JP2021527141A - Manufacturing method of Sugamadex - Google Patents
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Abstract
本発明は、スガマデクス（Ｉ）の調製のためのプロセスを提供する：
【化１】
一態様では、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からスガマデクスを調製するためのプロセスが提供される。別の態様では、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからスガマデクスを調製するための代替プロセスが提供される。別の態様では、スガマデクスの製造に使用することができる８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供される。そのような態様の１つにおいて、γ−シクロデキストリンおよび臭素化剤から８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを調製するためのプロセスが提供される。別のそのような態様では、とりわけ、γ−シクロデキストリンを、有機溶媒の存在下、求電子性臭素化剤、脱酸素剤、および酸と反応させることを含む、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供される。The present invention provides a process for the preparation of sugammadex (I):
[Chemical 1]
In one aspect, a process for preparing sugammadex from 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin and 3-mercaptopropionic acid is provided. In another aspect, an alternative process for preparing sugammadex from 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin and disodium 3-mercaptopropionate is provided. In another aspect, a method for preparing 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin that can be used in the production of sugammadex is provided. In one such embodiment, a process for preparing 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin from γ-cyclodextrin and brominating agents is provided. In another such embodiment, among others, 8-perdeoxy-8-bromo comprising reacting γ-cyclodextrin with an electrophile, oxygen scavenger, and acid in the presence of an organic solvent. A method for preparing −γ-cyclodextrin is provided.
Description
本発明は、医薬製品スガマデクスを製造するための新規プロセスに関する。 The present invention relates to a novel process for producing the pharmaceutical product Sugamadex.
スガマデクスは、以下の構造を有する修飾シクロデキストリンである：
スガマデクスは２００８年にＥＭＥＡによって承認され、２０１５年にＵＳＦＤＡによって、外科手術を受けた成人における臭化ロクロニウムと臭化ベクロニウムによって誘発される神経筋ブロッケードの反転について承認された。これは、ブランド名ブリディオン（登録商標）で、静脈内注射用無菌溶液の形態で市販されている。スガマデクスは、その合成方法と共に、２００１年６月７日に公開されたＷＯ２００１／０４０３１６に開示されている。スガマデクスの改良された合成が当該技術分野において依然として必要とされている。本発明は、この要求に取り組む。 Sugamadex was approved by EMEA in 2008 and by the USFDA in 2015 for rocuronium bromide and vecuronium bromide-induced neuromuscular blockade reversal in surgically operated adults. It is branded Bridion® and is commercially available in the form of sterile solutions for intravenous injection. Sugamadex, along with its synthetic method, is disclosed in WO 2001/040316 published on June 7, 2001. Improved synthesis of Sugamadex is still needed in the art. The present invention addresses this requirement.
本発明は、スガマデクスの製造方法を提供する。一態様では、スガマデクスの製造方法が提供され：
３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成し；
得られた溶液の温度を約５℃〜４０℃に維持するのに十分な速度で、第１の溶液に塩基−水溶液を添加し；
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し；
得られた混合物のｐＨを７〜１３に調整し；
そしてスガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
The present invention provides a method for producing Sugamadex. In one aspect, a method for producing Sugamadex is provided:
3-Mercaptopropionic acid is added to form the first solution;
Add base-aqueous solution to the first solution at a rate sufficient to maintain the temperature of the resulting solution at about 5 ° C-40 ° C;
The resulting solution is stirred in the presence of heat;
Adjust the pH of the resulting mixture to 7-13;
And isolate the Sugamadex product,
Including that.
別の態様では、以下を含むスガマデクスの製造方法が提供され：
第１の溶液に３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第２の溶液を形成し；
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを第２の溶液に添加して第３の溶液を形成し；
第３の溶液を熱の存在下で撹拌し；そして
スガマデクス生成物を単離する、ことを含む。
In another aspect, a method for producing Sugamadex is provided, including:
Disodium 3-mercaptopropionate was added to the first solution to form the second solution;
8-Perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin was added to the second solution to form the third solution;
The third solution is stirred in the presence of heat; and the Sugamadex product is isolated.
別の態様では、次式の８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供され：
得られた溶液を加熱し；そして
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離することを含む。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガンマデックスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。好ましい態様において、単離の前に、反応をクエンチするために十分な量の水を、得られた溶液に添加する。
In another aspect, a method for preparing 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin according to the following formula is provided:
The resulting solution is heated; and involves isolating 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. The product from γ-cyclodextrin 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin can be used as a starting material in any of the above embodiments of the invention for the production of sugammadex. In a preferred embodiment, prior to isolation, a sufficient amount of water is added to the resulting solution to quench the reaction.
別の態様では、次式の８−ｐｅｒ−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの別の調製方法が提供され：
得られた混合物を加熱し；
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し；そして、
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、ことを含む。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガンマデックスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。
In another aspect, another method for preparing 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin of the following formula is provided:
Heat the resulting mixture;
To the mixture, add a solution containing water and acid and mix the resulting solution;
Includes isolating 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. The product from γ-cyclodextrin 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin can be used as a starting material in any of the above embodiments of the invention for the production of sugammadex.
本明細書中に提供される実施例は、本発明がより完全に理解され得るように例示目的のためのものである。これらの実施例は、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。 The examples provided herein are for illustrative purposes only so that the present invention can be more fully understood. These examples should by no means be construed as limiting the invention.
発明の詳細な説明
略号
ｒ．ｔ．（またはＲ．Ｔ．）：室温
ＤＥＦ：Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−，３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
Ｈ（またはｈ）：時間
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＫＦ：カールフィッシャー滴定
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｙ：ピリジン
ＴＭＵ：１，１，３，３−テトラメチル尿素
ＴＥＧ：トリエチレングリコール
Ｖ：容量は関連する制限試薬の量に基づいて使用される溶媒の量として定義される；すなわち、１Ｖ（または１ｖ）＝制限試薬の各グラムについて１ｍｌの溶媒。
Detailed description of the invention Abbreviation r. t. (Or RT): Room temperature DEF: N, N-diethylformamide DMF: N, N-dimethylformamide DMA: N, N-dimethylacetamide DMI: 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone DMPU: 1, 3-Dimethyl-, 3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone DMSO: Dimethyl sulfoxide DME: 1,2-dimethoxyethane H (or h): Time HPLC: High-pressure liquid chromatography KF: Karl Fischer Distillation NMP: 1-methyl-2-pyrrolidinone Py: pyridine TMU: 1,1,3,3-tetramethylurea TEG: triethylene glycol V: volume is the amount of solvent used based on the amount of relevant limiting reagent Defined as; i.e. 1 V (or 1 v) = 1 ml solvent for each gram of limiting reagent.
市販されている溶媒および試薬は、入手したまま使用した。市販されていると示されている全ての溶媒および試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡを含む多くの商業的供給者から入手することができる。 Commercially available solvents and reagents were used as obtained. All solvents and reagents shown to be commercially available are described, for example, in Sigma Aldrich, St. It is available from many commercial suppliers, including Louis, MO and USA.
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からスガマデクスの調製
一態様では、スガマデクスの製造方法が提供され：
３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成し；
得られた溶液の温度を約５℃〜４０℃に維持するのに十分な速度で、第１の溶液に塩基−水溶液を添加し；
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し；
得られた混合物のｐＨを７〜１３に調整し；
そしてスガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
Preparation of sugamadex from 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin and 3-mercaptopropionic acid In one aspect, a method for producing sugamadex is provided:
3-Mercaptopropionic acid is added to form the first solution;
Add base-aqueous solution to the first solution at a rate sufficient to maintain the temperature of the resulting solution at about 5 ° C-40 ° C;
The resulting solution is stirred in the presence of heat;
Adjust the pH of the resulting mixture to 7-13;
And isolate the Sugamadex product,
Including that.
好都合には、塩基−水溶液および第１の溶液は、それらが組み合わされる前に別個の反応器（または他の適切な容器もしくは容器）中で調製され得る。適切な反応器、容器または容器は、当業者に周知である。 Conveniently, the base-aqueous solution and the first solution can be prepared in a separate reactor (or other suitable vessel or vessel) before they are combined. Suitable reactors, vessels or vessels are well known to those of skill in the art.
上記のように、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを溶媒に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成する。第１の溶液を形成するために有用な適切な溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）；Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）；１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）；ピリジン（Ｐｙ）；１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；１，１，３，３−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）；トリエチレングリコール（ＴＥＧ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；水；ジエチルカーボネート；メタノール；Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；１−エチル−２−ピロリドン；１−オクチル−２−ピロリドン；または１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、またはそれらの混合物である。好ましい実施形態では、溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。 As described above, 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin is dissolved in a solvent and 3-mercaptopropionic acid is added to form a first solution. Suitable solvents useful for forming the first solution are commercially available. In one embodiment, the solvent is an organic solvent. In another embodiment, the solvent is 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), N, N-dimethylformamide (DMP); N, N-diethylformamide (DEF); 1,3-dimethyl-2-imidazolidi. Non (DMI); 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU); pyridine (Py); 1,2-dimethoxyethane (DME); 1,1, 3,3-Tetramethylurea (TMU); Triethylene glycol (TEG); Dimethyl sulfoxide (DMSO); Water; Diethyl carbonate; Methanol; N, N-dibutylformamide; N, N-dimethylacetamide (DMA); N, N-diethylacetamide; 1-ethyl-2-pyrrolidone; 1-octyl-2-pyrrolidone; or 1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, or a mixture thereof. In a preferred embodiment, the solvent is 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP).
