生物学的標的への結合効力を増強する。特定の実施形態では、化合物は本明細書に記載される標識有機化合物に由来する。所定の生物学的標的としては、タンパク質、酵素、細胞、細胞オルガネラ(核、ミトコンドリア、ゴルジ、ペルオキシソーム、リソソーム、エキソソーム等)、細胞骨格(微小管、中間径フィラメント、ミクロフィラメント)、DNA、RNA、糖、リン脂質分子、リン脂質タンパク質複合体、又は上記の複合体等が挙げられるが、これらに限定されない任意のものとすることができる。
化合物1(200mg)を10mLのジクロロメタンに溶解し、次いで化合物2(200mg)、EDCI(416mg)及びDMAP(10mg)と撹拌しながら混合した。室温で3時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、リンカーI(210mg、70.4%)を生成した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 6H), 3.45 - 3.36 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C13H9F3N6O2について計算, 343.1130, 実測値(found), 343.1133.
化合物3(200mg)を10mLのジクロロメタンに溶解し、次いで化合物2(513mg)、EDCI(405mg)及びDMAP(10mg)と撹拌しながら混合した。室温で3時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、リンカーII(283mg、75.6%)を生成した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 5.93 (s, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.03 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C9H17N6O2について計算, 241.1413, 実測値, 241.1417.
化合物4(50mg)を5mLのジクロロメタン5mLに溶解し、次いで化合物5(25μL)、HATU(150mg)及びDIPEA(138μL)と混合し、室温で3時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、リンカーIII(49mg、79.1%)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 5.2, 2.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 2.6 Hz, 1H). HRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C12H9F3N3Oについて計算, 268.0698, 実測値, 268.0699.
3−(2−アジドエチル)−3−メチル−3H−ジアジリン(リンカーIV)を、Liangら(Angew Chem Int Ed Engl(2017)56(10):2744−2748)に従って、溶媒N,N−ジメチルホルムアミドをアセトニトリルに替えることにより調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) = 1.05 (s, 3H), 1.60 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 5.4 Hz).
オリドニン(2mg、0.0054mM)を1mLのジクロロメタンに溶解し、二官能性リンカーI(3.3mg、0.011mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射して、MS (ESI (m/z) [M + H]+)が679.27の少なくとも5つの異性体生成物を含むオリドニンリンカーI複合体を生成した(図1)。
最初のDNA7(50μL、ホウ酸バッファー(pH9.4)中の1mM)を、500μLチューブ中でボルテックスにより化合物6(5μL、DMSO中の200mM)と混合し、次いでローテーターで10時間回転させた。混合物に5M NaCl(5.5μL)、続いてEtOH(160μL)を添加した。内容物を短時間ボルテックスし、フリーザー中で−20℃で20分間インキュベートした。次いで、懸濁液を10,000×gで5分間遠心分離し、上清を廃棄し、微量のEtOHを真空下で除去した。ペレットをH2O(50μL)に溶解して、化合物8の1mM溶液を作製した(図2)。
化合物8(20μL、H2O中の1mM)をリンカーI(4μL、100mM)、硫酸銅(II)五水和物(4μL、100mM)、アスコルビン酸ナトリウム(4μL、200mM)及びTHTPA(4μL、100mM)と混合した。混合物をボルテックスで混合し、続いてローテーター上で5時間回転させた。次に、混合物に5M NaCl(3.6μL)、続いてEtOH(100μL)を加えた。内容物を短時間ボルテックスし、−20℃で20分間インキュベートした。次いで、懸濁液を10,000×gで5分間遠心分離し、上清を廃棄し、微量のEtOHを真空下で除去して標識化合物9を生成した(図3)。
