JP2021528456A - Ask1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年6月27日に出願された米国仮特許出願第62/690,674号の優先権を主張する。当該仮特許出願の内容は、全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年6月27日に出願された米国仮特許出願第62/690,674号の優先権を主張する。当該仮特許出願の内容は、全体として本明細書に組み込まれる。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)を阻害する特定の薬剤、ならびにかかる薬剤の作製及び使用方法を提供する。
MAP3K5としても知られるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ(「MAP3K」)ファミリーのメンバーであり、c−Jun N末端プロテインキナーゼ(「JNK」)及びp38 MAPキナーゼを活性化する。(Ichijo,H.et al.,Science 1997, 275, 90−94)。ASK1は、進化的に保存されたストレス応答性マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)である。マウスでは、ASK1は、心臓、脳、肺、肝臓及び腎臓、ならびに成長中の皮膚、軟骨及び骨で発現されることが分かっている(Tobiume et al.,Biochem Biophys Res Commun.1997, 239(3),905−10)。ASK1は細胞死の中心的調節因子であり、様々な形態の細胞ストレス、すなわち、酸化ストレス、活性酸素種(ROS)、小胞体(ER)ストレス及び小胞体ストレス反応(UPR)、ミトコンドリアストレス、細菌感染、カルシウム流入の増加、DNA損傷、UV照射、ウイルス感染、熱ショック、浸透圧ショック、内毒素性リポ多糖(LPS)、FasL、ならびに炎症性サイトカイン、例えば、腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン−1による活性化等によって誘発されるいくつかのストレス誘発及び受容体媒介細胞死経路に関与する(Nishitoh et al.,Genes Dev.2002, 16, 1345−1355、Matsukawa et al.,Nat.Immunol.,2005, 6, 587−592、Tobiume et al.,EMBO Rep.2001, 2, 222−228、Hayakawa R.et al.,Proc.Jpn.Acad.Ser B Phys.Biol.Sci.2012,88(8),434−53、Takeda et al.Cell Struct.Funct.2003, 28(1),23−29、Tibbles et al.,Cell Mol Life Sci.1999, 55(10),1230−1254、Hattori et al.,Cell Comm.Signal.2009, 7, 1−10、Takeda et al.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2007, 48, 1−8.27、Nagai et al.J.Biochem.Mol.Biol.2007, 40, 1−6)。
ASK1は、これらのシグナルに応答して、Thr838で自己リン酸化を介して活性化され、次にMAP2K、例えば、MKK3/6及びMKK4/7をリン酸化し、これが次にp38及びJNK MAPKをそれぞれリン酸化及び活性化する。JNK及びp38経路の活性化は、細胞死、分化及び炎症性サイトカインの産生に関連するストレス応答を誘発する。非ストレス状態では、ASK1は、そのリプレッサーであるチオレドキシン(Trx)への結合を介して(Saitoh,M.et al.,Embo J.1998, 17, 2596−2606)、及びAKTとの会合を介して(Zhang,L.,et al. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1999, 96, 8511−8515)不活性状態に保持される。
ASK1は、細胞死経路だけでなく、サイトカイン応答を含めた炎症性及び自然免疫応答、ならびに細胞分化においても重要な役割を果たす。ASK1タンパク質のリン酸化は、細胞型に応じてアポトーシスを引き起こす場合もあれば、他の細胞応答を引き起こす場合もある。ASK1の活性化及びシグナル伝達は、神経変性、心血管、炎症、自己免疫、及び代謝障害を含めた広範囲の疾患で重要な役割を果たすことが報告されている。さらに、ASK1は、心臓、脳、及び腎臓の虚血及び再灌流後の臓器損傷の媒介に関与している(Watanabe et al.BBRC 2005, 333, 562−567、Zhang et al.,Life Sci 2003, 74−37−43、Terada et al.BBRC 2007, 364:1043−49)。
従って、ASK1阻害剤として機能することができる新たな化合物が必要である。
本発明の第一の実施形態は、式(I)の化合物:
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Xは、CR4またはNであり、
nは、1または2であり、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1a、−N(R1a)C(O)OR1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1a、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R1a)2、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)N(R1a)2、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に1つ以上のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1つ以上のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
R2は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、1つ以上のR20で置換され、
R20は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ及び−OR20aから選択され、
R20aは、HまたはC1−4アルキルであり、
R3は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R4a、−C(O)OR4a、−C(O)N(R4a)2、−N(R4a)2、−N(R4a)C(O)R4a、−N(R4a)C(O)OR4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4a、−OR4a、−OC(O)R4a、−OC(O)N(R4a)2、−SR4a、−S(O)R4a、−S(O)2R4a、−S(O)N(R4a)2、及び−S(O)2N(R4a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR40で置換され、
R40は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R40aは、出現ごとに独立して、H及びC1−4アルキルから選択される。
Xは、CR4またはNであり、
nは、1または2であり、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1a、−N(R1a)C(O)OR1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1a、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R1a)2、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)N(R1a)2、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に1つ以上のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1つ以上のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
R2は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、1つ以上のR20で置換され、
R20は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ及び−OR20aから選択され、
R20aは、HまたはC1−4アルキルであり、
R3は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R4a、−C(O)OR4a、−C(O)N(R4a)2、−N(R4a)2、−N(R4a)C(O)R4a、−N(R4a)C(O)OR4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4a、−OR4a、−OC(O)R4a、−OC(O)N(R4a)2、−SR4a、−S(O)R4a、−S(O)2R4a、−S(O)N(R4a)2、及び−S(O)2N(R4a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR40で置換され、
R40は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R40aは、出現ごとに独立して、H及びC1−4アルキルから選択される。
本発明はまた、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
1つの実施形態では、本発明は、対象におけるASK1の阻害に応答する障害の治療方法であり、これは、該対象に対して、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
本発明はまた、ASK1の阻害に応答する障害の治療用の薬剤の製造のための、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を含む。また、ASK1の阻害に応答する障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
他の特徴及び利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から、及び添付の特許請求の範囲からも明らかになる。
本明細書に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、ASK1のモジュレーターとしての活性を有し得る。特に、本明細書に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、ASK1阻害剤であり得る。
第三の実施形態では、該化合物は、式(I)または(II)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、R2は、C1−6アルキルであり、他の可変要素の値は、第一または第二の実施形態で定義される通りである。
第四の実施形態では、該化合物は、式(I)または(II)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、R2は、CH3であり、他の可変要素の値は、第一または第二の実施形態で定義される通りである。
第五の実施形態では、該化合物は、式(I)または(II)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、nは1であり、他の可変要素の値は、第一、第二、第三または第四の実施形態で定義される通りである。
第七の実施形態では、該化合物は、式(I)、(II)または(III)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−OR1a、−S(O)2R1a、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルは、任意に、1〜4個のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1個または3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、−N(R10a)2、−OR10a、−N(R10a)C(O)R10a、−C(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)2R10a、−S(O)2N(R10a)2、−CN、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五または第六の実施形態に関して定義される通りである。
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−OR1a、−S(O)2R1a、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル及びC2−6アルキニルは、任意に、1〜4個のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1個または3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、−N(R10a)2、−OR10a、−N(R10a)C(O)R10a、−C(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)2R10a、−S(O)2N(R10a)2、−CN、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五または第六の実施形態に関して定義される通りである。
第八の実施形態では、該化合物は、式(I)、(II)または(III)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及びハロから選択され、ここで、該C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルから選択され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五または第六の実施形態に関して定義される通りである。
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及びハロから選択され、ここで、該C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルから選択され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五または第六の実施形態に関して定義される通りである。
第九の実施形態では、該化合物は、式(I)、(II)または(III)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
nは1であり、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CF3、及び−CH3から選択され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、または第四の実施形態に関して定義される通りである。
nは1であり、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CF3、及び−CH3から選択され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、または第四の実施形態に関して定義される通りである。
第十の実施形態では、該化合物は、式(I)、(II)または(III)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のN含有ヘテロアリール、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−OR30a、及び−OC(O)R30aから選択され、ここで、該C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、該C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1〜3個のC1−4アルキルまたはハロで置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八または第九の実施形態で定義される通りである。
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のN含有ヘテロアリール、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−OR30a、及び−OC(O)R30aから選択され、ここで、該C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、該C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1〜3個のC1−4アルキルまたはハロで置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八または第九の実施形態で定義される通りである。
第11の実施形態では、該化合物は、式(I)、(II)または(III)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、該C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、各々任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキルまたはハロであり、ここで、該C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のハロで置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の実施形態で定義される通りである。
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、該C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、各々任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキルまたはハロであり、ここで、該C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のハロで置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の実施形態で定義される通りである。
第12の実施形態では、該化合物は、式(I)、(II)または(III)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R3は、−CH(CH3)CF3、−CH(CH3)CHF2、−CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、該シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、1個または2個のフルオロまたは−CF3で置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の実施形態で定義される通りである。
