JP2021523879A - Compositions and Methods for the Treatment of Late Lung Cancer - Google Patents
Compositions and Methods for the Treatment of Late Lung Cancer Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021523879A JP2021523879A JP2020546366A JP2020546366A JP2021523879A JP 2021523879 A JP2021523879 A JP 2021523879A JP 2020546366 A JP2020546366 A JP 2020546366A JP 2020546366 A JP2020546366 A JP 2020546366A JP 2021523879 A JP2021523879 A JP 2021523879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- patient
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 153
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 46
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract 5
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 109
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 64
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 55
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 55
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 35
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 31
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 21
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 21
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 17
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 16
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 16
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 12
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 87
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 48
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 48
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 48
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 19
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 17
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 8
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 6
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000009108 consolidation therapy Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- -1 cetuximab Chemical compound 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000136406 Comones Species 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 101100001884 Gibberella fujikuroi (strain CBS 195.34 / IMI 58289 / NRRL A-6831) apf12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 108010062119 complement 1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
根治的化学放射線療法の後に進行していないとして特定された患者における後期（例えば、臨床ステージＩＩＩ又はＩＶ）の切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体を用いて処置する方法が開示される。【選択図】図１Antibodies that inhibit PD1 / PD-L1 activity in late-stage (eg, clinical stage III or IV) unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients identified as non-advanced after definitive chemoradiotherapy. The method of treatment using is disclosed. [Selection diagram] Fig. 1
Description
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の約１／３が、診断にてステージＩＩＩの局所進行の疾患を有する。良好なパフォーマンスステータス（ＰＳ）及び切除不能なステージＩＩＩのＮＳＣＬＣを有する患者に対する標準治療は、放射線療法と同時の白金ベースのダブレット化学療法である。しかしながら、この集団の同時化学放射線療法（ｃＣＲＴ）による無増悪期間（ＰＦＳ）中央値は、約８ヵ月であり、５年で生存している患者は１５％のみである。加えて、この設定における大きな進歩は長年存在しない。従って、ｃＣＲＴを超えて患者生存を増加させる新規な治療的手法の大きな満たされていない必要性が残っている。 Approximately one-third of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) have stage III locally advanced disease at diagnosis. The standard treatment for patients with good performance status (PS) and unresectable stage III NSCLC is platinum-based doublet chemotherapy in conjunction with radiation therapy. However, the median progression-free period (PFS) with simultaneous chemoradiotherapy (cCRT) in this population is approximately 8 months, with only 15% of patients surviving at 5 years. In addition, no major progress has been made in this setting for many years. Therefore, there remains a great unmet need for new therapeutic approaches to increase patient survival beyond cCRT.
腫瘍微小環境内の腫瘍及び骨髄性細胞上のプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）は、活性化Ｔ細胞上の免疫チェックポイントタンパク質ＰＤ−１に結合し、その活性を阻害する。デュルバルマブは、ＰＤ−１及びＣＤ８０に対するＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、Ｔ細胞が腫瘍細胞を認識及び殺傷することを可能にする選択的且つ高親和性のヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。デュルバルマブは、複数の進行型固形腫瘍に亘る早期臨床試験にて抗腫瘍活性を促進することを示しており、白金後の局所進行又は転移性尿路上皮癌に関して承認されている。 Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) on tumor and myeloid cells in the tumor microenvironment binds to and inhibits its activity on the immune checkpoint protein PD-1 on activated T cells. Durvalumab is a selective, high-affinity human IgG1 monoclonal antibody that blocks the binding of PD-L1 to PD-1 and CD80, allowing T cells to recognize and kill tumor cells. Durvalumab has been shown to promote antitumor activity in early clinical trials across multiple advanced solid tumors and has been approved for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum.
後期癌の臨床管理の改善された方法に対する必要性に対処する上で、本開示は、後期の、局所進行の、切除不能なＮＳＣＬＣを有し、その疾患が化学放射線療法（ｃＣＲＴ）の後に進行していなかった患者に対するデュルバルマブの投与を含む方法を提供する。本明細書に開示するように、本方法は、化学放射線療法（ｃＣＲＴ）に応答していない後期の、局所進行の、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における既存の標準治療に、有意且つ予想外の進歩を提供する。 In addressing the need for improved methods of clinical management of late-stage cancer, the present disclosure has late-stage, locally advanced, unresectable NSCLC, the disease of which progresses after chemoradiotherapy (cCRT). Provided are methods that include administration of durvalumab to patients who have not. As disclosed herein, the method is significant and unexpected for existing standard treatments in patients with late, locally advanced, unresectable NSCLC who are not responding to chemoradiotherapy (cCRT). Provide progress.
本開示は、一般に、根治的化学放射線療法の後に進行していないとして特定された患者において、後期（例えば、臨床ステージＩＩＩ又はＩＶ）の、切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１活性を阻害する抗体を用いて処置する方法に関する。 The disclosure generally presents late-stage (eg, clinical stage III or IV), unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients identified as not progressing after definitive chemoradiotherapy, PD1 / The present invention relates to a method of treatment with an antibody that inhibits PD-L1 activity.
一態様では、本開示は、切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of prolonging the progression-free period (PFS) in a patient with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), the method treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Patients are stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
別の態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも５ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。更なる態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも１３ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。 In another aspect, the method provides an increase in PFS for at least 5 months compared to placebo. In a further aspect, the method provides an increase in PFS of at least 13 months compared to placebo.
一態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における奏効率（ＯＲＲ）を増大させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of increasing response rate (ORR) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して１２％のＯＲＲの増大を提供する。 In some embodiments, the method provides a 12% increase in ORR compared to placebo.
