JP2021528401A - Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

ＭＡＬＴ１の調節によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための化合物、組成物、及び方法が開示される。そのような化合物は、以下の式（Ｉ）で表わされ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ１、及びＧ２が本明細書で定義されるものである。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年６月１８日に出願された米国特許出願第６２／６８６，４５１号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、疾患、症候群、状態、又は障害、特に、ＭＡＬＴ１関連疾患、症候群、状態、又は障害の処置に有用であり得る。なお、上記の疾患、症候群、状態、又は障害は、癌及び免疫疾患を含むがこれらに限定されない。本発明はまた、そのような化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物と、そのような化合物及び組成物を調製するプロセスと、ＭＡＬＴ１阻害剤に関連する癌及び自己免疫疾患、症候群、障害、又は状態の処置のためのそのような化合物又は医薬組成物の使用とに関する。
ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座１）は、古典的なＮＦＫＢシグナル伝達経路の重要なメディエーターである。ＭＡＬＴ１は、唯一のヒトパラカスパーゼであり、Ｂ細胞受容体（B cell receptor、ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）からのシグナルを変換する。ＭＡＬＴ１は、受容体活性化の際に形成されるＣＢＭ複合体の活性サブユニットである。ＣＢＭ複合体は、３つのタンパク質の複数のサブユニット、すなわちＣＡＲＤ１１（カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１）、ＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）、及びＭＡＬＴ１からなる。ＭＡＬＴ１は、２つの作用機序によってＮＦＫＢシグナル伝達に影響を与えるが、その２つとは第１に、ＭＡＬＴ１が、足場タンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ−ＴＡＫ１、又はＮＥＭＯ−ＩＫＫα／βなどのＮＦＫＢシグナル伝達タンパク質を動員し、第２に、ＭＡＬＴ１は、システインプロテアーゼとして、ＲｅｌＢ、Ａ２０、又はＣＹＬＤなどのＮＦＫＢシグナル伝達の負の調節因子を開裂し、それにより、それらを非活性化する。ＭＡＬＴ１活性の最終エンドポイントは、ＮＦＫＢ転写因子複合体の核転座、及びＮＦＫＢシグナル伝達の活性化である（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６．７３，４５９−４７３）。
ＮＦＫＢシグナル伝達の構成的活性化は、ＤＬＢＣＬのよりアグレッシブな形態であるＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の特徴である。ＤＬＢＣＬは、リンパ腫症例の約２５％を占める非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）の最も一般的な形態であり、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＤＬＢＣＬの約４０％を構成する。ＮＦＫＢ経路の活性化は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者におけるＣＤ７９Ａ／Ｂ、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８、又はＡ２０などのシグナル伝達成分の変異によって駆動される（Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１０，２；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１２，２４６，３５９−３７８）。
ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの使用は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおけるＮＦＫＢシグナル伝達の阻害が有効であるとの臨床的な概念実証を提供する。ＭＡＬＴ１は、ＮＦＫＢシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流にあり、ＭＡＬＴ１阻害剤は、イブルチニブに応答しないＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者、主にＣＡＲＤ１１変異を有する患者を標的とし、またイブルチニブに対する耐性を獲得した患者を処置し得る。
ＭＡＬＴ１プロテアーゼの小分子ツール化合物阻害剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの前臨床モデルにおける有効性を実証した（Ｆｏｎｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８１２−８２４；Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８２５−８３７）。興味深いことに、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ機能の共有結合触媒部位及びアロステリック阻害剤が記載されており、このプロテアーゼの阻害剤が医薬品として有用であり得ることを示唆している（Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６，２２，１３５−１５０）。
ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質を生成する染色体転座は、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫において同定される最も一般的な変異である。ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１は、ＮＦＫＢ経路の強力な活性化因子である（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１６，７，１２８−１３７）。ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１は、リガンド結合ＴＮＦ受容体を模倣し、標準的ＮＦＫＢシグナル伝達を活性化するための足場として作用するＲＩＰ１のＴＲＡＦ２依存性ユビキチン化を促進する。更に、ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１は、ＮＦＫＢ誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）の安定した構成的に活性なフラグメントを開裂かつ生成し、それによりＮＦＫＢ経路を活性化することが示されている（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８−４７２）。
リンパ腫に加えて、ＭＡＬＴ１は、先天性免疫及び適応免疫において重要な役割を果たすことが示されている（Ｊａｗｏｒｓｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６）。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、多発性硬化症のマウスモデルであるマウス実験用アレルギー性脳脊髄炎の疾患発症及び進行を減弱させることができる（Ｍｃ Ｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１４，１１，１２４）。触媒不活性ＭＡＬＴ１変異体を発現しているマウスは辺縁帯Ｂ細胞及びＢ１ Ｂ細胞の喪失を示し、全身免疫不全はＴ細胞及びＢ細胞の活性化及び増殖の減少を特徴とする。しかしながら、これらのマウスはまた、９〜１０週齢で自然発症の多臓器自己免疫炎症を発症した。ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッド（dead）ノックインマウスは耐性の崩壊を示すが、従来のＭＡＬＴ１ ＫＯマウスはそれを示さないことの理由についてはまだ十分に理解されていない。１つの仮説は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスにおける不均衡な免疫恒常性は、Ｔ細胞及びＢ細胞が不完全に欠損しているが、免疫調節細胞が著しく欠損していることによって引き起こされている可能性があることを示唆している（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０１４；Ｇｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４；Ｂｏｒｎａｎｃｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１５；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１５）。同様に、ヒトにおけるＭＡＬＴ欠損は、複合免疫不全障害に関連している（ＭｃＫｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１３３，１４５８−１４６２；Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３２，１５１−１５８；Ｐｕｎｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３５，１３５−１４６）。遺伝子変異と薬理学的阻害との間の差異を考慮すると、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスの表現型はＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤で処置された患者の表現型に類似しない可能性がある。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害による免疫抑制性Ｔ細胞の減少は、抗腫瘍免疫を潜在的に増加させることによって癌患者に有益となり得る。
したがって、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤は、癌及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の有益性を提供し得る。
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 2021528401
 式中、
Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルスルホニル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から独立して選択され、１−メトキシエチル以外のＲ４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、又はシアノから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＲ４が、テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
同様に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩形態とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。
更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスも提供される。
本発明は更に、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における、癌及び／又は免疫疾患を含むがこれらに限定されない、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を、式（Ｉ）の化合物を使用して処置又は寛解させるための方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物のうちのいずれかを、癌及び／又は免疫疾患などの、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置するために調製される医薬の調製において使用することに関する。
本発明はまた、ＭＡＬＴ１阻害剤として作用する置換ピラゾール誘導体の調製に関する。
本発明の例示は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（chonic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（chonic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌（buccal cancer）、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の本発明に記載の化合物又は医薬組成物のうちのいずれかを投与することを含む、投与することからなる、又は投与することから本質的になる、方法である。
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
本発明の一実施形態は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される免疫疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、乾癬性関節炎（psoritic arthritis、ＰｓＡ）、乾癬（psorisis、Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物を含む。
Figure 2021528401
 式中、
ＡＡ）Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、クロロ、アミノカルボニル、及びシアノからなる群から選択される置換基で任意選択的に独立して置換され、
ＢＢ）Ｒ１が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、
ＣＣ）Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
ＤＤ）Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から独立して選択され、
ＥＥ）Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
ＦＦ）Ｇ２がＮであり、
ＧＧ）Ｒ４が、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、及びテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択され、
ＨＨ）Ｒ４が、１（＊Ｒ）−メトキシエチル、１（＊Ｓ）−メトキシエチル、（＊Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、及び（＊Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択され、
ＩＩ）Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり、
また、上記の実施形態ＡＡ）〜ＩＩ）の任意の組合せであるが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態が組み合わされることになる組合せは除外されると理解され、いかなる場合にも、Ｇ−１及びＧ２のうちの１つのみがＮである化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。
Figure 2021528401
 式中、
Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。
式中、
Ｒ１が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、トリアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾール−２−イル、１（＊Ｒ）−メトキシエチル、１（＊Ｓ）−メトキシエチル、（＊Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（＊Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
Ｒ５が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びメトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、水素である化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
本発明の更なる実施形態は、下記の表１のリストに例示されるような本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態を含む。
Figure 2021528401
Figure 2021528401
Figure 2021528401
Figure 2021528401
Figure 2021528401
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2021528401
 ５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
及び
Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩形態に関する。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜８）は、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を独立して意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ１〜６アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」という用語は上記で定義されるものである。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む３〜１０個の環員を有する非芳香族の単環系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員がＮである５〜７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、２員以下がＯ若しくはＳであり、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかでなければならない５〜７員の非芳香族環が含まれる。環は、任意選択で、０〜１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又は７員である場合、任意選択で、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。複素環を構成する炭素原子環員は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。複素環が二環式の場合、複素環の両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。複素環基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に断らない限り、複素環は、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
「オキソ」又は「オキシド」という用語は、（＝Ｏ）基を指す。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して意味する。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組合せ（例えば、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ２〜５など）も含まれる。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基：
Figure 2021528401
 を意味する。
立体中心における「Ｒ」という標識は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という標識は、立体中心が純粋にＳ配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」という表示は、その立体中心が純粋なものであるが、絶対配置は不明であることを示すのに使用される。本明細書で使用する場合、「ＲＳ」という標識は、Ｒ配置とＳ配置の混合物として存在する立体中心を意味する。
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。両方とも「ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「＊ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有し、立体化学的結合の指定を付して図示されている化合物は、単一であるが不明な相対立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。
立体化学的結合の指定なしで図示されている標識されていない立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている標識されていない立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、酵素若しくはタンパク質の減少若しくは阻害、若しくは症状の改善、疾患の緩和、疾患進行の遅延若しくは遅れ、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
一実施形態では、用語「治療有効量」とは、本発明の化合物が対象に投与されるとき、（ｉ）ＭＡＬＴ１によって媒介されるか、（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性に関連するか、又は（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の活性（正常又は異常）を特徴とする、状態、又は障害若しくは疾患を、（１）少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／又は寛解させるか、（２）ＭＡＬＴ１の活性を低減又は阻害させるか、（３）ＭＡＬＴ１の発現を低減又は阻害するか、又は（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルを改変するのに有効である量を意味する。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「ＭＡＬＴ１媒介性」という用語は、ＭＡＬＴ１の不存在時に発生する可能性があるが、ＭＡＬＴ１の存在時に発生し得る、任意の疾患、症候群、状態、又は障害を指す。ＭＡＬＴ１によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害の好適な例としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ＭＡＬＴ１阻害剤」という用語は、ＭＡＬＴ１の少なくとも１つの状態、症状、障害、及び／若しくは疾患を阻害又は低減する薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合）、上記疾患、症候群、状態、若しくは障害のうちの１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の頻度及び／若しくは重症度を減少させることを含み、並びに／又は上記疾患、症候群、状態、若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の発症を予防することを含む。