R3は、−CH(CH3)CF3、−CH(CH3)CHF2、−CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、該シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、1個または2個のフルオロまたは−CF3で置換され、他の可変要素の値は、第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の実施形態で定義される通りである。
第13の実施形態では、該化合物は、式(IV):
で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、ハロ、またはC1−6アルキルであり、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、該C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、任意に、1〜3個のフルオロ、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルで置換される。
R1は、H、ハロ、またはC1−6アルキルであり、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、該C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、任意に、1〜3個のフルオロ、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルで置換される。
第14の実施形態では、該化合物は、式(IV)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R3は、C1−3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、該C1−3アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、他の可変要素の値は、第13の実施形態で定義される通りである。
R3は、C1−3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、該C1−3アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換され、他の可変要素の値は、第13の実施形態で定義される通りである。
第15の実施形態では、該化合物は、式(IV)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CF3)CH3、−CH(CHF2)CH3、または−CH(CH2F)CH3である。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CF3)CH3、−CH(CHF2)CH3、または−CH(CH2F)CH3である。
第16の実施形態では、該化合物は、式(IV)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、該シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ及び−CF3から独立して選択される1個または2個の置換基で置換される。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、該シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ及び−CF3から独立して選択される1個または2個の置換基で置換される。
第17の実施形態では、該化合物は、式(IV)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、
−CH(CF3)CH3、または−CH(CH3)2である。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、
第20の実施形態では、該化合物は、式(IV)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CF3)CH3である。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CF3)CH3である。
第21の実施形態では、該化合物は、式(IV)で表されるか、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CH3)CH3である。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CH3)CH3である。
1つの実施形態では、本発明は、遊離の化合物またはその医薬的に許容される塩として例示の節に開示される化合物のいずれか1つである。
本明細書で使用される場合、明示的に反対に述べられない限り、または文脈上明らかでない限り、「含む(include)」という用語及びその変形(「含む(includes)」、「含む(including)」等)は、非限定的であることが意図される。すなわち、明示的に反対に述べられない限り、または文脈上明らかでない限り、「含む」とは、「含むがこれに限定されない」等を意味する。
本明細書で使用される、「アルキル」という用語は、飽和分岐の、または飽和非分岐の炭化水素部分を指す。好ましくは、該アルキルは、1〜6個の炭素原子、または1〜4個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、6〜20個の炭素原子を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはn−ヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、直鎖でも分岐でもよく、少なくとも1つの炭素間二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。2〜6個の炭素原子のアルケニル基が好ましい場合がある。該アルケニル基は、1、2または3個の炭素間二重結合、またはそれ以上を含み得る。アルケニル基の例としては、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブタ−2−エニル、n−ヘキサ−3−エニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、直鎖でも分岐でもよく、少なくとも1つの炭素間三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。2〜6個の炭素原子のアルキニル基が好ましい場合がある。該アルキニル基は、1、2または3個の炭素間三重結合、またはそれ以上を含み得る。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブタ−2−イニル、n−ヘキサ−3−イニル等が挙げられる。
基内の炭素原子数は、本明細書では、「Cx−xx」という接頭辞で特定され、ここで、x及びxxは、整数である。例えば、「C1−4アルキル」は、炭素原子を1〜4個有するアルキル基である。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」という用語は、(1)飽和または不飽和、単環式または二環式(例えば、架橋環またはスピロ環系)の環系であって、これは、3〜10個の環員、または特に、3〜8個の環員、3〜7個の環員、3〜6個の環員もしくは5〜7個の環員もしくは4〜7個の環員を有し、その少なくとも1個がヘテロ原子であり、その4個まで(例えば、1、2、3、または4個)がヘテロ原子であってもよく、該ヘテロ原子は、独立して、O、S及びNから選択され、Cは酸化される(例えば、C(O))場合があり、Nは酸化される(例えば、N(O))場合も四級化される場合もあり、Sは任意に、スルホキシド及び/またはスルホンまで酸化される場合もあるもの、あるいは(2)ヘテロアリール基を指す。本明細書で使用される、「ヘテロアリール」という用語は、O、S及びNから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族の5〜6員の単環式環系を指し、ここで、Nは酸化される(例えば、N(O))場合も四級化される場合もあり、Sは任意に、スルホキシド及びスルホンまで酸化される場合がある。1つの実施形態では、ヘテロシクリルは、3〜7員の飽和単環式または3〜6員の飽和単環式または5〜7員の飽和単環式環または4〜7員の飽和単環式環である。1つの実施形態では、ヘテロシクリルは、3〜7員の単環式または3〜6員の単環式または5〜7員の単環式環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、6〜7員の二環式環である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクリルは、4〜7員の単環式非芳香環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、6〜8員のスピロまたは架橋二環式環である。該ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ならびに、アゼチル、チエチル(thietyl)、ピロリル、フラニル、チオフェニル(またはチエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニル等を含むヘテロアリール環が挙げられる。
1つの実施形態では、ヘテロシクリルは、4〜7員の単環式ヘテロシクリルである。4〜7員の単環式ヘテロ環式環系の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル(またはチエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルが挙げられる。
本明細書で使用される、「4〜7員の単環式非芳香族ヘテロシクリル」は、4〜7個の環員を有する単環式ヘテロシクリルであり、飽和または部分不飽和(すなわち、非芳香族)である。4〜7員の単環式非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられる。
本明細書で使用される、「6〜8員のスピロまたは架橋二環式ヘテロシクリル」は、合計で6〜8個の環員を有する架橋環またはスピロ環系である二環式ヘテロシクリル環を指す。6〜8員のスピロまたは架橋二環式ヘテロシクリル環系の例としては、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、及び5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルが挙げられる。
本明細書で使用される、「架橋環系」という用語は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であり、ここでは、該環の2つの非隣接原子が、C、N、O、またはSから選択される1つ以上(好ましくは1〜3個)の原子によって結合(架橋)されている。架橋環系は、6〜8個の環員を有し得る。
本明細書で使用される、「スピロ環系」という用語は、各々の環が独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択される2つの環を有する環系であり、ここでは、該2つの環構造が、1つの環原子を共有している。スピロ環系は、5〜8個の環員を有する。
本明細書で使用される、「N含有ヘテロシクリル」または「N含有ヘテロアリール」という用語は、環原子として少なくとも1つのNを含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールを指す。該N含有ヘテロシクリル基またはN含有ヘテロアリール基は、Nまたは炭素原子で結合することができる。「4〜7員の単環式非芳香族ヘテロシクリル」は、単環式の飽和または部分不飽和N含有ヘテロシクリルである。4〜7員の単環式非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、及びイミダゾリニルが挙げられる。「5〜6員のN含有ヘテロアリール」は、5〜6個の環員を含むN含有ヘテロアリールである。5〜6員のN含有ヘテロアリールの例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。
本明細書で使用される、「カルボシクリル」という用語は、3〜7個の炭素原子、3〜6、または5〜7個の炭素原子の飽和または不飽和の、単環式または二環式炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基を包含する。「シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子、3〜6個の炭素原子、または5〜7個の炭素原子の飽和単環式または二環式またはスピロ炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル(cyclopenentyl)、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、トリシクロ[2.2.1.02,6]ヘプタニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、または2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、スピロ[2.2]ペンタニル、及びスピロ[3.3]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書に提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、医薬的に許容される塩として該化合物を調製及び投与することが適切であり得る。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含めた無機塩もまた形成され得る。
医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物と適切な酸を反応させ、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得られる場合がある。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩もまた作製することができる。
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム塩を挙げることができる。有機塩基に由来する塩としては、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、または混合されたジアミン及びトリアミンであって、当該アミンの置換基の少なくとも2つが異なっていてもよく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル等であり得る第一級、第二級または第三級アミンの塩を挙げることができるがこれらに限定されない。同様に、2つまたは3つの置換基が、アミノ窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ−プロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トリメタミン(trimethamine)、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジン等を挙げることができる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等を含めたカルボン酸アミドが有用な場合がある。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、分子内に1つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示によれば、立体化学を指定していない任意の構造は、様々な立体異性体(例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー)のすべてを純粋な形態または実質的に純粋な形態で、ならびにそれらの混合物(例えば、ラセミ混合物、またはエナンチオマーが濃縮された混合物)を包含するものとして理解される。かかる光学活性体の調製方法(例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離)は、当技術分野で周知である。本開示の方法で使用される化合物の特定の立体異性体が、名称または構造で示されている場合、該化合物の立体化学純度は、少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%または99.9%である。「立体化学純度」とは、すべての立体異性体の総合重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。本開示の方法で使用される化合物の特定の立体異性体が、単一のエナンチオマーを示す名称または構造で示されている場合、該化合物のエナンチオマー純度は、少なくとも60%、70%、80%、90%、95%、97%、99%、99.5%または99.9%である。「エナンチオマー純度」とは、所望の立体異性体とそのエナンチオマーの総合重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
本開示の化合物は、互変異性体で存在してもよく、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、天然存在度よりも多くの重水素を含む。
別の実施形態は、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を用いて、ASK1の活性を低下させる場合もあれば、ASK1の特性及び/または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用等に影響を与える場合もある。
本発明の1つの実施形態は、対象におけるASK1の阻害に応答する障害の治療方法を含み、これは、該対象に対して、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
研究により、ASK1はROSまたはERストレス関連の疾患発生機序に関与していることが実証され、様々なヒト疾患におけるその治療的役割を示唆している。小胞体中の異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積により、ERストレスが誘発され、ER機能の攪乱につながる。小胞体ストレス応答(UPR)は、機能を回復するためのERの性質制御システムである。アポトーシスシグナル伝達は、長期にわたるERストレスまたはUPRの機能不全によって誘発される。神経変性疾患におけるASK1活性化の役割には、ER及び酸化ストレス機序の両方が含まれる。
