JP2021528482A - オキサジン系化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】前記オキサジン系化合物は、一般式Fの構造を有する。本発明に係るオキサジン系化合物は、近赤外吸収・発光を有するとともに光増感および音波増感特性を持つ光線/音波力学的活性の有機分子である。該化合物は、最大吸収および発光波長のいずれも660nmを超え、三重項交換率が高く、光照射または超音波条件下で活性酸素種を比較的高効率で生成し、癌細胞および癌組織に良好な殺傷作用を有し、正常組織にほぼ毒性副作用を有さずに腫瘍を光線/音波力学的治療することができる。
【選択図】図1
Description
前記Aが、硫黄(S)、セレニウム(Se)、テルリウム(Te)元素から選択される。
前記R1、R2およびR3が、それぞれ独立して水素およびC1−20の置換もしくは無置換のアルキル基から選択される。
前記置換のアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルデヒド基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アミド基、ニトロ基またはスルホン酸基で任意に置換される。
前記Xが、リン酸基、硫酸基、硫酸水素基、硝酸基、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオンまたは過塩素酸基から選択される。]
前記Aが、硫黄(S)、セレニウム(Se)、テルリウム(Te)元素から選択される。
前記R1、R2およびR3が、それぞれ独立して水素およびC1−20の置換もしくは無置換のアルキル基から選択される。
前記置換のアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルデヒド基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基、エステル基、アミド基、ニトロ基またはスルホン酸基で任意に置換される。
前記Xが、リン酸基、硫酸基、硫酸水素基、硝酸基、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオンまたは過塩素酸基から選択される。]
本明細書で使用する用語「アルキル基」には、直鎖状アルキル基および分岐鎖状アルキル基が含まれる。単一のアルキル基、例えば「プロピル基」を言及する場合、直鎖状アルキル基のみを意味し、単一の分岐鎖状アルキル基、例えば「イソプロピル基」を言及する場合、分岐鎖状アルキル基のみを意味する。例えば、「C1-5アルキル基」には、C1−4アルキル基、C1−3アルキル基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基およびt−ブチル基が含まれる。このような規則は、本明細書で使用する他の基にも適用する。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
(1)塩酸の酸性化系において、塩化p−ニトロジアゾベンゼンと式Iの化合物を、モル比1:1で25〜35℃の条件下で0.5〜2時間反応させ、式II化合物を製造する。
オキサジンを基本構造とする本発明に係る前記光/音波増感剤は、下記の特性を有する。
(1)ある程度の水溶性を有するとともに、良好の細胞膜透過性を有する。
(2)優れた近赤外発光特性を有し、生体イメージングに使用される際に、生体光漂白、光損傷および光毒性が低く、かつ発生する蛍光シグナルが比較的深い生体組織を透過することができる。
(3)波長700nmの光照射または超音波条件下で、一重項酸素を多量に生成することができる。
(4)測定条件下で暗所毒性が低く、生体適合性が良く、ある程度の水溶性を有し、光安定性が良く、優れる光増感剤として光線力学的および音波力学的療法による腫瘍治療の分野に用いられる。
実施例1:化合物F−1の製造
塩酸の酸性化系において、塩化p−ニトロジアゾベンゼンと式1−Iの化合物を、モル比1:1で25〜35℃の条件下で0.5〜2時間反応させた。反応終了後、吸引ろ過と洗浄操作を行い、赤レンガ色の固体粉末状粗生成物である式1−IIの化合物を得た。収率は95%であった。