本明細書で使用する場合、任意の疾患、症候群、状態、又は障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」、又は「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患、症候群、状態、又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅延、阻止、又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、患者によって認識可能でない場合がある身体的パラメータを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか若しくはその両方において、疾患、症候群、状態、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、疾患、症候群、状態、若しくは障害の発現若しくは発症を防止又は遅延させることを指す。
本発明の化合物は、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、若しくは障害を処置又は改善するための方法に有用である。そのような方法は、そのような処置、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、かつ／又はそれから本質的になる。
本発明の一実施形態は、処置を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトを含む、処置を必要としている対象におけるＭＡＬＴ１依存性若しくはＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態において、ＭＡＬＴ１依存性若しくはＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態は、例えば慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫などの、造血器起源腫瘍又は固形腫瘍から選択される。
特に、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に塩形態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫などの疾患、症候群、許容される状態、若しくは障害の処置又は改善に有用である。
より特定的には、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態は、処置又は改善を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態を投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の処置又は改善に有用である。
更に、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に塩形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される免疫疾患、症候群、許容される状態、又は障害の処置又は改善に有効である。
本発明の他の実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 2021528401
 式中、
Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルスルホニル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から独立して選択され、１−メトキシエチル以外のＲ４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、又はシアノから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＲ４が、テトラヒドロフラン−２−イル、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択されるか、又は、Ｇ２がＮであるときに、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。
Figure 2021528401
 式中、
ＡＡ）Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、クロロ、アミノカルボニル、及びシアノからなる群から選択される置換基で任意選択的に独立して置換され、
ＢＢ）Ｒ１が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、
ＣＣ）Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
ＤＤ）Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から独立して選択され、
ＥＥ）Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
ＦＦ）Ｇ２がＮであり、
ＧＧ）Ｒ４が、２Ｈ−１，２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、及びテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択されるか、又はＧ２がＮであるときに、Ｇ４が水素であり、
ＨＨ）Ｒ４が、１（＊Ｒ）−メトキシエチル、１（＊Ｓ）−メトキシエチル、（＊Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、及び（＊Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択され、
ＩＩ）Ｒ５が、水素、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり、
また、上記の実施形態ＡＡ）〜ＩＩ）の任意の組合せであるが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態が組み合わされることになる組合せは除外されると理解され、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮである化合物、
なお本発明は、上記の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態をも含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。
Figure 2021528401
 式中、
Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択されるか、又はＧ２がＮであるときに、Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む。
Figure 2021528401
 式中、
Ｒ１が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ４が、１（＊Ｒ）−メトキシエチル、１（＊Ｓ）−メトキシエチル、（＊Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、及び（＊Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択されるか、又はＧ２がＮであるときに、Ｇ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、水素、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
本発明の更なる実施形態は、下記の表１のリストに例示されるように、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態を含む。
Figure 2021528401
Figure 2021528401
Figure 2021528401
Figure 2021528401
Figure 2021528401
更なる実施形態において、本発明は、
Figure 2021528401
 ５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド;
及び
Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容されるその塩形態に関する。
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンホスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンホ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明の実施形態に記載の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
当業者であれば、本明細書に記載の化合物が互変異性体として存在してもよく、本明細書に示される構造の他の互変異性配列が可能であることを認識するであろう。全ての互変異性体形態は、具体的に示されていない場合であっても、化合物の群の１つの可能な互変異性配列が記載される構造によって包含されることが理解される。
本発明の特定の実施形態に記載の化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助剤を除去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（−）−異性体を実質的に含まない組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2021528401
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、それからなる、及びそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない、組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2021528401
本発明の範囲内で、任意の１つ以上の元素が、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合、天然に存在するか又は合成で生成されたかのいずれかでの、また天然存在度であるか又は同位体濃縮形態かのいずれかでの、その元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される１つ以上の放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからなる群から選択される。
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるであろう。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組合せと混合することができる。
本発明の化合物を含む固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの剤形で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられる。それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により、又は座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤とともにワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意選択でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤とともに使用して、調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約（４回）のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量範囲又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、特に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより特定的には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられる。ただし、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群、状態及び障害によって変動することが当業者には明らかである。
経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。
本発明の一実施形態は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物を含む、経口投与用医薬組成物に関する。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日用量を単回で投与してもよく、１日の総投与量を１日に２回、３回、及び（４回）での分割用量で投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、剤形、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態によって変動する。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合にはいつでも、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
一実施形態において、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤による処置から利益を享受し得る癌としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱症、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の処置に使用することができる。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より特定的には、他の抗癌剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤若しくは免疫調節剤、又は癌治療における補助剤、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の化合物の可能な組合せとしては、イブルチニブなどのＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＢＣＬファミリー阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、リツキシマブ、又は他のＢ細胞抗原結合抗体、並びに免疫細胞リダイレクション（redirection）剤（例えば、ブリナツモマブ又はＣＡＲ Ｔ細胞）、並びにダラツムマブ、抗ＰＤ１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの免疫調節剤が挙げられ得る。
本発明の化合物は、ＭＡＬＴ１活性を阻害することが見出された。
いくつかの実施形態では、提供された化合物によるＭＡＬＴ１の阻害は、本明細書に記載される癌の非限定的なリストの治療又は予防、特に治療に有用であり得る。
本発明は、医薬品として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、ＭＡＬＴ１活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、本明細書に記載の疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、上記の疾患の治療又は予防、特に当該疾患の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、ＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態の治療又は予防、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、治療又は予防のための医薬品、具体的には本明細書に記載される疾患状態のうちのいずれか１つの治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、本明細書に記載される疾患状態のうちのいずれか１つの治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態に関する。
本発明は、本明細書に記載される疾患のいずれか１つの治療又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容されるその塩形態に関する。
式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容される塩形態の有用性を考慮すると、
本明細書に記載される疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物を治療する方法、又は本明細書に記載される疾患のいずれか１つに罹患することを、ヒトを含む温血動物が予防する方法が提供される。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2021528401
Ｒ７が水素である式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製することができる。
Figure 2021528401
式（１Ａ）のカルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理し、続いて式（１Ｂ）（式中、Ｒ’はＣ１〜４アルキルである）のマロン酸のモノエステル、及びイソプロピルマグネシウムクロリドなどの塩基を添加して、式（１Ｃ）のケトエステルを得ることができる。無水酢酸中のオルトギ酸トリエチル又は１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの縮合により、式（１Ｄ）の２−エトキシメチリデン−３−オキソエステル（又は２−（（ジメチルアミノ）メチリデン−３−オキソエステル）を得ることができる。式（１Ｄ）の化合物を式（１Ｅ）のヒドラジンと反応させて、式（１Ｆ）のピラゾールを得ることができる。アルコール共溶媒の存在下で水酸化ナトリウム水溶液で処理することによってエステル基の加水分解を行って、対応するカルボン酸中間体を得ることができ、続いてこれを式（１Ｇ）の化合物とアミドカップリングすると、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えばピリジン中のオキシ塩化リンの存在下でアミドカップリングを行って、対応する酸塩化物を得て、続いて塩基の存在下で式（１Ｇ）の化合物で処理することができる。一実施形態において、アミドカップリング反応は、限定するものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどの好適なアミドカップリング試薬の存在下で行う。
あるいは、式（１Ｇ）の化合物及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理することにより、式（１Ｆ）のピラゾールエステルを式（Ｉ）の化合物に直接変換することができる。
式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ７は水素である）の代替経路をスキーム２に示す。
Figure 2021528401
アニリン（１Ｇ）をＢＯＰなどのカップリング試薬、ＤＩＰＥＡなどの塩基、及びＮＭＰなどの溶媒の存在下で式（２Ａ）のアセト酢酸リチウムとカップリングさせて、式（２Ｂ）の化合物を得ることができる。次いで、式（２Ｂ）の化合物をＴｓＯＨなどの酸の存在下でＤＭＦ−ＤＭＡ（２Ｃ）と反応させるか、又はＡｃＯＨ中のトリエトキシメタン（２Ｄ）と反応させて、それぞれ式（２Ｅ）又は式（２Ｆ）の化合物を得ることができる。次いで、式（２Ｅ）又は（２Ｆ）の化合物を式（１Ｅ）のヒドラジンで処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム３は、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製に有用な特定の式（１Ｅ）のヒドラジン中間体の調製を示す。
Figure 2021528401
式（３Ｂ）のヘテロアリールアミンを酸性条件下にて亜硝酸ナトリウムで処理することにより、ヘテロアリールジアゾニウム塩に変換することができる。この中間体を塩化スズ（ＩＩ）又はアスコルビン酸などの還元剤を用いて還元して、式（１Ｅ）のヒドラジンを形成することができる。市販されていない式（３Ｂ）のヘテロアリールアミンについては、水素及びＰｔ／Ｃ又は他の従来のニトロ還元条件（経路１）を用いて、ヘトロニトロアレーン（３Ａ）を還元することによってそれらを入手することができる。
Ｒ１置換塩化物、臭化物、及びヨウ化物に、キサントホスなどの配位子及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、ベンゾフェノンヒドラジンとのパラジウム触媒バックワルド・ハートウィッグ（Buchwald Hartwig）カップリングを供して、式（３Ｄ）のヒドラジンを形成することができる。酸性加水分解により、式（１Ｅ）のヒドラジンを得ることができる（経路２）。
Ｒ１置換ボロン酸はまた、経路３に示される経路によって式（１Ｅ）の化合物の前駆体として作用することができる。式（３Ｅ）のボロン酸に、Ｃｕ２＋触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、及びＣＨ２Ｃｌ２中のＴＥＡなど）によるジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートへの付加を供して、式（３Ｆ）の中間体を得ることができ、これを酸性条件下で脱保護して、式（１Ｅ）の化合物を得ることができる。ヒドラジン官能基に対してオルト又はパラ位に窒素原子を有する式（１Ｅ−１）のヘテロアリールヒドラジンは、ヒドラジン又はヒドラジン水和物でハロゲンを直接置換することにより調製することができる。市販されていない式（３Ｇ）の（ヘテロ）ハロアレーンは、対応する（ヘテロ）アレーン（３Ｉ）から、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤を用いてＮ−オキシド（３Ｊ）（又は（３Ｋ））を形成し、次いでこれをＰＯＣｌ３及びＤＭＦ、ＰＯＢｒ３／ＤＭＦ、ＴＦＡＡ／ＴＢＡＦ、又はＴＭＳＩで処理することにより（ヘテロ）アレーン３Ｇに変換して調製することができる（経路４）。あるいは、式（３Ｈ）のハロゲン化（ヘテロ）アレーンを、ヒドラジンとのパラジウム触媒クロスカップリングに供して、中間体（１Ｅ−２）を直接得ることができる（経路５）。
スキーム４は、中間体（１Ｇ−１）（式中、Ｇ１はＣ（Ｒ４）である）の合成に利用可能な複数の経路を示す。
Figure 2021528401
化合物（Ｂ−１）を、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒中で式Ｒ４Ｈの化合物と反応させて、式（４Ｂ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（４Ｃ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４を含むがこれらに限定されないパラジウム触媒の存在下で、ＤＭＦ、ジオキサン／水などの好適な溶媒又は溶媒系中で式（４Ｄ）のホウ素試薬又は式Ｒ４Ｓｎ（Ｂｕ）３のスズ試薬などのクロスカップリング試薬と反応させて、式（４Ｂ）の化合物を生成することができる。別の好適な経路としては、式（４Ｃ）の化合物をＣｕＩなどのカップリング試薬の存在下で、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で式Ｒ４Ｈの化合物と反応させて、式（４Ｂ）の化合物を得ることが挙げられる。式（４Ｂ）の化合物は、Ｚｎ又はＦｅなどの還元剤を用いて、ＮＨ４Ｃｌの存在下で、ＭｅＯＨなどの溶媒中で式（１Ｇ−１）の化合物に還元することができる。
スキーム５は、特定の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素以外である）の調製を示す。
Figure 2021528401
スキーム６は、中間体（１Ｇ−１）の合成を示し、式中、Ｇ１はＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４＝（ＣＨ３）２ＳＯＮＨであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
Figure 2021528401
アニリン（６Ａ）を、ＤＣＭなどの溶媒の存在下で１００℃又は室温で無水酢酸と反応させて、化合物６Ｂを得ることができる。化合物６Ｂは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどの配位子、及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基と、ジオキサンなどの好適な溶媒中で反応させて化合物６Ｃを形成してもよい。化合物６Ｃは、ＥｔＯＨ．などの好適な溶媒中で、ＫＯＨなどの塩基の存在下で化合物１Ｇ−１に脱保護することができる。
スキーム７は、式７Ｂの合成を示し、式中、Ｒ４はＳ（＝ＮＨ）（Ｏ）Ｍｅである。
Figure 2021528401