いくつかの実施形態では、ASK1の阻害に応答する障害としては、神経変性障害、心血管疾患、代謝(例えば、糖尿病)障害、炎症性疾患、虚血後の損傷、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症(kidney fibrosis)(腎繊維症(renal fibrosis))、腎臓損傷(Terada et al.,Biochem Biophys Res Commun.2007, 364(4),1043−92007)、糖尿病性腎疾患/糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肺動脈性高血圧症(PAH)、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患(慢性閉塞性肺疾患COPD、肺損傷)、心臓再灌流傷害(Gerczuk PZ et al.,J Cardiovasc Pharmacol.2012, 60(3),276−82.)、心臓肥大、心臓線維症(Yamaguchi et al.,J Clin Invest.2004, 114(7),937−43.)、エネルギー代謝障害、がん(例えば、肝癌、胃癌(Hayakawa et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2011, 108(2),780−5)、及び感染症(例えば、敗血症)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患には、アルツハイマー病、海馬硬化症、前頭側頭型認知症(FTD)、前頭側頭葉変性症(FTLD)、ハンチントン病、皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、封入体筋炎、パーキンソン病、レビー小体型認知症、レビー小体病、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、ピック病、プリオン病、外傷性脳損傷、虚血性及び出血性脳卒中、脳虚血、低酸素症、及びグルタミン酸神経毒性が含まれる。いくつかの実施形態では、該神経変性疾患は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)から選択される。
ALSは進行性の神経変性疾患であり、脳及び脊髄の神経細胞に影響を及ぼす。ALSにおける運動ニューロンの進行性の変性は、最終的にはそれらの死につながる。運動ニューロンが死ぬと、筋肉の動きを開始及び制御する脳の能力が失われる。随意筋の動きが徐々に影響を受けると、人は、話す、食べる、動く、及び呼吸する能力を失う可能性がある。該疾患の後期にある患者は、完全に麻痺する場合がある。
インビトロ試験により、ASK1がマウスの一次運動ニューロンのFas受容体誘発死に必要であること、及びmutSOD1運動ニューロンが感受性の増大を示すことが示されている(Raoul et al.,Neuron.2002, 35(6),1067−83)。変異SOD1タンパク質は、ASK1の活性化を通じて運動ニューロン死を引き起こす。ASK1経路の活性化は、mutSOD1運動ニューロンで増加し、SOD1マウスの疾患進行の初期に活性化される(Wengenack et al.,Brain Res.2004, 1027(1−2),73−86、Holsek et al.,Brain Res.2005, 1045(1−2),185−98)。細胞では、ASK1は、mutSOD1発現細胞の細胞毒性シグナル伝達を媒介し、mutSOD1運動ニューロンの生存促進経路の保護効果には、ASK1の阻害が含まれる(Pevani et al.,Mol Neurobiol.2014, 49(1):136−48)。
トランスジェニックマウスの研究では、遺伝子欠失(Nishitoh et al.,Genes and Dev 2008, 22(11),1451−64)及びASK1の薬理学的阻害(Fujisawa et al.,Hum.Mol.Genet.2016, 25(2),245−53)の両方が、ALSのSOD1_G93Aトランスジェニックマウスモデルにおいて、運動ニューロンの消失の減少及び寿命の増加/延長、ならびに神経炎症の減少を示した。
パーキンソン病は、黒質と呼ばれる領域を含め、脳の様々な部分の細胞の消失に起因する神経系の障害である。黒質細胞は、運動の協調を可能にする脳内の信号の伝達に関与する化学伝達物質であるドーパミンを生成する。ドーパミンの消失により、ニューロンは通常の制御なしに発火し、患者は自分の動きを指示または制御できなくなる。パーキンソン病は、臨床医によって運動障害として分類されているいくつかの病気の1つである。
ドーパミン作動性細胞消失のミトコンドリア複合体1阻害剤MPTP(1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)モデルでは、ASK1欠損マウスは、MPTP病変に対して比較的耐性があることが示されている。MPTP誘発性ドーパミンニューロン毒性及び運動障害もまた、ASK1ノックアウトマウスでは神経炎症と同様に弱まり、ASK1阻害の保護効果を示唆している(Lee et al.,PlosOne 2012;7(1),e29935)。別のMPTPモデルでASK活性を無効にすることでも同様に、ドーパミン作動性細胞消失が弱まった(Karunakaran et al.,FASEB J.2007, 21(9),2226−36)。
パーキンソン病を含めたアルファ−シヌクレイン症におけるアルファ−シヌクレイン等の病原性タンパク質の蓄積、ならびにモデルシステムにおけるその過剰発現及び凝集は、神経炎症及び増加した酸化ストレスに関連している。ASK1欠乏アルファシヌクレイントランスジェニックマウスは、運動機能の改善を示す(Lee et al.,NeuroBiolAging 2015, 36(1),519−26)。
さらに、6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA、ドーパミン作動性細胞消失を引き起こす毒素)モデルでは、ASK1シグナル伝達カスケードの減弱が、ドーパミン作動性ニューロン消失を防御する(Hu et al.,J Neurosci.2011, 31(1),247−61)。
アルツハイマー病(AD)は、記憶、思考及び行動に問題を引き起こす認知症の一種である。ADでは、脳細胞が変性して死に、記憶及び精神機能が着実に低下する。ADは、アミロイド−ベータ(ABeta)ペプチド及び過リン酸化タウのレベルの上昇を特徴とし、これが特徴的な病態であるABetaアミロイド斑及びタウのもつれを引き起こす。
ASK1の活性化は、ADと関連し得る。毒性ABetaペプチドで処理されたニューロンは、酸化ストレス(ROS)による毒性の増加を示す。ABetaペプチドへの曝露は、ASK1の活性化につながる(Wang et al.,J Mol Neurosci.2015, 55(1),227−32)。ROS媒介ASK1活性化を介するABeta誘発神経細胞死は、ABeta誘発神経毒性の重要な機序である(Kadowaki et al.,Cell Death Differ.2005, 12(1),19−24)。ASK1はまた、ROS誘発JNK活性化及びアポトーシスにも必要とされる。
ハンチントン病は、脳内の神経細胞の進行性の破壊(変性)を引き起こす遺伝性疾患である。ハンチントン病は、人の機能的能力に幅広い影響を及ぼし、通常、運動、思考(認知)及び精神障害を引き起こす。HTT遺伝子の変異がハンチントン病を引き起こす。HTT遺伝子は、ハンチンチンと呼ばれるタンパク質を作るための指示を与える。このタンパク質の機能は不明であるが、脳内の神経細胞(ニューロン)において重要な役割を果たしていると思われる。
ハンチントン病を引き起こすHTT変異には、CAGトリヌクレオチド反復として知られるDNAセグメントが含まれる。このセグメントは、連続して複数回出現する一連の3つのDNA構成要素(シトシン、アデニン、及びグアニン)からなる。通常、該CAGセグメントは、該遺伝子内で10〜35回繰り返される。ハンチントン病を有する人では、該CAGセグメントは36回〜120回以上繰り返される。36〜39回のCAG反復を有する人は、ハンチントン病の兆候及び症状を発症する場合も発症しない場合もあるが、40回以上の反復を有する人は、ほとんどの場合障害を発症する。タンパク質合成の過程で、伸長されたCAG反復は、ポリグルタミン鎖(「polyQ」)として知られるものを形成する一連の連続したグルタミン残基に翻訳される。かかるポリグルタミン鎖は、凝集が増加する可能性がある。
研究により、ASK1は、伸長されたポリグルタミン反復によって引き起こされる小胞体ストレス誘発神経細胞死に不可欠であることが分かっている。(Nishitoh et al.,Genes Dev.2002, 16(11),1345−55).
本発明の別の実施形態は、対象における自己免疫疾患の治療方法を含み、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、該自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、全身性硬化症、グレーブス病、ギランバレー症候群、重症筋無力症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、視神経炎、及びシェーグレン症候群から選択される。
いくつかの実施形態では、該自己免疫疾患は多発性硬化症(MS)である。
多発性硬化症(MS)は、体の免疫系の異常な反応が、脳、脊髄及び視神経からなる中枢神経系(CNS)に向けられる免疫介在性プロセスを伴う。該免疫系は、神経線維を取り囲んでそれらを防護するミエリンを攻撃する。ミエリンが損傷すると、瘢痕組織が形成される(硬化)ことから、この病気にその名前が付けられている。MS患者の20%は最初に視神経炎を呈し、MS患者の30〜70%は疾患の経過中に視神経炎を発症する(視力の低下、これが視神経脊髄炎、重度の不可逆的な視力喪失につながる可能性がある)。視神経炎は、視神経の炎症であり、最も一般的な形態の視神経症である。
炎症、脱髄、及び軸索変性の実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルでは、EAEの重症度は、ASK1欠損マウス、及びASK1阻害剤で処理したマウスで低下する。ASK1の阻害剤は、脊髄及び視神経の両方でEAE誘発炎症を抑制し、TLR−ASK1−p38経路が免疫関連脱髄障害の治療標的として役立つ可能性があることを示唆している(Guo et al.,EMBOMol.Med.2(2010)504−515、Azuchi et al.,Neurosci Lett.2017, 639, 82−87)。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における心血管疾患の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
心血管疾患とは、例えば、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全及び収縮期心不全を含む)、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症(労作性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む)、急性冠症候群、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、及び間欠性跛行のいずれか1つまたは2つ以上から生じる心血管系(心臓及び血管)の疾患を指す。心血管疾患にはまた、十分な量の血液が流れないようにする心臓弁の機能不全に関連する疾患(例えば、狭窄性弁膜症、弁閉鎖不全もしくは逆流、先天性弁膜症、二尖大動脈弁膜症、または後天性弁膜症)も含まれる。
脳卒中は、脳のある領域への血流が遮断された場合に生じる。これが発生すると、脳細胞は酸素を奪われて死に始める。出血性脳卒中は、脳動脈瘤の破裂または弱くなった血管の漏出のいずれかである。より一般的な出血性脳卒中である脳内出血は、脳内の血管が破裂して周囲の脳組織に血液が漏出した場合に発生する。くも膜下出血は、くも膜下腔として知られる脳と脳を覆う組織間の領域での出血を伴う。このタイプの脳卒中は、ほとんどの場合、破裂した動脈瘤によって引き起こされる。脳(Cerebral)(または脳(brain))虚血は、代謝要求を満たすのに十分な脳への血流がない場合に生じる状態であり、脳卒中のサブタイプと見なすことができる。これは、限られた酸素供給または脳低酸素をもたらし、脳組織の死、脳梗塞、または虚血性脳卒中を引き起こす。虚血性脳卒中は、脳に血液を運ぶ血管が血栓によって塞がれた場合に生じる。塞栓性及び血栓性脳卒中は、虚血性脳卒中が生じ得る状態である。塞栓性脳卒中では、血栓またはプラークの断片が体内のどこか(通常は心臓)に生じ、脳に移動する。脳に入ると、該血栓は、その通過を妨げる細い血管に移動する。血栓性脳卒中は、脳に血液を供給する動脈の1つの内部に生じる血栓によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における脳卒中の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
後天的脳損傷の一形態である外傷性脳損傷(TBI)は、急性外傷が脳に損傷を与えた場合に生じる。外傷によって引き起こされる最初の脳損傷を修復するためにできることはほとんどないため、医療関係者は、TBIの患者を固定することに努め、さらなる損傷を防ぐことに集中する。まず念頭に置く事柄としては、脳及び体の残りの部分への適切な酸素供給を保証すること、適切な血流を維持すること、及び血圧を管理することが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象における外傷性脳損傷の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
「間欠性跛行」とは、末梢動脈疾患に伴う疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはPADは、閉塞性末梢血管疾患(PVD)の一種である。PADは心臓及び脳の外側の動脈に影響を与える。PADの最も一般的な症状は、歩行、階段を上る、または運動する際の腰部、大腿部、またはふくらはぎの痛みを伴うけいれんである。この疼痛が間欠性跛行と呼ばれる。間欠性跛行の症状を記載する際、PADとPVDの両方を含めるように意図されている。
不整脈とは、任意の心拍数の異常を指す。徐脈は、異常に遅い心拍数を指し、頻脈は、異常に速い心拍数を指す。本明細書で使用される、不整脈の治療とは、心房細動、心房粗動、AV結節リエントリー性頻拍、心房性頻拍、ならびに心室頻脈(VT)、すなわち、特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、及び心室性不整脈(TdP)等の上室性頻拍の治療を含めるように意図されている。
別の実施形態では、本発明は、対象における虚血の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
活性酸素種(ROS)によるASK1の活性化は、脳虚血後の血管損傷及び神経細胞死につながっている。研究により、ASK1発現の誘導が、虚血後のアポトーシス細胞死を促進すること、及びASK1発現のサイレンシングが、当該脳での脳梗塞を低減することが示されている(Kim et al BrainRes.2011, 1412, 73−78)。ASK1の阻害は、虚血誘発脳浮腫において保護効果を発揮することが示されている(Song et al.,BrainRes.2015, 1595, 143−155)。脳虚血−再灌流モデルにおけるASK1活性化の防止もまた、神経防御作用を発揮することが示されている(Liu et al.,Neuroscience.2013, 229, 36−48)。中大脳動脈(MCA)閉塞モデルでは、ASK1阻害により、神経細胞死の減少が、低酸素症/再灌流傷害モデルにおいてと同様に示された(Cheon et al.,Front Cell Neurosci.2016, 10, 213)。
1つの実施形態では、本発明は、対象における肝臓損傷の治療方法を提供し、これは、該対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む。
アセトアミノフェン(APAP)の過剰摂取は、最も一般的な形態の薬物性肝傷害である。JNKの活性化は、APAP代謝の過程で産生される酸化ストレスの結果であり、壊死性及びアポトーシス性細胞死を伴う肝細胞損傷を生じる。(Nakagawa et al.,Gastroenterology.2008, 135(4),1311−21)。ASK1阻害剤はAPAP誘発肝傷害を防御することが示されている(Xie et al.,Toxicol Appl Pharmacol.2015, 286(1),1−9、He et al.,Asian Pac J Trop Med.2016, 9(3),283−7)。
本明細書で使用される、「対象」及び「患者」という用語は、同義で用いられる場合があり、治療を必要とする哺乳類、例えば、コンパニオンアニマル(例えば、イヌ、ネコ等)、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等)及び実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモット等)を意味する。通常、該対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び/または生理学的効果を得ることを指す。該効果は、治療的である場合があり、これは、以下の結果の1つ以上を、部分的または実質的に達成することを含む:当該疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは完全に低減すること、当該障害と関連する臨床症状もしくは指標を改善もしくは向上すること、または、当該疾患、障害もしくは症候群の進行の可能性を遅延、阻害、もしくは低減すること。
対象に投与される本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される塩の用量は、10μg〜500mgであり得る。
本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の哺乳類への投与は、任意の適切な送達方法を含む。本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の哺乳類への投与には、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、当該哺乳類に対して、局所的、経腸的、非経口的、経皮的、経粘膜的、吸入を介して、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内にまたは硝子体内に投与することが含まれる。本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の哺乳類への投与にはまた、哺乳類に対して、当該哺乳類の体内または体表で本明細書に記載の化合物まで代謝する化合物、またはその医薬的に許容される塩を、局所的、経腸的、非経口的、経皮的、経粘膜的、吸入を介して、大槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内にまたは硝子体内に投与することも含まれる。
