JP2021528100A - 抗炎症特性を有する新規タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規タンパク質、その医学における使用、特に、炎症状態の予防または治療における使用、およびそのタンパク質の調製のためのプロセスに関する。
結合免疫グロブリンタンパク質(BiP)またはグルコース調節タンパク質78(Grp78)のように様々に知られているヒト分子シャペロンの抗炎症特性が報告されている(Corrigall VM,Bodman−Smith MD,Brunst M,Cornell H,Panayi GS.The stress protein,BiP,stimulates human peripheral blood mononuclear cells to express an anti−inflammatory cytokine profile and to inhibit antigen presenting cell function:relevance to the treatment of inflammatory arthritis.Arthritis Rheum 2004;50:1167−1171(非特許文献1))。細菌で発現される組換えヒトタンパク質のアミノ酸配列は、天然に存在するタンパク質の既知の配列(SEQ ID NO:5)とは異なる。
これらの必要性は、本発明の新規タンパク質によって対処される。
を有する。アラニン残基の後でのシグナル配列の切断は、「EEED...」から始まる成熟ポリペプチドを放出する。
1)末梢血単核細胞によるサイトカインTNFαの産生は、SEQ ID NO:1と比較して、SEQ ID NO:3の存在下で大きく減少する(実施例2を参照されたい)。
2)SEQ ID NO:1は、CD86およびHLA−DRの下方調節を引き起こし、一方、SEQ ID NO:3は、HLA−DRおよびCD86発現の有意な喪失を示さなかった(実施例3を参照されたい)。
3)SEQ ID NO:3は、ヒトにおける使用のために好適であり、臨床試験においては、注入反応または重篤な有害薬物反応は認められなかった(実施例4参照)。対照的に、SEQ ID NO:1は、ヒトへの投与のためには適していない。
4)SEQ ID NO:3は、プラセボ群と比較して、ヒトにおけるCRP、VEGF、およびIL−8の血清濃度の有意な低下を引き起こす。これは、疾患の炎症が、SEQ ID NO:3の投与によって有意に減少したことを示す(実施例4を参照されたい)。
5)SEQ ID NO:3は、SEQ ID NO:1と比較して、調節性T細胞上のCD39発現の増加を引き起こし、診療所において、SEQ ID NO:3に応答する患者からの調節性T細胞上のCD39の発現の有意な増加が観察され、これは注入後12週間維持された(実施例5を参照されたい)。
6)SEQ ID NO:3は破骨細胞分化および吸収活性を阻害する(実施例6を参照されたい)。
7)SEQ ID NO:3は、SEQ ID NO:1とは異なり、全体的な免疫抑制効果を有しない。ツベルクリンPPDに対するリコール抗原応答を低減する(実施例7を参照されたい)。
8)SEQ ID NO:3は、動物モデルにおける皮膚移植片の生存期間を延ばす(実施例8を参照されたい)。
a)微生物を請求項6に定義される組換えベクターで形質転換することと、
b)SEQ ID NO:4に記載のタンパク質の産生をもたらす微生物を培養することと、
c)微生物を溶解して上記タンパク質を放出することと、
d)エンドトキシンを除去するために溶解物を界面活性剤で処理することと、
e)固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを使用してタンパク質を単離および精製することであって、固定化金属はコバルトである、前記単離および精製することと、
f)精製タンパク質をジアミノペプチダーゼ酵素と接触させることであって、ジアミノペプチダーゼが上記タンパク質のN末端からヒスチジンタグを切断する、前記接触させることと、
g)切断されたタンパク質をヒスチジンタグから分離することと
を含む。
BiP遺伝子を修飾して、分子のN末端にHisタグを配置した。6xヒスチジンタグを、コバルトカラム上でのタンパク質のアフィニティー精製後にジアミノペプチダーゼによる酵素消化によって除去できるように配置した。ニッケルは、十分量が残存して調製物を汚染する場合、ニッケルがアレルギー反応を引き起こす可能性があるため、使用しなかった。温度変化と界面活性剤の組み合わせを使用して、エンドトキシンを効率的に除去した。
収率は、除去可能なHisタグシステムによってタンパク質の純度と同様に大幅に改善される。
本発明のタンパク質の開発中に、分子はC’末端に正しいKDEL配列を有し、タンパク質に付着した他のタグを有してはならないことが決定された。このタンパク質は、当業者に既知の標準的な組換え技法に従って調製された。しかし、タンパク質が少なすぎ、純度が低すぎて、生物活性のほぼすべてが失われていた。したがって、このタンパク質を使用することはできなかった。
SEQ ID NO:3およびSEQ ID NO:1のタンパク質によって誘導されるTNFα産生の比較を図10に示す。4人の健常対照(黒色記号)および1人の関節リウマチ患者(白色記号)からの末梢血単核細胞(PBMC)を、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:3の存在下で24時間培養した上清中で産生されたサイトカインを検出し、ELISAによって定量化した。