アルコール共溶媒の存在下で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって化合物１Ｆの加水分解を行って、対応するカルボン酸中間体を得ることができ、続いてこれを式（１Ｇ−２）の化合物とアミドカップリングすると、式７Ａの化合物に変換することができる。ピリジン中のオキシ塩化リンの存在下でアミドカップリングを行って、対応する酸塩化物を得て、続いて塩基、例えばピリジンの存在下で式（１Ｇ−２）の化合物で処理することができる。化合物７Ａを、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２などの酸化剤の存在下で、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中でカルバミン酸アンモニウムと反応させて、化合物７Ｂを得ることができる。
具体的実施例
以下の実施例では、一部の合成生成物は、残留物として単離されているものとして列挙される。「残留物」という用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油状物、泡状物、ガム、シロップなどを含み得ることは、当業者には理解されるであろう。
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、化合物１
Figure 2021528401
Ａ．２−アミノ−６−クロロニコチンアミド、化合物１ａ
Figure 2021528401
ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−クロロニコチン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、塩酸アンモニウム（１５５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１：０〜酢酸エチル）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４５０ｍｇ、９０．５％）。
Ｂ．５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、化合物１ｂ
Figure 2021528401
２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．０３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（５４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（２ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、収率８９．７％）を得た。
Ｃ．５−ヒドラジンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、化合物１ｃ
Figure 2021528401
ヒドラジン（６７２ｍｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を、５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（４１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
Ｅ．エチル１−（８−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物１ｄ
Figure 2021528401
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１．５１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、５−ヒドラジンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（６００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル〜酢酸エチル）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、１４％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３６８．０。
Ｆ．１−（８−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物１ｅ
Figure 2021528401
水酸化リチウム（９．７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、のエチル１−（８−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４ｍＬ、１：１）中溶液に添加した。この混合物を室温で７２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を混合物に添加した。１Ｍ塩酸を添加することにより溶液を酸性（ｐＨ５）にして、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（９０ｍｇ、６９．６％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３４０．０。
Ｇ．３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン、化合物１ｇ
Figure 2021528401
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５０ｇ、２５９．０８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９．６８３ｇ、２８４．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．５４９ｇ、３３６．８１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）の混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。混合物を水（５００ｍＬ×２）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、固体を回収して、化合物１ｇ（４０ｇ、６８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２２５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ９．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２Ｈ）。
Ｈ．５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１ｈ
Figure 2021528401
３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（２０ｇ、８８．６５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、及びＰｔ／Ｃ（２ｇ、５％、０．５１３ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの水素化ボトルに添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で２５℃にて２０時間撹拌した。懸濁液は珪藻土パッドを通して濾過され、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（０％〜５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製し、続いて凍結乾燥して乾固させて、化合物１ｈ（１０．４ｇ、６０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋１９６．１、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）。
Ｉ．５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、化合物１
Figure 2021528401
ＰＯＣｌ３（２９．０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１−（８−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（４４．５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィー：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍで精製した、条件：Ａ：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、なお開始時点でＡ（８５％）かつＢ（１５％）、終了時点ではＡ（５５％）かつＢ（４５％）。勾配時間１２分、１００％Ｂ保持時間２．２分、流速２５ｍＬ／分であった。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾固させて、生成物（３０ｍｇ、３０．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６１〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、９．４３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１１．３２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１７．１。
上記の実施例１に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメータを調節することにより、下記の化合物（２〜７）を調製した。
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．２０（２Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１１．３２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９９．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物３
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５０〜６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７８（ｄｔ、Ｊ＝９．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９０．９。
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物４
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４１〜７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．４８〜７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、８．２０（２Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、１１．４０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２６．１。
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物５
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．４７（３Ｈ、ｓ）、７．４３〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．５０〜７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．５４〜７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、９．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、１１．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３７．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物６
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ７．４１〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９２．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物７
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５９（３Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、８．１６（２Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、１１．３０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８８．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物８
Figure 2021528401
Ａ．エチル５−アミノ−１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物８ａ
Figure 2021528401
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン（３．８ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）及びエチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（４．６８ｇ、２７．６７ｍｍｏｌ）からなるエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、表題の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜３０／７０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（１．７ｇ、２５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１４〜１．２４（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜８．０４（ｍ、１Ｈ）、９．２７〜９．５６（ｍ、１Ｈ）、１０．１１〜１０．４３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３３１．０。
Ｂ．エチル５−アミノ−１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物８ｂ
Figure 2021528401
二酢酸パラジウム（１２２．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１５８．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、エチル５−アミノ−１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）１、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３８４．４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１７８２ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２バブリング下で添加した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜３０／７０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（０．６ｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．２８〜１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、４．１９〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３３６．２。
Ｃ．エチル５−アミノ−１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物８ｃ
Figure 2021528401
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌを、３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、表記生成物を橙色のガム（４５０ｍｇ、８６．４％）として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２６６．１。
Ｄ．エチル５−アミノ−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物８ｄ
Figure 2021528401
エチル５−アミノ−１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６６８．７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（１ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を１８時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層を減圧下で濃縮乾固して、表題の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を淡緑色の固体として得た（１９０ｍｇ、収率３８．７％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２９０．１。
Ｅ．エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物８ｅ
Figure 2021528401
イソペンチルナイトライト（１７８．２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、エチル５−アミノ−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメチルジスルファン（１４３．３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｎ２下で滴下した。反応混合物を室温で、３６時間撹拌した。次に混合物に水（４０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１６０ｍｇ、収率６０．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３２１．２。
Ｆ．エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物８ｆ
Figure 2021528401
エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の二塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３３１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、過剰な酸化剤を破壊した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄した。複合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、収率３５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８５〜９．２５（ｍ、１Ｈ）、１１．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３５３．１。
Ｇ．１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物８ｇ
Figure 2021528401
エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中及び水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（９５．３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、３ＭのＨＣｌを添加することによって混合物をｐＨ＝１に調整した。次に混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率８１．５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３２５．１。
Ｈ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物８
Figure 2021528401
ＰＯＣｌ３（１１３．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（４３．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（８７．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加によって、ｐＨ９〜１０に調整した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラム（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ）上での分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。条件：Ａ：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、開始時点では、Ａ（６９％）かつＢ（３１％）、終了時点では、Ａ（３９％）かつＢ（６１％）。勾配時間８分、１００％Ｂ保持時間２分、流速２５ｍＬ／分。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、続いて凍結乾燥して乾固させて、生成物を白色固体として得た（１３．０ｍｇ、収率１３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．５９（ｓ、３Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０７、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．６１〜８．６９（ｍ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０２．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物９
Figure 2021528401
Ａ．５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピコリンアミド、化合物９ａ
Figure 2021528401
５−ブロモ−３−クロロピコリン酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＤＥＣＩ（４０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４２８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。プロパ−２−イン−１−アミン（１４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＡＯｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜１００／５０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率２７．７％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２７４．９。
Ｂ．２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルオキサゾール、化合物９ｂ
Figure 2021528401