従って、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、全身投与、例えば、医薬的に許容される媒体、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と組み合わせて経口投与され得る。それらは、ハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入される場合もあれば、錠剤に圧縮される場合も、当該患者食の食品に直接組み込まれる場合もある。経口治療的投与の場合、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、1つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、またはウエハース等の形態で使用してもよい。かかる組成物及び調製物は、少なくとも約0.1%の活性化合物を含むべきである。当然ながら、該組成物及び調製物のパーセンテージは変動する場合があり、便宜上、所与の単位剤形の重量の約2〜約60%であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるものであることができる。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、以下を含むことができる:結合剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン、賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、または甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム、または香味料。
該活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。該活性化合物またはその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合した水中に調製することができる。
注射または注入用の例示的な医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌注射用もしくは注入用溶液もしくは分散液の即時調製に適した活性成分を含む滅菌粉末を挙げることができる。すべての場合において、最終的な剤形は、製造及び保管条件下で無菌、流体及び安定であるべきである。
滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒に、上に列挙した様々な他の成分と共に組み込み、必要に応じて、その後の濾過滅菌により調製することができる。滅菌注射用溶液調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術でよく、これにより、予め滅菌濾過した溶液に含まれる任意のさらなる所望の成分を加えた当該活性成分の粉末を得ることができる。
例示的な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉化固体を挙げることができる。有用な液体担体としては、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、効果的なレベルで、任意に非毒性界面活性剤を用いて溶解または分散することができる。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性と、動物モデルでのインビボ活性を比較することで特定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの外挿方法は、当技術分野で既知であり、例えば、参照することにより全体として組み込まれる米国特許第4,938,949号を参照されたい。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療での使用に必要な量は、選択された特定の塩によって変化し得るだけでなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに当該患者の年齢及び状態によっても変化する場合があり、最終的には、担当の内科医または臨床医の判断でよい。一般的には、しかしながら、用量は、1日当たり約0.1〜約10mg/kg体重の範囲であり得る。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩は、便宜上、例えば、単位剤形当たり活性成分を0.01〜10mg、または0.05〜1mg含む単位剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、5mg/kg以下の用量が適切であり得る。
所望の用量は、便宜上、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。
本開示の方法は、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む組成物を細胞または対象に投与することを説明することができる指導用材料を含むキットを含むことができる。これは、当業者に既知の他の実施形態のキット、例えば、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または組成物を、本明細書に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩または組成物を細胞または対象に投与する前に溶解または懸濁するための(例えば、無菌)溶媒を含むキットを含むと解釈されるものとする。いくつかの実施形態では、該対象はヒトであり得る。
実施例1:N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
2ドラムのバイアルに、2−メトキシニコチン酸(37mg、0.18mmol)を入れた。6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(17mg、0.08mmol)を含むN−メチル−2−ピロリドン及びEtOAc(1:1Vol%、0.8mL)ならびにトリエチルアミン(0.15mL、1.09mmol)の原液を調製してそのバイアルに加え、その後T3P(プロピルホスホン酸無水物)溶液(≧50wt%のEtOAc溶液、0.32mL、0.54mmol)を加えた。この反応溶液を60℃で16時間加熱し、その後、その混合物を室温まで冷却し、水及びEtOAc(1:1Vol%、4mL)で希釈した。分離した水層をEtOAcで抽出し(x2)、合わせた有機抽出物を蒸発させて固体を得た。この粗製物質を逆相HPLC(Waters SunFire Prep C18 OBD、5μm、19x100mmカラムを使用し、移動相として流量30mL/分で水/CH3CN(0.1%TFA含有)95/5〜30/70を使用)に供し、表題化合物(17.2mg、27%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI): 339.1 [M + H]+.
実施例2:2−ヒドロキシ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、6−(4−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(32mg、0.16mmol)と2−オキソ−1H−ピリジン−3−カルボン酸(23mg、0.17mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.26mL、1.9mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.26mL)を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で110℃にて1.5時間加熱した。その後、この混合物を少量のMeOH(約1mL)でクエンチし、次にこれをEtOAcと水間で分配した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗生成物をMeOH/水(2/1、1mL)で練和し、真空下乾燥し、表題化合物(6.8mg、13%)を赤褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.67 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.78 Hz, 1H), 8.02 (t, J=8.03 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=6.27, 2.01 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=7.15, 6.40 Hz, 1H), 5.49 − 5.71 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.78 Hz, 6H). MS (ESI): 325.0 [M + H]+.
実施例3:N−(6−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
ステップA:6−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、(E)−N’−(6−(2−((E)−(ジメチルアミノ)メチレン)ヒドラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(263mg、1.0mmol)とシクロブタンアミン(0.17mL、2.0mmol)の混合物に、アセトニトリル(3mL)に続いて酢酸(1mL)を加えた。この混合物をホットプレートにて120℃で24時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、EtOAcとNaHCO3(飽和水溶液)間で分配した。分離した水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を順相カラムにより100%EtOAcで溶出して精製し、表題化合物(188mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.55 (dd, J=8.28, 7.53 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.28 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.28 Hz, 1H), 5.38 − 5.59 (m, 1H), 2.48 − 2.67 (m, 2H), 2.39 (quind, J=9.57, 9.57, 9.57, 9.57, 2.64 Hz, 2H), 1.79 − 1.99 (m, 2H). MS (ESI): 216.0 [M + H]+.
ステップB:N−(6−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、6−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(30mg、0.14mmol)と2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(24mg、0.15mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.25mL、1.80mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.25mL)を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で110℃にて1時間加熱した。その後、この反応物を少量のMeOH(約1mL)でクエンチした。その固体を濾過し、EtOAc(約1mL)で洗浄し、真空下乾燥して、表題化合物(25mg、51%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.43 − 8.56 (m, 2H), 8.40 (dd, J=4.77, 2.01 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.03 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.53, 4.77 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.21 − 5.78 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.60 − 2.77 (m, 2H), 2.52 (td, J=9.73, 2.38 Hz, 2H), 1.79 − 2.10 (m, 2H). MS (ESI): 350.9 [M + H]+.
実施例4:(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
ステップA:(S)−6−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
マイクロ波反応容器内で、(E)−N’−(6−(2−((E)−(ジメチルアミノ)メチレン)ヒドラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(1.05g、4.00mmol)と(S)−3−メチルブタン−2−アミン(1.05mL、9.06mmol)の混合物に、アセトニトリル(6mL)に続いて酢酸(2mL)を加えた。この混合物をホットプレートにて120℃で24時間加熱した。その後、この反応混合物を、EtOAcとNaHCO3(飽和水溶液)間で分配した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。その生成物を、順相カラムによりEtOAc/EtOH(3/1)で溶出して精製し、表題化合物(802mg、87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.28, 7.53 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.03 Hz, 1H), 5.08 − 5.34 (m, 1H), 1.96 − 2.11 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.78 Hz, 3H), 30.90 − 0.97 (m, 3H), 0.67 − 0.78 (m, 3H). MS (ESI): 232.0 [M + H]+.
ステップB:(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
磁気撹拌子を備えたマイクロ波反応容器内で、(S)−6−(4−(3−メチルブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(46mg、0.20mmol)と2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(34mg、0.22mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.32mL、2.33mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.32mL)を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で110℃にて1.5時間加熱した。その後、この反応物を少量のMeOH(約1mL)でクエンチし、次にこれをEtOAcとNaHCO3(飽和水溶液)間で分配した。分離した有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離勾配EtOAc/EtOH(7/1)を用いて精製し、表題化合物(35mg、48%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.81 − 8.93 (m, 1H), 8.42 − 8.56 (m, 2H), 8.28 − 8.42 (m, 1H), 7.95 − 8.10 (m, 1H), 7.78 − 7.91 (m, 1H), 7.06 − 7.33 (m, 1H), 5.11 − 5.37 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.01 − 2.34 (m, 1H), 1.63 (d, J=6.78 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.78 Hz, 3H). MS (ESI): 366.9 [M + H]+.
実施例5:5−ブロモ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸(232mg、1.0mmol)及び6−(4−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(203mg、1.0mmol)のトリエチルアミン(1.52g、15.0mmol、2.1mL)懸濁液に、プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、1.8mL)を加えた。この懸濁液を、ホットプレートにて80℃で1時間加熱した(これが透明な溶液になり、その後再び懸濁液になった)。この反応物を少量のMeOH(約1mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。その残渣をEtOAc(約2mL)で練和し、真空下乾燥して、表題化合物(275mg、66%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.50 − 8.58 (m, 1H), 8.32 − 8.50 (m, 2H), 7.95 − 8.14 (m, 1H), 7.79 − 7.95 (m, 1H), 5.44 − 5.69 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.63 (d, J=6.53 Hz, 6H). MS (ESI): 417.0 [(M + H) (79Br)]+.
実施例6:(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
ステップA:(S)−6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
(E)−N’−(6−(2−((E)−(ジメチルアミノ)メチレン)ヒドラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(1.50g、5.72mmol)及び(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(1.45g、12.81mmol)を、アセトニトリル(9mL)に溶解した。次に酢酸(3mL)を加え、得られた混合物を密閉チューブ内で120℃にて終夜加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、EtOAcに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。分離した有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を透明油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、表題化合物(1.40g、95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.91 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (五重線, J=7.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 1.84 (d, J=7.3 Hz, 3H), MS (ESI): 258.2 [M + H]+.