化合物8(20μL、H2O中の1mM)を、オリドニン−リンカーI結合体(4μL、100mM)、硫酸銅(II)五水和物(4μL、100mM)、アスコルビン酸ナトリウム(4μL、200mM)及びTHTPA(4μL、100mM)と混合した。混合物をボルテックスで混合し、ローテーター上で5時間回転させた。次に、混合物に5M NaCl(3.6μL)、続いてEtOH(100μL)を加えた。混合物を短時間ボルテックスし、−20℃で20分間インキュベートした。次いで、懸濁液を10,000×gで5分間遠心分離し、上清を廃棄し、微量のEtOHを真空下で除去して標識化合物10を生成した(図4)。
オリドニン(2mg、0.0054mM)をアセトニトリル1mLに溶解し、次に二官能性リンカーII(2.6mg、0.011mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射して、MS (ESI (m/z) [M + H]+)が577.3の少なくとも5つの異性体化合物を含むオリドニン−リンカーII結合体化合物を生成した(図5及び図6)。
セラストロール(2mg、0.0044mM)を1mLのアセトニトリルに溶解し、次いで二官能性リンカーII(2.1mg、0.009mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射して、MS (ESI (m/z) [M + H]+)が663.38の少なくとも3つの異性体化合物を含むセラストロール−リンカーII結合体を生成した(図7及び図8)。
タキソール(2mg、0.0047mM)を1mLのアセトニトリルに溶解し、次いで二官能性リンカーII(2.3mg、0.0094mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射して、MS (ESI (m/z) [M + H]+)が1066.46の少なくとも3つの異性体化合物を含むタキソール−リンカーII結合体を生成した(図9及び図10)。
トリプトフェノリド(2mg、0.0064mM)を1mLのアセトニトリルに溶解し、次いで二官能性リンカーII(3.1mg、0.0128mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射して、トリプトフェノリドリンカーII結合体を生成した(図11及び図12)。
メイタンシノール(4mg、0.0071mM)を1mLのアセトニトリルに溶解し、次いで二官能性リンカーII(3.4mg、0.0142mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射して、MS (ESI (m/z) [M + H]+)が777.3の少なくとも2つの異性体化合物を含むメイタンシノール−リンカーII結合体を生成した(図13及び図14)。
アビエチン酸(2mg、0.0066mM)を1mLのアセトニトリルに溶解し、次いで二官能性リンカーII(3.1mg、0.013mM)と混合した。混合物に紫外線(365nm)を室温で3時間照射した。2種類の結合体を生成した(MS (ESI (m/z) [M + H]+)が513.37のデヒドロアビエチン酸リンカーII結合体(A)、及びMS (ESI (m/z) [M + H]+)が517.40のヒドロアビエチン酸リンカーII結合体(B))。(図15及び図16)。
オリゴヌクレオチドとの反応:化合物6及び7を、リガーゼを用いてオリゴヌクレオチドと連結した。ヘッドピース−DNA結合体4を感光性リンカー2と混合した。混合物に紫外線(365nm)を2時間照射した。生成物はオリゴヌクレオチドと連結し、バンドはスメアになり、複数の連結生成物が生成したことを示した(図17)。
標識として使用することができるオリゴヌクレオチドには、一本鎖DNA(ssDNA)、二本鎖DNA(dsDNA)、一本鎖RNA(ssRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、化学修飾オリゴヌクレオチド、及びアンチセンスRNA(asRNA)等のいくつかの機能種が含まれる。
ssDNA: 5’ -AAATAAATT、修飾された5’アミノ
ssRNA: 5’ -AUUUAUUUU、修飾された5’アミノ
ssDNA: 5’ -AAATAAATT、修飾された3’アミノ
ssRNA: 5’ -AUUUAUUUU、修飾された3’アミノ
ssDNA: 5’ -AAATAAATT、ホスホロチオエート結合で修飾された5’アミノ(ヌクレアーゼによる分解に抵抗性)。
ssDNA: 5’ -GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG、ホスホロチオエート結合で修飾された5’アミノ(ヌクレアーゼによる分解に抵抗性)。
DNAコード化化学ライブラリー(DEL)は、組み合わせ最適化を介して遺伝学及び化学合成の力を結びつける。組み合わせ化学により、DELは、数十億から数兆の前例のないサイズにまでなることができ、生物学的及び薬学的研究のための豊富な化学的多様性を提供する。分子レベルでは、ほとんどの場合、多様性はDNA適合性化学反応の利用可能な構成単位に限定されるが、現在、現代の化学的方法を用いて多様性を増加させている。DELアプローチを十分に活用するために、遺伝学の力を化学構造に直接結びつけることは、有限の化学世界において、さらに大きな多様性を提供するであろう。天然物は、それらの生物学的進化と共に、信じられないほどの構造的多様性を進化させてきた。