一実施形態では、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン、溶媒、および３−メルカプトプロピオン酸を含む第１の溶液の温度は、塩基−水溶液の添加中に制御される。一実施形態では、第１の溶液の温度は１８℃〜３５℃に維持（または調整）される。別のそのような一実施形態では、第１の溶液の温度は、２５℃〜３２℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態において、第１の溶液の温度は、５〜４０℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態では、第１の溶液の温度は、１０℃〜３０℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態では、第１の溶液の温度は、１５℃〜２５℃の範囲に維持される。別のそのような実施形態では、第１の溶液の温度は約２０℃に維持される。 In one embodiment, the temperature of the first solution containing 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin, solvent, and 3-mercaptopropionic acid is controlled during the addition of the base-aqueous solution. In one embodiment, the temperature of the first solution is maintained (or adjusted) between 18 ° C and 35 ° C. In another such embodiment, the temperature of the first solution is maintained in the range of 25 ° C to 32 ° C. In another such embodiment, the temperature of the first solution is maintained in the range of 5-40 ° C. In another such embodiment, the temperature of the first solution is maintained in the range of 10 ° C to 30 ° C. In another such embodiment, the temperature of the first solution is maintained in the range of 15 ° C to 25 ° C. In another such embodiment, the temperature of the first solution is maintained at about 20 ° C.
塩基−水溶液中での使用に適した塩基は、商業的に入手可能であるか、当業者に周知の方法から調整される。非限定的な実施形態では、塩基−水溶液は、適切な塩基と水とを混合して得られうる。塩基−水溶液中での使用に適した塩基は、商業的に入手可能である。一実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、またはそれらの混合物である。好ましい実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。前述の実施形態の各々の代替において、水中の塩基の濃度は、６％〜２４％の範囲である。前述の実施形態の各々の別の代替において、水中の塩基の濃度は、１０％〜１５％の範囲である。前述の実施形態の各々の代替において、水中の塩基の濃度は、１３％〜１４％の範囲である。 Base-A base suitable for use in aqueous solution is commercially available or adjusted by methods well known to those of skill in the art. In a non-limiting embodiment, the base-aqueous solution can be obtained by mixing the appropriate base with water. Bases-Bases suitable for use in aqueous solutions are commercially available. In one embodiment, the base is sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium phosphate, sodium bis (trimethylsilyl) amide, sodium tert-butoxide, or sodium tert-pentoxide, or a mixture thereof. In a preferred embodiment, the base is sodium hydroxide. In each alternative of the aforementioned embodiments, the concentration of base in water ranges from 6% to 24%. In each other alternative of the aforementioned embodiments, the concentration of base in water ranges from 10% to 15%. In each alternative of the aforementioned embodiments, the concentration of base in water ranges from 13% to 14%.
一実施形態において、上記のいずれかの実施形態による塩基−水溶液は、第１の溶液にゆっくりと添加される。１つのそのような実施形態において、上記の実施形態のいずれかによる塩基水溶液は、少なくとも１時間以上にわたって添加される。 In one embodiment, the base-aqueous solution according to any of the above embodiments is slowly added to the first solution. In one such embodiment, the aqueous base solution according to any of the above embodiments is added over at least 1 hour.
上述したいずれかの実施形態による塩基−水溶液を第１の溶液に添加した後、得られた溶液を熱の存在下で撹拌する。一実施形態では、第１の溶液への塩基−水溶液の添加が完了した後、得られた溶液を少なくとも２０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を２０〜１００℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を４０〜７０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を４０〜６０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、溶液を４５〜６５℃の温度に加熱する。一実施形態では、溶液は約５０℃の温度に加熱する。一実施形態では、上記段落に記載の実施形態のいずれかに従って温度を維持しながら、溶液を少なくとも１時間（別の実施形態では少なくとも２時間）撹拌する。別の実施形態では、上記段落に記載される実施形態のいずれかに従って温度を維持しながら、溶液を１〜３０時間（別の実施形態では２時間〜３０時間）撹拌する。別の実施形態では、溶液を約５０℃で約１０時間撹拌する。別の実施形態では、溶液を約５０℃で約４時間撹拌する。 After adding the base-aqueous solution according to any of the above embodiments to the first solution, the resulting solution is stirred in the presence of heat. In one embodiment, after the addition of the base-aqueous solution to the first solution is complete, the resulting solution is heated to a temperature of at least 20 ° C. In another embodiment, the solution is heated to a temperature of 20-100 ° C. In another embodiment, the solution is heated to a temperature of 40-70 ° C. In another embodiment, the solution is heated to a temperature of 40-60 ° C. In another embodiment, the solution is heated to a temperature of 45-65 ° C. In one embodiment, the solution is heated to a temperature of about 50 ° C. In one embodiment, the solution is stirred for at least 1 hour (at least 2 hours in another embodiment) while maintaining the temperature according to any of the embodiments described in the paragraph above. In another embodiment, the solution is stirred for 1-30 hours (2-30 hours in another embodiment) while maintaining the temperature according to any of the embodiments described in the paragraph above. In another embodiment, the solution is stirred at about 50 ° C. for about 10 hours. In another embodiment, the solution is stirred at about 50 ° C. for about 4 hours.
次いで、得られた溶液のｐＨを、必要に応じて適切な量の酸または塩基を添加することによって、６〜１３に調整される。一実施形態において、得られる溶液のｐＨは、６．７〜１３に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７〜１３に調整される。一実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７．０〜９．５に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７〜１０に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、７．５〜８に調整される。別の実施形態において、得られる溶液のｐＨは、８．５〜９．５に調整される。適切な酸および塩基は市販されており、当業者に公知である。一実施形態では酸は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸から選択される（すべての酸はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈで入手可能である）、およびそれらの混合物であり；（必要であれば）塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ナトリウムエトキシド、またはナトリウムメトキシド（すべての塩基はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈで入手可能である）、およびそれらの混合物である。一実施形態では、酸は塩酸水溶液であり、塩基（必要であれば）は水酸化ナトリウムである。 The pH of the resulting solution is then adjusted to 6-13 by adding the appropriate amount of acid or base as needed. In one embodiment, the pH of the resulting solution is adjusted to 6.7-13. In another embodiment, the pH of the resulting solution is adjusted to 7-13. In one embodiment, the pH of the resulting solution is adjusted to 7.0-9.5. In another embodiment, the pH of the resulting solution is adjusted to 7-10. In another embodiment, the pH of the resulting solution is adjusted to 7.5-8. In another embodiment, the pH of the resulting solution is adjusted to 8.5-9.5. Suitable acids and bases are commercially available and are known to those of skill in the art. In one embodiment, the acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid (all acids are Sigma Aldrich). (Available at), and mixtures thereof; bases (if required) are sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium phosphate, sodium bicarbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium ethoxydo, or sodium methoxy. (All bases are available in Sigma Aldrich), and mixtures thereof. In one embodiment, the acid is aqueous hydrochloric acid and the base (if necessary) is sodium hydroxide.
このようにして製造されたスガマデクスは、任意に単離される。一実施形態では、単離は、溶液に貧溶媒を添加してスガマデクスを沈殿させることによって達成される。適切な貧溶媒は商業的に入手可能である。一実施形態では、貧溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランである。好ましい実施形態では、貧溶媒はメタノールである。 The sugammadex thus produced is optionally isolated. In one embodiment, isolation is achieved by adding a poor solvent to the solution to precipitate sugammadex. Suitable antisolvents are commercially available. In one embodiment, the antisolvent is methanol, ethanol, isopropanol or tetrahydrofuran. In a preferred embodiment, the antisolvent is methanol.
好ましくは、貧溶媒はゆっくりと添加される。１つの実施形態において、上記の実施形態のいずれかから選択され得る貧溶媒は、少なくとも２０分間にわたって添加される。 Preferably, the antisolvent is added slowly. In one embodiment, the antisolvent that can be selected from any of the above embodiments is added over a period of at least 20 minutes.
貧溶媒の添加が完了した後、得られた溶液を任意に撹拌してスラリーを形成する。一実施形態では、溶液を少なくとも３０分間撹拌する。別の実施形態では、溶液を３０分〜２４時間撹拌する。好ましい実施形態において、溶液は、貧溶媒の添加後に２時間撹拌される。 After the addition of the poor solvent is completed, the obtained solution is arbitrarily stirred to form a slurry. In one embodiment, the solution is stirred for at least 30 minutes. In another embodiment, the solution is stirred for 30 minutes to 24 hours. In a preferred embodiment, the solution is stirred for 2 hours after the addition of the poor solvent.