ステップB.(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(536mg、3.50mmol)及び6−[4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(900mg、3.50mmol)をトリエチルアミン(4.85mL、34.99mmol)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、3.6mL)を加え、その反応物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(10mL)でクエンチし、1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空中で蒸発させ、表題化合物(865mg、63%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (d, J=0.75 Hz, 1H), 8.43 − 8.45 (m, 1H), 8.41 − 8.43 (m, 1H), 8.39 (dd, J=2.01, 5.02 Hz, 1H), 7.98 − 8.08 (m, 2H), 7.20 (dd, J=5.02, 7.53 Hz, 1H), 6.94 (五重線, J=7.22 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.03 Hz, 3H). MS (ESI): 393.1 [M + H]+.
実施例7:(R)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
(R)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドは、(R)−6−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(125mg)を(S)異性体の代わりに使用したことを除いては(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で調製した。得られた固体の濾過により、所望の化合物を黄褐色固体として得た(129mg、67%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.35 − 8.50 (m, 3H), 7.94 − 8.12 (m, 2H), 7.21 (dd, J=5.02, 7.53 Hz, 1H), 6.94 (五重線, J=7.22 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 393.1 [M + H]+.
実施例8:(S)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸(162mg、0.70mmol)及び6−[4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(180mg、0.70mmol)をトリエチルアミン(1.1mL、7.78mmol)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.70mL)を加え、その攪拌反応混合物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加えてクエンチした。得られた固体を濾過し、真空中で蒸発させ、表題化合物(130mg、39%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.45 (br d, J=5.52 Hz, 2H), 8.38 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.95 − 8.09 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.34, 14.43 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.88 (d, J=7.03 Hz, 3H). MS (ESI): 471.0 [(M + H) (79Br)]+。
実施例9:rac−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
(rac)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドは、rac−6−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(180mg)を(S)異性体の代わりに使用したことを除いては(S)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で調製した。得られた固体の濾過により、所望の化合物を黄褐色固体として得た(160mg、48%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.46 − 8.50 (m, 2H), 8.42 (dd, J=1.38, 7.91 Hz, 1H), 8.01 − 8.10 (m, 2H), 6.94 (五重線, J=7.28 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.90 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 471.0 [(M + H) (79Br)]+。
実施例10:(R)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
(R)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドは、(R)−6−[4−[2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(180mg)を(S)異性体の代わりに使用したことを除いては(S)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で作製した。得られた固体の濾過により、所望の化合物を黄褐色固体として得た(130mg、39%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.45 (br d, J=5.52 Hz, 2H), 8.38 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.95 − 8.09 (m, 2H), 6.91 (td, J=7.34, 14.43 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.88 (d, J=7.03 Hz, 3H). MS (ESI): 471.0 [M + H (79Br)]+。
実施例11:(S)−2−メトキシ−5−メチル−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
2−メトキシ−5−メチル−ピリジン−3−カルボン酸(88mg、0.52mmol)及び6−[4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(135mg、0.52mmol)をトリエチルアミン(0.73mL、5.25mmol)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.55mL)を加え、その反応物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加えてクエンチした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物(135mg、63%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.50 (dd, J=0.75, 8.28 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.41 − 8.43 (m, 1H), 8.17 (dd, J=0.75, 2.51 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=0.88, 7.66 Hz, 1H), 7.93 (t, J=8.03 Hz, 1H), 6.76 (五重線, J=7.28 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 407.1 [M + H]+。
実施例12:(S)−5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
5−フルオロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸(166mg、0.97mmol)及び6−[4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(250mg、0.97mmol)をトリエチルアミン(1.35mL、9.72mmol)及びプロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、1.0mL)に溶解した。この反応物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加えてクエンチし、1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物(247mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.38 (dd, J=1.63, 7.40 Hz, 1H), 8.27 (d, J=3.26 Hz, 1H), 8.14 − 8.21 (m, 1H), 7.97 − 8.04 (m, 2H), 6.89 (五重線, J=7.22 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.89 (d, J=7.28 Hz, 2H), 1.86−1.91 (m, 1H). MS (ESI): 411.1 [M + H]+。
実施例13:(S)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボン酸(182mg、0.97mmol)及び6−[4−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(250mg、0.97mmol)をトリエチルアミン(1.35mL、9.72mmol)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、1.0mL)を加え、その反応物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(5mL)を加えてクエンチし、1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空下乾燥して、表題化合物(200mg、48%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.43 − 8.49 (m, 2H), 8.31 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=0.75, 7.78 Hz, 1H), 7.95 (t, J=7.91 Hz, 1H), 6.71 (五重線, J=7.22 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.82 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 427.0 [M + H]
実施例14:rac−N−(6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
ステップA:rac−6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
N,6−ビス[(E)−ジメチルアミノメチレンアミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(600mg、2.29mmol)及び1,1−ジフルオロプロパン−2−アミン(435mg、3.31mmol、塩酸塩)を、アセトニトリル(6mL)及び酢酸(2mL)に溶解した。この反応物を密閉チューブ内で120℃にて終夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、EtOAcを溶離液として使用して精製し、表題化合物(510mg、93%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.50 − 7.62 (m, 1H), 7.29 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.58 − 6.72 (m, 1H), 5.94 − 6.43 (m, 2H), 1.68 (d, J=7.3 Hz, 3H). MS (ESI): 240.1 [M + H]+.
ステップB:rac−N−(6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(64mg、0.42mmol)及びrac−6−[4−(2,2−ジフルオロ−1−メチル−エチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(100mg、0.42mmol)をトリエチルアミン(0.58mL、4.18mmol)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.43mL)を加え、その反応物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(2mL)を加えてクエンチした。得られた固体を濾過し、真空下乾燥して、表題化合物(110mg、70%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.61 (dd, J=2.01, 7.53 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=0.75, 8.28 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.25 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=2.01, 4.77 Hz, 1H), 8.10 − 8.16 (m, 1H), 7.94 (t, J=8.03 Hz, 1H), 7.12−7.19 (m, 1H), 6.13 − 6.45 (m, 1H), 5.86 − 6.04 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 375.1 [M + H]+.
実施例15:(S)−N−(6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド及び(R)−N−(6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
N−[6−[4−(2,2−ジフルオロ−1−メチル−エチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−ピリジル]−2−メトキシ−ピリジン−3−カルボキサミド(90mg、0.24mmol)のキラル分離は、SFC(CHIRALPAK OX−H、5μm 30x250mmカラムを使用し、移動相として40%MeOH(0.1%Et2NH含有)を含むCO2を流量100mL/分で使用)によって行った。第二の溶出化合物には(S)立体化学が割り当てられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.61 (dd, J=2.01, 7.53 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=0.75, 8.28 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.25 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=2.01, 4.77 Hz, 1H), 8.11 − 8.15 (m, 1H), 7.94 (t, J=8.03 Hz, 1H), 7.13 − 7.19 (m, 1H), 6.14 − 6.48 (m, 1H), 5.88 − 6.03 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.75 (d, J=7.28 Hz, 3H). MS (ESI): 375.1 [M + H]+.
実施例16:2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
ステップA:6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
N,6−ビス[(E)−ジメチルアミノメチレンアミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(1.00g、3.81mmol)及び1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(950mg、7.62mmol、0.17mL)をアセトニトリル(6mL)と酢酸(2mL)の溶液に溶解した。この反応物を密閉チューブ内で120℃にて終夜加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、EtOAcを溶離液として使用して精製し、表題化合物(223mg、22%)を白色固体として得た。MS (ESI): 270.1 [M + H]+.
ステップB:2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(57mg、0.37mmol)及び6−[4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−アミン(100mg、0.37mmol)をトリエチルアミン(0.52mL、3.71mmol)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.38mL)を加え、その反応物を80℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、MeOH(2mL)を加えてクエンチした。その混合物を濾過し、真空中で乾燥して、表題化合物(59mg、39%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (s, 1H), 8.63 (dd, J=2.01, 7.53 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=1.00, 8.28 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (dd, J=2.01, 5.02 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=0.88, 7.66 Hz, 1H), 7.88 − 7.93 (m, 1H), 7.16 (dd, J=4.77, 7.53 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.75 − 1.83 (m, 2H), 1.46 − 1.56 (m, 2H). MS (ESI): 405.1 [M + H]+.
実施例17:5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドは、5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(63mg)を、2−メトキシピリジン−3−カルボン酸の代わりに使用したことを除いては2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミドに関して記載したものと同じ方法で調製した。得られた固体を濾過し、所望の化合物を黄褐色固体として得た(120mg、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (br s, 1H), 8.52 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 8.32 − 8.43 (m, 2H), 8.21 (br d, J=2.76 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 7.85 − 7.98 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.75 − 1.87 (m, 2H), 1.50 (br s, 2H). MS (ESI): 423.1 [M + H]+.
実施例18:rac−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
ステップA:rac−6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン
(E)−N’−(6−(2−((E)−(ジメチルアミノ)メチレン)ヒドラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(501mg、1.91mmol)と2,2−ジフルオロシクロブタン−1−アミン塩酸塩(558mg、3.89mmol)の混合物に、アセトニトリル(3mL)、及び酢酸(1mL)を加えた。この混合物をホットプレートにて120℃で24時間加熱した。その後、この反応物を室温まで冷却し、EtOAcとNaHCO3(飽和水溶液)間で分配した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。その残査を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてEtOAcを使用して精製し、表題化合物を得た(203mg、42%)。MS (ESI): 252.0 [M + H]+.
ステップB:rac−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
rac−6−[4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−アミン(50.0mg、0.20mmol)と2−メトキシピリジン−3−カルボン酸(33.5mg、0.22mmol)の混合物を含むトリエチルアミン(0.3mL、2.16mmol)に、プロピルホスホン酸無水物(≧50wt%のEtOAc溶液、0.5mL)を加えた。この混合物をマイクロ波反応器内で110℃にて1時間加熱した。その後、この反応物を少量のMeOH(約2mL)でクエンチし、その混合物をEtOAcとNaHCO3(飽和水溶液)間で分配した。その有機相を分離し、真空中で濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてEtOAc/EtOH(7/1)を使用して精製して表題化合物(58mg、収率75%)を、凍結乾燥後に白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.43 − 8.56 (m, 2H), 8.39 (dd, J=4.89, 1.88 Hz, 1H), 8.03 (t, J=8.03 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.66, 4.89 Hz, 1H), 6.22 − 6.57 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.33 − 2.83 (m, 4H). MS (ESI): 387.1 [M + H]+.