トリフルオロメタンスルホン酸（８７８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ピコリンアミド（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に滴下して添加し、混合物を９０℃で１４時間撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率６８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２７４．９。
Ｃ．３，６−ジフルオロ−２−ヒドラジニルピリジン、化合物９ｃ
Figure 2021528401
２，３，６−トリフルオロピリジン（４ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の氷***液に、ヒドラジン水和物（３．０７１ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで２時間加熱還流した。これを室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶化して、生成物を淡黄色固体として得た（３ｇ、収率：６８．８％）。
Ｄ．２−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン、化合物９ｄ
Figure 2021528401
Ｂｒ２（２．１３ｍＬ、４１．３５ｍｍｏｌ）を、３，６−ジフルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）中溶液に滴下して添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液を滴下して添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜９：１）により精製して、生成物を黄色油状物として得た（１．７ｇ、収率４２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９２（ｔｄ、Ｊ＝３．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝６．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｅ．２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン、化合物９ｅ
Figure 2021528401
２−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン（２．７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．４２２ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た（２．８６８ｇ、収率：１００％）。
Ｆ．エチル１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物９ｆ
Figure 2021528401
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン（２．８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させ、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（６．５２９ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、化合物を黄色固体として得た（２ｇ、収率３８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、４．３７〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
Ｇ．エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物９ｇ
Figure 2021528401
ジオキサン（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５８．７５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１５１．４２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温にて１０分間撹拌した。エチル１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１１６ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．７３６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。反応混合物は珪藻土のパッドに通して濾過された。濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（１８００ｍｇ、収率８２．２％）。
Ｈ．エチル１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物９ｈ
Figure 2021528401
エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ、４Ｍ）を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物にＫ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、生成物を橙色ガムとして得た（６５０ｍｇ、収率９４．９％）。
Ｉ．エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物９ｉ
Figure 2021528401
エチル１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８０５．０５７ｍｇ、４．０８５ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（２ｍＬ、水中４８％）を添加した。次いで、得られた混合物を１２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。
Ｊ．１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物９ｊ
Figure 2021528401
エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（６．０６４ｍＬ）中混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、粗生成物）。
Ｋ．Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物９
Figure 2021528401
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−メチルオキサゾール（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を８０℃にて１４時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時点ではＡ（６０％）かつＢ（４０％）、かつ終了時点ではＡ（３０％）かつＢ（７０％）。勾配時間８分、１００％Ｂ保持時間２分、流速２５ｍＬ／分。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した後、凍結乾燥して乾固させて、表題化合物を得た（３３ｍｇ、４０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０６．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１０
Figure 2021528401
Ａ．５−ブロモ−３−クロロピコリノイルクロリド、化合物１０ａ
Figure 2021528401
ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中のオキサリルジクロリド（３．６０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−クロロピコリン酸（５．０ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（５．５ｇ、収率１００％）。
Ｂ．（Ｓ）−５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド、化合物１０ｂ
Figure 2021528401
５−ブロモ−３−クロロピコリノイルクロリド（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１３２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。食塩水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率６５．４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、４．８９（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６ｚＨ）、８．８４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３５２．０。
Ｃ．（Ｓ）−５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド、化合物１０ｃ
Figure 2021528401
（Ｓ）−５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド（２．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。リチウムアルミニウム水素化物（２３８．２ｍｇ、６．２８ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、混合物にゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。水（０．２４ｍＬ）をゆっくり添加し、続いて１０％ ＮａＯＨ溶液（０．２４ｍＬ）及び追加の水（０．７２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１分間撹拌し、濾過し、有機相を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（１．８ｇ、収率５０．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２９３．０。
Ｄ．２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルオキサゾール、化合物１０ｄ
Figure 2021528401
（Ｓ）−５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド（１．７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（３０ｍＬ）に溶解させ、リン（Ｖ）酸化物（１．１７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を黒色固体として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率１４．１％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２７５．０。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１０
Figure 2021528401
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４６．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルオキサゾール（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を８０℃にて１４時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、条件：Ａ：水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ、なお開始時点ではＡ（６０％）かつＢ（４０％）、かつ終了時点ではＡ（３０％）かつＢ（７０％）。勾配時間８．５分、１００％Ｂ保持時間２分、流速３０ｍＬ／分。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、固体を凍結乾燥させて乾固させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（６０ｍｇ、２９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１８（３Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、１１．１７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０６．０。
１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１１
Figure 2021528401
Ａ．４−ヒドラジジルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、化合物１１ａ
Figure 2021528401
ヒドラジン（８１２ｍｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を９０℃にて６時間にわたって撹拌した。混合物にＥｔＯＨ（３０ｍＬ×２）を添加した。溶媒を減圧下で濃縮して、黄色油状物（１６０ｍｇ）として粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物１１ｂ
Figure 2021528401
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、４−ヒドラジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（３２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３５０．０。
Ｃ．１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物１１ｃ
Figure 2021528401
水酸化リチウム（３０．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、エチル１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、２．５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。１Ｍ塩酸を添加することにより溶液をｐＨ５に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（７−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との混合物を得た。次いで、混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ピリジン（８０．８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で１時間、室温で処理した。混合物を、１Ｍ塩酸を添加することによってｐＨ５に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体（３００ｍｇ）として得て、次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３２２．０。
Ｄ．１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１１
Figure 2021528401
ＰＯＣｌ３（０．１３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を、１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１１１．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．２８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ。条件：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、なお開始時点でＡ（５０％）かつＢ（５０％）、終了時点ではＡ（２０％）かつＢ（８０％）。勾配時間１０分、１００％Ｂ保持時間２．２分、流速２５ｍＬ／分。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した後、残留物を凍結乾燥して乾固させ、黄色固体として生成物（１７２ｍｇ、５２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５２、１．７６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ）、１１．２８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６５．９。
４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドカルボキサミド、化合物１２
Figure 2021528401
Ａ．１−（７−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物１２ａ
Figure 2021528401
水酸化リチウム（６０．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、エチル１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（９２：１、６ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で１６時間反応させた。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。１Ｍ塩酸を添加することにより溶液をｐＨ５に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。これを分取高性能液体クロマトグラフィーで精製した。なおカラムは、Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍであった。条件：Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、開始時点ではＡ（７５％）及びＢ（２５％）、終了時点ではＡ（４５％）及びＢ（５５％）であった。勾配時間８分、１００％Ｂ保持時間０分、流速２５ｍＬ／分。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、得られる残留物を凍結乾燥して乾固させて、生成物を白色固体（１７０ｍｇ、収率４０．２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３３９．９。
Ｂ．４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、化合物１２
Figure 2021528401
ＰＯＣｌ３（０．１３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を１−（７−カルバモイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（３８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３８．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。なお、カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍであった。条件：Ａ：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、なお開始時点でＡ（８５％）かつＢ（１５％）、終了時点ではＡ（５５％）かつＢ（４５％）。勾配時間１２分、１００％Ｂ 保持時間２．２分、流速２５ｍＬ／分。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾固させて、生成物を淡黄色固体（４４ｍｇ、３８．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．７１〜７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３８、１．７１Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ）、９．４８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１１．２７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８３．９。
上記の実施例１２に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメータを調節することにより、下記の化合物（１３〜１６）を調製した。
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１３
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、８．５６〜８．６７（２Ｈ、ｍ）、８．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、１１．２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９９．０。
１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１４
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．６２、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７５．１。
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１５
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ６．５４（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０８．１。
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドカルボキサミド、化合物１６
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．７１〜７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜７．８５（１Ｈ、ｍ）、８．１８（２Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、９．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１１．２７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１７．１。
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１７
Figure 2021528401
Ａ．５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−メトキシエチル）ピリジン、化合物１７ａ
Figure 2021528401
１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）エタン−１−オール（８．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（６０％、２．６５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで０℃でＣＨ３Ｉ（２６．８ｇ、１８８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル勾配１００／０〜８５／１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（６．１ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は２４９、ｍ／ｚ実測値は２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート、化合物１７ｂ