前記反応(1)で得た中間体1−IIとチオジュロリジン(キノリン)を、DMFの入った丸底フラスコに加え、1mLの過塩素酸溶液を滴下した。滴下終了後、反応系を2.5h撹拌した後、反応を停止した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、ジクロロメタン:メタノール(v:v)=8:1で溶出、精製し、金属光沢を有する深青色針状晶体である目的化合物F−1(構造式は図1に示す)を得た。収率は83.2%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.54 (d, J = 17.3 Hz, 5H), 2.96 - 2.71 (m, 3H), 2.49 (s, 6H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例1で合成した化合物F−1を用いて、F−1−DMSO溶液をジクロロメタンに加え、均一に混合した。紫外可視分光光度計と蛍光分光光度計でそのスペクトル特性を測定した。結果は図2に示す。F−1分子は、ジクロロメタンにおいて、最大吸収が680nmであり、最大発光が700nmである。
実施例1で合成した化合物F−1を用い、F−1−DMSO溶液をメタノールに加えて均一に混合した後、1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)を加え、DPBFの吸光度値が約1.0となったようにDPBFの濃度を調整した後、波長660nmのキセノンランプ光源(グレーティングフィルターで調整)で照射し、等時間間隔で混合系の紫外可視吸収曲線を測定した。波長411nmにおけるDPBFの吸光度の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルーを用い、化合物F−1の一重項酸素量子収率を計算し、結果を図3に示す。この図は、光照射時間の増加に伴う混合系の紫外可視吸光スペクトルの変化を示している。関係式により計算すると、化合物F−1の一重項酸素量子収率は、約0.018であった。
実施例1で合成した化合物F−1を用い、F−1−DMSO溶液をエチレングリコールモノメチルエーテルに加えて均一に混合した後、1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)を加え、DPBFの吸光度値が約1.0となったようにDPBFの濃度を調整した後、1.5W/cm2、50%サイクルの超音波刺激をし、等時間間隔で混合系の紫外可視吸収曲線を測定した。波長411nmにおけるDPBFの吸光度の変化から吸光度と時間の関係曲線を描き、結果を図4に示す。この図は、超音波時間の増加に伴う混合系の紫外可視吸光スペクトルの変化を示している。図から分かるように、化合物F−1は、超音波の促進下で一重項酸素を生成できる。
MCF−7(ヒト乳癌細胞)を5000細胞/ウェルの密度で96ウェルの培養プレートに接種し、細胞インキュベーターに24時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。実施例1で合成した化合物F−1を用いて、F−1−DMSO溶液を10%牛胎児血清含有DMEMに加えてそれぞれ濃度の溶液を調製した。調製した溶液を96ウェルのプレートに加え、細胞インキュベーターに30分間インキュベートした後、波長660nmの赤光を所定時間照射した。照射終了後、細胞インキュベーターに96ウェルのプレートをさらに12時間インキュベートした。続いて、1ウェルあたり5mg/mlMTT含有培地を100μl加え、細胞インキュベーターに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を取り除き、1ウェルあたりDMSOを100μl加えてMTTの酸化生成物を十分溶解させた後、マイクロプレートリーダーで570nmおよび630nmにおける各ウェルの吸光度を測定し、細胞生存率を算出した。結果は図5に示す。
図5から分かるように、光照射が無い場合、化合物F−1は、細胞への殺傷効果が非常に小さく、ほぼ毒性を有しない;光照射がある場合、化合物F−1は、細胞へ明らかな殺傷効果を有し、かつ光照射エネルギー密度の増加に伴い、化合物F−1の光毒性が著しく向上する。
(1)中間体2−IIの合成
塩酸の酸性化系において、塩化p−ニトロジアゾベンゼンと式2−Iの化合物を、モル比1:1で25〜35℃の条件下で0.5〜2時間反応させた。反応終了後、吸引ろ過と洗浄操作を行い、赤レンガ色の固体粉末状粗生成物である式2−IIの化合物を得た。収率は95%であった。
(2)化合物F−2の合成
前記反応(1)で得た中間体2−IIとセレノジュロリジン(キノリン)を、DMFの入った丸底フラスコに加え、1mLの過塩素酸溶液を滴下した。滴下終了後、反応系を2.5h撹拌した後、反応を停止した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、ジクロロメタン:メタノール(v:v)=8:1で溶出、精製し、金属光沢を有する深青色針状晶体である目的化合物F−2を得た。収率は54.4%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.02 (d, J = 38.7 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例6で合成した化合物F−2を用いて、F−2−DMSO溶液をジクロロメタンに加え、均一に混合した。紫外可視分光光度計と蛍光分光光度計でそのスペクトル特性を測定した。結果は図6に示す。F−2分子は、ジクロロメタンにおいて、最大吸収波長が686nmであり、最大発光波長が712nmである。