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In another aspect, the disclosure provides a method of increasing time to death or metastasis (TTDM) in a patient with unresectable NSCLC, the method of treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Including, patients are stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、***、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び／又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び／又は骨内であり得る。 In a further aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, the patient. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy. In some embodiments, the incidence of lower metastases is lymph node, brain, lung, liver, adrenal, bone, abdomen, biliary system, breast, chest, kidney, ovary, pancreas, peritoneum, ascites, peritoneum, posterior It can be in the peritoneum, skin, pancreas, and / or in utero. In some embodiments, the lower incidence of metastases can be in the lymph nodes, brain, lungs, liver, adrenal glands, and / or bone.
関連する態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In a related aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in patients with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, the patient , Stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約２０％〜約５０％の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも５ヵ月の転移又は脳転移の発生率の低下を提供する。 In some embodiments, the method provides at least about 20% to about 50% reduction in the incidence of metastases or reduction in the incidence of metastases as compared to placebo. In some embodiments, the method provides a reduction in the incidence of metastases or brain metastases to placebo for at least 5 months.
別の態様では、本開示は、ステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者の処置方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない。 In another aspect, the disclosure provides a method of treating a patient with locally advanced, unresectable NSCLC of stage III, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Not progressing after definitive chemoradiotherapy.
上記の態様のうちのいずれかの特定の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、又はシスプラチンとカルボプラチンの組み合わせから選択されてもよい。 In certain aspects of any of the above embodiments, chemoradiotherapy comprises a platinum-based therapeutic agent. In some embodiments, the platinum-based therapeutic agent may be selected from cisplatin or carboplatin, or a combination of cisplatin and carboplatin.
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、又はアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））を含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブを含む。態様において、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
In some of the above embodiments, the human anti-PD-L1 antibody is durvalumab (IMFINZI®), avelumab (BAVENCIO®), or atezolizumab (TECENTRIQ®). including. In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab. In aspects, the human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises heavy and light chain variable region CDR sequences, VH CDR1 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and VH CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. Have; VH CDR3 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; VL CDR1 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; VL CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; VL CDR3 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7. It has the amino acid sequence of
上記の態様のうちのいずれかの態様では、処置は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内に２週間毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することを含む。 In any of the above embodiments, the treatment comprises administering the human anti-PD-L1 antibody intravenously once every two weeks at a dose of 10 mg / kg.
上記の態様のうちのいずれかの態様では、患者は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。いくつかの態様では、患者は、ＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者は、ＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In any of the above embodiments, the patient may express (ie, have a phenotype) a gene associated with a therapeutic response to treatment, including a human anti-PD-L1 antibody. In some embodiments, the patient is PD-L1 (+). In another aspect, the patient is PD-L1 (−). In some embodiments, the patient is an EGFR mutation (+). In another aspect, the patient is EGFR mutant (−) or wild type. In some embodiments, the patient may express any combination of PD-L1 and EGFR mutant phenotypes.
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In another aspect, the disclosure provides a method of prolonging the progression-free period (PFS) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, the patient. Are stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
この態様の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。いくつかの態様では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン又はカルボプラチン、又はシスプラチンとカルボプラチンの組み合わせから選択されてもよい。 In aspects of this aspect, chemoradiotherapy comprises a platinum-based therapeutic agent. In some embodiments, the platinum-based therapeutic agent may be selected from cisplatin or carboplatin, or a combination of cisplatin and carboplatin.
この態様のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））を含む。 In some aspects of this aspect, the human anti-PD1 antibody comprises nivolumab (OPDIVO®) or pembrolizumab (KEYTRUDA®).
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも５ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも１３ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。 In some embodiments, the method provides an increase in PFS of at least 5 months compared to placebo. In some embodiments, the method provides an increase in PFS of at least 13 months compared to placebo.
この態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ−１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In aspects of this embodiment, the patient may express (ie, have a phenotype) a gene associated with a therapeutic response to treatment, including a human anti-PD-1 antibody. In some embodiments, the patient is PD-L1 (+). In another aspect, the patient is PD-L1 (−). In some embodiments, the patient has an EGFR mutation (+). In another aspect, the patient is EGFR mutant (−) or wild type. In some embodiments, the patient may express any combination of PD-L1 and EGFR mutant phenotypes.
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、***、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び／又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び／又は骨内であり得る。 In a further aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, the patient. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy. In some embodiments, the incidence of lower metastases is lymph node, brain, lung, liver, adrenal, bone, abdomen, biliary system, breast, chest, kidney, ovary, pancreas, peritoneum, ascites, peritoneum, posterior It can be in the peritoneum, skin, pancreas, and / or in utero. In some embodiments, the lower incidence of metastases can be in the lymph nodes, brain, lungs, liver, adrenal glands, and / or bone.
関連する態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In a related embodiment, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, the patient , Stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
いくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約２０％〜約５０％の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では本方法は、プラセボに対して少なくとも５ヵ月の転移の発生率の低下又は脳転移の発生率の低下を提供する。 In some embodiments, the method provides at least about 20% to about 50% reduction in the incidence of metastases or reduction in the incidence of metastases as compared to placebo. In some embodiments, the method provides placebo with a reduced incidence of metastases or a reduced incidence of brain metastases for at least 5 months.
これらの関連する態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In aspects of these related aspects, the patient may express (ie, have a phenotype) a gene associated with a therapeutic response to treatment, including a human anti-PD-L1 antibody. In some embodiments, the patient is PD-L1 (+). In another aspect, the patient is PD-L1 (−). In some embodiments, the patient has an EGFR mutation (+). In another aspect, the patient is EGFR mutant (−) or wild type. In some embodiments, the patient may express any combination of PD-L1 and EGFR mutant phenotypes.
上記の態様の様々な態様において、処置は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ、又はその抗原結合断片の投与を含むことができる。いくつかの態様では、投与は、約１４日毎に５２週まで繰り返される。 In various aspects of the above embodiments, the treatment can include administration of at least about 10 mg / kg of durvalumab, or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, administration is repeated approximately every 14 days for up to 52 weeks.
本開示により提供される他の特徴、態様、態様、及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。 Other features, aspects, aspects, and advantages provided by the present disclosure will become apparent from the detailed description below.