形成されたスラリーを濾過し、集めた固体を溶媒または水と溶媒の混合物で洗浄する。適切な溶媒は市販されており、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＮＭＰ、およびこれらの混合物、ならびにこれらの溶媒および水の混合物を含み、これらに限定されない。得られた固体を、例えば真空下で乾燥させて、所望の生成物を得ることができる。 The slurry formed is filtered and the collected solid is washed with a solvent or a mixture of water and solvent. Suitable solvents are commercially available and include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, NMP, and mixtures thereof, as well as mixtures of these solvents and water. The resulting solid can be dried, for example, under vacuum to give the desired product.
実施例１：８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からのスガマデクスの調製
１０Ｌ反応器中で、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン（４００．０ｇ、１９６．６４ｍｍｏｌ、８８．５ｗｔ％）を、ＮＭＰ(２０００ｍＬ）に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸（２７３．６ｍＬ、３１４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃に冷却した。温度を２０〜２３℃の間に維持しながら、水酸化ナトリウム−水溶液（１６００ｍＬ、６０８０ｍｍｏｌ、１３．４ｗｔ％）を、１０Ｌ反応器中の溶液に１．５時間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。所望の生成物を単離した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２３１．２ｍＬ、１１４１．４ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを７〜８に調整することによって、単離を達成した。次いで、メタノール（２８００ｍＬ）を１８〜２０℃で２時間かけて添加し、混合物を１８〜２０℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を８：１のメタノール：水(ｖ/ｖ)(２０００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、所望のスガマデクス生成物を４４９．２ｇ（８７．７４重量％、単離収率９２％）で得た。得られたスガマデクスを特徴づける分析データは、文献に提供された特徴づけと一致した。Ａｄａｍ、ＪＭ．ら、Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１８０６−１８１６。 In a 10 L reactor, 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin (400.0 g, 196.64 mmol, 88.5 wt%) was dissolved in NMP (2000 mL) and 3-mercaptopropionic acid (3-mercaptopropionic acid). 273.6 mL, 3144 mmol) was added. The solution was cooled to 20 ° C. Sodium hydroxide-aqueous solution (1600 mL, 6080 mmol, 13.4 wt%) was added to the solution in a 10 L reactor over 1.5 hours, keeping the temperature between 20-23 ° C. After the addition was complete, the reaction was heated to 50 ° C. and stirred for 3 hours. The desired product was isolated. Isolation was achieved by adjusting the pH to 7-8 with an aqueous 6N HCl solution (231.2 mL, 1141.4 mmol). Methanol (2800 mL) was then added at 18-20 ° C. over 2 hours and the mixture was stirred at 18-20 ° C. for 2 hours. The slurry was filtered and the solid was washed with 8: 1 methanol: water (v / v) (2000 mL). The resulting solid was dried under vacuum to give the desired sugammadex product in 449.2 g (87.74 wt%, isolated yield 92%). The analytical data that characterize the resulting sugamadex was consistent with the characterization provided in the literature. Adam, JM. Et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 1806-1816.
実施例１Ａ：８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸からのスガマデクスの調製
３０Ｌ反応器中で、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン（１０００．０ｇ、４９３．８ｍｍｏｌ、８８．９ｗｔ％）を、ＮＭＰ(５Ｌ）に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸（７２１ｍＬ、８２９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０℃に冷却した。温度を１８〜２３℃の間に維持しながら、水酸化ナトリウム−水溶液（４Ｌ、１６．０６ｍｍｏｌ、１３．８ｗｔ％）を、３０Ｌ反応器中の溶液に４時間かけて添加した。添加が完了した後、反応物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。所望の生成物を単離した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５９７ｍＬ、３．５８１ｍｏｌ）を用いてｐＨを８．５〜９．５に調整することによって、単離を達成した。次いで、メタノール（６Ｌ）を１８〜２０℃で４時間かけて添加し、混合物を１８〜２０℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を８：１のメタノール：水(ｖ/ｖ)(５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、所望のスガマデクス生成物を１．０４１ｋｇ（９３．７６重量％、単離収率９１．４％）で得た。 In a 30 L reactor, 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin (1000.0 g, 493.8 mmol, 88.9 wt%) was dissolved in NMP (5 L) to dissolve 3-mercaptopropionic acid (3-mercaptopropionic acid). 721 mL, 8292 mmol) was added. The solution was cooled to 20 ° C. Sodium hydroxide-aqueous solution (4 L, 16.06 mmol, 13.8 wt%) was added to the solution in a 30 L reactor over 4 hours, keeping the temperature between 18-23 ° C. After the addition was complete, the reaction was heated to 50 ° C. and stirred for 3 hours. The desired product was isolated. Isolation was achieved by adjusting the pH to 8.5-9.5 with an aqueous 6N HCl solution (597 mL, 3.581 mol). Methanol (6 L) was then added at 18-20 ° C. over 4 hours and the mixture was stirred at 18-20 ° C. for 2 hours. The slurry was filtered and the solid was washed with 8: 1 methanol: water (v / v) (5 L). The resulting solid was dried under vacuum to give the desired sugammadex product in 1.041 kg (93.76 wt%, isolation yield 91.4%).
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからのスガマデクスの調製 Preparation of sugamadex from 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin and disodium 3-mercaptopropionate
別の態様では、スガマデクスの製造方法が提供され：
溶媒混合物中に溶解性増強試薬を溶解し、第１の溶液を形成し；
第１の溶液に３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第２の溶液を形成し；
第２の溶液に８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを添加して第３の溶液を形成し；
３番目の溶液を熱の存在下で撹拌し；そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む。
In another aspect, a method for producing Sugamadex is provided:
Dissolve the solubility-enhancing reagent in the solvent mixture to form a first solution;
Disodium 3-mercaptopropionate was added to the first solution to form the second solution;
8-Perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin was added to the second solution to form the third solution;
The third solution is stirred in the presence of heat; and the sugammadex product is isolated.
Including that.
本方法での使用に適した溶解性増強試薬は、商業的に入手可能である。一実施形態では、溶解性増強試薬は、４−トシル酸ナトリウム、３−トシル酸ナトリウム、２−トシル酸ナトリウム、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−エチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−ブロモベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−クロロベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−フルオロベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、３−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、２−メチルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム、１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン、ドデシル硫酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、３，５−ジメチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、４−イソプロピルベンゼンスルホン酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムから選択される。好ましい実施形態において、溶解性増強試薬は、４−トシル酸ナトリウムである。 Solubility-enhancing reagents suitable for use in this method are commercially available. In one embodiment, the solubility enhancing reagents are sodium 4-tosylate, sodium 3-tosylate, sodium 2-tosylate, sodium 2,4-dimethylbenzenesulfonate, sodium 4-isopropylbenzenesulfonate, 4-ethylbenzene. Sodium sulfonate, sodium 3-ethylbenzene sulfonate, sodium 2-ethylbenzene sulfonate, sodium 4-bromobenzene sulfonate, sodium 3-bromobenzene sulfonate, sodium 2-bromobenzene sulfonate, sodium 4-chlorobenzene sulfonate, 3 -Sodium chlorobenzene sulfonate, sodium 2-chlorobenzene sulfonate, sodium 4-fluorobenzene sulfonate, sodium 3-fluorobenzene sulfonate, sodium 2-fluorobenzene sulfonate, sodium 4-methyloxybenzene sulfonate, 3-methyloxy Sodium benzene sulfonate, sodium 2-methyloxybenzene sulfonate, sodium 1-hexane sulfonate, sodium 1-heptane sulfonate, N-lauroyl sarcosin, sodium dodecyl sulphate, sodium taurocholate, sodium benzene sulfonate, 3,5- It is selected from sodium dimethylbenzene sulfonate, sodium 4-isopropylbenzene sulfonate and sodium benzoate. In a preferred embodiment, the solubility-enhancing reagent is sodium 4-tosilate.
第１の溶液を形成するために有用な適切な溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態では、溶媒は、水と有機溶媒との混合物である。別の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。一実施形態では、有機溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、アニソール、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｔ−アミルアルコール、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、またはこれらのいずれかの２つ以上の混合物から選択され、任意に、水とさらに混合される。好ましい実施形態では、溶媒は、水とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物である。 Suitable solvents useful for forming the first solution are commercially available. In one embodiment, the solvent is a mixture of water and an organic solvent. In another embodiment, the solvent is an organic solvent. In one embodiment, the organic solvent is tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MeTHF), 1,2-dimethoxyethane (DME), dichloromethane (DCM), diethyl ether (Et 2 O), anisole, cyclopentyl methyl ether It is selected from (CPME), t-amyl alcohol, ethylene glycol diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, or a mixture of any two or more of these, optionally further mixed with water. In a preferred embodiment, the solvent is a mixture of water and tetrahydrofuran (THF).