実施例6で合成した化合物F−2を用い、F−2−DMSO溶液をメタノールに加えて均一に混合した後、1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)を加え、DPBFの吸光度値が約1.0となったようにDPBFの濃度を調整した後、波長660nmのキセノンランプ光源(グレーティングフィルターで調整)で照射し、等時間間隔で混合系の紫外可視吸収曲線を測定した。波長411nmにおけるDPBFの吸光度の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルーを用い、化合物F−2の一重項酸素量子収率を計算し、結果を図7に示す。この図は、光照射時間の増加に伴う混合系の紫外可視吸光スペクトルの変化を示している。関係式により計算すると、化合物F−2の一重項酸素量子収率は、約0.47であった。
実施例6で合成した化合物F−2を用い、F−2−DMSO溶液をエチレングリコールモノメチルエーテルに加えて均一に混合した後、1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)を加え、DPBFの吸光度値が約1.0となったようにDPBFの濃度を調整した後、1.5W/cm2、50%サイクルの超音波刺激をし、等時間間隔で混合系の紫外可視吸収曲線を測定した。波長411nmにおけるDPBFの吸光度の変化から吸光度と時間の関係曲線を描き、結果を図8に示す。この図は、超音波時間の増加に伴う混合系の紫外可視吸光スペクトルの変化を示している。化合物F−2は、超音波の促進下で一重項酸素を生成できるが分かる。
MCF−7(ヒト乳癌細胞)を5000細胞/ウェルの密度で96ウェルの培養プレートに接種し、細胞インキュベーターに24時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。実施例6で合成した化合物F−2を用いて、F−2−DMSO溶液を10%牛胎児血清含有DMEMに加えてそれぞれ濃度の溶液を調製した。調製した溶液を96ウェルのプレートに加え、細胞インキュベーターに30分間インキュベートした後、波長660nmの赤光を所定時間照射した。照射終了後、細胞インキュベーターに96ウェルのプレートをさらに12時間インキュベートした。続いて、1ウェルあたり5mg/mlMTT含有培地を100μl加え、細胞インキュベーターに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を取り除き、1ウェルあたりDMSOを100μl加えてMTTの酸化生成物を十分溶解させた後、マイクロプレートリーダーで570nmおよび630nmにおける各ウェルの吸光度を測定し、細胞生存率を算出した。結果は図9に示す。
図9から分かるように、光照射が無い場合、化合物F−2は、細胞への殺傷効果が非常に小さく、ほぼ毒性を有しない;光照射がある場合、化合物F−2は、低い光照射エネルギー密度において細胞へ明らかな殺傷効果を有する。
塩酸の酸性化系において、塩化p−ニトロジアゾベンゼンと式3−Iの化合物を、モル比1:1で25〜35℃の条件下で0.5〜2時間反応させた。反応終了後、吸引ろ過と洗浄操作を行い、赤レンガ色の固体粉末状粗生成物である式3−IIの化合物を得た。収率は94%であった。
(2)化合物F−3の合成
前記反応(1)で得た中間体3−IIとジュロリジンテルリウム(キノリン)を、DMFの入った丸底フラスコに加え、1mLの過塩素酸溶液を滴下した。滴下終了後、反応系を2.5h撹拌した後、反応を停止した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、ジクロロメタン:メタノール(v:v)=8:1で溶出、精製し、金属光沢を有する深青色針状晶体である目的化合物F−3を得た。収率は65.9%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例11で合成した化合物F−3を用いて、F−3−DMSO溶液をジクロロメタンに加え、均一に混合した。紫外可視分光光度計と蛍光分光光度計でそのスペクトル特性を測定した。結果は図10に示す。F−3分子は、ジクロロメタンにおいて、最大吸収波長が697nmであり、最大発光波長が740nmである。