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解する意味を有する。以下の参考文献は、本発明で使用される用語の多数の一般的な定義を伴う技能の１つを提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；ａｎｄ Ｈａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用されるように、以下の用語は、特に明記しない限り、下記でそれらに帰する意味を有する。 Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have meaning commonly understood by those skilled in the art to which the present invention belongs. The following references provide one of the skills with a number of general definitions of terms used in the present invention: Singleton et al. , Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science; Technology and Technology (Walker ed. 1984); , R. Rieger et al. (Eds.), Springer Verlag (1991); and Hale & Maham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). As used herein, the following terms have the meanings attributed to them below, unless otherwise stated.
この開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有している（ｈａｖｉｎｇ）」等は、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味することができ；「から本質的になる」又は「本質的になる」等は、同様に、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、これらの用語は開放型（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であり、列挙されているものの基本的又は新規な特性が、列挙されているものの存在により変化しない限り、列挙されているもの以外の存在を可能とするが、先行技術の態様を除外する。 In this disclosure, "comprises," "comprising," "contining," "having," etc. are meant to be attributed to them in US Patent Law. Can mean "inclusives", "inclusions", etc .; "becomes essential" or "becomes essential", etc., likewise in the United States. They can have implications in patent law, these terms are open-ended, and the basic or novel properties of what is listed do not change with the presence of what is listed. As long as it allows existence other than those listed, it excludes aspects of the prior art.
特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「又は」は、包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）として理解される。特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数又は複数として理解される。 Unless otherwise stated or otherwise apparent from the context, the term "or" as used herein is understood as inclusive. As used herein, the terms "a", "an", and "the" are understood as singular or plural, unless otherwise stated or otherwise clear from the context.
特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「約」は、当技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均の２標準偏差以内であるとして理解される。約は、表示値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内として理解することができる。文脈から明確でない限り、本明細書に提供される全数値は、用語約により修正される。 Unless otherwise stated or otherwise apparent from the context, as used herein, the term "about" is understood to be within the usual tolerances in the art, eg, within two standard deviations of the mean. About 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% of the displayed value , Or can be understood as within 0.01%. Unless clear from the context, all numbers provided herein are modified by terminology.
本明細書において変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、任意の単一の基又は挙げられた基の組み合わせとしての、その変数の定義を含む。本明細書における変数又は態様に関する態様の列挙は、任意の単一の態様、又は任意の他の態様若しくはその一部分との組み合わせとしての態様を含む。 The listing of a list of chemical groups in any definition of a variable herein includes the definition of that variable as any single group or a combination of the listed groups. The enumeration of aspects relating to variables or aspects herein includes any single aspect, or aspects in combination with any other aspect or portion thereof.
本明細書に提供される任意の組成物又は方法は、本明細書に提供される他の組成物及び方法のいずれかの１つ以上と組み合わされてもよい。 Any composition or method provided herein may be combined with any one or more of the other compositions and methods provided herein.
本明細書に提供される範囲は、その範囲内の全部の数に対する省略表現であると理解される。例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、又は下位範囲であると理解される。 The scope provided herein is understood to be an abbreviation for all numbers within that scope. For example, the range from 1 to 50 is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21. , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 , 47, 48, 49, or any number from the group consisting of 50, a combination of numbers, or a subrange.
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」とは、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び第９，４９３，５６５号明細書に記載されている。いくつかの態様では、デュルバルマブ、アベルマブ、又はアテゾリズマブ デュルバルマブは、例示的なＰＤ−Ｌ１抗体である。更なる態様では、デュルバルマブは例示的なＰＤ−Ｌ１抗体である。 "Anti-PD-L1 antibody" means an antibody that selectively binds to a PD-L1 polypeptide or an antigen-binding fragment thereof. Exemplary anti-PD-L1 antibodies are described, for example, in US Pat. Nos. 8,779,108 and 9,493,565, which are incorporated herein by reference. In some embodiments, durvalumab, avelumab, or atezolizumab durvalumab is an exemplary PD-L1 antibody. In a further aspect, durvalumab is an exemplary PD-L1 antibody.
「抗ＰＤ−１抗体」とは、ＰＤ−１ポリペプチドに選択的に結合する抗体又はその抗原結合断片を意味する。いくつかの態様では、ニボルマブ又はペムブロリズマブは、例示的なＰＤ−１抗体である。 "Anti-PD-1 antibody" means an antibody that selectively binds to a PD-1 polypeptide or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, nivolumab or pembrolizumab is an exemplary PD-1 antibody.
「完全奏効」（ＣＲ）は、測定可能か否かにかかわらず、全病変の消失、及び新たな病変が存在しないことを指す。この確認は、第１の文書化の日から４週間以上の反復した連続評価を用いて得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＣＲを排除する。 "Complete response" (CR) refers to the disappearance of all lesions and the absence of new lesions, whether measurable or not. This confirmation can be obtained using repeated continuous assessments of 4 weeks or longer from the date of the first documentation. New unmeasurable lesions eliminate CR.
「部分奏効」（ＰＲ）は、ベースラインに対して≧５０％の腫瘍負荷の低下を指す。この確認は、第１の文書化の日から少なくとも４週間の連続反復評価を用いて得ることができる。 "Partial response" (PR) refers to a ≥50% reduction in tumor load relative to baseline. This confirmation can be obtained using a continuous iterative assessment for at least 4 weeks from the date of the first documentation.
「進行性疾患」（ＰＤ）は、最小記録（最下点）に対して≧２５％の腫瘍負荷の増大を指す。この確認は、第１の文書化の日から少なくとも４週間の連続反復評価により得ることができる。新たな測定不能の病変は、ＰＤを定義しない。 "Progressive disease" (PD) refers to a ≥25% increase in tumor load relative to the minimum record (lowest point). This confirmation can be obtained by continuous iterative evaluation for at least 4 weeks from the date of the first documentation. New unmeasurable lesions do not define PD.