T細胞活性化を調節する分子間の相互作用は複雑であるが、関節リウマチは慢性炎症の疾患であるため、これらの分子およびこれらの分子の相対発現は重要である。ヒト白血球抗原−抗原D関連(HLA−DR)は、一般に抗原提示細胞として知られる単球、マクロファージ、および樹状細胞によって構成的に発現される分子であり、それぞれがCD4+T細胞受容体に提示される準備ができた抗原ペプチドを保持する。しかし、完全なT細胞活性化のためには、2つのシグナルが必要とされ、1つは、HLA−DR−T細胞受容体ライゲーションを介するものであり、同時的な第2のシグナルは、CD86またはCD80ライゲーションを介したCD28を介するものである。第2のシグナルは、同じく抗原提示細胞によって発現される共刺激分子CD86および/またはCD80(これは最初、CD4T細胞によって発現されるCD28に結合する)によって提供され、これは後で、CTLA−4が上方制御されている間に下方制御される。T細胞の活性化は、これらの分子の発現によって制御される。CD28は、正の活性化シグナルを提供し、一方CTLA−4は、T細胞に負のシグナルを提供する。CTLA−4もまたCD80およびCD86に、CD28よりも高いアビディティで結合し、このことは、T細胞活性化を阻害する効果を有することから、慢性的または継続的なT細胞活性化を防止する。
許容される療法で失敗した活性RA患者における無作為化プラセボ対照用量上昇二重盲検第I/II相臨床試験の結果は、本発明のタンパク質が安全であることを示した。さらに、バイオマーカー分析は、臨床的利益を伴うかなりの抗炎症活性を示した(Kirkham B,Chaabo K,Hall C,Garrood T,Mant T,Allen E,et al.Safety and patient response as indicated by biomarker changes to binding immunoglobulin protein in the phase I/IIA RAGULA clinical trial in rheumatoid arthritis,Rheumatology 2016;55:1993−2000)を参照されたい。
輸液反応または重篤な有害薬物反応は認められなかった。有害事象は、薬物関連毒性を有しないプラセボ群と活性群との間で均一に分布した。血液学的な、腎臓の、および代謝のパラメータは、薬物関連毒性を示さなかった。
疾患活動性スコア(DAS28)は、臨床試験および診療における使用のための動的評価ツールおよび治療応答尺度として開発されている。DAS28−ESRは、以下の疾患指標を使用する:軟関節数(28関節)、腫脹関節数(28関節)、赤血球沈降速度(ESR)、および100mmの視覚的類似スケールで患者が報告した一般的な健康状態(Prevoo,ML et al,Arthritis Rheum 1995;38:44−8を参照されたい)。
図13は、Luminexテクノロジー(Bio−Rad,Hemel Hempstead,UK)によって測定された2週間または12週間における各患者の注入前ベースラインからの、SEQ ID NO:3の存在下でのVEGFまたはIL−8の血清レベルの変化を示す。この分析には、12週間時点で試験に残っている患者のみが含まれた(図13)。
RA患者からの末梢血単核細胞を、無刺激(白色バー)またはSEQ ID NO:1(10μg/ml)(網目状バー)またはSEQ ID NO:3(10μg/ml)(黒色バー、図14)のいずれかで培養状態に準備した。
(A)複数のライブゲートを使用して、生きている、CD45+、CD3+、CD4+細胞にアクセスした後のCD25hiおよびCD127lo細胞、
(B)(A)におけるCD45+CD3+CD4+CD25hiCD127lo集団上でのCD39の発現
(C)PBMC(106/mL)を、SEQ ID NO:1(10または0.1μg/ml)または本発明のSEQ ID NO:3(10または0.1μg/ml)で、培養中96時間前処理し、洗浄し、新鮮な自己CFSE染色(細胞質色素カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル)T細胞に添加し、抗CD3および抗CD28抗体コーティングビーズで刺激した。前処理されたT細胞と応答者T細胞の比率は、1:10であった。細胞を、3日後にFACS Calibur上のCellquestソフトウェアを使用してCFSE MFIの低減について分析した。細胞が増殖するにつれて、各***によってCFSE含有量が減少し、増殖しない細胞は高度に染色されたままである。
(D)臨床試験では、プラセボおよびSEQ ID NO:3治療を受けた関節リウマチ患者、応答者(R)または非応答者(NR)からの全血サンプルを、12週間にわたって、Treg細胞(生きている、CD45+CD3+CD4+CD25hiCD127lo)でのCD39の発現の変化について監視した。結果は、示される時点での、前注入からの細胞表面発現の変化%として表現される。
SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:3による破骨細胞形成の阻害の根底にあるメカニズムを調査するために、破骨細胞分化に不可欠であることが知られている特定のサイトカインシグナル伝達および下流シグナル伝達経路を分析した。ヒト末梢血由来M−CSF依存性破骨細胞前駆体における、それぞれM−CSFおよびRANKLの受容体であるCD115/c−FmsおよびRANKのフローサイトメトリー解析により、SEQ ID NO:3が、CD115の発現を63±16%下方制御した(阻害範囲、43〜79%)ことが明らかになった(図15A)。SEQ ID NO:1は、RANKタンパク質発現を51±29%同様に阻害した(阻害範囲、22〜90%)(図15B)。qPCR分析は、c−fmsおよびRANK RNAの有意な減少を示したため、c−FmsおよびRANK発現の阻害もまたmRNAレベルで観察された(図15C)。受容体発現の減少が、破骨細胞増殖性サイトカインに対する応答性の低下をもたらしたかどうかに対処するために、本発明者らは、RANKL依存性MAPKシグナル伝達に対するSEQ ID NO:1の効果を分析した。SEQ ID NO:1を用いたヒトPBMC由来破骨細胞前駆体の前処理は、未処理の細胞と比較して、RANKL誘導ERKおよびp38リン酸化を著しく抑制した(図15D)。同様の結果を、M−CSF依存性マウス骨髄由来破骨細胞前駆体を使用して得た(データ示さず)。後期培養物におけるRANKL応答性のさらなる検査も同様に、RANKL誘導性pERKレベルが、SEQ ID NO:1処理後の成熟破骨細胞で富化された培養物においてもまた減衰したことを明らかにした(図15E)。
