JP2021529779A - 抗体腫瘍ターゲティングアセンブリ複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2018年7月2日に出願された米国仮出願第62/693,125号の恩典を主張し、この米国仮特許出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
分野
本願は、がんを処置するための標的指向された免疫細胞エンゲージング作用物質(targeted immune cell engaging agent)に関する。
がんは、多くの命を奪い、苦難と、経済的影響をもたらす。がんを標的とするための免疫治療戦略は、トランスレーショナル臨床研究の活発な一領域になっている。
本明細書に従い、本願は、抗体腫瘍ターゲティングアセンブリ複合体(tumor-targeting assembly complex:ATTAC)を用いるがん処置の作用物質および方法を記載する。
表1Aは、本明細書において言及するある特定の配列の一覧である。表1Bは、本明細書において使用するある特定のコンストラクト配列の一覧である。
I. ATTAC
ATTACという用語は、抗体腫瘍ターゲティングアセンブリ複合体を指す。本願は、複合体(complex)という単語を使用することにより、完全な機能的分子(すなわち「複合体」)を作るには第1の成分と第2の成分とがどちらも必要であることをいう。複合体という用語は、(i)がん細胞上の抗原発現、(ii)プロテアーゼ位置および(iii)望ましい免疫細胞上の免疫細胞マーカーに基づくブール演算子論理も指す。本発明者らは、論理ゲート構築を応用することにより、T細胞エンゲージング抗体に伴う現下の課題の多くを取り除く。
(a)標的指向された免疫細胞結合作用物質を含む第1の成分は、
i. がんを標的とする能力を有するターゲティング部分、
ii. 第1の成分の一部ではない第2の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫細胞エンゲージング活性を示す能力を有する、第1の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含み、かつ
(b)選択的な免疫細胞結合作用物質を含む第2の成分は、
i. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する免疫細胞選択部分、
ii. 第1の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫細胞エンゲージング活性を示す能力を有する、第2の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含み、
第1の免疫細胞エンゲージングドメインと第2の免疫細胞エンゲージングドメインは、どちらも不活性結合パートナーに結合していない場合に、結合する能力を有する。
a. がん細胞によって発現される酵素によって切断されるか、
b. がん細胞内部でのpH感受性切断反応によって切断されるか、
c. 補体依存性切断反応によって切断されるか、または
d. 当該作用物質中のターゲティング部分と同じもしくは異なるターゲティング部分によってがん細胞に共局在化されたプロテアーゼによって切断される。
いくつかの態様において、第1の成分は第2の成分に共有結合している。いくつかの態様において、第1の成分は第2の成分に共有結合していない。
いくつかの態様において、ATTACは、特定の免疫細胞に特異的な免疫細胞選択部分を含む。いくつかの態様において、免疫細胞選択部分は、CD8+T細胞、CD4+T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、γδT細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT細胞)または操作された免疫細胞に特異的である。操作された免疫細胞とは、新しい特異性を有する操作された受容体を伴う免疫細胞を指す。操作された免疫細胞の例として、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞、CAR NK、CAR NKT、またはCAR γδT細胞が挙げられる。
ターゲティング部分は、標的指向された免疫細胞エンゲージング作用物質を含む第1の成分において、がん細胞の局所環境に当該作用物質を送達することによって機能し、限局的処置戦略を可能にする。ある特定の態様において、ターゲティング部分は、がん細胞に特異的に結合することによってがん細胞を標的とする。いくつかの例において、ターゲティング部分は、不活性結合パートナーが第1の免疫細胞エンゲージングドメインに結合している場合でも、がん細胞に特異的に結合する。
免疫細胞エンゲージングドメイン機能は、第1の免疫細胞エンゲージングドメインが第2の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に、免疫細胞エンゲージング活性を示す能力を有する。不活性結合パートナーが除去された場合に、第1の免疫細胞エンゲージングドメインと第2の免疫細胞エンゲージングドメインとが互いに対を形成すると、それらは免疫細胞に結合することができる。この結合は免疫細胞の活性化をもたらすことができる。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインはT細胞エンゲージングドメインである。標的指向されたT細胞エンゲージング作用物質(targeted T-cell engaging agent)は第1のT細胞エンゲージングドメインを含むが、これは、単独ではT細胞をエンゲージすることができない。その代わりに、第1のT細胞エンゲージングドメインは、標的指向されたT細胞エンゲージング作用物質の一部ではない第2のT細胞エンゲージングドメインに結合した場合に、活性を示す能力を有する。したがって、第1のT細胞エンゲージングドメインと第2のT細胞エンゲージングドメインは、単独ではT細胞エンゲージング活性を有しないが、互いに対を形成した場合にはその活性を有する、任意の二部分でありうる。言い換えると、第1のT細胞エンゲージングドメインと第2のT細胞エンゲージングドメインは、機能的に活性なタンパク質の相補的な半分同士である。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインはナチュラルキラー細胞エンゲージングドメインである。二成分系において2つのナチュラルキラー細胞エンゲージングドメインが互いに会合すると、それらは、NK細胞表面上の抗原に結合して、これらの細胞をエンゲージしうる。