「安定疾患」（ＳＤ）は、ＣＲ、ＰＲ又はＰＤの基準を満たさないことを指す。ＳＤは、ベースラインに対して５０％の腫瘍負荷の低下が確立できず、最下点と比較して２５％の増加が確立できないことを示す。 "Stable disease" (SD) refers to failure to meet the criteria for CR, PR or PD. SD indicates that a 50% reduction in tumor load cannot be established relative to baseline and a 25% increase compared to the lowest point cannot be established.
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＮＳＣＬＣの３つの主なサブタイプ：扁平上皮癌、腺癌及び大細胞（未分化）癌のいずれかを指すことができる。他のサブタイプには、腺扁平上皮癌及び肉腫様癌が挙げられる。 Non-small cell lung cancer (NSCLC) can refer to any of the three main subtypes of NSCLC: squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and large cell (undifferentiated) cancer. Other subtypes include adenosquamous carcinoma and sarcomatoid carcinoma.
本明細書で言及するように、「ＰＤ−Ｌ１」は、ＰＤ−Ｌ１配列に対して少なくとも約８５％、９５％又は１００％配列同一性を有するポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、又はその断片を指すことができる。ＰＤ−Ｌ１は、当技術分野でＢ７−Ｈ１とも称される。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド、又はその断片は、ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００１２５４６３５に対して少なくとも約８５％、９５％又は１００％配列同一性を有し、ＰＤ−１及びＣＤ８０結合活性を有する。
ＰＤ−Ｌ１ポリペプチド配列
ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００１２５４６３５
PD-L1 polypeptide sequence NCBI Accession No. NP_001254635
いくつかの態様では、「ＰＤ−Ｌ１核酸分子」は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。例示的なＰＤ−Ｌ１核酸分子配列がＮＣＢＩ受入番号ＮＭ＿００１２６７７０６に提供されている。
ＰＤ−Ｌ１核酸配列
ＮＣＢＩ受入番号ＮＭ＿００１２６７７０６ ｍＲＮＡ
PD-L1 Nucleic Acid Sequence NCBI Accession Number NM_001267706 mRNA
プログラム死−１（「ＰＤ−１」）は、Ｔ細胞調節因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの約３１ｋＤのＩ型膜タンパク質メンバーである（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ ＰＤ−１，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｍｂｅｒ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｕｐｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ，”ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７−３８９５参照）。 Programmed death-1 (“PD-1”) is a type I membrane protein member of approximately 31 kD of the extended CD28 / CTLA4 family of T cell regulators (Ishida, Y. et al. (1992) Induced Expression Of PD- 1, A Novell Membrane Of The Immunoglobulin Gene Superfamily, Upon Programmed Cell Death, "EMBO J. 11: 3887-3895).
ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球上に発現され（Ａｇａｔａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｔｈｅ ＰＤ−１ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｏｎ Ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｏｆ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｕｓｅ Ｔ Ａｎｄ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８（５）：７６５−７７２；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２００２）”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ １ Ｌｉｇａｎｄｓ Ｂｙ Ｍｕｒｉｎｅ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ ＡＰＣ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８−５５４５）、ナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞において低いレベルで発現される（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２０００）”Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｔａ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｙｍｕｓ ｏｆ ＰＤ−ｌ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｉｃｅ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１：８９１−８９８；Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２００７）”Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８−２９８）。ＰＤ−１は、ＰＤＬ−１又はＰＤＬ−２の結合による活性化後の免疫系の下方調節に関与する受容体である（Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１７（４）：２８８−２９８）ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎｄｕｃｅｒ（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）”Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＰＤ−１，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅ Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｕｐｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ，”ＥＭＢＯ Ｊ．１１：３８８７− ３８９５；Ｓｕｂｕｄｈｉ，Ｓ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００５）”Ｔｈｅ Ｂａｌａｎｃｅ Ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：Ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｅ Ｃｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．８３：１９３−２０２）（Ｌａｚａｒ−Ｍｏｌｎａｒ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２００８）”Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ−１（ＰＤ−１）Ａｎｄ Ｉｔｓ Ｌｉｇａｎｄ ＰＤ−Ｌ２，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）１０５（３０）：１０４８３−１０４８８）。このプロセスは、ＰＤ−Ｌ１の過剰発現を介して多数の腫瘍において利用され、免疫応答の抑制をもたらす。
PD-1 is expressed on activated T cells, B cells, and monocytes (Agata, Y. et al. (1996) "Expression Of The PD-1 Antigen On The Surface Of Systemated Mouse T Lymph". "Int. Immunol. 8 (5): 765-772; Yamazaki, T. et al. (2002)" Expression Of
ＰＤ−１は、腫瘍学において免疫介在性治療に関して十分検証された標的であり、中でも黒色腫及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置において肯定的な臨床試験を有する。ＰＤ−１／ＰＤＬ−１相互作用の拮抗阻害は、Ｔ細胞活性化を増大し、宿主免疫系による腫瘍細胞の認識及び排除を向上させる。感染症及び腫瘍を処置するための、及び適応免疫応答を上方調節するための抗ＰＤ−１抗体の使用が提案されている。 PD-1 is a well-validated target for immune-mediated therapy in oncology, with positive clinical trials in the treatment of melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC). Competitive inhibition of PD-1 / PDL-1 interaction increases T cell activation and enhances tumor cell recognition and elimination by the host immune system. The use of anti-PD-1 antibodies for treating infectious diseases and tumors and for upregulating adaptive immune responses has been proposed.