上記のように、第３の溶液は、熱の存在下で撹拌される。一実施形態では、溶液は、２０〜１００℃の温度に加熱される。別の実施形態では、溶液は、４０〜６０℃の温度に加熱される。一実施形態では、溶液は、約５０℃の温度に加熱される。一実施形態では、温度を前述の温度のいずれかに従って維持しながら、溶液は、少なくとも２時間撹拌される。別の実施形態では、温度を前述の温度のいずれかに従って維持しながら、溶液は、２〜３０時間撹拌される。別の実施形態では、溶液は、約５０℃で約１０時間撹拌される。 As mentioned above, the third solution is agitated in the presence of heat. In one embodiment, the solution is heated to a temperature of 20-100 ° C. In another embodiment, the solution is heated to a temperature of 40-60 ° C. In one embodiment, the solution is heated to a temperature of about 50 ° C. In one embodiment, the solution is stirred for at least 2 hours while maintaining the temperature according to any of the aforementioned temperatures. In another embodiment, the solution is stirred for 2-30 hours while maintaining the temperature according to any of the aforementioned temperatures. In another embodiment, the solution is stirred at about 50 ° C. for about 10 hours.
貧溶媒を用いた沈殿化によりスガマデクスは単離される。適切な貧溶媒は商業的に入手可能である。一実施形態では、貧溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから選択される。好ましい実施形態では、貧溶媒はメタノールである。好ましくは、貧溶媒はゆっくりと添加される。一実施形態では、貧溶媒は少なくとも２０分間にわたって添加される。別の実施形態において、貧溶媒は、２０分〜２０時間の期間にわたって添加される。別の実施形態では、貧溶媒は約５０分間にわたって添加される。 Sugamadex is isolated by precipitation with a poor solvent. Suitable antisolvents are commercially available. In one embodiment, the antisolvent is selected from methanol, ethanol, isopropanol and tetrahydrofuran. In a preferred embodiment, the antisolvent is methanol. Preferably, the antisolvent is added slowly. In one embodiment, the antisolvent is added for at least 20 minutes. In another embodiment, the antisolvent is added over a period of 20 minutes to 20 hours. In another embodiment, the antisolvent is added over about 50 minutes.
上述の実施形態のいずれかによる貧溶媒が添加された後、得られた溶液を任意に撹拌してスラリーを形成する。一実施形態では、溶液は、少なくとも３０分間撹拌される。別の実施形態では、溶液は、３０分〜２４時間撹拌される。好ましい実施形態において、溶液は、貧溶媒の添加後、約１６時間撹拌される。 After the poor solvent according to any of the above embodiments has been added, the resulting solution is optionally stirred to form a slurry. In one embodiment, the solution is stirred for at least 30 minutes. In another embodiment, the solution is stirred for 30 minutes to 24 hours. In a preferred embodiment, the solution is stirred for about 16 hours after the addition of the poor solvent.
次いで、形成されたスラリーを濾過し、貧溶媒または水と貧溶媒との混合物で洗浄する。このようにして得られた固体を、任意に真空下で乾燥させて、単離されたスガマデクス生成物を得ることができる。一実施形態では、上記実施形態のいずれかによる１容量の貧溶媒を使用して、固体を洗浄する。好ましい実施形態では、上記実施形態のいずれかによる３容量の貧溶媒／水混合物を使用して、スガマデクス固体を洗浄する。 The slurry formed is then filtered and washed with a poor solvent or a mixture of water and a poor solvent. The solid thus obtained can be optionally dried under vacuum to give an isolated sugammadex product. In one embodiment, the solid is washed using a volume of antisolvent according to any of the above embodiments. In a preferred embodiment, a 3 volume antisolvent / water mixture according to any of the above embodiments is used to wash the Sugamadex solid.
実施例２：８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンおよび３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムからのスガマデクスの調製
４−トシル酸ナトリウム（１．５３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、９５重量％）をＴＨＦ(４２．５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解して、第１の溶液を形成した。３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウム（９．０４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、６２重量％）を２つの部分で第１の溶液に充填して、第２の溶液を形成した。８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン（５．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８５重量％）を第２の溶液に５回に分けて充填し、第３の溶液を形成した。得られた溶液を５０℃に加熱し、撹拌しながら１０時間維持した。所望の生成物を単離した。単離は、１８％ＨＣｌ水溶液または１９％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを７〜１４に調整することによって達成した。ｐＨ調整後、水（５ｍＬ）を加え、水層および有機層を形成した。水層を集めた。次いで、メタノール（１８ｍＬ）を、２３℃で収集した層に添加し、沈殿物を形成した。スラリーを２３℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（１１ｍＬ）を４５分間かけてスラリーにゆっくりと投入した。スラリーを濾過し、固体をメタノールと水の混合物（１５ｍＬ、８：１）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、所望のスガマデクス生成物を得た。得られたスガマデクスを特徴づける分析データは、文献に提供された特徴づけと一致した。Ａｄａｍ、Ｊ．Ｍ．ら、Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１８０６−１８１６。 Sodium 4-tosylate (1.53 g, 7.50 mmol, 95 wt%) was dissolved in a mixture of THF (42.5 mL) and water (10 mL) to form the first solution. Disodium 3-mercaptopropionate (9.04 g, 37.5 mmol, 62 wt%) was filled in the first solution with two portions to form a second solution. The second solution was filled with 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin (5.00 g, 2.50 mmol, 85% by weight) in 5 portions to form the third solution. The resulting solution was heated to 50 ° C. and maintained for 10 hours with stirring. The desired product was isolated. Isolation was achieved by adjusting the pH to 7-14 with 18% HCl or 19% NaOH aqueous solution. After adjusting the pH, water (5 mL) was added to form an aqueous layer and an organic layer. Collected water layers. Methanol (18 mL) was then added to the layer collected at 23 ° C. to form a precipitate. The slurry was stirred at 23 ° C. for 1 hour, then methanol (11 mL) was slowly added to the slurry over 45 minutes. The slurry was filtered and the solid was washed with a mixture of methanol and water (15 mL, 8: 1). The resulting solid was dried under vacuum to give the desired sugammadex product. The analytical data that characterize the resulting sugamadex was consistent with the characterization provided in the literature. Adam, J. et al. M. Et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 1806-1816.
ガンマシクロデキストリンからの８−パーデオキシ−８−ブロモ−ガンマ−シクロデキストリンの調製
別の態様では、次式の８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製方法が提供され：
以下の式のγ−シクロデキストリン
得られた溶液を加熱し；そして
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、ことを含む。好ましい実施形態において、単離前に、得られた溶液に反応をクエンチするために十分な量の水を添加する。
Preparation of 8-Perdeoxy-8-bromo-Gamma-Cyclodextrin from Gamma Cyclodextrin In another embodiment, a method for preparing 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin according to the following formula is provided:
Γ-Cyclodextrin of the following formula
It involves heating the resulting solution; and isolating 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. In a preferred embodiment, prior to isolation, a sufficient amount of water is added to the resulting solution to quench the reaction.
適当なγ−シクロデキストリンは市販されている。典型的な市販のγ−シクロデキストリンは、約１０重量％の水を含む。好ましくは、γ−シクロデキストリンは無水であり、１０，０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。より好ましくは、γ−シクロデキストリンは、１０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。適切には、γ−シクロデキストリンは商業的供給源から得られ得、そして当業者に公知の方法によって所望の程度まで乾燥され得る。このような方法には、適当な有機溶剤（例えば、ＤＭＦ）との共沸蒸留、または高温（例えば、１００℃）での減圧下、Ｐ２Ｏ５上での乾燥が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、γ−シクロデキストリンは、ＫＦ(カールフィッシャー滴定）値が０．１％未満になるまで、ＤＭＦとの共沸蒸留によって乾燥される。 Suitable γ-cyclodextrins are commercially available. A typical commercially available γ-cyclodextrin contains about 10% by weight of water. Preferably, the γ-cyclodextrin is anhydrous and contains less than 10,000 ppm by weight of water. More preferably, the γ-cyclodextrin contains less than 1000 weight ppm of water. Suitably, the γ-cyclodextrin can be obtained from a commercial source and dried to the desired degree by methods known to those of skill in the art. Such methods, suitable organic solvent (e.g., DMF) azeotropic distillation with, or elevated temperature (e.g., 100 ° C.) under reduced pressure at, but includes drying over P 2 O 5, these Not limited. In one embodiment, the γ-cyclodextrin is dried by azeotropic distillation with DMF until the KF (Karl Fischer titration) value is less than 0.1%.
適切な有機溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態において、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリドン、１−オクチル−２−ピロリドン、または１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、またはこれらの混合物である。好ましい実施形態では、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。別の好ましい実施形態では、γ−シクロデキストリンは無水であり、有機溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。当業者が理解するように、γ−シクロデキストリンおよび溶媒溶液の体積は、必要とされる量に依存して広く変化し得る。典型的に、一実施形態では、体積は５〜２０Ｖの範囲である。別の実施形態では、容積は１２Ｖである。 Suitable organic solvents are commercially available. In one embodiment, the organic solvent is N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-diethylformamide (DEF), N, N-dibutylformamide, N, N-dimethylacetamide (DMA), 1-methyl-. 2-Pyrrolidinone (NMP), 1-ethyl-2-pyrrolidone, 1-octyl-2-pyrrolidone, or 1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, or a mixture thereof. In a preferred embodiment, the organic solvent is N, N-dimethylformamide (DMF). In another preferred embodiment, γ-cyclodextrin is anhydrous and the organic solvent is N, N-dimethylformamide (DMF). As will be appreciated by those skilled in the art, the volume of γ-cyclodextrin and solvent solutions can vary widely depending on the amount required. Typically, in one embodiment, the volume is in the range of 5-20V. In another embodiment the volume is 12V.