いくつかの態様において、NK細胞表面上の抗原は、NKG2D、CD16、NKp30、NKp44、NKp46またはDNAMでありうる。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインはマクロファージエンゲージングドメインである。本明細書にいう「マクロファージ」とは、単核食細胞系の任意の細胞、例えば群化系列決定済み(grouped lineage-committed)骨髄前駆体、循環単球、常在マクロファージ、および樹状細胞(DC)などを指す。常在マクロファージの例としてはクッパー細胞およびミクログリアを挙げることができる。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインは好中球エンゲージングドメインである。二成分系において2つの好中球エンゲージングドメインが互いに会合すると、それらは好中球表面上の抗原に結合して、これらの細胞をエンゲージしうる。いくつかの態様において、好中球表面上の抗原は、CD89(FcαR1)、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、CD11b(CR3、αMβ2)、TLR2、TLR4、CLEC7A(デクチン1)、ホルミルペプチド受容体1(FPR1)、ホルミルペプチド受容体2(FPR2)またはホルミルペプチド受容体3(FPR3)でありうる。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインは好酸球エンゲージングドメインである。二成分系において2つの好酸球エンゲージングドメインが互いに会合すると、それらは好酸球表面上の抗原に結合して、これらの細胞をエンゲージしうる。いくつかの態様において、好酸球表面上の抗原はCD89(Fcα受容体1)、FcεRI、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIIB(CD16b)またはTLR4でありうる。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインは好塩基球エンゲージングドメインである。二成分系において2つの好塩基球エンゲージングドメインが互いに会合すると、それらは好塩基球表面上の抗原に結合して、これらの細胞をエンゲージしうる。いくつかの態様において、好塩基球表面上の抗原はCD89(Fcα受容体1)またはFcεRIでありうる。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインはγδT細胞エンゲージングドメインである。本明細書にいうγδT細胞とは、1つのガンマ鎖(γ)と1つのデルタ鎖(δ)とで構成されているTCRを有するT細胞を指す。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインはNKTエンゲージングドメインである。NKT細胞とは、Vα24およびVβ11 TCR受容体を発現するT細胞を指す。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインは操作された免疫細胞エンゲージングドメインである。
ATTACは、少なくとも1つの不活性結合パートナーであって、それが結合する免疫細胞エンゲージングドメインに結合して、ある特定の条件が生じない限り、それが別の免疫エンゲージングドメインに結合することを妨げる能力を有する、該不活性結合パートナーも含む。免疫細胞エンゲージングドメインは、それが少なくとも1つの不活性結合パートナーに結合している場合には、免疫細胞エンゲージング活性を有しない。
いくつかの態様において、免疫細胞エンゲージングドメインがVHドメインまたはVLドメインである場合、不活性結合パートナーは、免疫細胞結合ドメインと対を形成することで機能的抗体を形成して免疫細胞抗原に結合することができる対応するVLドメインまたはVHドメインに対して、相同性を有する。この免疫細胞抗原は、T細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、好中球、好酸球、好塩基球、γδT細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT細胞)、または操作された免疫細胞を含む任意の免疫細胞上に存在する抗原でありうる。いくつかの態様において、この免疫細胞抗原はCD3である。
いくつかの態様において、不活性結合パートナーとして使用されるVHまたはVLは、免疫細胞エンゲージングドメインのVLまたはVHとは無関係である。言い換えると、不活性結合パートナーは、免疫細胞エンゲージングドメインのVLまたはVHと通常会合する対応するVHまたはVLに対して、配列相同性をほとんどまたはまったく有しなくてもよい。いくつかの態様において、不活性結合パートナーとして使用されるVHまたはVLは、免疫細胞エンゲージングドメインとして使用されるVLまたはVHとは異なる抗体またはscFvに由来しうる。
概要として、切断部位は、(i)がん細胞によって発現される酵素によって切断されるか、(ii)がん細胞内部でのpH感受性切断反応によって切断されるか、(iii)補体依存性切断反応によって切断されるか、または(iv)当該作用物質中のターゲティング部分と同じもしくは異なるターゲティング部分によってがん細胞に共局在化されたプロテアーゼによって切断されうる。いくつかの態様において、切断部位はプロテアーゼ切断部位である。
を切断し、ADAM28は
を切断し、MMP2は
を切断する。表1Aまたは表3Aに列挙した他の切断部位も用いうる。がんと関連するプロテアーゼ切断部位およびプロテアーゼは当技術分野において周知である。Oncomine(www.oncomine.org)はオンラインのがん遺伝子発現データベースであるので、本発明の作用物質ががん処置用である場合、当業者は、所与のがんタイプを処置するのに適切であると考えられる特定のプロテアーゼ切断部位(または2つのプロテアーゼ切断部位)を同定するために、Oncomineデータベースを検索しうる。これに代わるデータベースとして、European Bioinformatic Institute(www.ebi.ac.uk)、特に(www.ebi.ac.uk/gxa)が挙げられる。プロテアーゼデータベースには、ExPASy Peptide Cutter(ca.expasy.org/tools/peptidecutter)およびPMAP.Cut DB(cutdb.burnham.org)がある。