Figure 2021528401
５−ブロモ−３−クロロ−２−（１−メトキシエチル）ピリジン（６．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１３０ｍＬ）中で撹拌し、混合物をＮ２で５分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で１分間パージした。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル勾配１００／０〜５０／５０）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．６５ｇ、４４％）を白色固体として得た。Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は２８６．１、ｍ／ｚ実測値は２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｃ．５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン、化合物１７ｃ
Figure 2021528401
ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（３．６５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の４ＭのＨＣｌ中混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル比＝１００／０〜２５／７５）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６４ｇ、８８．５％）を白色固体として得た。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は１８６．１、ｍ／ｚ実測値は１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｄ．（＊Ｓ）−５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン、化合物１７ｃ−１、及び（＊Ｒ）−５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン、化合物１７ｃ−２
Figure 2021528401
５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミンのモノＨＣｌ塩（１．６４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。カラムは、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）で、移動相は、Ａが超臨界ＣＯ２であり、ＢがＥＴＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨであり、７０ｍＬ／分における比は、Ａが５５％でＢが４５％であった。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、（＊Ｓ）−５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン、化合物１７ ｃ−１（６０４ｍｇ、４４％）が得られ、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は１８６．１、ｍ／ｚ実測値は１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であり、かつ（＊Ｒ）−５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン、化合物１７ｃ−２（５５４ｍｇ、４０％）も得られ、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）は１８６．１で、ｍ／ｚ実測値は１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｅ．（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１７
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（＊Ｓ）−５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−アミン（５１．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（５１．８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１１１μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍであった。条件：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）−ＣＡＮ、Ｂ：ＭｅＣＮ、なお開始時点ではＡ（６０％）かつＢ（４０％）、かつ終了時点ではＡ（３０％）かつＢ（７０％）であった。勾配時間８分、１００％Ｂ保持時間２分、流速２５ｍＬ／分であった。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、得られる残留物を凍結乾燥して乾固させて、生成物を白色固体（４４．５ｍｇ、収率３３．３％）。として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は４８２．１、ｍ／ｚ実測値は４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１８
Figure 2021528401
Ａ．３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニル）アミノ−５−クロロピリジン、化合物１８ａ
Figure 2021528401
３−クロロ−５−アミノピリジン（５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３７．５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で撹拌した。ＴＨＦ中に溶解したＢＯＣ無水物（２１．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌を１６時間継続し、更に１．７当量のＢＯＣ無水物を添加した。１６時間継続して撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し乾燥させたところ、表題化合物（６．１ｇ、４７．７％）が得られた。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は３２８．１、ｍ／ｚ実測値は３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｂ．３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニル）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン、化合物１８ｂ
Figure 2021528401
３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシルカルボニル）アミノ−５−クロロピリジン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（３９２．８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１４．８ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（３．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６（３４１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間脱気し、封止した。反応混合物を青色ＬＥＤ照射下で室温にて３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。複合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル比＝１００／０〜８６／１４）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、８３％）を、無色油状物として得た。Ｃ１９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は３９８．１、ｍ／ｚ実測値は３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｃ．５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１８ｃ
Figure 2021528401
中間体３−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に添加し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル傾斜＝１００／０〜２５／７５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（１ｇ、６４．４％）を白色固体として得た。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は１９８．１、ｍ／ｚ実測値は１９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｄ．（＊Ｒ）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１８ｃ−１、及び（＊Ｓ）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１８ｃ−２
Figure 2021528401
５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１８ｃ（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣにより精製した。カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）。条件：Ａ：ＥＴＯＨ中０．１％のＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＥｔＯＨであり、開始時点では、Ａ（７０％）かつＢ（３０％）であり、終了時点では、Ａ（７０％）かつＢ（３０％）であった。流量は、５０ｍＬ／分であった。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、（＊Ｒ）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１８ｃ−１（４５０ｍｇ、４５．７％）を得た。Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は１９８．１、ｍ／ｚ実測値は１９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。また、白色固体として（＊Ｓ）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン、化合物１８ｃ−２（４５０ｍｇ、４５．７％）も得られ、Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２ＯのＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は１９８．１、ｍ／ｚ実測値は１９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｅ．（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１８
Figure 2021528401
１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１５．７μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（５４μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で５分間撹拌した。このとき、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（＊Ｒ）−５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（５８．６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ、１０μｍであり、条件：Ａ：（ＣＨ３ＣＮ中、０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮであり、開始時点では、Ａ（６０％）かつＢ（４０％）であり、終了時点では、Ａ（３０％）及びＢ（７０％）であり、流速：２５ｍＬ／分であった。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を凍結乾燥して乾固させて、表題化合物（９８．６ｍｇ、６６．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は５１０．１、ｍ／ｚ実測値は５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
上記の実施例１７及び１８に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメータを調節することにより、下記の化合物（１９〜２８）を調製した。
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物１９
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｑ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、１１．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は４８２．１、ｍ／ｚ実測値は４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２０
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は５１０．１、ｍ／ｚ実測値は５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２１
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は５１０．１、ｍ／ｚ実測値は５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２２
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７４〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量，５１０．１；ｍ／ｚ実測値は，５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２３
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０〜２．００（１Ｈ、ｍ）、２．０２〜２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．１４〜２．２６（２Ｈ、ｍ）、３．７７〜３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、８．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１１．０３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は５０１．１、ｍ／ｚ実測値は５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２４
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．８７〜１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．０９（１Ｈ、ｍ）、２．１１〜２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．７４〜３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．８１Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、１０．９９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は５０１．１、ｍ／ｚ実測値は５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２５
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、４．８３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、１１．０３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は４８９．１、ｍ／ｚ実測値は４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２６
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、４．７９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ）、８．３２（２Ｈ、ｓ）８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、１０．９８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）．Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は４８９．１、ｍ／ｚ実測値は４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２７
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３〜１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は４９８．１、ｍ／ｚ実測値は、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２８
Figure 2021528401
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１１〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２のＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）計算質量は、４９８．１、ｍ／ｚ実測値は４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Figure 2021528401
Ａ．３，６−ジフルオロ−２−ヒドラジニルピリジン、化合物２９ａ
Figure 2021528401
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、２，３，６−トリフルオロピリジン（４ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）の氷***液に、ヒドラジン水和物（３．０７１ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで２時間加熱還流した。これを室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶化して、生成物を淡黄色固体として得た（３ｇ、収率：６８．８％）。
Ｂ．２−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン、化合物２９ｂ
Figure 2021528401
Ｂｒ２（２．１３ｍＬ、４１．３５ｍｍｏｌ）を、３，６−ジフルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）中溶液に滴下して添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液を滴下して添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜９：１）により精製して、生成物を黄色油状物として得た（１．７ｇ、収率４２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．９２（ｔｄ、Ｊ＝３．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝６．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン、化合物２９ｃ
Figure 2021528401
２−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン（２．７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．４２２ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た（２．８６８ｇ、収率：１００％）。
Ｄ．エチル１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物２９ｄ
Figure 2021528401
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン（２．８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（６．５２９ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、化合物を黄色固体として得た（２ｇ、収率３８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、４．３７〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
Ｅ．エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物２９ｅ
Figure 2021528401
ジオキサン（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５８．７５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５１．４２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素下で室温にて１０分間撹拌した。エチル１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１１６ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．７３６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。反応混合物は珪藻土のパッドに通して濾過された。濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（１８００ｍｇ、収率８２．２％）。
Ｆ．エチル１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物２９ｆ
Figure 2021528401
エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ、４Ｍ）を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。複合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、生成物を橙色ガムとして得た（６５０ｍｇ、収率９４．９％）。
Ｇ．エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、化合物２９ｇ
Figure 2021528401
エチル１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８０５．０５７ｍｇ、４．０８５ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（２ｍＬ、水中４８％）を添加した。次いで、得られた混合物を１２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。