SEQ ID NO:3またはプラセボを用いる処置後、患者の免疫応答を、最大刺激である抗CD3および抗CD28抗体コーティングビーズ(3日間培養)(図17A)またはリコール抗原であるツベルクリンPPD(5日間培養)(図17B)に対するT細胞応答を検出するために刺激されたPBMC培養物を使用して測定した。
図18は、プロトコルおよびマウス皮膚移植実験の結果の概略図を示す。すべてのレシピエントマウスに、移植の8日前に、内因性樹状細胞を枯渇させるために抗CD8抗体を投与した。4つの群のそれぞれに6匹のマウスが存在した。移植の7日前、対照マウスはビヒクルのみを受けた。SEQ ID NO:3(20μg/マウス)を静脈内投与した。他の2つの群は、H2Kb一致マウスから未成熟または成熟形質細胞様樹状細胞を受けた。1週間後、H2Kdミスマッチマウスの尾部からの皮膚の小片をレシピエントマウスの背部に移植した。
プロテーゼでは、人工関節の周囲に発達する組織、すなわちプロテーゼ周囲組織の緩みは、関節リウマチ中に炎症を起こす滑膜と非常に類似している。この組織は、人工関節の緩みを引き起こす可能性がある。人工関節置換のための再置換手術中にプロテーゼ周囲組織(PPT)を収集した。組織を等量の小片に切断し、SEQ ID NO:3の存在下または非存在下で、24ウェルプレート中の組織培養培地(1ml)中で一晩培養した。培養上清を24時間から72時間の間に収集し、TNFα(炎症促進性)、またはインターロイキン−10(抗炎症性)サイトカインを、市販の酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(PharMingen,BD,Oxford,UK)によって定量化した。
表4および5は、本発明のタンパク質と、SEQ ID NO:1と、天然BiPとの間の生理学的および機能的な違いを要約する。これは、本発明のタンパク質と、以前に公開された組換えBiP SEQ ID NO:1と、天然タンパク質との間の重要な相違点を明確に要約する。
Claims (36)
- SEQ ID NO:3またはSEQ ID NO:4のアミノ酸配列からなる単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- タンパク質1mg当たり50エンドトキシン単位未満、任意選択でタンパク質1mg当たり25エンドトキシン単位未満、またはタンパク質1mg当たり2エンドトキシン単位未満の量でエンドトキシン不純物を含む、請求項1に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- グリコシル化されていない、請求項1または請求項2に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- SEQ ID NO:4のアミノ酸配列からなる組換えタンパク質をコードする、単離された核酸分子または組換え核酸分子。
- SEQ ID NO:8に記載の核酸配列からなる、請求項4に記載の単離された核酸分子または組換え核酸分子。
- 請求項4または請求項5に記載の核酸分子を含む、組換えベクター。
- 医薬または獣医学的医薬における使用のための、請求項1または請求項2に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 炎症状態、任意選択でヒト対象における炎症状態の治療および/または予防における使用のための、請求項1または請求項2に定義される単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 前記炎症状態の治療および/または予防が、著しい免疫抑制なしに達成される、請求項8に記載の使用のための、請求項8に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 前記炎症状態の治療および/または予防が、前記タンパク質の投与前の活性と比較して、Tリンパ球活性によって測定されたときに、著しい免疫抑制なしに達成される、請求項9に記載の使用のための、請求項8に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ;乾癬性関節炎;若年性特発性関節炎;強直性脊椎炎;臓器、皮膚、組織、血液、血清、血漿もしくは細胞の移植の拒絶;またはクローン病などの炎症性腸疾患から選択される、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用のための、請求項8〜10のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎から選択される、請求項10に記載の使用のための、請求項11に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 骨代謝の調節不全、任意選択で骨粗鬆症、骨損失、骨吸収、パジェット病、骨癌、乳癌、または癌に関連する骨損失である疾患を治療または予防する際の使用のための、請求項1または請求項2に記載の単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 人工関節の緩みの防止における使用のための、請求項1または請求項2に定義される単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- 前記使用が、1mg〜1gの用量として前記タンパク質を投与することを含む、請求項8〜14のいずれか一項に記載の使用のための、請求項8〜14のいずれか一項に定義される単離されたタンパク質または組換えタンパク質。