この開示で使用される用語「抗体」は、免疫グロブリン又はその断片若しくはその誘導体を指し、それがインビトロ又はインビボのいずれで生成されたかにかかわらず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多特異性、非特異性、ヒト化、単鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、変異型、及びグラフト抗体を含むがこれらに限定されない。この開示の目的のために、「無傷抗体」におけるように用語「無傷」で別様に修正されない限り、用語「抗体」は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ等の抗体断片、及び抗原結合機能、即ちＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する能力を保持する他の抗体断片も含む。典型的には、そのような断片は、抗原結合ドメインを含むであろう。 As used in this disclosure, the term "antibody" refers to immunoglobulins or fragments thereof or derivatives thereof and includes any polypeptide containing an antigen binding site, whether produced in vitro or in vivo. .. The term includes, but is not limited to, polyclonal, monoclonal, unispecific, multispecific, nonspecific, humanized, single chain, chimeric, synthetic, recombinant, hybrid, mutant, and grafted antibodies. For the purposes of this disclosure, the term "antibody" is used as Fab, F (ab') 2 , Fv, scFv, Fd, dAb, etc., unless otherwise modified by the term "intact" as in "intact antibody". And other antibody fragments that retain the antigen-binding function, i.e., the ability to specifically bind PD-L1. Typically, such a fragment will contain an antigen binding domain.
用語「抗原結合ドメイン」、「抗原結合断片」及び「結合断片」は、抗体と抗原の特異的結合に関与するアミノ酸を含む抗体分子の部分を指す。抗原が大きい場合、抗原結合ドメインは抗原の一部のみに結合し得る。抗原結合ドメインとの特異的相互作用に関与する抗原分子の部分は、「エピトープ」又は「抗原決定基」と称される。抗原結合ドメインは、典型的には、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）及び抗体重鎖可変領域（ＶＨ）を含むが、必ずしも両方を含む必要はない。例えば、いわゆるＦｄ抗体断片は、ＶＨドメインのみからなるが、依然として無傷抗体の抗原結合機能の幾分かを保持する。 The terms "antigen-binding domain,""antigen-bindingfragment," and "antigen-binding fragment" refer to a portion of an antibody molecule that contains an amino acid that is involved in the specific binding of an antibody to an antigen. If the antigen is large, the antigen-binding domain can bind only part of the antigen. The portion of the antigen molecule involved in the specific interaction with the antigen binding domain is referred to as the "epitope" or "antigen determinant". The antigen-binding domain typically comprises, but does not necessarily include, the antibody light chain variable region ( VL ) and the antibody heavy chain variable region ( VH). For example, the so-called Fd antibody fragment consists only of the VH domain, but still retains some of the antigen-binding function of the intact antibody.
抗体の結合断片は、組換えＤＮＡ技術により、又は無傷抗体の酵素的若しくは化学的切断により生成される。結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び単鎖抗体を含む。「二重特異性」又は「二機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位の各々が同一であると理解される。酵素パパインによる抗体の消化により、「Ｆａｂ」断片としても知られる２つの同一の抗原結合断片、及び、抗原結合活性を有さないが結晶化の能力を有する「Ｆｃ」断片がもたらされる。酵素ペプシンによる抗体の消化は、抗体分子の２つのアームが連結されたままであり、２つの抗原結合部位を含むＦ（ａｂ’）２断片をもたらす。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗原を架橋する能力を有する。「Ｆｖ」は、本明細書で使用されるとき、抗原認識及び抗原結合部位の両方を保持する抗体の最小断片を指す。「Ｆａｂ」は、本明細書で使用されるとき、軽鎖の定常ドメインと、重鎖のＣＨＩドメインとを含む抗体の断片を指す。 Antibody binding fragments are produced by recombinant DNA technology or by enzymatic or chemical cleavage of intact antibodies. Binding fragments include Fab, Fab', F (ab') 2, Fv, and single chain antibodies. Antibodies other than "bispecific" or "bifunctional" antibodies are understood to have the same binding site. Digestion of the antibody with the enzyme papain results in two identical antigen-binding fragments, also known as "Fab" fragments, and an "Fc" fragment that does not have antigen-binding activity but has the ability to crystallize. Digestion of the antibody with the enzyme pepsin leaves the two arms of the antibody molecule linked, resulting in an F (ab') 2 fragment containing two antigen binding sites. The F (ab') 2 fragment has the ability to crosslink the antigen. "Fv" as used herein refers to the smallest fragment of an antibody that retains both antigen recognition and antigen binding sites. As used herein, "Fab" refers to a fragment of an antibody that comprises the constant domain of a light chain and the CHI domain of a heavy chain.
用語「徇Ａｂ」はモノクローナル抗体を指す。本発明の抗体は、非限定的に、全ネイティブ抗体、二特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、単鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチド、及び非定型（ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）抗体を含む。 The term "徇 Ab" refers to a monoclonal antibody. Antibodies of the invention include, but are not limited to, all-native antibodies, bispecific antibodies; chimeric antibodies; Fab, Fab', single chain V-region fragments (scFv), fusion polypeptides, and unconventional antibodies. ..
用語「単離された」、「精製された」又は「生物学的に純粋な」は、その天然状態で見出されたときにそれに通常付随する構成成分を含まないか、様々な程度で含む材料を指す。「単離する」は、元の供給源又はその周囲からの、ある程度の分離を示す。「精製する」は、単離よりも高度の、ある程度の分離を示す。「精製された」又は「生物学的に純粋な」タンパク質は、不純物がタンパク質の生物学的特性に実質的に影響を与えず、又は他の有害な結果を生じさせないように、他の材料の非存在が十分である。 The terms "isolated," "purified," or "biologically pure" do not contain or, to varying degrees, the constituents normally associated with them when found in their native state. Refers to the material. "Isolate" refers to some degree of separation from the original source or its surroundings. "Purifying" indicates a degree of separation, which is higher than isolation. "Purified" or "biologically pure" proteins are of other materials so that impurities do not substantially affect the biological properties of the protein or produce other harmful consequences. Non-existence is sufficient.