すべての市販の有機化合物及びDNAヘッドピース(HP−NH2、5’−/5phos/GAGTCA/iSp9/iUniAmM/iSp9/TGACTCCC−3’)は、特に明記しない限り、市販の供給源から入手した。特に明記しない限り、全ての市販の試薬及び溶媒は、さらに精製することなく使用した。NMRスペクトルは、Bruker AM−500 NMR分光計で記録した。化学シフトはδ(ppm)で報告し、カップリング定数はJ(ヘルツ)で報告した。テトラメチルシラン(TMS)を1H NMRの内部参照として使用し、CDCl3を13C NMR(δ77.0ppm)の内部参照として使用した。質量スペクトルは、AB SCIEX 4600質量分析計又はwaters SQD2質量分析計で記録した。リンカーIVを実施例4に従って調製した。
本明細書に記載される種々の二官能性リンカーを試験して、天然物のためのハイスループットDNAアノテーション戦略を開発した。リンカー上の官能基の反応性は直交性であり、一方の末端は化学反応及び部位非選択的反応のために設計され、他方は本明細書に記載されるように、銅(I)触媒アジド−アルキン環状付加(CuAAC)を介してDNAタグを結合させるために使用された。
DNAコード化化学ライブラリー(DEL)を単一の試験管でスクリーニングできることを利用するために、後期修飾反応により合成された選択DELを、スクリーニングのためにDELライブラリーフォーマットに組み込んだ。この目的のために、後期アノテーション化(annotated)DEL(伝統的な漢方薬天然物(TCM)、FDA承認薬物、及び臨床試験における対照化合物を含む)と、サイズが104の小さな組み合わせDELライブラリーとを調製し、次いで1:10の比(単一化合物濃度)で組み合わせた。炭酸脱水酵素II(CAII)の2つの既知の阻害剤、カルゼニド及びブリンゾラミドを用いて、後期標識DELの濃縮に対する種々の混合比の効果を試験した。2つのCAII阻害剤を最初にDNAコード化し、0.05pM、0.5pM、及び5pMの最終濃度で104組み合わせDEL(0.5pM/分子)中にスパイクした。0.05pM濃度の後期標識DEL(1:10比)の混合は、ブリンゾラミド及びカルゼニドについてそれぞれ300倍及び410倍の最も高い濃縮を示した(テーブル5)。
参照ライブラリーと比較した選択後ライブラリー中の各化合物の倍率変化を計算した。例えば、サンプルAと参照ライブラリーとを比較した場合、化合物Mの倍率変化は、以下のように計算された。
倍率変化化合物M=正規化カウント化合物M、サンプルA/正規化カウント化合物M、参照
PARP−1自己リボシル化に基づくアッセイ(BPS、カタログ番号80580)を、提供されたプロトコルに従って行った。化合物をDMSOに溶解した。種々の化合物(DMSOの最終濃度は、すべてのサンプルにおいて1%であった)に応じて、種々の範囲の化合物とタンパク質とを室温で15分間、予備インキュベーションすることにより、実験反応を3回繰り返して設定した。次いで、ADP−リボシル化反応物を、基材被覆アッセイプレート中で2倍希釈することにより調製し、室温で1時間インキュベートした。マイコプレートリーダー(EnVision、PerkinElmer)を用いて化学発光を検出した。得られたデータを、GraphPadを用いて単一部位用量反応モデルに適合させ、実験IC50値を抽出した。報告された誤差は、各実験についての適合パラメータの標準誤差を表す。
in silicoでの分子ドッキングを用いて、PARP1の触媒ドメイン(残基660〜1011)に対するルテオリンの可能な結合様式を調べた。PARP1(PDB 4pjt)及びリガンド調製のためにAutoDock Tools(バージョン4.2.6)を使用して、pdbqtファイルを作製した。PARP1 PDBファイルから水分子及び阻害剤を除去し、極性水素及びガスタイガー部分電荷を添加した。x、y、z軸における60×60×40点の格子と0.375Åの空間は、阻害剤結合部位を中心とした。合計200回の実験を、最大250万回のエネルギー評価で行った。結合の最低自由エネルギーを有するルテオリンの結合様式を、さらなる分子動力学シミュレーションのために選択した。
異なる細胞位置及び生物物理学的特性を有する2つの標的タンパク質を、nDELスクリーンにおいて使用した。これらには細胞質ゾル中のHSP70及び核中のPARP1が含まれ、これらの各々は小分子リガンドに対して異なる親和性選択(affinity preference)を有する。これらの標的のための既知の機能的バインダーは内部陽性対照としてnDELに含まれ、例えば、HSP70のためのオリドニン及びPARP−1のためのオラパリブの誘導体(F001、F002、F003及びF006)であった。nDEL中のDNAバーコードの不均一な分布を説明するために、標的タンパク質の非存在下であるが固定化マトリックスビーズの存在下でのnDELのブランクスクリーンを最初に行い、続いてディープシークエンシングにより、ライブラリー中のバーコードのベースライン分布を確立した。すべてのスクリーニングデータを、Decurtins et al.,Nat Protoc.2016;11(4):764−80に記載の方法を用いて分析した。各nDEL化合物の対応するDNA配列を、そのスクリーニングカウントに基づいて集計した。濃縮倍率は、標的タンパク質の存在下及び非存在下での正規化スクリーニングカウントの比として計算される。濃縮倍率を以下の表に示す。
がん治療における有効な標的であるPARP−1は、NAD+から受容体タンパク質へのADP−リボースフラグメントの迅速な移行を触媒し、それ自体は、DNA損傷及び修理の細胞シグナルに応じて、タンパク質結合線状及び分岐状ホモ−ADP−リボース重合体の形成をもたらす。酵素活性を、剪断DNAの存在下でのPARP−1の自己リボシル化に基づいて測定した。
Claims (42)