実施例19及び20:(R)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド及び(S)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
rac−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド(58mg、0.15mmol、実施例18で調製)をキラルSFC(CHIRALPAK AD−H、5μm 30x250mmカラムを使用し、移動相として25%MeOH(0.1%Et2NH含有)を含むCO2を流量100mL/分で使用)により分離し、溶出順に以下を得た:
ピーク1、(R)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、9.8mg(17%)(立体化学は任意に割り当てられた): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.41 − 8.53 (m, 2H), 8.38 (dd, J=4.77, 2.01 Hz, 1H), 7.96 − 8.07 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.53, 4.77 Hz, 1H), 6.30 − 6.53 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.35 − 2.83 (m, 4H). 9.8 mg (17%). (ESI): 387.1 [M + H]+.
ピーク2、(S)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、9.8mg(17%)(立体化学は任意に割り当てられた): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.97 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.48 (d, J=9.29 Hz, 2H), 8.39 (dd, J=4.77, 2.01 Hz, 1H), 7.96 − 8.09 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1H), 6.20 − 6.68 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.45 − 2.91 (m, 4H). (ESI): 387.1 [M + H]+.
ピーク1、(R)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、9.8mg(17%)(立体化学は任意に割り当てられた): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.41 − 8.53 (m, 2H), 8.38 (dd, J=4.77, 2.01 Hz, 1H), 7.96 − 8.07 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.53, 4.77 Hz, 1H), 6.30 − 6.53 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.35 − 2.83 (m, 4H). 9.8 mg (17%). (ESI): 387.1 [M + H]+.
ピーク2、(S)−N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、9.8mg(17%)(立体化学は任意に割り当てられた): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.97 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.48 (d, J=9.29 Hz, 2H), 8.39 (dd, J=4.77, 2.01 Hz, 1H), 7.96 − 8.09 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1H), 6.20 − 6.68 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.45 − 2.91 (m, 4H). (ESI): 387.1 [M + H]+.
実施例21:ASK1のTR−FRETアッセイの簡単な説明
5nMのGST−hASK1(Life Technologies PV4011)のプロテインキナーゼ活性を、100μMのATP及び2μMのHTRFビオチン化STK基質3(CisBio Kit 62ST3PEJ)により、周囲温度にて、25mM Hepes、pH7.5、50mM NaCl、10mM MgCl2、0.02%Brij−35、1mM DTT、及び1%DMSO中でアッセイした。
5nMのGST−hASK1(Life Technologies PV4011)のプロテインキナーゼ活性を、100μMのATP及び2μMのHTRFビオチン化STK基質3(CisBio Kit 62ST3PEJ)により、周囲温度にて、25mM Hepes、pH7.5、50mM NaCl、10mM MgCl2、0.02%Brij−35、1mM DTT、及び1%DMSO中でアッセイした。
簡潔には、20μLのアリコートの1.5x原液のASK1、STK基質3及びアッセイ緩衝液を白色384ウェルOptiplateのウェルに分配し、その後、0.3μLの100xの化合物原液を含むDMSO、またはブランクでDMSOのみ及び100%活性対照を加えた。10分間のプレインキュベーション後、ASK1のプロテインキナーゼ活性を、300μMのATP10μLの添加により開始した。5時間後、このキナーゼ活性を、30μLのCisBio Kit 62ST3PEJ成分:0.5μMのStreptavidin XL665、及び100xSTK抗体−Euクリプテートを含む、Mg2+をキレートするのに十分なEDTAをアッセイ緩衝液中に含む検出緩衝液の添加によりクエンチした。これらのプレートを、65分後、以下の構成要素及び設定で、Envisionプレートリーダーにより読み取った:トップミラー、Lance Delfia Dual(662)、UV Exフィルター、320nm(111)、ドナー用吸収フィルター615nm(203)、アクセプター用吸収フィルター665nm(205)、及び100μ秒ディレイ、665/615比の出力。
対照及び試験ウェルの値からブランクを差し引いた後、ASK1依存性665/615比の出力を、化合物の濃度の対数に対してプロットし、Graphpad Prismでの4パラメータフィットからIC50値を得た。
化合物1は、0.1μM未満のIC50を有する。
別の方法として、本明細書に記載の化合物のプロテインキナーゼ阻害活性を、Reaction Biology Corp.(Malvern,PA)によるASK1/MAP3K5アッセイを用いて調べた。アッセイ手順は次の通りである(Reaction Biology Corp.のWebサイトでも入手可能)。
ベース反応緩衝液:20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO、
基質:20μMのミエリン塩基性タンパク質(MBP)及び100μM ATP、
プロテインキナーゼ:ASK1/MAP3K5。
反応手順:
1.新たに調製したベース反応緩衝液に指示された基質を調製する。
2.任意の必要な補因子をこの基質溶液に供給する。
3.指示されたキナーゼをこの基質溶液に供給し、穏やかに混合する。
4.化合物を含むDMSOを、アコースティック、技術(Echo550、ナノリットル領域)によりそのキナーゼ反応混合物に供給し、室温で20分間インキュベートする。
5.33P−ATP(比放射能10μCi/μL)をその反応混合物に供給し、反応を開始する。
6.キナーゼ反応物を室温で2時間インキュベートする。
7.反応物はP81イオン交換紙にスポットされる。
8.フィルター結合法によりキナーゼ活性を検出する。
ベース反応緩衝液:20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO、
基質:20μMのミエリン塩基性タンパク質(MBP)及び100μM ATP、
プロテインキナーゼ:ASK1/MAP3K5。
反応手順:
1.新たに調製したベース反応緩衝液に指示された基質を調製する。
2.任意の必要な補因子をこの基質溶液に供給する。
3.指示されたキナーゼをこの基質溶液に供給し、穏やかに混合する。
4.化合物を含むDMSOを、アコースティック、技術(Echo550、ナノリットル領域)によりそのキナーゼ反応混合物に供給し、室温で20分間インキュベートする。
5.33P−ATP(比放射能10μCi/μL)をその反応混合物に供給し、反応を開始する。
6.キナーゼ反応物を室温で2時間インキュベートする。
7.反応物はP81イオン交換紙にスポットされる。
8.フィルター結合法によりキナーゼ活性を検出する。
結果を以下に示す。ここで、化合物番号は、上記実施例に記載した番号に対応し、「+」は、10μM未満であるが1μMより大きいIC50を表し、「++」は、1μM以下であるが0.1μMより大きいIC50を表し、「+++」は、0.1μM以下のIC50を表す。
実施例22:ASK1(AUTO PHOS T838)アッセイの簡単な説明
ASK1のT838自己リン酸化を、MSDアッセイ形式を使用してHEK−293T細胞で測定した。HEK293T細胞を15cmmのプレートに、1800万細胞の密度で、10%FBS含有DMEM、Pen/Strep培地20mLと共に播種した。これらのプレートを37℃で終夜インキュベートした。プレート上の培地をOPTI−MEM無血清培地に交換し、細胞に、9μgのASK1−V5タグ付き完全長プラスミドを、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用してトランスフェクトし、これらのプレートを37℃で終夜インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、Nexcellometerでカウントし、100,000細胞/ウェル及び200μLの培地で96ウェルの組織培養プレートにプレーティングした。細胞を37℃で4時間インキュベートした後、HP300eを使用してASK1化合物を加えた。化合物は、20μMで、3倍、10点の希釈点で試験し、その後37℃で1時間インキュベートした。溶解緩衝液(Cell Signaling)をプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を用いて調製し、使用まで4℃で維持した。細胞から培地を廃棄し、120μLの***解緩衝液をこれらの細胞に加え、そのプレートを4℃で1時間振盪した。溶解物を、アプリコット液体ハンドラーを使用し、50μLの量を用いて、高速で上下に16回吸引して混合した。50μLの細胞溶解物を、マウス抗V5抗体(1:500希釈)を含むプレコートMSDプレートに移し、MSD洗浄緩衝液(TBST)で3回洗浄し、3%BSA溶液でブロックした。プレートを次にプレートシェーカー上で4℃にて終夜インキュベートした。プレートをMSD洗浄緩衝液で3回洗浄し、50μLのウサギ抗pASK1 T838抗体をそれらのウェルに加え、プレートシェーカー上で室温にて2時間インキュベートした。次にプレートを洗浄し、50μLのヤギ抗ウサギsulfa−タグ(1:500希釈)をウェルに加え、プレートシェーカー上で室温にて1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、150μLの2X MSDリード緩衝液をウェルに加えた。プレートを直ちに、化学発光シグナルを測定するMSD Instrument Readerで読み取った。データは、Graph PadまたはGenedataを使用して分析し、そのデータを正規化し、化合物濃度の対数に対して%活性をプロットした。IC50値は、4パラメータフィットから得た。
ASK1のT838自己リン酸化を、MSDアッセイ形式を使用してHEK−293T細胞で測定した。HEK293T細胞を15cmmのプレートに、1800万細胞の密度で、10%FBS含有DMEM、Pen/Strep培地20mLと共に播種した。これらのプレートを37℃で終夜インキュベートした。プレート上の培地をOPTI−MEM無血清培地に交換し、細胞に、9μgのASK1−V5タグ付き完全長プラスミドを、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用してトランスフェクトし、これらのプレートを37℃で終夜インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、Nexcellometerでカウントし、100,000細胞/ウェル及び200μLの培地で96ウェルの組織培養プレートにプレーティングした。細胞を37℃で4時間インキュベートした後、HP300eを使用してASK1化合物を加えた。化合物は、20μMで、3倍、10点の希釈点で試験し、その後37℃で1時間インキュベートした。溶解緩衝液(Cell Signaling)をプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を用いて調製し、使用まで4℃で維持した。細胞から培地を廃棄し、120μLの***解緩衝液をこれらの細胞に加え、そのプレートを4℃で1時間振盪した。溶解物を、アプリコット液体ハンドラーを使用し、50μLの量を用いて、高速で上下に16回吸引して混合した。50μLの細胞溶解物を、マウス抗V5抗体(1:500希釈)を含むプレコートMSDプレートに移し、MSD洗浄緩衝液(TBST)で3回洗浄し、3%BSA溶液でブロックした。プレートを次にプレートシェーカー上で4℃にて終夜インキュベートした。プレートをMSD洗浄緩衝液で3回洗浄し、50μLのウサギ抗pASK1 T838抗体をそれらのウェルに加え、プレートシェーカー上で室温にて2時間インキュベートした。次にプレートを洗浄し、50μLのヤギ抗ウサギsulfa−タグ(1:500希釈)をウェルに加え、プレートシェーカー上で室温にて1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄し、150μLの2X MSDリード緩衝液をウェルに加えた。プレートを直ちに、化学発光シグナルを測定するMSD Instrument Readerで読み取った。データは、Graph PadまたはGenedataを使用して分析し、そのデータを正規化し、化合物濃度の対数に対して%活性をプロットした。IC50値は、4パラメータフィットから得た。
本明細書に記載の化合物を、上記の細胞ベースのアッセイで試験した。結果を以下の表3に示す。ここで、化合物番号は、上記実施例に記載した番号に対応し、「†」は、10μMより大きいIC50を表し、「††」は、10μM以下であるが1μMより大きいIC50を表し、「†††」は、1μM以下のIC50を表す。
実施例23:MDR1−MDCKアッセイの簡単な説明
本明細書に記載の化合物のCNS透過性を予測するために、いくつかの化合物をインビトロMDR1−MDCKアッセイ用に選択した。これらの実験は、ヒトMDR1をトランスフェクトしたMDCK細胞(Absorption Systems,Exton,PA)を使用して実施し、これら化合物は輸送緩衝液(HEPESを含むハンクス平衡塩類溶液)に調製した1μM濃度にて、以下のステップに従って試験した:
1.MDR1−MDCK細胞を96ウェルのトランズウェルインサートプレート(Corning)で7日間培養する。アッセイの前にインサートプレートを洗浄し、TEER(経上皮電気抵抗)を測定する。
2.これらのプレートには、それぞれのドナーコンパートメントにA−B輸送用に85μL及びB−A輸送用に260μLの試験化合物溶液をロードする。それぞれのレシーバーコンパートメントにおけるレシーバー緩衝液(1%BSAを補充した輸送緩衝液)の体積は、250μL及び75μLである。
3.10μLのサンプルをドナーコンパートメントから採取する(T=0時点)
4.アッセイプレートを120分間インキュベートする。
5.120分(T=120時点)で、それぞれのドナー(10μL)及びレシーバー(50μL)コンパートメントからサンプルを採取する。
6.BSAを含む40μLの輸送緩衝液をドナーサンプルに加えた後、クラッシュ溶液(内部標準を含むアセトニトリル、110μL)をすべてのサンプルに加える。
7.遠心分離後、50μLの上清を別のプレートに移し、50μLの水と混合する。
8.サンプルを、ハイスループットインジェクションシステムと一体化したLC−MS/MSを使用して分析する。
9.被験物質/内部標準面積比は、次式に基づく見かけの透過性(Papp)及び流出比(ER)の推定に使用される。
Papp=(dCr/dt)xVr/(AxCE)
物質収支=100x((VrxCr final)+(VdxCd final))/(VdxCE)
式中、
dCr/dtは、μMs−1の単位での時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度であり
Vrは、cm3単位でのレシーバーコンパートメントの体積であり
Vdは、cm3単位でのドナーコンパートメントの体積であり、
Aは、インサートの面積であり(96ウェルのインサートの場合は0.143cm2)
CEは、投与溶液の推定実験濃度(時間=0)であり、
Cr finalは、インキュベーション時間の終了時のレシーバーの濃度であり
Cd finalは、インキュベーション時間の終了時のドナーの濃度である。
本明細書に記載の化合物のCNS透過性を予測するために、いくつかの化合物をインビトロMDR1−MDCKアッセイ用に選択した。これらの実験は、ヒトMDR1をトランスフェクトしたMDCK細胞(Absorption Systems,Exton,PA)を使用して実施し、これら化合物は輸送緩衝液(HEPESを含むハンクス平衡塩類溶液)に調製した1μM濃度にて、以下のステップに従って試験した:
1.MDR1−MDCK細胞を96ウェルのトランズウェルインサートプレート(Corning)で7日間培養する。アッセイの前にインサートプレートを洗浄し、TEER(経上皮電気抵抗)を測定する。
2.これらのプレートには、それぞれのドナーコンパートメントにA−B輸送用に85μL及びB−A輸送用に260μLの試験化合物溶液をロードする。それぞれのレシーバーコンパートメントにおけるレシーバー緩衝液(1%BSAを補充した輸送緩衝液)の体積は、250μL及び75μLである。
3.10μLのサンプルをドナーコンパートメントから採取する(T=0時点)
4.アッセイプレートを120分間インキュベートする。
5.120分(T=120時点)で、それぞれのドナー(10μL)及びレシーバー(50μL)コンパートメントからサンプルを採取する。
6.BSAを含む40μLの輸送緩衝液をドナーサンプルに加えた後、クラッシュ溶液(内部標準を含むアセトニトリル、110μL)をすべてのサンプルに加える。
7.遠心分離後、50μLの上清を別のプレートに移し、50μLの水と混合する。
8.サンプルを、ハイスループットインジェクションシステムと一体化したLC−MS/MSを使用して分析する。
9.被験物質/内部標準面積比は、次式に基づく見かけの透過性(Papp)及び流出比(ER)の推定に使用される。
Papp=(dCr/dt)xVr/(AxCE)
物質収支=100x((VrxCr final)+(VdxCd final))/(VdxCE)
式中、