切断部位に加えて、リンカーは、任意で、ATTACの別々の部分を一緒に結合させるためにも使用しうる。リンカーとは、これらの部分を一緒に結合させる任意の化学部分を包含するものとする。いくつかの態様において、リンカーはフレキシブルリンカーでありうる。リンカーとしては、ペプチド、ポリマー、ヌクレオチド、核酸、多糖、および脂質有機種(例えばポリエチレングリコール)が挙げられる。いくつかの態様において、リンカーはペプチドリンカーである。ペプチドリンカーは約2〜100、10〜50、または15〜30アミノ酸長でありうる。いくつかの態様において、ペプチドリンカーは、少なくとも10アミノ酸長、少なくとも15アミノ酸長または少なくとも20アミノ酸長、かつ80アミノ酸長以下、90アミノ酸長以下、または100アミノ酸長以下である。いくつかの態様において、リンカーは、単一のまたは反復する
配列を有する、ペプチドリンカーである。
本明細書に記載のATTACは遺伝子工学の技法を使って作製することができる。具体的には、適切な宿主において核酸を発現させることでATTACを生産しうる。例えば、ATTACを、その構成部分およびリンカーのすべてを含めてコードする核酸配列を含むベクターを調製し、そのベクターを使って適切な宿主細胞を形質転換しうる。
ATTACは薬学的組成物として用いられうる。したがって、それらは薬学的に許容される担体を使って調製しうる。例えば非経口投与が望まれる場合、ATTACは、滅菌パイロジェンフリー注射用水または滅菌パイロジェンフリー食塩水に入れて提供されうる。あるいは、ATTACは、滅菌液状担体を加えて再懸濁するための凍結乾燥型で提供されうる。
本明細書に記載のATTACは、各成分をさまざまな態様で上に詳述したとおり、少なくとも第1の成分と第2の成分とを含むATTACを患者に投与する工程を含む、がん細胞の存在を特徴とする患者における疾患を処置する方法において使用しうる。加えて、本明細書に記載の作用物質は、患者にATTACを投与する工程を含む、患者自身の免疫応答をがん細胞にターゲティングする方法においても使用しうる。
ATTACプラットフォームの初期試験を容易にして実証実験を行うために、FITCを用いるモデル系を使用した。免疫細胞を免疫細胞マーカーに対するFITC標識抗体で染色し、初期試験には抗FITC ATTAC成分を使用した。
望ましくない腫瘍細胞を、ATTACの組合せで標識するか、またはEpCAMに結合し細胞表面でプロセシングされると結合し直して機能的抗CD3活性化ドメインを生じるT細胞エンゲージング抗体(TEAC)成分で標識する。TEACとは、両方の成分ががん細胞を標的とするキットまたは組成物を指す(WO2017/087789参照)。TEACは、ATTACに含まれている免疫細胞選択部分を欠く。この対形成はサイトカイン分泌によるT細胞応答を生成するので、この対形成を陽性対照として使用した。
完全な抗CD3分子が腫瘍細胞の表面上にあれば、T細胞は活性化された状態になりうることを実証するために、陽性対照として、腫瘍細胞をBiTE(SEQ ID NO:168)で標識した。腫瘍細胞表面上に抗CD3分子がなければT細胞活性化は起きないことを実証するために、陰性対照として、T細胞を無処理の腫瘍細胞と共にインキュベートした。
IFN-γELISAアッセイには、ThermoFisher製のキット(カタログ番号88-7316-77)を使用した。
細胞を3mlのFACS緩衝液(PBS+2%血清)中で洗浄し、上清を捨てた。細胞をCD3、CD4、CD8およびCD69(T細胞活性化マーカー)に対する抗体で30分間染色した。FACS緩衝液を使って過剰の抗体を洗い流した。フローサイトメーターでの実験に先だって細胞を濾過した。
図3A〜3CにTEACによる選択的T細胞活性化の結果を示す。この実験は、FITCコンジュゲート抗体でT細胞を標識しても、腫瘍細胞表面上のCD3分子を認識し、それに応答して活性化された状態になるそれらの能力は変化しないことを実証している。標的細胞は、EpCAM-CD3VH TEAC成分とEpCAM-CD3VL TEAC成分とに結合する(したがって抗CD3分子の両半分を有する)ことになる。図3Aに示すように、予想どおり、IFNγ放出量は、TEAC標識腫瘍細胞を使ったすべての試験にわたって、よく似ており、したがってT細胞表面上のFITCコンジュゲート抗体の明白な阻害効果はない。すなわち結合している抗体による遮断はない。
FITCを用いるモデル系ではなく、免疫細胞への直接ターゲティングによる実験を行った。
腫瘍細胞抗原を標的とするATTAC1と免疫細胞抗原を標的とするATTAC2との活性を評価するために、インターフェロンγ放出も使用した。この実施例において、ATTAC1は、腫瘍細胞上に発現するEpCAMを標的とすることによってがんを標的とする能力を有するターゲティング部分と、抗CD3 VHドメインとを含む。ATTAC2は、CD8を標的とすることによって免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する免疫細胞選択部分と、抗CD3 VHドメインとを含む。
ATTAC1が腫瘍細胞抗原を標的とし、ATTAC2が免疫細胞抗原を標的とする、ATTAC対の濃度依存性を試験した。
FITCを用いるモデル系でも、T細胞サブセットの選択的活性化を試験した。
末梢血単核球を抗CD8 ATTAC成分で標識し、過剰のATTAC成分を洗浄によって除去する。抗CD8 ATTAC成分は、抗CD3活性化ドメインの半分(VL)を含有する。望ましくない腫瘍細胞株は、抗CD3活性化ドメインの対応する半分(VH)を含有する抗EpCAM ATTAC成分(SEQ ID NO:166)で標識されると考えられる。そうすれば、ATTACは、末梢血単核球内のCD8 T細胞上のCD3を特異的に活性化することができると考えられる。CD8 T細胞の活性化は、IFNγ分泌に関するELISAによってアッセイするか、CD69およびCD38などの活性化マーカーをアッセイするフローサイトメトリーによってアッセイすることができる。
末梢血単核球を抗CD4 ATTAC成分で標識し、過剰のATTAC成分を洗浄によって除去する。抗CD4 ATTAC成分は、抗CD3活性化ドメインの半分(VL)を含有する(SEQ ID NO:166)。望ましくない腫瘍細胞株は、抗CD3活性化ドメインの対応する半分(VH)を含有する抗EpCAM ATTAC成分で標識されると考えられる。そうすれば、ATTACは、末梢血単核球内のCD4 T細胞上のCD3を特異的に活性化することができると考えられる。CD4 T細胞の活性化は、IFNγ分泌に関するELISAによってアッセイするか、CD69およびCD38などの活性化マーカーをアッセイするフローサイトメトリーによってアッセイすることができる。