- 第1の官能基および第2の官能基を含むリンカー前駆体分子Cであって、 前記第1の官能基は有機化合物Aと反応可能なカルベンまたはニトレンまたはフリーラジカルを生成可能であり、前記第2の官能基は前記第1の官能基が前記有機化合物Aと反応する場合の条件下では反応しないが、第2の有機化合物Bと反応可能でリンカー前駆体分子C。
- Rが第1の官能基であり、Mが第2の官能基であり、Lが任意選択で置換されたアルキレン、任意選択で置換されたアルケニレン、任意選択で置換されたアルキニレン、任意選択で置換されたヘテロアルキレン、任意選択で置換されたシクロアルキレン、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択で置換されたアリーレン、および任意選択で置換されたヘテロアリーレンから独立して選択される部分の1つまたは複数を含むリンカー部分で式R?L?Mのリンカー前駆体分子C。
- 前記第1の官能基が、ジアジリン、アジ化アリール、ベンゾフェノン、またはジアゾを含む、請求項1または2に記載のリンカー前駆物質C。
- 第2の官能基が、アジド、アルキン、エン、または?C(O)?O?を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子C。
- Lがアルキレンであり、アルキレンのメチレン単位の1つ以上が、NR1, O, S, CO, SO, SO2, NR1 C(O), C(O)NR1, シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される部分で任意に置換され、R1がHまたはアルキルで請求項2〜6のいずれか1項に記載のリンカー前駆物質分子C。
- Lがアルキレンであり、アルキレンのメチレン単位の1つ以上が、O、NHC(O)およびC(O)NHから独立して選択される部分で置換されている、請求項2〜6のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子C。
- 表3から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
- 以下を含む方法によって製造される標識有機化合物E:
(1)
(2) 請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子Cの第1の官能基を有機化合物Aとカルベンまたはニトロンまたはフリーラジカル反応条件下で反応させて、請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子Cの第2の官能基を有する中間体Dを形成し、第2の官能基を標識を含む標識分子Bと反応させる。 - 有機化合物Aが反応性官能基を含まない、請求項12に記載の標識有機化合物E。
- 標識がユニーク配列、または蛍光タグ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項12または13に記載の標識有機化合物E。
- 固有の配列が、一本鎖DNAまたはRNA、二本鎖DNAまたはRNA、三重鎖DNAまたはRNA、多本鎖天然または人工オリゴヌクレオチド、または化学修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項14に記載の標識有機化合物E。
- ユニーク配列がオリゴヌクレオチドを含む、請求項13に記載の標識有機化合物E。
- 表4から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
- 標識部分、リンカー、および有機化合物部分を含む異性体である標識有機化合物のセットであって、各異性体は同一の標識部分、同一のリンカーおよび同一の有機化合物部分を有し、標識部分は、各異なる異性体中のリンカーを介して有機化合物部分の異なる部位に結合される、標識有機化合物のセット。
- (1)有機化合物Aと請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子Cとのカルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応によって異性体化合物が生成される複数の異性体化合物、および/または(2)有機化合物Aとリンカー前駆体分子Cとのカルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応によって生成される化合物Dの不均化反応の生成物である化合物の1つ以上の一対を含む混合物。
- 有機化合物Aが反応性官能基を含まない、請求項19に記載の混合物。
- 不均化反応生成物の一対が、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応によって生成される化合物Dの分子量プラス2である分子量を有する化合物Fと、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応によって生成される化合物Dの分子量マイナス2である分子量を有する化合物F'とを含む、請求項19または20に記載の混合物。
- 以下を含む方法によって製造される、複数の異性体標識化合物の混合物:
(1) 請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子の第1の官能基を有機化合物Aとカルベンまたはニトロンまたはフリーラジカル反応条件下で反応させて、請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子の第2の官能基を有する中間体Dを形成し、