- いずれか一項の先行する請求項に定義される前記単離されたタンパク質または組換えタンパク質と、
1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、または担体と
を含む、薬学的組成物。 - ヒトにおける使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質もしくは組換えタンパク質、または請求項16に記載の薬学的組成物。
- pH7.2〜7.6のリン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項16または請求項17に記載の薬学的組成物。
- 2.0〜50.0mg/mLの量で前記単離されたタンパク質または組換えタンパク質を含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 約5.0mg/mLの量で前記単離されたタンパク質または組換えタンパク質を含む、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 静脈内投与に好適である、請求項16〜20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 患者において、いずれか一項の先行する請求項に定義される状態を治療および/または予防する方法であって、
それを必要とする患者に、有効量の、いずれか一項の先行する請求項に定義される単離されたタンパク質もしくは組換えタンパク質、または請求項16〜21のいずれか一項に定義される薬学的組成物
を投与する工程を含む、前記方法。 - 患者が1つ以上の治療薬をさらに投与されるか、またはペプチドが1つ以上の治療薬と組み合わせて提供される、いずれか一項の先行する請求項に記載される単離されたタンパク質もしくは組換えタンパク質、使用のための単離されたタンパク質もしくは組換えタンパク質、薬学的組成物、または方法。
- 前記治療薬が、疾患修飾剤、鎮痛剤、抗炎症剤、免疫療法剤、抗生物質、抗体、およびステロイドから選択される、請求項23に記載の単離されたタンパク質もしくは組換えタンパク質、使用のための単離されたタンパク質もしくは組換えタンパク質、薬学的組成物または方法。
- SEQ ID NO:3のアミノ酸配列からなる組換えタンパク質を調製するための方法であって、
a)請求項6に定義される組換えベクターで微生物を形質転換することと、
b)SEQ ID NO:4に記載のタンパク質の産生をもたらす前記微生物を培養することと、
c)前記微生物を溶解して前記タンパク質を放出することと、
d)エンドトキシンを除去するために前記溶解物を界面活性剤で処理することと、
e)固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを使用して前記タンパク質を単離および精製することであって、前記固定化金属がコバルトである、前記単離および精製することと、
f)前記精製タンパク質をジアミノペプチダーゼ酵素と接触させることであって、前記ジアミノペプチダーゼが前記タンパク質のN末端からヒスチジンタグを切断する、前記接触させることと、
g)前記切断されたタンパク質を前記ヒスチジンタグから分離することと
を含む、前記方法。 - 前記微生物が細菌、任意選択で大腸菌(Escherichia coli)である、請求項25に記載の方法。
- エンドトキシンを除去するために前記タンパク質を界面活性剤で処理する1つ以上のさらなる工程を含む、請求項25または請求項26に記載の方法。
- タンパク質1mg当たり25エンドトキシン単位未満、任意選択でタンパク質1mg当たり2エンドトキシン単位未満を有するタンパク質を産生するためのものである、請求項25〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 工程g)が、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを使用して行われ、前記固定化金属がコバルトである、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が1,1,3,3−(テトラメチルブチル)フェニル−ポリエチレングリコールである、請求項29に記載の方法。
- 1つ以上の濾過工程、精製工程、または濃縮工程をさらに含む、請求項25〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 2つ以上の凍結融解工程を含まない、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微生物が、動物由来生成物を含まない培地中で培養される、請求項25〜32のいずれか一項に記載の方法。
- SEQ ID NO:3のアミノ酸配列からなる組換えタンパク質を調製するための方法であって、非細菌宿主細胞の使用を含む、前記方法。
- 前記タンパク質が、酵母、昆虫、または真菌に由来する細胞を使用して産生される、請求項34に記載の方法。
- 前記タンパク質が哺乳動物細胞を使用して産生される、請求項34に記載の方法。
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