以下の番号付き項目は本明細書に記載の態様であるが、ここに具陳する態様は限定するものではない。
項目1. a. 標的指向された免疫細胞結合作用物質を含む第1の成分であって、
i. がんを標的とする能力を有するターゲティング部分;
ii. 該第1の成分の一部ではない第2の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫エンゲージング活性を示す能力を有する、第1の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含む、該第1の成分、
b. 選択的な免疫細胞結合作用物質を含む第2の成分であって、
i. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する免疫細胞選択部分;
ii. 該第1の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫細胞エンゲージング活性を示す能力を有する、第2の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含み、
該第1の免疫細胞エンゲージングドメインと該第2の免疫細胞エンゲージングドメインが、どちらも不活性結合パートナーに結合していない場合に、結合する能力を有する、
該第2の成分
を含む、患者における該がんを処置するための作用物質であって、
該第1の免疫細胞エンゲージングドメインまたは該第2の免疫細胞エンゲージングドメインのうちの少なくとも一方が、
不活性結合パートナーが除去されない限り該第1の免疫細胞エンゲージングドメインと該第2の免疫細胞エンゲージングドメインとが互いに結合しないように、該不活性結合パートナーに結合しており、かつ
不活性結合パートナーとそれが結合する該免疫細胞エンゲージングドメインとを分離する切断部位をさらに含み、
該切断部位が、
1. がん細胞によって発現される酵素によって切断されるか、
2. がん細胞内部でのpH感受性切断反応によって切断されるか、
3. 補体依存性切断反応によって切断されるか、または
4. 該作用物質中の該ターゲティング部分と同じもしくは異なるターゲティング部分によってがん細胞に共局在化されたプロテアーゼによって切断される、
該作用物質。
項目2. 前記第1の成分が前記第2の成分に共有結合していない、項目1の作用物質。
項目3. 前記第1の成分が前記第2の成分に共有結合している、項目1の作用物質。
項目4. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、前記免疫細胞の表面に発現する抗原に結合する能力を有する、項目1〜項目3のいずれかの作用物質。
項目5. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分が、T細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、好中球、好酸球、好塩基球、γδT細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT細胞)、または操作された免疫細胞を選択的に標的とする、項目1〜項目4のいずれかの作用物質。
項目6. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分がT細胞を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目7. 前記T細胞が細胞傷害性T細胞である、項目6の作用物質。
項目8. 前記細胞傷害性T細胞がCD8+T細胞である、項目7の作用物質。
項目9. 前記T細胞がヘルパーT細胞である、項目6の作用物質。
項目10. 前記ヘルパーT細胞がCD4+T細胞である、項目9の作用物質。
項目11. 前記免疫細胞選択部分がCD8、CD4、またはCXCR3を標的とする、項目6〜項目10のいずれかの作用物質。
項目12. 前記免疫細胞選択部分が制御性T細胞に特異的に結合しない、項目6〜項目11のいずれかの作用物質。
項目13. 前記免疫細胞選択部分がTH17細胞に特異的に結合しない、項目6〜項目12のいずれかの作用物質。
項目14. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、CD3に結合する能力を有する、項目6〜項目13のいずれかの作用物質。
項目15. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、TCRに結合する能力を有する、項目6〜項目13のいずれかの作用物質。
項目16. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分がナチュラルキラー細胞を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目17. 前記免疫細胞選択部分がCD2またはCD56を標的とする、項目16の作用物質。
項目18. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、NKG2D、CD16、NKp30、NKp44、NKp46、またはDNAMに結合する能力を有する、項目16〜項目17のいずれかの作用物質。
項目19. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分がマクロファージを選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目20. 前記免疫細胞選択部分がCD14、CD11b、またはCD40を標的とする、項目19の作用物質。
項目21. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、CD89(Fcα受容体1)、CD64(Fcγ受容体1)、CD32(Fcγ受容体2A)、またはCD16a(Fcγ受容体3A)に結合する能力を有する、項目19〜項目20のいずれかの作用物質。
項目22. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分が好中球を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目23. 前記免疫細胞選択部分がCD15を標的とする、項目22の作用物質。