「特異的に結合する」とは、分子（例えば、ポリペプチド）を認識及び結合するが、サンプル中の他の分子、例えば生物学的サンプルを実質的に認識及び結合しない化合物（例えば、抗体）を意味する。例えば、特異的に結合する２つの分子は、生理学的条件下で比較的安定な複合体を形成する。特異的結合は、通常、低い親和性と中〜高容量を有する非特異的結合から区別されるように、高い親和性と低〜中容量により特徴付けられる。典型的には、結合は、親和性定数ＫＡが１０６Ｍ−１を超え、より好ましくは１０８Ｍ−１を超える場合、特異的であると見なされる。必要であれば、非特異的結合は、結合条件を変動させることにより、特異的結合に実質的に影響を与えずに低下させることができる。適切な結合条件、例えば抗体の濃度、溶液のイオン強度、温度、結合が可能な時間、ブロッキング剤（例えば、血清アルブミン、牛乳カゼイン）の濃度等は、当業者により日常的な技術を用いて最適化され得る。 "Specifically binding" means a compound that recognizes and binds to a molecule (eg, a polypeptide) but does not substantially recognize and bind to other molecules in the sample, such as a biological sample (eg, an antibody). Means. For example, two specifically bound molecules form a relatively stable complex under physiological conditions. Specific binding is usually characterized by high affinity and low to medium volume, as distinguished from non-specific binding with low affinity and medium to high volume. Typically, binding is the affinity constant K A is greater than 10 6 M -1, are considered more preferred if more than 10 8 M -1, is specific. If desired, non-specific binding can be reduced by varying the binding conditions without substantially affecting the specific binding. Appropriate binding conditions, such as antibody concentration, solution ionic strength, temperature, binding time, concentration of blocking agents (eg serum albumin, milk casein), etc., will be optimized by those skilled in the art using routine techniques. Can be transformed into.
本明細書で一般に使用されるように、用語「処置する」、「処置している」、「処置」等は、障害若しくは疾患、及び／又は障害若しくは疾患に関連した症状を軽減し、回復させ、又は遅延させることを指す。除外されるわけではないが、障害、疾患又は状態の処置は、障害、疾患若しくは状態、又は関連する症状の完全な排除を必要としないことが認識されるであろう。特定の態様及びＮＳＣＬＣに関連した態様では、「処置する」、「処置している」、「処置」は、一次又は二次臨床エンドポイントの任意の１つ又は組み合わせを達成することを指し得る。 As commonly used herein, the terms "treating," "treating," "treating," etc. alleviate and ameliorate a disorder or disease and / or symptoms associated with a disorder or disease. , Or to delay. Although not excluded, it will be recognized that treatment of a disorder, disease or condition does not require complete elimination of the disorder, disease or condition, or associated symptoms. In certain embodiments and aspects related to NSCLC, "treating," "treating," and "treating" can refer to achieving any one or combination of primary or secondary clinical endpoints.
配列
デュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号１として提供される。
Sequence The durvalumab light chain variable region amino acid sequence is provided as SEQ ID NO: 1.
デュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号２として提供される。 The durvalumab heavy chain variable region amino acid sequence is provided as SEQ ID NO: 2.
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のデュルバルマブ重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号３（ＣＤＲ１）、配列番号４（ＣＤＲ２）、及び配列番号５（ＣＤＲ３）として提供される。 The durvalumab heavy chain variable region amino acid sequences of CDR1, CDR2, and CDR3 are provided as SEQ ID NO: 3 (CDR1), SEQ ID NO: 4 (CDR2), and SEQ ID NO: 5 (CDR3).
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のデュルバルマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号６（ＣＤＲ１）、配列番号７（ＣＤＲ２）、及び配列番号８（ＣＤＲ３）として提供される。 The durvalumab light chain variable region amino acid sequences of CDR1, CDR2, and CDR3 are provided as SEQ ID NO: 6 (CDR1), SEQ ID NO: 7 (CDR2), and SEQ ID NO: 8 (CDR3).
本開示は、根治的化学放射線療法の後に進行していない、切除不能な後期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置方法に関し、方法は、患者にヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。特に、本明細書に開示する臨床結果に由来するデータは、改善された処置方法を提供し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患者の切除不能な後期（例えば、ステージＩＩＩ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置のための既存の標準治療を実質的に再定義する。開示される処置方法は、患者の無増悪期間（ＰＦＳ）、奏効率（ＯＲＲ）、死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）、奏効期間（ＤｏＲ）、及び／又は患者のＮＳＣＬＣの転移拡散のより低い発生率の実質的な改善を提供することができる。データは、根治的化学放射線療法の後に進行していない、局所進行の切除不能な後期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置のための新たな標準治療方法を支持する。 The present disclosure relates to a method of treating a patient with unresectable late non-small cell lung cancer (NSCLC) that has not progressed after definitive chemoradiotherapy, the method of which is to administer a human anti-PD-L1 antibody to the patient. including. In particular, the data derived from the clinical results disclosed herein provide improved treatment and unresectable late (eg, stage III) non-small patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy. Substantially redefines existing standard therapies for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). The disclosed treatment methods are lower in the patient's progression-free period (PFS), response rate (ORR), time to death or metastasis (TTDM), duration of response (DoR), and / or spread of NSCLC in the patient. A substantial improvement in incidence can be provided. The data support new standard therapies for the treatment of locally advanced unresectable late non-small cell lung cancer (NSCLC) that has not progressed after definitive chemoradiotherapy.
従って、下記の様々な態様において、開示される方法は、局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患者の処置を提供し、処置は、無増悪期間（ＰＦＳ）を延長し；奏効率（ＯＲＲ）を増大し；死若しくは転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大し；転移の発生率を低下させ；脳転移の発生率を低下させ；全生存期間（ＯＳ）を増大し；奏効期間（ＤｏＲ）を増大し；並びに／又は生存及び無進行（ＡＰＦ）の患者の割合を増大することができる。 Thus, in various aspects below, the disclosed method provides treatment for patients with locally advanced unresectable NSCLC who have not progressed after definitive chemoradiotherapy, and the treatment is exacerbated for a period of time. Prolonged (PFS); increased response rate (ORR); increased time to death or metastasis (TTDM); decreased incidence of metastases; decreased incidence of brain metastases; overall survival ( OS) can be increased; duration of response (DoR) can be increased; and / or the proportion of patients with survival and non-progression (APF) can be increased.