適切な臭素化剤としては、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドが挙げられるが、これらに限定されず、これらは商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法から調製され得る。例えば、Ｇｉｌｅｓ、ＰＲ．およびＭａｒｓｏｎ、ＣＭ（２００１）を参照のこと。ジメチルブロモメチレンアミニウムブロミド。有機合成用試薬のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（Ｅｄ．）．ｄｏｉ：１０．１００２／０４７０８４２８９Ｘ．ｒｄ３１７ｍ（Ｌｉｎｋ）。例示的なＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドとしては、以下の構造式のものを含み： Suitable brominating agents include, but are not limited to, N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide, which are commercially available or well known to those of skill in the art. Can be prepared from the method. For example, Giles, PR. And Marson, CM (2001). Dimethylbromomethyleneaminium bromide. Encyclopedia (Ed.), A reagent for organic synthesis. doi: 10.10012 / 047084289X. rd317m (Link). Exemplary N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromides include those of the following structural formulas:
したがって、一実施形態では、臭素化剤は、次式のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミド：
好ましい実施形態では、臭素化剤は、次式のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドであり：
当業者が理解するように、使用される臭素化剤の量は、臭素化されるγ−シクロデキストリンの量に比例して変化する。例えば、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドの量は、典型的にはγ−シクロデキストリンの量に対して１２〜２４当量の範囲である。好ましい実施形態では、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドの量は、γ−シクロデキストリンの量に対して２０当量である。 As will be appreciated by those skilled in the art, the amount of brominating agent used will vary in proportion to the amount of γ-cyclodextrin to be brominated. For example, the amount of N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide is typically in the range of 12 to 24 equivalents relative to the amount of γ-cyclodextrin. In a preferred embodiment, the amount of N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide is 20 equivalents relative to the amount of γ-cyclodextrin.
γ−シクロデキストリン、有機溶媒およびＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドを含む溶液は、任意の添加順序によって形成することができる。したがって、一実施形態では、γ−シクロデキストリンは、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドの添加前に有機溶媒に添加される。別の実施形態において、Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドは、γ−シクロデキストリンの添加前に有機溶媒に添加される。好ましい実施形態では、無水γ−シクロデキストリンを有機溶媒に添加し、固体Ｎ−（ブロモメチレン）−Ｎ−アルキルメタンアミニウムブロミドを溶液に少しずつ添加する。 A solution containing γ-cyclodextrin, an organic solvent and N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide can be formed by any order of addition. Thus, in one embodiment, the γ-cyclodextrin is added to the organic solvent prior to the addition of N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide. In another embodiment, N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide is added to the organic solvent prior to the addition of γ-cyclodextrin. In a preferred embodiment, anhydrous γ-cyclodextrin is added to the organic solvent and solid N- (bromomethylene) -N-alkylmethaneaminium bromide is added to the solution in small portions.
次いで、得られた混合物を、γ−シクロデキストリンの第一級ヒドロキシル基の各々を臭素で置換するのに十分な温度および時間で加熱する。臭素化のための最小および最適な時間および温度は、当業者に公知の方法（例えば、ＨＰＬＣによる）によって、記載されたプロセスによって生成された８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの量を、温度範囲のそれぞれの選択された時点で測定し、次いで、許容可能な（または所望の）量および変換速度を生じる時間および反応温度の組み合わせを選択することによって評価され得る。必要な時間は、一般に温度に反比例する。一実施形態では、混合物を４０〜８０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、混合物を７０℃の温度に加熱する。一実施形態では、反応時間は４時間〜４８時間であり、反応温度は４０〜８０℃に維持される。別の実施形態では、反応時間は６時間であり、温度は７０℃である。 The resulting mixture is then heated at a temperature and time sufficient to replace each of the primary hydroxyl groups of γ-cyclodextrin with bromine. The minimum and optimum times and temperatures for bromination are 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin produced by the process described by methods known to those skilled in the art (eg, by HPLC). The amount of can be assessed by measuring at each selected time point in the temperature range and then selecting a combination of time and reaction temperature that produces an acceptable (or desired) amount and conversion rate. The time required is generally inversely proportional to temperature. In one embodiment, the mixture is heated to a temperature of 40-80 ° C. In another embodiment, the mixture is heated to a temperature of 70 ° C. In one embodiment, the reaction time is 4 to 48 hours and the reaction temperature is maintained at 40-80 ° C. In another embodiment, the reaction time is 6 hours and the temperature is 70 ° C.
加熱された混合物を、上記の実施形態のいずれかに従って適切な温度および時間で反応させた後、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの単離の前に、得られた混合物を水と混合することによって反応をクエンチする。水の量は、典型的にはγ−シクロデキストリンの量に対して１０〜５００当量（ある実施形態において、１０〜３００当量）の範囲である。一実施形態では、温度を２５℃〜７０℃の間に維持しながら、水を添加する。別の実施形態では、温度は５０℃に維持される。次いで、水溶液を添加すると、混合物は、選択された温度で１〜２４時間（別の実施形態では２〜２４時間）撹拌される。１つの非限定的な実施形態において、混合物は、約５０℃で約２時間撹拌される。次いで、この混合物を、単離の前に、任意に室温まで冷却させる。 The mixture obtained after reacting the heated mixture at an appropriate temperature and time according to any of the above embodiments and prior to the isolation of 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. The reaction is quenched by mixing with water. The amount of water is typically in the range of 10 to 500 equivalents (in some embodiments, 10 to 300 equivalents) relative to the amount of γ-cyclodextrin. In one embodiment, water is added while maintaining the temperature between 25 ° C and 70 ° C. In another embodiment the temperature is maintained at 50 ° C. Then, when the aqueous solution is added, the mixture is stirred at the selected temperature for 1 to 24 hours (2 to 24 hours in another embodiment). In one non-limiting embodiment, the mixture is stirred at about 50 ° C. for about 2 hours. The mixture is then optionally cooled to room temperature prior to isolation.
次いで、このようにして生成された８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する。単離は、貧溶媒の添加により溶液から８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させ、続いて、任意に濾過および乾燥することにより達成される。 The 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin thus produced is then isolated. Isolation is achieved by precipitating 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin from the solution by adding a poor solvent, followed by optional filtration and drying.
適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。貧溶媒の適切な非限定的な量は、８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの量に基づいて３体積〜２０体積の範囲であり得る。一実施形態では、溶液は、貧溶媒が添加されるにつれて撹拌される。好ましい実施形態では、貧溶媒は水である。 Suitable poor solvents include water, water and methanol, water and ethanol, and a mixture of water and ether. Non-limiting examples of ethers include diethyl ether, dialkyl ethers such as 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetra, 1,4-dioxane, dimethyl. Includes ethylene glycol-derived ethers such as oxyethane, diethylene glycol methyl ether, diethylene glycol diethyl ether and proglyme. The water: methanol, water: ethanol, and water: ether ratios can independently range from 1:99 to 99: 1. Suitable non-limiting amounts of antisolvent can range from 3 to 20 volumes based on the amount of 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. In one embodiment, the solution is agitated as the poor solvent is added. In a preferred embodiment, the poor solvent is water.
一実施形態では、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを含む溶液の温度は、第１の温度範囲に維持されて（または冷却されて）、任意に、貧溶媒が添加され、いくらかの量の沈殿をもたらし、次いで、追加の貧溶媒が添加されるにつれて、任意に第２の温度範囲にさらに冷却されて、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンのさらなる沈殿をもたらす。別の実施形態では、貧溶媒は、第２の温度範囲に冷却するために、少なくとも３０分間にわたって添加される。一実施形態では、第１の温度範囲は２０℃〜７０℃である。別の実施形態では、第１の温度範囲は３０℃〜７０℃である。別の実施形態では、第１の温度は４０℃である。一実施形態では、第２の温度範囲は、０℃〜４０℃である。別の実施形態では、第２の温度は室温である。別の実施形態では、温度が第２の温度範囲に冷却されるにつれて、上記の実施形態の他のいずれかによる追加の貧溶媒が添加される。一実施形態では、溶液は、濾過および乾燥の前にエージングされる。第２の温度へのさらなる冷却が使用される場合、溶液は任意に、さらなる冷却の前にエージングさせる。それぞれが追加の実施形態を含む各場合において、溶液を少なくとも１時間エージングさせる。別の実施形態では、溶液が１時間〜２４時間エージングさせる。好ましい実施形態では、水を４０℃で添加し、次いで室温に冷却し、少なくとも１時間エージングする。 In one embodiment, the temperature of the solution containing 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin is maintained (or cooled) in the first temperature range and optionally a poor solvent is added. A further cooling of the 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin, optionally further cooled to a second temperature range, resulting in some amount of precipitation, and then as additional poor solvent is added. Causes precipitation. In another embodiment, the poor solvent is added for at least 30 minutes to cool to a second temperature range. In one embodiment, the first temperature range is 20 ° C to 70 ° C. In another embodiment, the first temperature range is 30 ° C to 70 ° C. In another embodiment, the first temperature is 40 ° C. In one embodiment, the second temperature range is 0 ° C to 40 ° C. In another embodiment, the second temperature is room temperature. In another embodiment, as the temperature cools to the second temperature range, additional poor solvent from any of the other embodiments described above is added. In one embodiment, the solution is aged prior to filtration and drying. If additional cooling to a second temperature is used, the solution is optionally aged prior to further cooling. In each case, each comprising an additional embodiment, the solution is aged for at least 1 hour. In another embodiment, the solution is aged for 1 to 24 hours. In a preferred embodiment, water is added at 40 ° C., then cooled to room temperature and aged for at least 1 hour.