項目24. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、CD89(FcαR1)、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、CD11b(CR3、αMβ2)、TLR2、TLR4、CLEC7A(デクチン1)、ホルミルペプチド受容体1(FPR1)、ホルミルペプチド受容体2(FPR2)、またはホルミルペプチド受容体3(FPR3)に結合する能力を有する、項目22〜項目23のいずれかの作用物質。
項目25. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分が好酸球を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目26. 前記免疫細胞選択部分が、CD193、シグレック-8、またはEMR1を標的とする、項目25の作用物質。
項目27. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、CD89(Fcα受容体1)、FcεRI、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIIB(CD16b)、またはTLR4に結合する能力を有する、項目25〜項目26のいずれかの作用物質。
項目28. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分が好塩基球を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目29. 前記免疫細胞選択部分が、2D7、CD203c、またはFcεRIαを標的とする、項目28の作用物質。
項目30. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、CD89(Fcα受容体1)またはFcεRIに結合する能力を有する、項目28〜項目29のいずれかの作用物質。
項目31. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分がγδT細胞を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目32. 前記免疫細胞選択部分がγδTCRを標的とする、項目31の作用物質。
項目33. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、γδTCR、NKG2D、CD3複合体(CD3ε、CD3γ、CD3δ、CD3ζ、CD3η)、4-1BB、DNAM-1、またはTLR(TLR2、TLR6)に結合する能力を有する、項目31〜項目32のいずれかの作用物質。
項目34. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分がナチュラルキラーT細胞を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目35. 前記免疫細胞選択部分がVα24またはCD56を標的とする、項目34の作用物質。
項目36. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、αβTCR、NKG2D、CD3複合体(CD3ε、CD3γ、CD3δ、CD3ζ、CD3η)、4-1BB、またはIL-12Rに結合する能力を有する、項目34〜項目35のいずれかの作用物質。
項目37. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分が、操作された免疫細胞を選択的に標的とする、項目5の作用物質。
項目38. 前記操作された免疫細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)T細胞、CARナチュラルキラー細胞、CARナチュラルキラーT細胞、またはCAR γδT細胞である、項目37の作用物質。
項目39. 前記免疫細胞選択部分が、CAR、または免疫細胞上に発現したマーカーを標的とする、項目37〜項目38の作用物質。
項目40. 前記免疫選択部分がLNGFRまたはCD20を標的とする、項目37〜項目39の作用物質。
項目41. 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、前記操作された免疫細胞によって発現される抗原に結合する能力を有する、項目37〜項目40の作用物質。
項目42. 前記操作された免疫細胞によって発現される抗原がCD3である、項目37〜項目41の作用物質。
項目43. 前記免疫細胞選択部分が抗体またはその抗原特異的結合フラグメントを含む、項目1〜項目42のいずれかの作用物質。
項目44. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントがT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目45. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントが、細胞傷害性T細胞上またはヘルパーT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目43のいずれかの作用物質。
項目46. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントがマクロファージ上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目47. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントがナチュラルキラー細胞上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目48. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントが好中球上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目49. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントが好酸球上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目50. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントがγδT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目51. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントがナチュラルキラーT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目52. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントが、操作された免疫細胞上の抗原に特異的に結合する、項目43の作用物質。