Ｆ．１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、化合物２９ｈ
Figure 2021528401
エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（６．０６４ｍＬ）中混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、粗生成物）。
Ｉ．Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド、化合物２９ｉ
Figure 2021528401
５−アミノ−２−ブロモ−３−メチルピリジン（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間加熱した。この溶液を乾固するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭで回収した。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物（１．２６ｇ、１００％）を得た。この化合物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
Ｊ．Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド、化合物２９ｊ
Figure 2021528401
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（０．７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミン（０．２８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．９８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２の気流によって３０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管内で一晩１００℃にて加熱した。混合物を水に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層を通して濾過した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭ〜９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）を介して精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、生成物を得た（０．５６ｇ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２４２．３であった。
Ｋ．（（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、化合物２９ｋ
Figure 2021528401
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（０．５６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．４５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、６時間還流させた。溶液を冷水に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。混合物を蒸発乾固させ、化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
Ｌ．Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物２９
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物を、分取液体クロマトグラフィーで精製した（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５までの勾配）。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに取った。固体を濾過し、乾燥して、生成物を得た（９１ｍｇ、５７．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９６．２であった。
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Figure 2021528401
Ａ．Ｎ−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）アセトアミド、化合物３０ａ
Figure 2021528401
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（６ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間加熱した。この溶液を乾固するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭで回収した。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物（０．４４ｇ、１００％）を得た。この化合物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
Ｂ．Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）アセトアミド、化合物３０ｂ
Figure 2021528401
Ｎ−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）アセトアミド（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミン（０．１５６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２の気流で３０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管内で１００℃にて一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層を通して濾過した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭ〜９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）を介して精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、生成物を得た（０．２１ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．（（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン、化合物３０ｃ
Figure 2021528401
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）アセトアミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及び水酸化カリウム（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を加熱して、６時間還流させた。溶液を冷水に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。反応物を蒸発乾固して、粗生成物（０．１８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．３１（ｓ、６Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物３０
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）イミノ）ジメチル−λ６−スルファノン（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物を、分取液体クロマトグラフィー（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，移動相：１００％ＤＣＭから９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの勾配。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をＤＩＰＥに取った。固体を濾過し、乾燥させて、生成物（１５０ｍｇ）を得た。この生成物をＤＣＭで回収した。溶液をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＤＩＰＥに取った。固体を濾過し、乾燥させて、予想される化合物（０．０９２ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．４４（ｓ、６Ｈ）、７．４２〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５５０．３。
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Figure 2021528401
Ａ．２−メチルスルファニル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン、化合物３１ａ
Figure 2021528401
２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びチオメトキシドナトリウム（０．３１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。この混合物を水に注いだ。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて化合物を得た（１．１ｇ、１００％）。この化合物を、更に何らの精製もすることなく、次の工程で直接使用した。
Ｂ．６−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン、化合物３１ｂ
Figure 2021528401
２−メチルスルファニル−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（０．５ｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐａｒｒ反応器（３気圧）で３時間室温にて水素添加した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を分取液体クロマトグラフィーで精製した（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの勾配）。分画を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、化合物（０．１８、４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２０９．２。
Ｃ．１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−［６−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物３１ｃ
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２４５ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、６−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．１６ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を分取液体クロマトグラフィーで精製した（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの勾配）。この分画を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、化合物（０．２７ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６１（ｓ、３Ｈ）、７．２６〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．５。
Ｄ．１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物３１
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−［６−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（０．４３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びカルバミン酸アンモニウム（０．１６７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。有機層をＡｃＯＥｔで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣を分取液体クロマトグラフィーで精製した（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの勾配）。分画を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をＤＩＰＥに取った。固体を濾過し、乾燥させて、化合物（０．１ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３６．５。
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Figure 2021528401
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）カルバメート、化合物３２ａ
Figure 2021528401
６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン（０．８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（７ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間加熱した。溶液を乾固するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭで回収した。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取液体クロマトグラフィー（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨまでの勾配）によって精製した。この分画を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、生成物を得た（０．４４ｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１０（ｓ、３Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７２、２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
Ｂ．Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニルリデン）アミノ）−５−フルオロ−３−ピリジル）アセトアミド、化合物３２ｂ
Figure 2021528401
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）カルバメート（０．４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミン（０．２２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２の気流で３０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管内で一晩１００℃にて加熱した。混合物を水に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層を通して濾過した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭ〜９５／５＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）を介して精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、生成物を得た（０．３５ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９９−２．０５（ｍ、３Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４５、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）
Ｅ．６−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン、化合物３２ｃ
Figure 2021528401
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニルリデン）アミノ）−５−フルオロ−３−ピリジル）アセトアミド（０．３５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流させた。溶液を冷水に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発乾固して、粗生成物（０．２ｇ、６９％）を得た。この化合物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物３２
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−５−フルオロ−ピリジン−３−アミン（０．０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物を、分取液体クロマトグラフィーで精製した（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５までの勾配）。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに取った。固体を濾過し、乾燥させて、生成物（５８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．４３（ｓ、６Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９８、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５００．２。
Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Figure 2021528401
Ａ．Ｎ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）アセトアミド、化合物３３ａ
Figure 2021528401
３−アミノ−５，６−ジクロロピリジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（８ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間加熱した。この溶液を乾固するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭで回収した。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物（１．３ｇ）を得た。この化合物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
Ｂ．Ｎ−［５−クロロ−６−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−３−ピリジル］アセトアミド、化合物３３ｂ
Figure 2021528401
Ｎ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）アセトアミド（０．７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミン（０．３２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２の気流で３０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管内で１００℃にて一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層を通して濾過した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、褐色油状物として粗生成物を得た。粗生成物を分取液体クロマトグラフィー（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ ２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭ〜９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）を介して精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させて、生成物を得た（０．５６ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、６Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．５−クロロ−６−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］ピリジン−３−アミン、化合物３３ｃ
Figure 2021528401
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−［５−クロロ−６−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］−３−ピリジル］アセトアミド（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．４２３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、６時間還流させた。溶液を冷水に注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％のＫ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発乾固して、粗生成物（０．４４ｇ）を得た。この化合物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物３３
Figure 2021528401
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−［［ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン］アミノ］ピリジン−３−アミン（０．０８３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。この粗生成物を、分取液体クロマトグラフィーで精製した（固定相：通常のＳｉＯＨ １５μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：１００％ＤＣＭから、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５までの勾配）。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物を逆相で精製した（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３ が７５％でＡＣＮが２５％〜０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３が３５％でＡＣＮが６５％の勾配）を介して精製した。この分画を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに取った。固体を濾過し、乾燥して、化合物（０。０５３ｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４３（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、７．３６−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１６．２。