dCr/dtは、μMs−1の単位での時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度であり
Vrは、cm3単位でのレシーバーコンパートメントの体積であり
Vdは、cm3単位でのドナーコンパートメントの体積であり、
Aは、インサートの面積であり(96ウェルのインサートの場合は0.143cm2)
CEは、投与溶液の推定実験濃度(時間=0)であり、
Cr finalは、インキュベーション時間の終了時のレシーバーの濃度であり
Cd finalは、インキュベーション時間の終了時のドナーの濃度である。
実施例6、12、及び16に記載した各化合物は、良好な脳透過性と相関することが報告されているインビトロER<3を有することが見出された(Kikuchi,R.et al.,In vitro P−glycoprotein Efflux Ratio Can Predict the In Vivo Brain Penetration Regardless of Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System Class.Drug Metab Dispos 41:2012−2017,December 2013参照)。
実施例24:インビボでの脳透過性
本明細書に記載の化合物のCNS透過性を評価するために、いくつかの化合物をインビボラットKpuu試験用に選択した。これらの実験では、これら化合物は、頸動脈にIV注入を介して(N,N−ジメチルアセトアミド:エタノール:1,2−プロピレングリコール:水を1:1:3:5の比で媒体として使用して)定常状態に達するまで4時間(1mg/kg、0.1mg/mL)投与する。その後、血漿及び脳の濃度のレベルを定量化し、これらの値を、血漿及び脳のホモジネート中で測定されたタンパク質結合で調整し、次式に従ってKpuuを計算する(Di,L.;Kerns,E.H.Blood−Brain Barrier in Drug Discovery(Wiley)参照)。
Kpuu=Cu,b/Cu,p
式中、
Cu,b=脳の未結合濃度(Cxfu,b)。(C=定常状態での濃度、fu,b=脳の未結合画分)
また、ここで:Cu,p=血漿の未結合濃度(Cxfu,p)。(C=定常状態での濃度、fu,p=血漿の未結合画分)
本明細書に記載の化合物のCNS透過性を評価するために、いくつかの化合物をインビボラットKpuu試験用に選択した。これらの実験では、これら化合物は、頸動脈にIV注入を介して(N,N−ジメチルアセトアミド:エタノール:1,2−プロピレングリコール:水を1:1:3:5の比で媒体として使用して)定常状態に達するまで4時間(1mg/kg、0.1mg/mL)投与する。その後、血漿及び脳の濃度のレベルを定量化し、これらの値を、血漿及び脳のホモジネート中で測定されたタンパク質結合で調整し、次式に従ってKpuuを計算する(Di,L.;Kerns,E.H.Blood−Brain Barrier in Drug Discovery(Wiley)参照)。
Kpuu=Cu,b/Cu,p
式中、
Cu,b=脳の未結合濃度(Cxfu,b)。(C=定常状態での濃度、fu,b=脳の未結合画分)
また、ここで:Cu,p=血漿の未結合濃度(Cxfu,p)。(C=定常状態での濃度、fu,p=血漿の未結合画分)
血漿及び脳のタンパク質結合値は、迅速な平衡透析(Rapid Equilibrium Dialysis)法によって生成した。目的の化合物を、BioIVT(Westbury,NY)より購入したK2EDTA血漿及び脳ホモジネート(1xPBSに1:7(w:v)でホモジナイズ)中で、100mMリン酸カリウム/150mM塩化ナトリウム、pH7.4の緩衝化コンパートメントの反対側、1μMでそれぞれ、4時間及び6時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、マトリックスと緩衝化コンパートメントの両方からサンプルを採取し、ブランク緩衝液及びマトリックスを使用してマトリックスマッチングを行い、アセトニトリルで抽出し、水で希釈し、AB Sciex 5500を介してMS/MS検出と一体化したAgilent RapidFire 365ハイスループットLCを使用して分析した。次に、マトリックス及び緩衝化コンパートメントの内部標準/被験物質のピーク面積比を比較することにより、遊離画分(fu)を計算した。種間脳タンパク質結合は、遊離画分を計算する目的で同等であると見なした(Di,L.,et al.,(2011a)Species Independence in Brain Tissue Binding Using Brain Homogenates,Drug Metab Dispos 39:1270−1277参照)。
血漿及び脳組織中の総薬物濃度は、確立された生物分析抽出(タンパク質沈殿)及び検出方法(LC−MS/MS)によって測定した。脳組織は、MP Biomedicals FastPrep−24(商標)ホモジナイザーを介してMP Biomedicals Lysing Matrix Dチューブにて、1xPBSで1:4(w:v)でホモジナイズし、その後ブランクK2EDTA血漿(BioIVTより購入)でのマトリックスマッチングによって血漿サンプルと一緒に抽出し、続いてアセトニトリルによるタンパク質のクラッシュ/抽出、窒素下での上清の乾燥、及び酸性化水性/有機混合物での再構成の後、血漿中で調製した目的の化合物の検量線に照らして評価し、ブランクの脳ホモジネート(BioIVTより購入した脳で生成)でマトリックスマッチングし、同様に抽出した。次に、再構成した抽出物を、LC−MS/MS(AB Sciex 5500)により、バイナリHPLCセットアップ(Shimadzu LC−20ADvp)及び逆相クロマトグラフィー勾配(ACE 3 C18−AR)を使用して分析した。ピーク面積比及び1/x2回帰適合度を使用してサンプル濃度値を生成し、これを、血漿及び脳タンパク質結合値と組み合わせて用い、遊離薬物濃度値及び分配係数(Kpuu)を生成した。
本発明の態様を、以下に列挙される実施形態にさらに記載する。
1.式(I)の化合物:
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Xは、CR4またはNであり、
nは、1または2であり、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1a、−N(R1a)C(O)OR1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1a、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R1a)2、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)N(R1a)2、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に1つ以上のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1つ以上のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
R2は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、1つ以上のR20で置換され、
R20は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ及び−OR20aから選択され、
R20aは、HまたはC1−4アルキルであり、
R3は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R4a、−C(O)OR4a、−C(O)N(R4a)2、−N(R4a)2、−N(R4a)C(O)R4a、−N(R4a)C(O)OR4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4a、−OR4a、−OC(O)R4a、−OC(O)N(R4a)2、−SR4a、−S(O)R4a、−S(O)2R4a、−S(O)N(R4a)2、及び−S(O)2N(R4a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR40で置換され、
R40は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R40aは、出現ごとに独立して、H及びC1−4アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
1.式(I)の化合物:
Xは、CR4またはNであり、
nは、1または2であり、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1a、−N(R1a)C(O)OR1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1a、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R1a)2、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)N(R1a)2、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に1つ以上のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1つ以上のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
R2は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、1つ以上のR20で置換され、
R20は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ及び−OR20aから選択され、
R20aは、HまたはC1−4アルキルであり、
R3は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R4a、−C(O)OR4a、−C(O)N(R4a)2、−N(R4a)2、−N(R4a)C(O)R4a、−N(R4a)C(O)OR4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4a、−OR4a、−OC(O)R4a、−OC(O)N(R4a)2、−SR4a、−S(O)R4a、−S(O)2R4a、−S(O)N(R4a)2、及び−S(O)2N(R4a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR40で置換され、
R40は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R40aは、出現ごとに独立して、H及びC1−4アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
3.R2が、C1−6アルキルである、実施形態1または2に記載の化合物。
4.R2が、−CH3である、実施形態1または2に記載の化合物。
5.nが1である、実施形態1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
7.実施形態1〜6のいずれか1つに記載の化合物であって、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−OR1a、−S(O)2R1a、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に、1〜4個のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、−N(R10a)2、−OR10a、−N(R10a)C(O)R10a、−C(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)2R10a、−S(O)2N(R10a)2、−CN、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルである、前記化合物。
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−OR1a、−S(O)2R1a、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に、1〜4個のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、−N(R10a)2、−OR10a、−N(R10a)C(O)R10a、−C(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)2R10a、−S(O)2N(R10a)2、−CN、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルである、前記化合物。
8.実施形態1〜6のいずれか1つに記載の化合物であって、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及びハロから選択され、ここで、前記C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルから選択される、前記化合物。
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及びハロから選択され、ここで、前記C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルから選択される、前記化合物。
9.実施形態1〜6のいずれか1つに記載の化合物であって、
nは1であり、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−CH3から選択される、前記化合物。
nは1であり、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−CH3から選択される、前記化合物。
10.実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物であって、
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1個または3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のN含有ヘテロアリール、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−OR30a、及び−OC(O)R30aから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、前記化合物。
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1個または3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のN含有ヘテロアリール、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−OR30a、及び−OC(O)R30aから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、前記化合物。
11.実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物であって、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、各々任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキルまたはハロであり、ここで、前記C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のハロで置換される、前記化合物。
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、各々任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキルまたはハロであり、ここで、前記C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のハロで置換される、前記化合物。
12.実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物であって、
R3は、−CH(CH3)CF3、−CH(CH3)CHF2、−CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、1個または2個のフルオロまたは−CF3で置換される、前記化合物。
R3は、−CH(CH3)CF3、−CH(CH3)CHF2、−CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、1個または2個のフルオロまたは−CF3で置換される、前記化合物。
13.前記化合物が、式(IV):
で表される、実施形態1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
R1は、H、ハロ、またはC1−6アルキルであり、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、任意に、1〜3個のフルオロ、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルで置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
R1は、H、ハロ、またはC1−6アルキルであり、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、任意に、1〜3個のフルオロ、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルで置換される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
14.実施形態13に記載の化合物であって、R3は、C1−3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記C1−3アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換される、前記化合物。
15.実施形態13に記載の化合物であって、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CF3)CH3、−CH(CHF2)CH3、または−CH(CH2F)CH3である、前記化合物。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、−CH(CF3)CH3、−CH(CHF2)CH3、または−CH(CH2F)CH3である、前記化合物。
16.実施形態13に記載の化合物であって、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ及び−CF3から独立して選択される1個または2個の置換基で置換される、前記化合物。
R1は、H、−F、−Cl、−Br、または−CH3であり、
R3は、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ及び−CF3から独立して選択される1個または2個の置換基で置換される、前記化合物。