沈殿した８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを任意に濾過し、任意に１回、２回、またはそれ以上貧溶媒で洗浄する。上記のように、適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。好ましい実施形態では、沈殿物を水で洗浄する。次いで、濾過された沈殿物はさらなる使用の前に、任意に真空下で乾燥される。当業者に理解されるように、乾燥に必要な時間の長さは、温度に反比例する。乾燥温度の非限定的な例は、２０℃〜６０℃（又は２５℃〜５０℃）の範囲であり、乾燥時間の非限定的な例は、約１時間〜５日以上の範囲であり得る。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガマデクスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。 The precipitated 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin is optionally filtered and washed optionally once, twice or more with a poor solvent. As mentioned above, suitable antisolvents include water, water and methanol, water and ethanol, and a mixture of water and ether. Non-limiting examples of ethers include diethyl ether, dialkyl ethers such as 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetra and 1,4-dioxane, dimethyl. Includes ethylene glycol-derived ethers such as oxyethane, diethylene glycol methyl ether, diethylene glycol diethyl ether and proglyme. The water: methanol, water: ethanol, and water: ether ratios can independently range from 1:99 to 99: 1. In a preferred embodiment, the precipitate is washed with water. The filtered precipitate is then optionally dried under vacuum prior to further use. As will be appreciated by those skilled in the art, the length of time required for drying is inversely proportional to temperature. Non-limiting examples of drying temperature can range from 20 ° C. to 60 ° C. (or 25 ° C. to 50 ° C.), and non-limiting examples of drying time can range from about 1 hour to 5 days or more. .. The product from γ-cyclodextrin 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin can be used as a starting material in any of the above embodiments of the invention for the production of sugammadex.
実施例３：γ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製
固体のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムブロミド（３５．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、無水γ−シクロデキストリン（１０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ(１２０ｍＬ）の溶液に１０℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、溶液を７０℃に６時間加熱した。次いで、溶液を５０℃に冷却し、水（１２．５ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を４０℃に冷却し、水（８０ｍＬ）をゆっくり添加することによって生成物を沈殿させた。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、少なくとも１時間エージングさせ、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させた。沈殿を濾過し、水（６０ｍＬ）で２回洗浄した。このようにして得られたγ−シクロデキストリンからの固体８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを、真空下５０℃で乾燥させて、所望の生成物（１３．８５ｇ）を得た。得られた８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Ｇｏｒｉｎ、ＢＩ．；Ｒｉｏｐｅｌｌｅ、Ｒ．Ｊ．；Ｔｈａｔｃｈｅｒ、Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，４６４７−４６５０。
Example 3: Preparation of 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin from γ-cyclodextrin Solid N- (bromomethylene) -N-methylmethaneaminium bromide (35.2 g, 154 mmol) was added to the solution. It was added little by little at 10 ° C. to a solution of anhydrous γ-cyclodextrin (10 g, 7.71 mmol) and DMF (120 mL). After the addition was complete, the solution was heated to 70 ° C. for 6 hours. The solution was then cooled to 50 ° C., water (12.5 mL, 694 mmol) was added and the solution was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The solution was cooled to 40 ° C. and the product was precipitated by the slow addition of water (80 mL). The resulting slurry was then cooled to room temperature and aged for at least 1 hour to precipitate 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. The precipitate was filtered and washed twice with water (60 mL). The solid 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin from the γ-cyclodextrin thus obtained is dried under vacuum at 50 ° C. to obtain the desired product (13.85 g). rice field. The analytical data characterizing the resulting 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin product was consistent with the characterization provided in the literature. Gorin, BI. Riopelle, R. et al. J. Thatcher, G.M. R. J. Tetrahedron Letter. 1996, 37, 4647-4650.
実施例３Ａ：γ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製
固体のＮ−（ブロモメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムブロミド（３．１８ｋｇ、１４．６５ｍｏｌ）を、無水γ−シクロデキストリン（１ｋｇ、０．７７ｍｏｌ）およびＤＭＦ(１６Ｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。添加が完了した後、溶液を７０℃に６時間加熱した。次いで、溶液を４０℃に冷却し、水（１．４Ｌ、７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０℃で４時間撹拌した。水（１２Ｌ）をゆっくり添加することによって生成物を沈殿させた。次いで、得られたスラリーを室温に冷却し、少なくとも１時間エージングさせ、８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを沈殿させた。沈殿を濾過し、水（４Ｌ）で３回洗浄した。このようにして得られたγ−シクロデキストリンからの固体８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを、真空下室温で乾燥させて、所望の生成物（１．４４ｋｇ）を得た。得られた８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Ｇｏｒｉｎ、ＢＩ．；Ｒｉｏｐｅｌｌｅ、Ｒ．Ｊ．；Ｔｈａｔｃｈｅｒ、Ｇ．Ｒ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，４６４７−４６５０。
Example 3A: Preparation of 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin from γ-cyclodextrin Solid N- (bromomethylene) -N-methylmethaneaminium bromide (3.18 kg, 14.65 mol) Was added little by little to a solution of anhydrous γ-cyclodextrin (1 kg, 0.77 mol) and DMF (16 L) at 0 ° C. After the addition was complete, the solution was heated to 70 ° C. for 6 hours. The solution was then cooled to 40 ° C., water (1.4 L, 77 mmol) was added and the solution was stirred at 40 ° C. for 4 hours. The product was precipitated by the slow addition of water (12 L). The resulting slurry was then cooled to room temperature and aged for at least 1 hour to precipitate 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin. The precipitate was filtered and washed 3 times with water (4 L). The solid 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin from the γ-cyclodextrin thus obtained was dried under vacuum at room temperature to obtain the desired product (1.44 kg). .. The analytical data characterizing the resulting 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin product was consistent with the characterization provided in the literature. Gorin, BI. Riopelle, R. et al. J. Thatcher, G.M. R. J. Tetrahedron Letter. 1996, 37, 4647-4650.
ガンマ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−ガンマ−シクロデキストリンの調製
別の態様では、次式の８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの別の調製方法が提供され：
以下の式のγ−シクロデキストリン
得られた混合物を加熱し；
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し；そして、
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む。
Preparation of 8-Per-Deoxy-8-Bromo-Gamma-Cyclodextrin from Gamma-Cyclodextrin In another embodiment, another method for preparing 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin of the following formula is provided. Dextrin:
Γ-Cyclodextrin of the following formula
Heat the resulting mixture;
To the mixture, add a solution containing water and acid and mix the resulting solution;
Isolate 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin,
Including that.
好ましい実施形態では、求電子性臭素化剤を有機溶媒と組み合わせ、得られた溶液を、γ−シクロデキストリン、脱酸素剤、酸および有機溶媒を含む溶液にゆっくりと添加する。次に、得られた溶液を、γ−シクロデキストリンの第一級ヒドロキシル基を臭素で完全に臭素化するのに十分な時間、少なくとも３０℃の温度で加熱する。 In a preferred embodiment, the electrophile brominating agent is combined with an organic solvent and the resulting solution is slowly added to the solution containing γ-cyclodextrin, oxygen scavenger, acid and organic solvent. The resulting solution is then heated at a temperature of at least 30 ° C. for a time sufficient to completely bromine the primary hydroxyl groups of the γ-cyclodextrin with bromine.
適切なγ−シクロデキストリンは市販されている。典型的な市販のγ−シクロデキストリンは、約１０重量％の水を含む。好ましくは、本方法で使用されるγ−シクロデキストリンは無水であり、１０，０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。より好ましくは、γ−シクロデキストリンは、１０００重量ｐｐｍ未満の水を含む。 Suitable γ-cyclodextrins are commercially available. A typical commercially available γ-cyclodextrin contains about 10% by weight of water. Preferably, the γ-cyclodextrin used in the method is anhydrous and contains less than 10,000 ppm by weight of water. More preferably, the γ-cyclodextrin contains less than 1000 weight ppm of water.