一態様では、本開示は、切除不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of prolonging the progression-free period (PFS) in a patient with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC), the method treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Patients are stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
一態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における奏効率（ＯＲＲ）を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of increasing response rate (ORR) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における死又は転移までの時間（ＴＴＤＭ）を増大する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In another aspect, the disclosure provides a method of increasing time to death or metastasis (TTDM) in a patient with unresectable NSCLC, the method of treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Including, patients are stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In a further aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, the patient. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
関連する態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In a related aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in patients with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody, the patient , Stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
別の態様では、本開示は、ステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者の処置方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していない。 In another aspect, the disclosure provides a method of treating a patient with locally advanced, unresectable NSCLC of stage III, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-L1 antibody. Not progressing after definitive chemoradiotherapy.
別の態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における無増悪期間（ＰＦＳ）を延長する方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In another aspect, the disclosure provides a method of prolonging the progression-free period (PFS) in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, the patient. Are stage III patients who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
更なる態様では、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In a further aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of metastasis in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, the patient. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
一態様において、本開示は、切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者における脳転移の発生率を低下させる方法を提供し、方法は、患者をヒト抗ＰＤ−１抗体で処置することを含み、患者は、根治的化学放射線療法の後に進行していないステージＩＩＩの患者である。 In one aspect, the disclosure provides a method of reducing the incidence of brain metastases in a patient with unresectable NSCLC, the method comprising treating the patient with a human anti-PD-1 antibody, the patient. Patients with stage III who have not progressed after definitive chemoradiotherapy.
これらの態様の態様において、化学放射線療法は、白金ベースの治療薬を含む。 In aspects of these embodiments, chemoradiotherapy comprises a platinum-based therapeutic agent.
上記の態様のいくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、骨、腹部、胆道系、***、胸部、腎臓、卵巣、膵臓、心膜、腹水、腹膜、後腹膜、皮膚、脾臓、及び／又は子宮内であり得る。いくつかの態様では、より低い転移の発生率は、リンパ節、脳、肺、肝臓、副腎、及び／又は骨内であり得る。 In some of the above embodiments, the lower incidence of metastases is lymph node, brain, lung, liver, adrenal, bone, abdomen, biliary system, breast, chest, kidney, ovary, pancreas, peritoneum, ascites. , Peritoneum, retroperitoneum, skin, spleen, and / or intrauterine. In some embodiments, the lower incidence of metastases can be in the lymph nodes, brain, lungs, liver, adrenal glands, and / or bone.
上記の態様のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、又はアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））を含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブを含む。態様において、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインと配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインとを含む。更なる態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、重鎖及び軽鎖可変領域ＣＤＲ配列を含み、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を有し；ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を有し；ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を有し；ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を有し；ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を有し；ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を有する。
In some of the above embodiments, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab (IMFINZI®), avelumab (BAVENCIO®), or atezolizumab (TECENTRIQ®). In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises durvalumab. In aspects, the human anti-PD-L1 antibody comprises a light chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a heavy chain variable domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. In a further aspect, the human anti-PD-L1 antibody comprises heavy and light chain variable region CDR sequences, VH CDR1 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and VH CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4. Have; VH CDR3 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; VL CDR1 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; VL CDR2 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; VL CDR3 has the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7. It has the amino acid sequence of
上記の態様の態様において、処置は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内に２週間毎に１回、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することを含む。 In aspects of the above embodiments, the procedure comprises administering the human anti-PD-L1 antibody intravenously once every two weeks at a dose of 10 mg / kg.
上記の態様の態様において、本方法は、プラセボと比較して少なくとも５ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。更なる態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも１３ヵ月のＰＦＳの増大を提供する。 In aspects of the above embodiments, the method provides an increase in PFS of at least 5 months compared to placebo. In a further aspect, the method provides an increase in PFS of at least 13 months compared to placebo.
上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して１２％のＯＲＲの増大を提供する。 In some of the above embodiments, the method provides a 12% increase in ORR compared to placebo.
上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも４ヵ月のＴＤＤＭの増大を提供する。 In some of the above embodiments, the method provides an increase in TDDM for at least 4 months for placebo.
上記の態様のいくつかの態様では、本方法は、プラセボと比較して少なくとも約２０％〜約５０％の転移の発生率の低下又は転移の発生率の低下を提供する。いくつかの態様では、本方法は、プラセボに対して少なくとも５ヵ月の転移又は脳転移の発生率の低下を提供する。 In some aspects of the above embodiments, the method provides at least about 20% to about 50% reduction in the incidence of metastasis or reduction in the incidence of metastasis as compared to placebo. In some embodiments, the method provides a reduction in the incidence of metastases or brain metastases to placebo for at least 5 months.
上記の態様のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））又はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））を含む。 In some of the above embodiments, the human anti-PD1 antibody comprises nivolumab (OPDIVO®) or pembrolizumab (KEYTRUDA®).
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を投与され、用量は、２００ｍｇの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-1 antibody, the dose being a fixed dose of 200 mg.
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を投与され、用量は、２４０ｍｇの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-1 antibody, the dose being a fixed dose of 240 mg.
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−１抗体を投与され、用量は、４８０ｍｇの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-1 antibody, the dose being a fixed dose of 480 mg.
いくつかの態様では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、２週間毎に投与される。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every two weeks.
いくつかの態様では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、３週間毎に投与される。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every 3 weeks.
いくつかの態様では、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合断片は、４週間毎に投与される。 In some embodiments, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered every 4 weeks.