項目53. 前記操作された免疫細胞が、CAR T細胞、CARナチュラルキラー細胞、CARナチュラルキラーT細胞、またはCAR γδT細胞である、項目43の作用物質。
項目54. 前記免疫選択部分がアプタマーを含む、項目1〜項目42のいずれかの作用物質。
項目55. 前記アプタマーがT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目56. T細胞が細胞傷害性T細胞またはヘルパーT細胞である、項目55の作用物質。
項目57. 前記アプタマーがマクロファージ上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目58. 前記アプタマーがナチュラルキラー細胞上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目59. 前記アプタマーが好中球上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目60. 前記アプタマーが好酸球上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目61. 前記アプタマーがγδT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目62. 前記アプタマーがナチュラルキラーT細胞上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目63. 前記アプタマーが、操作された免疫細胞上の抗原に特異的に結合する、項目54の作用物質。
項目64. 前記操作された免疫細胞が、CAR T細胞、CARナチュラルキラー細胞、CARナチュラルキラーT細胞、またはCAR γδT細胞である、項目54の作用物質。
項目65. 前記アプタマーがDNAを含む、項目54〜項目64のいずれかの作用物質。
項目66. 前記アプタマーがRNAを含む、項目54〜項目64のいずれかの作用物質。
項目67. 前記アプタマーが一本鎖である、項目65〜項目66のいずれかの作用物質。
項目68. 前記アプタマーが、ランダム候補ライブラリーから選択された選択的な免疫細胞結合特異的アプタマーである、項目54〜項目67のいずれかの作用物質。
項目69. 前記ターゲティング部分が抗体または抗原特異的結合フラグメントである、項目1〜項目68のいずれかの作用物質。
項目70. 前記抗体またはその抗原特異的結合フラグメントが、がん抗原に特異的に結合する、項目69の作用物質。
項目71. 前記ターゲティング部分がアプタマーである、項目1〜項目68のいずれかの作用物質。
項目72. 前記アプタマーが、がん抗原に特異的に結合する、項目71の作用物質。
項目73. 前記アプタマーがDNAを含む、項目71〜項目72のいずれかの作用物質。
項目74. 前記アプタマーがRNAを含む、項目71〜項目72のいずれかの作用物質。
項目75. 前記アプタマーが一本鎖である、項目73〜項目74のいずれかの作用物質。
項目76. 前記アプタマーが、ランダム候補ライブラリーから選択された標的細胞特異的アプタマーである、項目71〜項目75のいずれかの作用物質。
項目77. 前記アプタマーが抗EGFRアプタマーである、項目71〜項目76のいずれかの作用物質。
項目78. 前記抗EGFRアプタマーがSEQ ID NO:95〜164のうちのいずれか1つを含む、項目77のいずれかの作用物質。
項目79. 前記アプタマーが1ピコモル濃度〜500ナノモル濃度のKdで前記がん細胞上のがんに結合する、項目71〜項目78のいずれかの作用物質。
項目80. 前記アプタマーが1ピコモル濃度〜100ナノモル濃度のKdで前記がんに結合する、項目71〜項目79のいずれかの作用物質。
項目81. 前記ターゲティング部分が、IL-2、IL-4、IL-6、α-MSH、トランスフェリン、葉酸、EGF、TGF、PD1、IL-13、幹細胞因子、インスリン様成長因子(IGF)、またはCD40を含む、項目1〜項目68のいずれかの作用物質。
項目82. 前記ターゲティング部分が、IL-2、IL-4、IL-6、α-MSH、トランスフェリン、葉酸、EGF、TGF、PD1、IL-13、幹細胞因子、インスリン様成長因子(IGF)、またはCD40の完全長配列を含む、項目1〜項目68のいずれかの作用物質。
項目83. 前記ターゲティング部分が、IL-2、IL-4、IL-6、α-MSH、トランスフェリン、葉酸、EGF、TGF、PD1、IL-13、幹細胞因子、インスリン様成長因子(IGF)、またはCD40の切断型、類似体、変異体、または誘導体を含む、項目1〜項目68のいずれかの作用物質。
項目84. 前記ターゲティング部分が前記がん上の標的に結合し、該標的が、IL-2受容体、IL-4、IL-6、メラニン細胞刺激ホルモン受容体(MSH受容体)、トランスフェリン受容体(TR)、葉酸受容体1(FOLR)、葉酸ヒドロキシラーゼ(FOLH1)、EGF受容体、PD-L1、PD-L2、IL-13R、CXCR4、IGFR、またはCD40Lを含む、項目1〜項目68のいずれかの作用物質。
項目85. 一方の免疫細胞エンゲージングドメインがVHドメインを含み、かつ他方の免疫細胞エンゲージングドメインがVLドメインを含む、項目1〜項目84のいずれかの作用物質。
項目86. 第1の免疫細胞結合パートナーが、不活性結合パートナーに結合しており、かつ切断部位によってそれから分離される、項目1〜項目85のいずれかの作用物質。
項目87. 第2の免疫細胞結合パートナーが、不活性結合パートナーに結合しており、かつ切断部位によってそれから分離される、項目1〜項目86のいずれかの作用物質。
項目88. a. 前記第1の免疫細胞結合パートナーが不活性結合パートナーに結合しており、かつ第1の切断部位によってそれから分離され、かつ
b. 前記第2の免疫細胞結合パートナーが、該不活性結合パートナーに結合しており、かつ第2の切断部位によってそれから分離される、
項目1〜項目87のいずれかの作用物質。
項目89. 前記第1の切断部位および第2の切断部位が同じ切断部位である、項目88の作用物質。
項目90. 前記第1の切断部位および第2の切断部位が異なる切断部位である、項目88の作用物質。
項目91. 少なくとも1つの切断部位がプロテアーゼ切断部位である、項目1〜項目90のいずれかの作用物質。