20.実施形態17に記載の化合物であって、R3は、−CH(CF3)CH3である、前記化合物。
21.実施形態17に記載の化合物であって、R3は、−CH(CH3)CH3である、前記化合物。
22.前記化合物が、
N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、
2−ヒドロキシ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
N−(6−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、
5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
N−(6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、
2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、または
N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
である実施形態1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、
2−ヒドロキシ−N−(6−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
N−(6−(4−シクロブチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、
5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
N−(6−(4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド、
2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、または
N−(6−(4−(2,2−ジフルオロシクロブチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシニコチンアミド
である実施形態1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
23.前記化合物が、
(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
(S)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
(S)−2−メトキシ−5−メチル−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
(S)−5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、または
(S)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
である実施形態1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
(S)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
(S)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
(S)−2−メトキシ−5−メチル−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、
(S)−5−フルオロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、または
(S)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
である実施形態1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
24.前記化合物が、
(R)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、または
(R)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
である実施形態1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
(R)−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド、または
(R)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(6−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
である実施形態1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
25.実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
26.対象におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)の阻害に応答する障害の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
27.実施形態26に記載の方法であって、前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症(kidney fibrosis)(腎繊維症(renal fibrosis))、腎臓損傷、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肺動脈性高血圧症(PAH)、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流傷害、心臓肥大、心臓線維症、エネルギー代謝異常、がんまたは感染症である、前記方法。
28.対象における神経変性障害の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
29.前記神経変性障害が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、または筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、実施形態28に記載の方法。
30.対象における自己免疫疾患の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
31.前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、実施形態30に記載の方法。
32.対象における心血管疾患の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
33.前記心血管疾患が虚血である、実施形態32に記載の方法。
34.対象における脳卒中の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
35.対象における外傷性脳損傷の治療方法であって、前記対象に対して、実施形態1〜24のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
Claims (20)
- 式(I)の化合物:
Xは、CR4またはNであり、
nは、1または2であり、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1a、−N(R1a)C(O)OR1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1a、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)N(R1a)2、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)2R1a、−S(O)N(R1a)2、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に1つ以上のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1つ以上のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、
R2は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意にかつ独立して、1つ以上のR20で置換され、
R20は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ及び−OR20aから選択され、
R20aは、HまたはC1−4アルキルであり、
R3は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、前記カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、各々任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R4a、−C(O)OR4a、−C(O)N(R4a)2、−N(R4a)2、−N(R4a)C(O)R4a、−N(R4a)C(O)OR4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4a、−OR4a、−OC(O)R4a、−OC(O)N(R4a)2、−SR4a、−S(O)R4a、−S(O)2R4a、−S(O)N(R4a)2、及び−S(O)2N(R4a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意に、1つ以上のR40で置換され、
R40は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R40a、−C(O)OR40a、−C(O)N(R40a)2、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40a、−N(R40a)C(O)OR40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40a、−OR40a、−OC(O)R40a、−OC(O)N(R40a)2、−SR40a、−S(O)R40a、−S(O)2R40a、−S(O)N(R40a)2、及び−S(O)2N(R40a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R40aは、出現ごとに独立して、H及びC1−4アルキルから選択される、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R2が、C1−6アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R2が、−CH3である、請求項3に記載の化合物。
- nが1である、請求項2に記載の化合物。
- 請求項6に記載の化合物であって、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ、−CN、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)N(R1a)2、−N(R1a)2、−OR1a、−S(O)2R1a、及び−S(O)2N(R1a)2から選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、及びC2−6アルキニルは、任意に、1〜4個のR10で置換され、
R1aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、及び4〜7員の単環式のN含有非芳香族ヘテロシクリルは、出現ごとに、任意にかつ独立して、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、−N(R10a)2、−OR10a、−N(R10a)C(O)R10a、−C(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)2R10a、−S(O)2N(R10a)2、−CN、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び4〜7員の単環式の非芳香族ヘテロシクリルは、任意に、ハロ、−CN、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10a、−OR10a、−OC(O)R10a、−OC(O)N(R10a)2、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2R10a、−S(O)N(R10a)2、及び−S(O)2N(R10a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10aは、出現ごとに独立して、H、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、
R2は、C1−6アルキルである、前記化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
R1は、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル及びハロから選択され、ここで、前記C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のR10で置換され、
R10は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、ハロ、ハロC1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルから選択され、
R2は、C1−6アルキルである、前記化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、
nは1であり、
R1は、H、−F、−Cl、−Br、−CF3、または−CH3から選択され、
R2は、C1−6アルキルである、前記化合物。 - 請求項7のいずれか1つの化合物であって、
R3は、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、1個または3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、5〜6員のN含有ヘテロアリール、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−OR30a、及び−OC(O)R30aから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、フェニル、C3−6シクロアルキル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、出現ごとに、任意にかつ独立して、ハロ、−CN、−C(O)R30a、−C(O)OR30a、−C(O)N(R30a)2、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30a、−N(R30a)C(O)OR30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30a、−OR30a、−OC(O)R30a、−OC(O)N(R30a)2、−SR30a、−S(O)R30a、−S(O)2R30a、−S(O)N(R30a)2、及び−S(O)2N(R30a)2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、
R30aは、出現ごとに独立して、H、C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、フェニル、及び5〜6員のN含有ヘテロアリールは、任意に、C1−4アルキル及びハロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、前記化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、
R3は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり、ここで、前記C1−6アルキル及びC3−6シクロアルキルは、各々任意に、1〜3個のR30で置換され、
R30は、出現ごとに独立して、C1−6アルキルまたはハロであり、ここで、前記C1−6アルキルは、任意に、1〜3個のハロで置換される、前記化合物。 - 請求項7に記載の化合物であって、
R3は、−CH(CH3)CF3、−CH(CH3)CHF2、−CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、ここで、前記シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、1個または2個のフルオロまたは−CF3で置換される、前記化合物。 - 請求項13に記載の化合物であって、R3は、C1−3アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、前記C1−3アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルは、任意に、フルオロ、C1−3アルキル及びハロC1−3アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換される、前記化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)の阻害に応答する障害の治療に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項17に記載の化合物であって、前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症(kidney fibrosis)(腎繊維症(renal fibrosis))、腎臓損傷、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肺動脈性高血圧症(PAH)、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流傷害、心臓肥大、心臓線維症、エネルギー代謝異常、がんまたは感染症である、前記化合物。
- 対象におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)の阻害に応答する障害の治療方法であって、前記対象に対して、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記障害が、神経変性障害、心血管疾患、代謝障害、炎症性疾患、自己免疫障害、破壊的骨障害、ポリグルタミン病、グルタミン酸神経毒性、疼痛、外傷性脳損傷、出血性脳卒中、虚血、急性低酸素症、腎線維症(kidney fibrosis)(腎繊維症(renal fibrosis))、腎臓損傷、糖尿病性腎疾患、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肺動脈性高血圧症(PAH)、視神経炎、肝臓疾患、呼吸器疾患、心臓再灌流傷害、心臓肥大、心臓線維症、エネルギー代謝異常、がんまたは感染症である、前記方法。
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