生物学的実施例
インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、及び／若しくは細胞毒性、酵素阻害活性の測定、並びに／又は、本発明の化合物による細胞の処置の後に起こる機能的結果を測定するアッセイが挙げられる。代替的又は付加的なインビトロアッセイを使用して、細胞内でタンパク質又は核酸分子に結合する阻害薬の能力を定量することができる。
阻害薬の結合は、結合前の阻害薬に放射線標識付けを行うこと、阻害薬／標的分子複合体を単離すること、及び、放射線標識結合の量を決定することによって、測定することができる。代替的に又は付加的に、阻害薬の結合は、既知の放射性リガンドに結合している精製タンパク質又は核酸とともに新規阻害薬をインキュベーションする、競合実験を行うことにより、決定することができる。ＭＡＬＴ１阻害剤としての本発明の式（Ｉ）の化合物をアッセイするための例示的なシステムの詳細な条件は、下記の生物学的実施例に記載されている。
そのようなアッセイは、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者であれば、従来のアッセイを改変して、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物の活性を比較評価するか又は別の方法で特徴付けるために採用可能な同等のアッセイ又は他のアッセイを開発できることが理解されよう。
インビトロアッセイ
生物学的実施例１
ＭＡＬＴ１生化学的プロテアーゼアッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を、基質としてのテトラペプチド及びバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製した全長ＭＡＬＴ１タンパク質（Ｓｔｒｅｐ−ＭＡＬＴ１（１−８２４）−Ｈｉｓ）を使用して、インビトロアッセイで評価した。テトラペプチドＬＲＳＲはＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）と結合し、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ（ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に対する消失（quenched）蛍光基質を提供する。アルギニン残基からのＡＭＣの開裂は、４６０ｎｍで測定されるクマリン蛍光の増加をもたらす（励起３５５ｎｍ）。最終アッセイ緩衝液は、１０ｎＭのＦＬ ＭＡＬＴ１タンパク質、２００μＭのＡｃ−ＬＲＳＲ−ＡＭＣ、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．６Ｍのクエン酸塩、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＢＳＡ、及び１．５％のＤＭＳＯからなるものであった。試験化合物を、黒色３８４プロキシプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の１ウェル当たり、１００％ＤＭＳＯ中５０ｎＬでスポッティングした。試験化合物濃度は、１１の希釈工程（１：３）を用いて、３０μＭ〜０．５ｎＭの範囲であった。バックグラウンドシグナルは、低対照（ＬＣ）として機能する酵素を含まないアッセイ緩衝液を含有する対照ウェルから測定した。酵素との反応を用いたが化合物の処理をせずに、高対照（ＨＣ）値を生成した。化合物をＭＡＬＴ１酵素とともに室温で５０分間プレインキュベートした。続いて基質を添加し、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎで励起３５５ｎｍ及び発光４６０ｎｍで蛍光を測定して、時間０を決定した。続いて、反応物を室温で４時間インキュベートし、蛍光を測定した。ＩＣ５０計算のため、４時間の時点から時点０を減算して、化合物の任意の潜在的な自己蛍光を補正した。４時間のインキュベーション期間中、酵素反応は線形であった。基質Ａｃ−ＬＲＳＲ−ＡＭＣの特性評価により、２００μＭでのミカエリス定数ＫＭを決定した。
以下の式を用いてＩＣ５０値を計算した（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）。
ＬＣ ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素なしの反応
ＨＣ ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素ありでの反応
％効果 ＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００］
％対照 ＝（試料／ＨＣ）×１００
％対照最小値 ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
最適曲線を、％対照最小対試験化合物濃度のプロットに対する最小二乗法により適合させた。これから、ＩＣ５０値（５０％の阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得た。
ＩＣ５０計算：
Figure 2021528401
 Ｙ＝推定応答
ＵＢ＝上限値
ＬＢ＝下限値
ｈ＝ヒル
「Ｌｅｘｉｓ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔｔｉｎｇ」バージョン１．０．で使用。得られたデータを表２に示す。
Figure 2021528401
生物学的実施例２：
Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＰＭＡ誘導ＩＬ２産生
Ｊｕｒｋａｔ細胞を１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有する完全ＲＰＭＩ１６４０培地中で保持した。アッセイ前に、化合物をＤＭＳＯ中で２〜４倍連続希釈した。各ウェル中の１０μＬの体積のＤＭＳＯ希釈化合物を、２４０μＬのＲＰＭＩ１６４０完全培地中に更に希釈した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を１２００ＲＰＭで５分間の遠心分離により採集し、ＲＰＭＩ１６４０培地で１回洗浄し、新鮮な完全ＲＰＭＩ１６４０培地に１．２５×１０６個の細胞／ｍＬの濃度で懸濁させた。１６０μＬの体積のＪｕｒｋａｔ細胞（２×１０５個の細胞）を９６ウェルプレート−底プレートの各ウェルに播種した。ＲＭＰＩ１６４０完全培地中の２０μＬの体積の希釈化合物を各ウェルに添加し、Ｊｕｒｋａｔ細胞とともに５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で３０分間インキュベートした。ＲＭＰＩ１６４０完全培地中の２０μＬの体積の希釈ＰＭＡ／イオノマイシン（それぞれ８１ｎＭ／１．３μＭ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号００−４９７０−９３）を各ウェルに添加した。５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて２０時間インキュベートした後、上清を採集した。ＥＬＩＳＡ（ＩＬ２ Ｄｕｏｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ２０２）によって、ＩＬ−２濃度を評価した。４５０ｎｍでの比色強度をＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーにより読み取り、Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアで分析した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１）により、Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＶｉｃｔｏｒ３Ｖ ４２０２９３８）を用いて、細胞生存率を評価した。得られたデータを表３に示す。
生物学的実施例３：
ヒトＩＬ６／ＩＬ１０メソスケールアッセイ
ＮＦＫＢシグナル伝達は、ＩＬ６及びＩＬ１０を含む複数のサイトカインの分泌を調節する。ＴＭＤ８ ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞によるサイトカインＩＬ６及びＩＬ１０の分泌は、メソスケールアッセイを用いて測定された。ＭＡＬＴ１又はＢＴＫ阻害剤によるＮＦＫＢシグナル伝達の阻害は、ＩＬ６／１０分泌の減少をもたらす。
ＴＭＤ８細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。細胞継代数は３０を超えるべきではない。細胞は培養中、１ｍＬ当たり５０〜２５０万細胞に維持すべきであり、細胞には新鮮な５０μＭのβ−メルカプトエタノールを２〜３日毎に補充すべきである。メソスケールアッセイ中には、β−メルカプトエタノールを使用しなかった。
メソスケールアッセイでは、透明な底部を有する黒着色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に１ウェル当たり、１００，０００個のＴＭＤ８細胞を播種し、試験化合物を１５μＭ〜５８．６ｎＭ（最終ＤＭＳＯ濃度０．３％）の範囲の９つの希釈工程（１：２）で添加した。ＤＭＳＯ対照ウェルを用いて、最大シグナル（高対照（ＨＣ））を決定した。３０ｎＭ〜１３１ｐＭの用量範囲（１：２の９回の希釈）のＢＴＫ阻害剤ＲＮ４８６による処理はＮＦＫＢ経路阻害の陽性対照として機能し、この処理を用いて最大阻害（低対照（ＬＣ））を決定した。化合物及び細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした（アッセイ体積は１５０μＬである）。２４時間のインキュベーション後、５０μＬの上清をＭＳＤプレート（Ｖ−Ｐｌｅｘ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ１（ヒト）キット、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（ＭＳＤ））に移し、室温で激しく振盪しながら（６００ｒｐｍ）２時間インキュベートした。インキュベート後、プレートをＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０及び２５μＬの検出抗体溶液（希釈液３（ＭＳＤ）中のＩＬ６及びＩＬ１０抗体）で３回洗浄し、続いて、室温で激しく振盪しながら（６００ｒｐｍ）２時間インキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した後、プレートを１５０μＬの２×Ｒｅａｄ緩衝液Ｔとともにインキュベートし、ＳＥＣＴＯＲイメージャ上で読み取った。
以下の式を用いてＩＣ５０値を計算した（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）。
ＬＣ（ＢＴＫ阻害剤） ＝低対照値の中央値
＝低対照：１００ｎＭの最終濃度との反応
ＨＣ ＝高対照値の中央値
＝高対照：ＤＭＳＯとの反応、化合物なし（ＤＭＳＯ ０．３％最終）
％効果 ＝１００−（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
％対照 ＝（試料／ＨＣ）×１００
％対照最小値 ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
最適曲線を、％対照最小値対試験化合物濃度のプロットに対する最小二乗法により適合させた。これから、ＩＣ５０値（５０％のシグナル減少を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得た。
以下の式を用いてＩＣ５０値を計算した（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）。
ＬＣ（ＡＴＰ−ＧＬＯ） ＝低対照値の中央値
＝低対照：細胞を含まない反応、培地のみ
ＨＣ（ＡＴＰ−ＧＬＯ） ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでの細胞との反応、ＤＭＳＯあり
％効果 ＝１００−（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
％対照 ＝（試料／ＨＣ）×１００
％対照最小値 ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
最適曲線を、％対照最小値対試験化合物濃度のプロットに対する最小二乗法により適合させた。これから、ＩＣ５０値（５０％の細胞毒性を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得た。得られたデータを表３に示す。
Figure 2021528401
生物学的実施例４
増殖アッセイ
抗増殖効果を評価するために、３つの異なるＤＬＢＣＬ細胞株を用いて、ＭＡＬＴ１阻害剤試験化合物を４日間の増殖アッセイで試験し得る。ＮＦＫＢ経路阻害に概ね感受性である、古典的なＮＦＫＢ経路における活性化変異を有する２つのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ Ｌｙ３（ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８＆Ａ２０変異）、ＴＭＤ８（ＣＤ７９Ｂ＆ＭＹＤ８８変異））を評価し得る。ＧＣＣＢ ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ Ｌｙ７）は、活性ＮＦＫＢシグナル伝達を有することが示されておらず、一般的な細胞毒性効果を有する化合物を除外する陰性対照として役立て得る。
ＯＣＩ Ｌｙ３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させ得る。ＴＭＤ８細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させ得る。細胞は培養中、１ｍＬ当たり５０〜２５０万細胞に維持すべきであり、細胞には新鮮な５０μＭのβ−メルカプトエタノールを２〜３日毎に補充すべきである。増殖アッセイ中に、ベータ−メルカプトエタノールを使用しない。ＯＣＩ Ｌｙ７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＩＭＤＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で増殖させ得る。細胞継代数は３０を超えるべきではない。
抗増殖効果を評価するために、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）の１ウェル当たり、４００ｎＬの試験化合物をスポッティングし得る。１０，０００個のＴＭＤ８、１０，０００個のＯＣＩ Ｌｙ３、又は２，０００個のＯＣ−Ｌｙ７細胞を１ウェル当たり１００μＬ培地中に播種し得るが、その上で３７℃及び５％ＣＯ２で４日間インキュベートし得る。線形細胞成長を確実にするために、細胞プレーティング数を増殖曲線に基づいて選択し得る。４日間のインキュベーション後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧＬＯ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し得るが、その上で、室温で１０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を測定し得る。
以下の式を用いてＩＣ５０値を計算し得る（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）。
ＬＣ ＝低対照値の中央値
＝低対照：細胞なしの反応
ＨＣ ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでの細胞との反応
％効果 ＝１００−（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
％対照 ＝（試料／ＨＣ）×１００
％対照最小値 ＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
最適曲線を、％対照最小対試験化合物濃度のプロットに対する最小二乗法により適合させ得る。これから、ＩＣ５０値（５０％細胞毒性を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得ることができる。
生物学的実施例５
腫瘍有効性研究
ＯＣＩ−Ｌｙ３（ＤＳＭＺ、カタログ番号ＡＣＣ７６１）ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞を、熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）及び２ｍＭ Ｌ−グルタミン２００ｍＭを補充したＲＰＭＩ培地中、インビトロで、空気中５％ＣＯ２雰囲気中において３７℃にて保持することができる。細胞を週１回、日常的方法で継代培養してもよい。指数増殖期で増殖する細胞を採集し、計数し、細胞懸濁液を腫瘍細胞接種のためにＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｄｕｃｅｄ）で１：１に希釈することができる。
雄ＮＳＧ（ＮＯＤ．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）マウスに、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞（２００μＬの体積の１：１の培地：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）中の１０×１０６細胞）を、各動物の鼠径部において皮下接種することができる。腫瘍細胞接種日を０日目としてもよい。腫瘍測定を移植後７日目から始めて平均腫瘍体積が１６９±４２ｍｍ３になるまで週２回監視し、その平均腫瘍体積の時点で、マウスを腫瘍体積によって処置群に無作為選択することができる。化合物又はビヒクルを、研究終了まで１回又は２回、体重（５ｍＬ／ｋｇ）に応じて経口投与することができる。腫瘍測定及び体重を週２回記録してもよい。
試験の評価項目は、腫瘍成長阻害、最大腫瘍負荷（tumor burden）（体重の１０％に等しい個々の腫瘍サイズ）、及び処置開始時体重の２０％超の体重減少である。式：体重変化＝［（Ｃ−Ｉ）／Ｉ］＊１００（式中、Ｃは現在の体重であり、Ｉは処置開始時の体重である）を用いて、体重変化率を算出することができる。腫瘍サイズはキャリパーを用いて、週２回、二次元で測定することができ、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径である）を用いて、体積をｍｍ３で表すことができる。完全腫瘍退縮（ＣＲ）は、触診の限界（２０ｍｍ３）未満に低減した腫瘍として定義される。部分的腫瘍退縮（ＰＲ）は、最初の腫瘍体積から少なくとも半分低減した腫瘍として定義される。３回以上の連続的な腫瘍測定でのＣＲ又はＰＲの最短期間が、ＣＲ又はＰＲが持続的であると考えられるのに必要とされる。
平均値及び平均値の標準誤差（standard error of the mean、ＳＥＭ）を含む要約統計量を、各時点における各群間の腫瘍体積の差の腫瘍体積に関して提供し、対応する試験表に示す。二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）反復測定試験、続けてＴｕｋｅｙ事後検定を用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６を用いて、群間の腫瘍体積の統計学的差異分析を評価することができる。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［請求項１］
式（Ｉ）
Figure 2021528401
 （式中、
Ｒ １ が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ １ は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ ２ が、Ｃ １〜４ アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルスルホニル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｇ １ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ４ ）であり、
Ｇ ２ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ３ ）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ １ 及びＧ ２ のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ ３ が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ １〜４ アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ４ が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から独立して選択され、１−メトキシエチル以外のＲ ４ は、オキソ、Ｃ １〜４ アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ ２〜４ アルキル）アミノ、若しくはシアノから選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＲ ４ が、テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ ３ ＳＯ ２ −、（ＣＨ ３ ） ２ Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ ３ （ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ ６ が、水素、Ｃ １〜４ アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ ７ が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［請求項２］
Ｒ １ が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択され、Ｒ １ は、クロロ、アミノカルボニル、及びシアノからなる群から選択される置換基で任意選択的に独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
Ｒ １ が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、及び（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ ２ が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
［請求項５］
Ｒ ３ が、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ ３ が、トリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
［請求項７］
Ｇ ２ が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
［請求項８］
Ｒ ４ が、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１イル、及びテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項９］
Ｒ ４ が、１（ ＊ Ｒ）−メトキシエチル、１（ ＊ Ｓ）−メトキシエチル、（ ＊ Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、及び（ ＊ Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項１０］
Ｒ ５ が水素、又はクロロ、又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
［請求項１１］
Ｒ １ が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ １ は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ ２ が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
Ｇ １ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ４ ）であり、