好適な求電子性臭素化剤は市販されている。一実施形態では、求電子性臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、Ｎ−ブロモサッカリン、ジブロモイソシアヌル酸、ブロモイソシアヌル酸一ナトリウム水和物、ブロモジメチルスルホニウムブロミド、５，５−ジブロモメルトラム酸、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサジエノン又はビス（２，４，６−トリメチルピリジン）−ブロモニウムヘキサフルオロホスフェートである。好ましい実施形態において、求電子性臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。 Suitable electrophilic brominating agents are commercially available. In one embodiment, the electrophilic brominating agent is 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-bromophthalimide, N-bromosaccharin, dibromoisocyanulic acid, Monosodium bromoisocyanurate hydrate, bromodimethylsulfonium bromide, 5,5-dibromomeltlamic acid, 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclohexadienone or bis (2,4,6-trimethyl) Pyridine) -bromonium hexafluorophosphate. In a preferred embodiment, the electrophilic brominating agent is 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin.
使用される求電子性臭素化剤、脱酸素剤、酸および溶媒の量は、臭素化されるγ−シクロデキストリンの量に比例して変化する。求電子性臭素化剤の量は、上記に列挙したものいずれかから選択することができ、典型的には、γ−シクロデキストリンの６〜１６当量の範囲である。一実施形態では、求電子性臭素化剤の量は１０当量である。別の実施形態では、求電子性臭素化剤は、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであり、その量は６〜１６当量である。別の実施形態において、求電子性臭素化剤は、１０．５当量の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。 The amount of electrophile, oxygen scavenger, acid and solvent used varies in proportion to the amount of γ-cyclodextrin to be brominated. The amount of electrophilic brominating agent can be selected from any of those listed above, typically in the range of 6-16 equivalents of γ-cyclodextrin. In one embodiment, the amount of electrophilic brominating agent is 10 equivalents. In another embodiment, the electrophilic brominating agent is 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, the amount of which is 6-16 equivalents. In another embodiment, the electrophilic brominating agent is 10.5 equivalents of 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin.
適切な脱酸素剤は、商業的に入手可能である。一実施形態では、脱酸素剤は、
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ４は、メチル、エチルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ５は、独立して、メチルおよびエチルから選択され；そして、
各Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、ｎ−ブチルおよびＯ−フェニルから選択される。一実施形態では、脱酸素剤は、メチルジフェニルホスフィンである。
Suitable oxygen scavengers are commercially available. In one embodiment, the oxygen scavenger
Each R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3.
R 4 is selected from methyl, ethyl and benzyl;
Each R 5 is independently selected from methyl and ethyl; and
Each R 6 is independently selected from methyl, ethyl, n-butyl and O-phenyl. In one embodiment, the oxygen scavenger is methyldiphenylphosphine.
使用される脱酸素剤の量は上記に列挙したものいずれかから選択することができ、典型的には１２〜３２当量（γ−シクロデキストリンの）の範囲である。一実施形態では、脱酸素剤の量は２０当量である。別の実施形態では、脱酸素剤は、１２〜３２当量の範囲の量のメチルジフェニルホスフィンである。別の実施形態では、脱酸素剤は２０当量のメチルジフェニルホスフィンである。 The amount of oxygen scavenger used can be selected from any of those listed above, typically in the range of 12-32 equivalents (of γ-cyclodextrin). In one embodiment, the amount of oxygen scavenger is 20 equivalents. In another embodiment, the oxygen scavenger is an amount of methyldiphenylphosphine in the range of 12-32 equivalents. In another embodiment, the oxygen scavenger is 20 equivalents of methyldiphenylphosphine.
適切な有機溶媒は、商業的に入手可能である。一実施形態では、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＥＦ）、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１−エチル−２−ピロリドン、１−ブチル−２−ピロリドン、１−オクチル−２−ピロリドン、１−シクロヘキシル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、または前記の任意の混合物である。好ましい実施形態では、有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。 Suitable organic solvents are commercially available. In one embodiment, the organic solvent is N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-diethylformamide (DEF), N, N-dibutylformamide, N, N-dimethylacetamide (DMA), N, N-. Diethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 1-ethyl-2-pyrrolidone, 1-butyl-2-pyrrolidone, 1-octyl-2-pyrrolidone, 1-cyclohexyl-2-pyrrolidone, 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) or 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (DMPU), or any mixture of the above. In a preferred embodiment, the organic solvent is N, N-dimethylformamide (DMF).
求電子性臭素化剤、脱酸素剤、酸および有機溶媒を上記のように組み合わせた後、混合物を、γ−シクロデキストリンの第一級ＯＨ基の各々を臭素化するのに十分な時間、反応させる。臭素化のための最小および最適な時間および温度は、当業者に公知の方法（例えば、ＨＰＬＣによる）によって、記載されたプロセスによって生成された８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの量を温度の範囲のそれぞれの選択された時点で測定し、次いで、許容可能な（または所望の）量および変換速度を生じる時間および反応温度の組み合わせを選択することによって評価され得る。必要な時間は、一般に温度に反比例する。最小限、混合物を少なくとも約３０℃に加熱する。一実施形態では、混合物を３０〜８０℃の温度に加熱する。別の実施形態では、混合物を５０〜７０℃の温度に加熱する。一実施形態では、反応時間は４〜４８時間であり、反応温度は、３０℃〜８０℃に維持される。別の実施形態では、反応時間は４〜１２時間であり、温度は５０〜７０℃である。 After combining the electrophile, oxygen scavenger, acid and organic solvent as described above, the mixture was reacted for a time sufficient to bromine each of the primary OH groups of γ-cyclodextrin. Let me. The minimum and optimum times and temperatures for bromination are 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin produced by the process described by methods known to those skilled in the art (eg, by HPLC). Can be assessed by measuring the amount of at each selected time point in the temperature range and then selecting a combination of time and reaction temperature that produces an acceptable (or desired) amount and conversion rate. The time required is generally inversely proportional to temperature. At a minimum, the mixture is heated to at least about 30 ° C. In one embodiment, the mixture is heated to a temperature of 30-80 ° C. In another embodiment, the mixture is heated to a temperature of 50-70 ° C. In one embodiment, the reaction time is 4 to 48 hours and the reaction temperature is maintained at 30 ° C to 80 ° C. In another embodiment, the reaction time is 4-12 hours and the temperature is 50-70 ° C.
いくつかの実施形態において、求電子性臭素化試薬、脱酸素剤および溶媒の特定の組み合わせが使用される場合、酸を使用することが有利であり得る。このような実施形態では、適切な酸には有機酸および無機酸が含まれる。このような酸の非限定的な例は市販されており、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸を含む。好ましい実施形態では、酸はメタンスルホン酸である。使用されるこのような酸の量は上記の酸のいずれかから選択され得、典型的にはγ−シクロデキストリンの０．１モル％（０．００１当量）〜１０当量の範囲である。一実施形態では酸は上記に列挙したものいずれかから選択され、使用される酸の量は２モル％（０．０２当量）である。一実施形態では、酸はメタンスルホン酸であり、使用量は２モル％である。 In some embodiments, it may be advantageous to use an acid if a particular combination of electrophilic brominating reagent, oxygen scavenger and solvent is used. In such embodiments, suitable acids include organic and inorganic acids. Non-limiting examples of such acids are commercially available and include, for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid. .. In a preferred embodiment, the acid is methanesulfonic acid. The amount of such acid used can be selected from any of the above acids, typically in the range of 0.1 mol% (0.001 equivalent) to 10 equivalents of γ-cyclodextrin. In one embodiment the acid is selected from any of those listed above and the amount of acid used is 2 mol% (0.02 equivalent). In one embodiment, the acid is methanesulfonic acid and the amount used is 2 mol%.
上記の実施形態のいずれかに従って加熱された混合物を適切な温度および時間で反応させた後、得られた混合物を、水および酸を含む溶液と混合することによって反応をクエンチさせる。必要に応じて、水および酸を含む溶液の添加に続いて、追加の水を添加する。適切な酸は商業的に入手可能である。このような酸の非限定的な例としては、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸を含む。一実施形態では、酸は臭化水素酸水溶液（例えば、４８％臭化水素酸水溶液）である。このような酸水溶液の量は、典型的にはγ−シクロデキストリンの量に対して６〜２０当量、好ましくは１０当量の範囲である。一実施形態では、水−酸溶液は、温度が２５℃〜７０℃に維持されている間に添加される。別の実施形態では、温度を６０℃に上昇させる。次いで、水−酸溶液を添加すると、混合物は、選択された温度で２〜２４時間撹拌される。１つの非限定的な実施形態において、混合物は、約６０℃で約６時間撹拌される。次いで、この混合物を、単離の前に任意に室温まで冷却させる。 After reacting the mixture heated according to any of the above embodiments at a suitable temperature and time, the reaction is quenched by mixing the resulting mixture with a solution containing water and an acid. If necessary, additional water is added following the addition of the solution containing water and acid. Suitable acids are commercially available. Non-limiting examples of such acids include hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid. In one embodiment, the acid is an aqueous hydrobromic acid solution (eg, a 48% aqueous hydrobromic acid solution). The amount of such an aqueous acid solution is typically in the range of 6 to 20 equivalents, preferably 10 equivalents, relative to the amount of γ-cyclodextrin. In one embodiment, the water-acid solution is added while the temperature is maintained at 25 ° C-70 ° C. In another embodiment, the temperature is raised to 60 ° C. The water-acid solution is then added and the mixture is stirred at the selected temperature for 2-24 hours. In one non-limiting embodiment, the mixture is stirred at about 60 ° C. for about 6 hours. The mixture is then optionally cooled to room temperature prior to isolation.