実施例11で合成した化合物F−3を用い、F−3−DMSO溶液をメタノールに加えて均一に混合した後、1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)を加え、DPBFの吸光度値が約1.0となったようにDPBFの濃度を調整した後、波長660nmのキセノンランプ光源(グレーティングフィルターで調整)で照射し、等時間間隔で混合系の紫外可視吸収曲線を測定した。波長411nmにおけるDPBFの吸光度の変化から吸光度と時間の関係曲線を描いた。対照としてメチレンブルーを用い、化合物F−3の一重項酸素量子収率を計算し、結果を図11に示す。この図は、光照射時間の増加に伴う混合系の紫外可視吸光スペクトルの変化を示している。関係式により計算すると、化合物F−3の一重項酸素量子収率は、約0.73であった。
実施例11で合成した化合物F−3を用い、F−3−DMSO溶液をエチレングリコールモノメチルエーテルに加えて均一に混合した後、1,3−ジフェニルイソベンゾフラン(DPBF)を加え、DPBFの吸光度値が約1.0となったようにDPBFの濃度を調整した後、1.5W/cm2、50%サイクルの超音波刺激をし、等時間間隔で混合系の紫外可視吸収曲線を測定した。波長411nmにおけるDPBFの吸光度の変化から吸光度と時間の関係曲線を描き、結果を図12に示す。この図は、超音波時間の増加に伴う混合系の紫外可視吸光スペクトルの変化を示している。化合物F−3は、超音波の促進下で一重項酸素を生成できるが分かる。
MCF−7(ヒト乳癌細胞)を5000細胞/ウェルの密度で96ウェルの培養プレートに接種し、細胞インキュベーターに24時間インキュベートした(37℃、5%CO2)。実施例11で合成した化合物F−3を用いて、F−3−DMSO溶液を10%牛胎児血清含有DMEMに加えてそれぞれ濃度の溶液を調製した。調製した溶液を96ウェルのプレートに加え、細胞インキュベーターに30分間インキュベートした後、波長660nmの赤光を所定時間照射した。照射終了後、細胞インキュベーターに96ウェルのプレートをさらに12時間インキュベートした。続いて、1ウェルあたり5mg/mlMTT含有培地を100μl加え、細胞インキュベーターに4時間インキュベートした。ウェル中の液体培地を取り除き、1ウェルあたりDMSOを100μl加えてMTTの酸化生成物を十分溶解させた後、マイクロプレートリーダーで570nmおよび630nmにおける各ウェルの吸光度を測定し、細胞生存率を算出した。結果は図13に示す。
図13から分かるように、化合物F−3は、重原子テルリウムを有することから、光照射が無い場合、細胞へある程度の殺傷効果を有するが、その化学的効果が弱い;光照射がある場合、化合物F−3は、低い光照射エネルギー密度において細胞へ明らかな殺傷効果を有する。化合物F−3は、腫瘍細胞に化学療法と光線/音波力学的療法との二重効果があることが分かる。
実施例1で合成した化合物F−1を用い、必要に応じて適量のF−1−DMSO溶液をリン酸緩衝液(PBS)または超純水に加え、均一に振とうした後、化合物F−1は、PBSまたは超純水において自己組織化プロセスによりナノ粒子系を形成した。ナノ粒子系の走査型電子顕微鏡の結果を図14に示す。図14から分かるように、ナノ系における化合物F−1は、自己組織化により形成したナノ粒子のサイズが約200nmであり、粒子の形状が規則的であり、大きさが均一であり、優れた分散特性を有する。
Claims (10)
- 一般式Fにおける前記R1、R2およびR3が、それぞれ独立して水素およびC1−14の置換もしくは無置換のアルキル基から選択されることを特徴とする請求項1に記載のオキサジン系化合物。
- 一般式Fにおける前記R1、R2およびR3が、それぞれ独立して水素およびC1−6の置換もしくは無置換のアルキル基から選択されることを特徴とする請求項2に記載のオキサジン系化合物。
- 一般式Fにおける前記R1およびR2のいずれが、水素であることを特徴とする請求項3に記載のオキサジン系化合物。
- 一般式Fにおける前記R3が、水素であることを特徴とする請求項3に記載のオキサジン系化合物。
- 請求項1に記載のオキサジン系化合物の、光/音波増感剤の製造における使用。
- 前記光/音波増感剤が、近赤外長波長蛍光プローブであることを特徴とする請求項7に記載の使用。
- 前記光/音波増感剤が、腫瘍細胞を標識するために使用されることを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 前記光/音波増感剤が、自己組織化によるナノ粒子またはこれを用いて作製されたナノ粒子であり、ナノ粒子の粒子径が1〜1000nmであることを特徴とする請求項8に記載の使用。
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