Ｇ ２ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ３ ）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ １ 及びＧ ２ のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ ３ が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ ４ が、トリアゾリル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１イル、１−（メトキシ）エチル、テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ ３ ＳＯ ２ −、（ＣＨ ３ ） ２ Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ ３ （ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ ６ が、水素メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ ７ が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである、
請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［請求項１２］
式（Ｉ）
Figure 2021528401
 （式中、
Ｒ １ が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ ２ が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
Ｇ １ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ４ ）であり、
Ｇ ２ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ３ ）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ １ 及びＧ ２ のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ ３ が、トリフルオロメチルであり、
Ｒ ４ が、トリアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾール−２−イル、１（ ＊ Ｒ）−メトキシエチル、１（ ＊ Ｓ）−メトキシエチル、（ ＊ Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（ ＊ Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ ３ ＳＯ ２ −、（ＣＨ ３ ） ２ Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ ３ （ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
Ｒ ５ が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びメトキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ ６ が、水素であり、
Ｒ ７ が、水素である）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
［請求項１３］
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（ ＊ Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（ ＊ Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ ６ −スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ ６ −スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ ６ −スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び
Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ ６ −スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩形態。
［請求項１４］
請求項１〜１３に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
［請求項１５］
前記組成物が、固体経口剤形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
［請求項１６］
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
［請求項１７］
ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［請求項１８］
前記疾患、症候群、状態、又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
［請求項１９］
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［請求項２０］
処置を必要とする対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患、症候群、症候群、障害、又は状態の処置のための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
［請求項２１］
処置を必要とする対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される障害を処置するための方法において使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
［請求項２２］
ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の（ａ）ＭＡＬＴ１阻害剤と、（ｂ）ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＢＣＬファミリー阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｂ細胞抗原結合抗体、免疫細胞リダイレクション剤、免疫調節剤、抗ＰＤ１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される医薬品と、を投与することを含み、
前記ＭＡＬＴ１阻害剤が、式（Ｉ）
Figure 2021528401
 （式中、
Ｒ １ が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ １ は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ ２ が、Ｃ １〜４ アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルスルホニル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｇ １ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ４ ）であり、
Ｇ ２ が、Ｎ又はＣ（Ｒ ３ ）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ １ 及びＧ ２ のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ ３ が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ １〜４ アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ４ が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から独立して選択され、１−メトキシエチル以外のＲ ４ は、オキソ、Ｃ １〜４ アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ ２〜４ アルキル）アミノ、又はシアノから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
Ｒ ５ が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
Ｒ ６ が、水素、Ｃ １〜４ アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ ７ が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態である、方法。
［請求項２３］
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１９に記載の方法。
［請求項２４］
前記Ｂ細胞抗原結合抗体がリツキシマブである、請求項１９に記載の方法。
［請求項２５］
前記免疫調節剤がダラツムマブである、請求項１９に記載の方法。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2021528401
     （式中、
    Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
    Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルスルホニル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から独立して選択され、１−メトキシエチル以外のＲ４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、若しくはシアノから選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択的に独立して置換されるか、又はＲ４が、テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
    Ｒ５が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである）
    の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
  2. Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択され、Ｒ１は、クロロ、アミノカルボニル、及びシアノからなる群から選択される置換基で任意選択的に独立して置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、及び（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
  7. Ｇ２が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１イル、及びテトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、１（＊Ｒ）−メトキシエチル、１（＊Ｓ）−メトキシエチル、（＊Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、及び（＊Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ５が水素、又はクロロ、又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
    Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
    Ｒ４が、トリアゾリル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾリル−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−１イル、１−（メトキシ）エチル、テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
    Ｒ５が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    Ｒ６が、水素メチル、又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである、
    請求項１に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
  12. 式（Ｉ）
    Figure 2021528401
     （式中、
    Ｒ１が、（７−アミノカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−クロロ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（７−シアノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、（８−メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、（８−アミノカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−クロロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−シアノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、（８−フルオロ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、
    Ｒ４が、トリアゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチルオキサゾール−２−イル、５−メチルオキサゾール−２−イル、１（＊Ｒ）−メトキシエチル、１（＊Ｓ）−メトキシエチル、（＊Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル、（＊Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル、ＣＨ３ＳＯ２−、（ＣＨ３）２ Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ）−、及びＣＨ３（ＮＨ＝）（Ｏ＝）Ｓ−からなる群から独立して選択され、
    Ｒ５が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、及びメトキシからなる群から独立して選択され、
    Ｒ６が、水素であり、
    Ｒ７が、水素である）
    の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態。
  13. ５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メトキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、及び
    Ｎ−（５−クロロ−６−（（ジメチル（オキソ）−λ６−スルファニリデン）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩形態。
  14. 請求項１〜１３に記載の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
  15. 前記組成物が、固体経口剤形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  18. 前記疾患、症候群、状態、又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  19. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  20. 処置を必要とする対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患、症候群、症候群、障害、又は状態の処置のための医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  21. 処置を必要とする対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される障害を処置するための方法において使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  22. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の（ａ）ＭＡＬＴ１阻害剤と、（ｂ）ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＢＣＬファミリー阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｂ細胞抗原結合抗体、免疫細胞リダイレクション剤、免疫調節剤、抗ＰＤ１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される医薬品と、を投与することを含み、
    前記ＭＡＬＴ１阻害剤が、式（Ｉ）
    Figure 2021528401
     （式中、
    Ｒ１が、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルからなる群から独立して選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、シアノ、又はアミノカルボニルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
    Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルスルホニル、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、ただしいかなる場合にも、Ｇ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３が、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ４が、トリアゾリル、１−（メトキシ）エチル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から独立して選択され、１−メトキシエチル以外のＲ４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、又はシアノから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に独立して置換され、
    Ｒ５が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、及びシアノからなる群から独立して選択され、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ７が、水素、メチル、エチル、又はフルオロである）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容される塩形態である、方法。
  23. 前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項１９に記載の方法。
  24. 前記Ｂ細胞抗原結合抗体がリツキシマブである、請求項１９に記載の方法。
  25. 前記免疫調節剤がダラツムマブである、請求項１９に記載の方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210024548A (ko) * 2018-06-18 2021-03-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체
MX2021012417A (es) 2019-04-11 2021-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anillos de piridina que contienen derivados como inhibidores de malt1.
CN117120427A (zh) * 2021-06-18 2023-11-24 上海拓界生物医药科技有限公司 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途
WO2023125877A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 上海翰森生物医药科技有限公司 三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017040304A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Cornell University Malt1 inhibitors and uses thereof
WO2017057695A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 東レ株式会社 ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2017081641A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Novartis Ag Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
JP2017516778A (ja) * 2014-05-28 2017-06-22 ノバルティス アーゲー 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
WO2018020474A1 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Lupin Limited Substituted thiazolo-pyridine compounds as malt1 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
EP1620108B1 (en) 2003-05-01 2012-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
JP2009542809A (ja) 2006-07-12 2009-12-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グレリン受容体アンタゴニストとしての置換ピラゾール
CN102224149B (zh) 2008-09-24 2014-09-10 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
WO2016062790A1 (en) * 2014-10-23 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv New pyrazolopyrimidine derivatives as nik inhibitors
HUE046888T2 (hu) * 2014-10-30 2020-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Amid-szubsztituált tiazolok mint ROR-gamma-t modulátorok
TWI795381B (zh) * 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017516778A (ja) * 2014-05-28 2017-06-22 ノバルティス アーゲー 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
WO2017040304A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Cornell University Malt1 inhibitors and uses thereof
WO2017057695A1 (ja) * 2015-09-30 2017-04-06 東レ株式会社 ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2017081641A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Novartis Ag Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
WO2018020474A1 (en) * 2016-07-29 2018-02-01 Lupin Limited Substituted thiazolo-pyridine compounds as malt1 inhibitors

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