項目92. 前記がん細胞によって発現される少なくとも1つの酵素がプロテアーゼである、項目1〜項目91のいずれかの作用物質。
項目93. 少なくとも1つの不活性結合パートナーが前記免疫細胞エンゲージングドメインに特異的に結合する、項目1〜項目92のいずれかの作用物質。
項目94. 少なくとも1つの不活性結合パートナーがVHドメインまたはVLドメインである、項目93の作用物質。
項目95. a. 前記免疫細胞エンゲージングドメインがVHドメインである場合、前記不活性結合パートナーがVLドメインであり、かつ
b. 前記免疫細胞エンゲージングドメインがVLドメインである場合、前記不活性結合パートナーがVHドメインである、
項目94の作用物質。
項目96. 前記第1の成分が、切断部位を含むリンカーによって前記第2の成分に共有結合している、項目3の作用物質。
項目97. 前記切断部位がプロテアーゼ切断部位である、項目96の作用物質。
項目98. 前記プロテアーゼ切断部位が血中で切断されうる、項目97の作用物質。
項目99. 前記プロテアーゼ切断部位が、トロンビン、好中球エステラーゼ、またはフューリンの切断部位である、項目98の作用物質。
項目100. 前記プロテアーゼ切断部位が腫瘍関連プロテアーゼによって切断されうる、項目97の作用物質。
項目101. 前記腫瘍関連プロテアーゼ切断部位がSEQ ID NO:1〜84のうちのいずれか1つを含む、項目100の作用物質。
項目102. a. 標的指向された免疫細胞結合作用物質を含む第1の成分であって、
i. がんを標的とする能力を有するターゲティング部分;
ii. 該第1の成分の一部ではない第2の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫エンゲージング活性を示す能力を有する、第1の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含む、該第1の成分、
b. 第1の免疫細胞エンゲージングドメインと不活性結合パートナーとを分離し、
i. がん細胞によって発現される酵素によって切断されるか、
ii. がん細胞内部でのpH感受性切断反応によって切断されるか、
iii. 補体依存性切断反応によって切断されるか、または
iv. 作用物質中の該ターゲティング部分と同じもしくは異なるターゲティング部分によってがん細胞に共局在化されたプロテアーゼによって切断される、
切断部位
を含み、選択的な免疫細胞結合作用物質を含む、患者における該がんを処置するための作用物質であって、
該切断部位の切断が、該不活性結合パートナーの喪失を引き起こし、該作用物質の一部ではない該第2の免疫細胞エンゲージングドメインへの結合を可能にする、
該作用物質。
項目103. 項目1〜項目101のいずれかの作用物質の第1の成分および第2の成分をコードする核酸分子のセット。
項目104. 項目102の選択的な免疫細胞結合作用物質をコードする核酸分子。
項目105. 項目1〜項目101のいずれかの作用物質を投与する工程を含む、患者におけるがんを処置する方法。
項目106. 前記患者が腫瘍中に制御性T細胞を有する場合、前記選択的な免疫細胞結合作用物質が、制御性免疫細胞上に存在するマーカー(CD4およびCD25を含むが、それらに限定されない)を標的としない、項目105の方法。
項目107. 前記選択的な免疫細胞結合作用物質が、TH17細胞上に存在するマーカーを標的としない、項目105〜項目106のいずれかの方法。
項目108. 前記選択的な免疫細胞結合作用物質が、腫瘍細胞を溶解の標的とするT細胞を活性化する、項目105〜項目107のいずれかの方法。
項目109. 前記患者が腫瘍中に制御性T細胞を有する場合、前記免疫細胞選択部分が、CD8に特異的に結合することにより、CD8+T細胞を標的とする、項目105〜項目108のいずれかの方法。
項目110. 前記患者が腫瘍中に制御性T細胞を有する場合、前記免疫細胞選択部分が、CXCR3に特異的に結合することにより、CD8+T細胞およびCD4+T細胞を標的とする、項目105〜項目108のいずれかの方法。
項目111. 前記がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎がん、黒色腫、肺がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、脳がん、食道がん、胃がん、膵がん、結腸直腸がん、肝がん、白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、リンパ増殖性障害、骨髄異形成障害、骨髄増殖性疾患、または前悪性疾患のうちのいずれか1つである、項目105〜項目110のいずれかの方法。
項目112. 項目1〜項目101のいずれかの作用物質を患者に投与する工程を含む、該患者の免疫応答をがんにターゲティングする方法。
上述の明細は、当業者が前記態様を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。上記の説明および実施例は、ある特定の態様を詳述し、本発明者らによって想定される最良の形態を記載している。しかしながら、上記が文書中にどれほど詳細に書かれていたとしても、前記態様は、多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲およびその任意の等価物に従って解釈されるべきであることは理解されるであろう。
Claims (20)
- a.標的指向された免疫細胞結合作用物質を含む第1の成分であって、
i. がんを標的とする能力を有するターゲティング部分;
ii. 該第1の成分の一部ではない第2の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫エンゲージング活性を示す能力を有する、第1の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含む、該第1の成分、
b. 選択的な免疫細胞結合作用物質を含む、第2の成分であって、
i. 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する免疫細胞選択部分;
ii. 該第1の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫細胞エンゲージング活性を示す能力を有する、第2の免疫細胞エンゲージングドメイン
を含み、
該第1の免疫細胞エンゲージングドメインと該第2の免疫細胞エンゲージングドメインが、どちらも不活性結合パートナーに結合していない場合に、結合する能力を有する、
該第2の成分