(2)第2の官能基を標識を含む標識分子Bと反応させる。 - 標識が、ユニーク配列、または蛍光タグ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項22に記載の混合物。
- 固有の配列が、一本鎖DNAもしくはRNA、二本鎖DNAもしくはRNA、三重鎖DNAもしくはRNA、または多本鎖天然もしくは人工オリゴヌクレオチドもしくは化学修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項23に記載の混合物。
- ユニーク配列がオリゴヌクレオチドを含む、請求項23に記載の混合物。
- (1)
(2) 有機化合物Aを標識する方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子Cの第1の官能基を有機化合物Aとカルベンまたはニトロンまたはフリーラジカル反応条件下で反応させて、請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子の第2の官能基を有する中間体Dを形成することと、第2の官能基を標識を含む標識分子Bと反応させることとを含む方法。 - 有機化合物Aが反応性官能基を含まない、請求項24に記載の方法。
- リンカー前駆体分子Cの第1の官能基が、有機化合物Aの複数の部位と反応して、複数の異性体生成物の混合物を形成する、請求項26または27に記載の方法。
- 標識が、ユニーク配列、または蛍光タグ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ユニークな配列が、一本鎖DNAまたはRNA、二本鎖DNAまたはRNA、三本鎖DNAまたはRNA、多本鎖天然オリゴヌクレオチド、多本鎖人工オリゴヌクレオチド、または化学修飾オリゴヌクレオチドなどを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記ユニークな配列がオリゴヌクレオチドを含む、請求項29に記載の方法。
- 固有の有機化合物が固有の標識で標識されている、請求項26〜30のいずれか1項に記載の方法に従って各製造された少なくとも2つの標識有機化合物を含む標識有機化合物のライブラリー。
- 各々が固有の標識で標識された少なくとも10個の固有の有機化合物を含む、請求項32に記載のライブラリー。
- 各々が固有の標識で標識された少なくとも50の固有の有機化合物を含む、請求項32に記載のライブラリー。
- 固有の標識がユニーク配列を有するオリゴヌクレオチドで請求項32〜34のいずれか1項に記載のライブラリー。
- 標的に結合する有機化合物を同定する方法であって、請求項32〜35のいずれか1項に記載のライブラリーをアッセイし、それらの標識に従って標的に結合する有機化合物を同定することを含む、方法。
- (1) 2つの共役二重結合を有する化合物を同定するための方法であって、該方法は請求項1〜10のいずれか1項に記載のリンカー前駆体分子Cの第1の官能基を有機化合物Aと、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応条件下で反応させて、
(2)リンカー前駆体分子の第2の官能基が未反応のままである生成物または生成物の混合物を形成することと、生成物または生成物の混合物を分析することとを含み、一対の不均化反応生成物の存在は有機化合物Aが2つの共役二重結合を有することを示し、不均化反応生成物の対は、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応の生成物Dの分子量に2を加えたものである分子量を有する化合物Fと、カルベンまたはニトレンまたはフリーラジカル反応の生成物Dの分子量に2を加えたものである分子量を有する化合物F'とを含む。 - ルテオリン、ナリンギン、ヒエロシド、リキリチン、エピカテキン、エピガロカテキン、ダフネチン、F001、F002、F003もしくはF006、またはそれらの誘導体の治療的に有効な量を被検者に投与することを含む、癌、脳卒中、心筋梗塞、神経変性疾患またはそれを必要とする被検者における炎症を治療するための方法。
- 被検者が、BRCA1、BRCA2、PALB2またはPTENT変異を有するがん細胞を有する、請求項38記載の方法。
- 前記突然変異が不活性化突然変異で請求項39に記載の方法。
被検者が、対応する正常細胞と比較してPARPタンパク質を過剰発現するがん細胞を有する、請求項38記載の方法。 - 神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、萎縮性脊髄炎、助剤認知症、および血管性認知症、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項38記載の方法。
- 炎症が、パーキンソン病、関節リウマチ、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節リウマチ、グレーブス病、橋本病、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、シェーグレン症候群、I型糖尿病、血管炎、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症および強直性脊椎炎からなる群より選択される疾患または状態と関連している、請求項38記載の方法。
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