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの単離は、沈殿化によって達成することができる。沈殿化は、貧溶媒のゆっくりとした添加によって達成され得る。上記のように、適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。一実施形態では、貧溶媒は、１：９（ｖ：ｖ）のメタノール：水混合物である。得られたスラリーを、任意に少なくとも１時間、２４時間までエージングさせる。このように沈殿した８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、場合により貧溶媒で１回または２回洗浄される。一態様において、貧溶媒は、水とメタノールとの溶液を含む。 Isolation of 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin can be achieved by precipitation. Precipitation can be achieved by slow addition of a poor solvent. As mentioned above, suitable antisolvents include water, water and methanol, water and ethanol, and a mixture of water and ether. Non-limiting examples of ethers include diethyl ether, dialkyl ethers such as 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetra and 1,4-dioxane, dimethyl. Includes ethylene glycol-derived ethers such as oxyethane, diethylene glycol methyl ether, diethylene glycol diethyl ether and proglyme. The water: methanol, water: ethanol, and water: ether ratios can independently range from 1:99 to 99: 1. In one embodiment, the antisolvent is a 1: 9 (v: v) methanol: water mixture. The resulting slurry is optionally aged for at least 1 hour and 24 hours. The 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin thus precipitated is optionally washed once or twice with a poor solvent. In one aspect, the poor solvent comprises a solution of water and methanol.
沈殿した８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、場合によりろ過され、場合により貧溶媒で１回、２回以上洗浄される。上記のように、適切な貧溶媒には、水、水とメタノール、水とエタノール、および水とエーテルとの混合物が含まれる。エーテルの非限定的な例としては、ジエチルエーテル、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オールのようなジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンのような環状エーテル、ジメチルオキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびプログリムのようなエチレングリコール誘導エーテルを含む。水：メタノール、水：エタノール、および水：エーテルの比は、それぞれ独立して、１：９９〜９９：１の範囲であり得る。好ましい実施形態では、沈殿物を、メタノール：水、次いでメタノールで洗浄する。次いで、濾過された沈殿物は、さらなる使用の前に、任意に真空下で乾燥される。当業者に理解されるように、乾燥に必要な時間の長さは、温度に反比例する。乾燥温度の非限定的な例は、２０℃〜６０℃（又は２０℃〜５０℃）の範囲であり、乾燥時間の非限定的な例は、約１時間〜５日以上の範囲であり得る。γ−シクロデキストリンからの生成物８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンは、スガマデクスの製造のための本発明の上記態様のいずれかにおいて出発物質として使用することができる。 The precipitated 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin is optionally filtered and optionally washed once, twice or more with a poor solvent. As mentioned above, suitable antisolvents include water, water and methanol, water and ethanol, and mixtures of water and ether. Non-limiting examples of ethers include diethyl ether, dialkyl ethers such as 2-methoxy-2-methylpropan-1-ol, cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetra and 1,4-dioxane, dimethyl. Includes ethylene glycol-derived ethers such as oxyethane, diethylene glycol methyl ether, diethylene glycol diethyl ether and proglyme. The water: methanol, water: ethanol, and water: ether ratios can independently range from 1:99 to 99: 1. In a preferred embodiment, the precipitate is washed with methanol: water and then methanol. The filtered precipitate is then optionally dried under vacuum prior to further use. As will be appreciated by those skilled in the art, the length of time required for drying is inversely proportional to temperature. Non-limiting examples of drying temperature can range from 20 ° C to 60 ° C (or 20 ° C to 50 ° C), and non-limiting examples of drying time can range from about 1 hour to 5 days or more. .. The product from γ-cyclodextrin 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin can be used as a starting material in any of the above embodiments of the invention for the production of sugammadex.
実施例４：γ−シクロデキストリンから８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンの調製
ＤＭＦ（２３．４ｍｌ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２４．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＭＦ（１０５ｍＬ）中の無水γ−シクロデキストリン（１０．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、メチルジフェニルホスフィン（２９．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、混合物を５５℃で９時間加熱した。 A solution of 1,3-dibromo-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (24.0 g, 84.0 mmol) in DMF (23.4 ml) is anhydrous in DMF (105 mL) at 0 ° C. It was added slowly to a solution of γ-cyclodextrin (10.4 g, 8.0 mmol) and methyldiphenylphosphine (29.8 mL, 160 mmol). After the addition was complete, the mixture was heated at 55 ° C. for 9 hours.
次に、混合物を６０℃に加熱した。水中の４８％臭化水素酸（９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ、１．５容量）を連続的に添加した。次いで、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。生成物を、１／９（ｖ／ｖ）メタノール／水混合物（２２８ｍＬ）のゆっくりとした添加によって沈殿させた。スラリーを少なくとも１時間エージングさせ、沈殿を濾過し、次いで水：メタノール１／１（ｖ／ｖ）（４０ｍＬ）で２回、メタノール（３０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、固体を真空下５０℃で乾燥させて、所望の生成物（１４．８ｇ）を得た。得られた８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリン生成物を特徴付ける分析データは、文献に提供された特徴付けと一致した。Ｇｏｒｉｎ、ＢＩ．；Ｒｉｏｐｅｌｌｅ、Ｒ．Ｊ．；Ｔｈａｔｃｈｅｒ、Ｇ．Ｒ．Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，４６４７−４６５０。 The mixture was then heated to 60 ° C. 48% hydrobromic acid (9 mL, 80 mmol) in water and water (15 mL, 1.5 vol) were added continuously. The resulting mixture was then stirred at 60 ° C. for 6 hours and then cooled to room temperature. The product was precipitated by slow addition of 1/9 (v / v) methanol / water mixture (228 mL). The slurry was aged for at least 1 hour, the precipitate was filtered and then washed twice with water: methanol 1/1 (v / v) (40 mL) and twice with methanol (30 mL). The solid was then dried under vacuum at 50 ° C. to give the desired product (14.8 g). The analytical data characterizing the resulting 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin product was consistent with the characterization provided in the literature. Gorin, BI. Riopelle, R. et al. J. Thatcher, G.M. R. J. Tetrahedron Letter. 1996, 37, 4647-4650.
Claims (45)
３−メルカプトプロピオン酸を添加して第１の溶液を形成し；
得られた溶液の温度を約５℃〜４０℃に維持するのに十分な速度で、第１の溶液に塩基−水溶液を添加し；
得られた溶液を熱の存在下で撹拌し；
得られた混合物のｐＨを７〜１３に調整し；そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む方法。 How to make Sugamadex:
3-Mercaptopropionic acid is added to form the first solution;
Add base-aqueous solution to the first solution at a rate sufficient to maintain the temperature of the resulting solution at about 5 ° C-40 ° C;
The resulting solution is stirred in the presence of heat;
Adjust the pH of the resulting mixture to 7-13; and isolate the sugammadex product,
How to include that.
第１の溶液に３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウムを添加して第２の溶液を形成し；
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを第２の溶液に添加して第３の溶液を形成し；
第３の溶液を熱の存在下で撹拌し；そして
スガマデクス生成物を単離する、
ことを含む方法。 It is a manufacturing method of Sugamadex,
Disodium 3-mercaptopropionate was added to the first solution to form the second solution;
8-Perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin was added to the second solution to form the third solution;
The third solution is stirred in the presence of heat; and the sugammadex product is isolated.
How to include that.
以下の式のγ−シクロデキストリン
得られた溶液を加熱し；
反応をクエンチするために十分な量の水を添加し；そして
８−パーデオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む方法により調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。 8-Perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin of the following formula;
Γ-Cyclodextrin of the following formula
Heat the resulting solution;
Sufficient water is added to quench the reaction; and 8-perdeoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin is isolated.
The method according to any one of claims 1 to 17, which is prepared by a method comprising the above.
以下の式のγ−シクロデキストリン
得られた混合物を加熱し；
混合物に、水と酸を含む溶液を加え、得られた溶液を混合し；そして、
８−パー−デオキシ−８−ブロモ−γ−シクロデキストリンを単離する、
ことを含む方法により調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。 8-Per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin of the following formula
Γ-Cyclodextrin of the following formula
Heat the resulting mixture;
To the mixture, add a solution containing water and acid and mix the resulting solution;
Isolate 8-per-deoxy-8-bromo-γ-cyclodextrin,
The method according to any one of claims 1 to 17, which is prepared by a method comprising the above.
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ４は、メチル、エチルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ５は、独立して、メチルおよびエチルから選択され；そして、
各Ｒ６は、独立して、メチル、エチル、ｎ−ブチルおよびＯ−フェニルから選択される、
請求項３０に記載の方法。 Oxygen scavenger
Each R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from H, F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3.
R 4 is selected from methyl, ethyl and benzyl;
Each R 5 is independently selected from methyl and ethyl; and
Each R 6 is independently selected from methyl, ethyl, n-butyl and O-phenyl.
30. The method of claim 30.
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