を含む、患者における該がんを処置するための作用物質であって、
該第1の免疫細胞エンゲージングドメインまたは該第2の免疫細胞エンゲージングドメインのうちの少なくとも一方が、
不活性結合パートナーが除去されない限り該第1の免疫細胞エンゲージングドメインと該第2の免疫細胞エンゲージングドメインとが互いに結合しないように、該不活性結合パートナーに結合しており、かつ
不活性結合パートナーとそれが結合する該免疫細胞エンゲージングドメインとを分離する切断部位をさらに含み、
該切断部位が、
i. がん細胞によって発現される酵素によって切断されるか、
iii. がん細胞内部でのpH感受性切断反応によって切断されるか、
iv. 補体依存性切断反応によって切断されるか、または
v. 該作用物質中の該ターゲティング部分と同じもしくは異なるターゲティング部分によってがん細胞に共局在化されたプロテアーゼによって切断される、
該作用物質。 - 前記第1の成分が前記第2の成分に共有結合していない、請求項1記載の作用物質。
- 前記第1の成分が前記第2の成分に共有結合している、請求項1記載の作用物質。
- 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、前記免疫細胞の表面に発現する抗原に結合する能力を有する、請求項1記載の作用物質。
- 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分が、T細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、好中球、好酸球、好塩基球、γδT細胞、ナチュラルキラーT細胞(NKT細胞)、または操作された免疫細胞を選択的に標的とする、請求項1記載の作用物質。
- 免疫細胞を選択的に標的とする能力を有する前記免疫細胞選択部分がT細胞を選択的に標的とし、任意で、該T細胞がCD8+T細胞またはCD4+T細胞である、請求項5記載の作用物質。
- 前記免疫細胞選択部分が、CD8、CD4、もしくはCXCR3を標的とするか、または制御性T細胞には特異的に結合しない、請求項1記載の作用物質。
- 前記免疫細胞エンゲージングドメインが、互いに結合している場合に、CD3またはTCRに結合する能力を有する、請求項1記載の作用物質。
- 前記免疫細胞選択部分がアプタマーまたは抗体もしくはその抗原特異的結合フラグメントを含み、任意で、該アプタマーまたは抗体もしくはその抗原特異的結合フラグメントがT細胞上の抗原に特異的に結合する、請求項1記載の作用物質。
- 前記ターゲティング部分がアプタマーまたは抗体もしくは抗原特異的結合フラグメントであり、任意で、該アプタマーまたは抗体もしくはその抗原特異的結合フラグメントががん抗原に特異的に結合する、請求項1記載の作用物質。
- 前記ターゲティング部分が前記がん上の標的に結合し、該標的が、IL-2受容体、IL-4、IL-6、メラニン細胞刺激ホルモン受容体(MSH受容体)、トランスフェリン受容体(TR)、葉酸受容体1(FOLR)、葉酸ヒドロキシラーゼ(FOLH1)、EGF受容体、PD-L1、PD-L2、IL-13R、CXCR4、IGFR、またはCD40Lを含む、請求項1記載の作用物質。
- 一方の免疫細胞エンゲージングドメインがVHドメインを含み、かつ他方の免疫細胞エンゲージングドメインがVLドメインを含み、任意で、少なくとも1つの不活性結合パートナーがVHドメインまたはVLドメインである、請求項1記載の作用物質。
- 前記第1の免疫細胞エンゲージングドメインおよび/または第2の免疫細胞エンゲージングドメインが、不活性結合パートナーに結合しており、かつ切断部位によってそれから分離され、任意で、少なくとも1つの切断部位がプロテアーゼ切断部位である、請求項1記載の作用物質。
- a. 前記免疫細胞エンゲージングドメインがVHドメインである場合、前記不活性結合パートナーがVLドメインであり、かつ
b. 前記免疫細胞エンゲージングドメインがVLドメインである場合、前記不活性結合パートナーがVHドメインである、
請求項13記載の作用物質。 - 前記第1の成分が、切断部位を含むリンカーによって前記第2の成分に共有結合しており、任意で、該切断部位がプロテアーゼ切断部位である、請求項3記載の作用物質。
- a. 標的指向された免疫細胞結合作用物質を含む第1の成分であって、
i. がんを標的とする能力を有するターゲティング部分;
ii. 該第1の成分の一部ではない第2の免疫細胞エンゲージングドメインに結合した場合に免疫エンゲージング活性を示す能力を有する、第1の免疫細胞エンゲージングドメイン;
iii. 該第1の免疫細胞エンゲージングドメインと不活性結合パートナーとを分離し、
1. がん細胞によって発現される酵素によって切断されるか、
2. がん細胞内部でのpH感受性切断反応によって切断されるか、
3. 補体依存性切断反応によって切断されるか、または
4. 作用物質中の該ターゲティング部分と同じもしくは異なるターゲティング部分によってがん細胞に共局在化されたプロテアーゼによって切断される、
切断部位
を含む、該第1の成分
を含み、選択的な免疫細胞結合作用物質を含む、該がんを処置するためのキットまたは組成物において使用するための作用物質であって、
該切断部位の切断が、該不活性結合パートナーの喪失を引き起こし、該作用物質の一部ではない該第2の免疫細胞エンゲージングドメインへの結合を可能にする、
該作用物質。 - 請求項1記載の作用物質の第1の成分および第2の成分をコードする核酸分子のセット。
- 請求項1記載の作用物質を投与する工程を含み、任意で、がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎がん、黒色腫、肺がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、脳がん、食道がん、胃がん、膵がん、結腸直腸がん、肝がん、白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、リンパ増殖性障害、骨髄異形成障害、骨髄増殖性疾患、または前悪性疾患のうちのいずれか1つである、患者における該がんを処置する方法。
- 前記患者が腫瘍中に制御性T細胞を有する場合、前記選択的な免疫細胞結合作用物質が、制御性免疫細胞上に存在するマーカー(CD4およびCD25を含むが、それらに限定されない)を標的としない、請求項18記載の方法。
- 請求項1記載の作用物質を患者に投与する工程を含む、該患者の免疫応答をがんにターゲティングする方法。
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