上記の態様の態様において、患者は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む治療に対する治療的応答に関連した遺伝子を発現し（即ち、表現型を有し）得る。いくつかの態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（＋）である。別の態様では、患者はＰＤ−Ｌ１（−）である。サンプルは、サンプルがＰＤＬ１膜染色で２５％以上の腫瘍細胞を含む場合、「ＰＤ−Ｌ１陽性」と決定された。カットオフ及び点数化アルゴリズムは、デュルバルマブについて以前に決定されている（Ｓｔｕｄｙ ＣＰ１１０８；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０１６９３５６２）。 In aspects of the above embodiments, the patient may express (ie, have a phenotype) a gene associated with a therapeutic response to treatment, including a human anti-PD-L1 antibody. In some embodiments, the patient is PD-L1 (+). In another aspect, the patient is PD-L1 (−). The sample was determined to be "PD-L1 positive" if the sample contained 25% or more tumor cells by PDL1 membrane staining. Cutoff and scoring algorithms have been previously determined for durvalumab (Study CP1108; ClinicalTrials.gov number NCT01693562).
いくつかの態様では、患者はＥＧＦＲ変異（＋）である。別の態様では、患者はＥＧＦＲ変異（−）又は野生型である。いくつかの態様では、患者は、ＰＤ−Ｌ１及びＥＧＦＲ変異表現型の任意の組み合わせを発現し得る。 In some embodiments, the patient has an EGFR mutation (+). In another aspect, the patient is EGFR mutant (−) or wild type. In some embodiments, the patient may express any combination of PD-L1 and EGFR mutant phenotypes.
上記の態様の様々な態様において、処置は、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ、又はその抗原結合断片の投与を含むことができる。いくつかの態様では、投与は、約１４日毎に５２週まで繰り返される。 In various aspects of the above embodiments, the treatment can include administration of at least about 10 mg / kg of durvalumab, or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, administration is repeated approximately every 14 days for up to 52 weeks.
全生存期間（ＯＳ）は、処置の日から開始して、任意の原因による死までの期間に関する。ＯＳは、例えば、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月等の期間内の全生存期間を指すことができる。そのような期間は、例えば、２４ヵ月における全生存期間のカプランマイヤー推定法により、処置開始後の２４カ月に生存している患者の数（％）を指す「ＯＳ２４」として特定することができる。 Overall survival (OS) relates to the time from the day of treatment to death from any cause. OS can refer to overall survival within a period of, for example, 12 months, 18 months, 24 months, and the like. Such a period can be specified as "OS24", which refers to the number (%) of patients alive in the 24 months after the start of treatment, for example, by Kaplan-Meier estimation of overall survival at 24 months.
無増悪期間（ＰＦＳ）は、処置の日から開始して、客観的な疾患進行（ＲＥＣＩＳＴ １．１）又は死（進行の非存在下の任意の原因による）の日までの期間に関する。いくつかの態様では、方法は、ＰＦＳの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも９ヵ月〜少なくとも約２４ヵ月（例えば、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４カ月以上、及び約５年まで）のＰＦＳを提供する。 The exacerbation-free period (PFS) relates to the period from the date of treatment to the date of objective disease progression (RECIST 1.1) or death (due to any cause in the absence of progression). In some embodiments, the method provides an increase in PFS. In some embodiments, the method is at least 9 months to at least about 24 months (eg, at least 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). , 24 months or more, and up to about 5 years) PFS.
奏効期間（Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＤｏＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の第１の文書化された応答の日から、進行の第１の文書化された応答又は進行の非存在下での死までの時間を指す。態様において、方法は、少なくとも約９ヵ月〜少なくとも約３６ヵ月のＤｏＲの増大を提供する。 The Duration of Response (DoR) was the first documented progression from the date of the first documented response of a complete response (CR) or partial response (PR) by RECIST 1.1. Refers to the time to death in the absence of response or progression. In aspects, the method provides an increase in DoR of at least about 9 months to at least about 36 months.
奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の少なくとも１つの訪問応答を有する患者の数（％）を指す。態様において、方法は、少なくとも約９ヵ月〜少なくとも約３６ヵ月のＤｏＲの増大を提供する。 Response rate (ORR) refers to the number (%) of patients who have at least one visit response with a complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST 1.1. In aspects, the method provides an increase in DoR of at least about 9 months to at least about 36 months.
生存及び無進行（ＡＰＦ）の患者の割合は、ＲＥＣＩＳＴ １．１による生存及び無増悪の患者の数（％）を指す。ＡＰＦは、例えば、１２ヵ月、１８ヵ月、２４ヵ月等の期間を指すことができる。このような期間は、例えば、ＡＰＦ１２で１２ヵ月における無増悪生存期間のカプランマイヤー推定法により、処置開始後の１２カ月の生存及び無増悪の患者の数を特定するように特定することができる。 The proportion of patients with survival and progression-free (APF) refers to the number (%) of patients with survival and progression-free according to RECIST 1.1. APF can refer to a period of, for example, 12 months, 18 months, 24 months, and the like. Such a period can be specified, for example, by Kaplan-Meier estimation of progression-free survival at 12 months with APF12 to identify the number of patients with 12 months survival and progression-free survival after the start of treatment.
死又は遠隔転移までの時間（ＴＴＤＭ）は、放射線照射野の外側の任意の新たな病変を指す。いくつかの態様では、方法は、ＴＴＤＭの増大を提供する。いくつかの態様では、方法は、少なくとも９ヵ月〜少なくとも約２４ヵ月（例えば、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、ヵ月以上、及び約５年まで）のＴＴＤＭを提供する。 Time to death or distant metastasis (TTDM) refers to any new lesion outside the radiation field. In some embodiments, the method provides an increase in TTDM. In some embodiments, the method is at least 9 months to at least about 24 months (eg, at least 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). , 24 months or more, and up to about 5 years) TTDM.
態様において、方法は、根治的な同時化学放射線療法の後に進行していない患者に投与される。いくつかの態様では、同時化学放射線療法は、進行型ＮＳＣＬＣを有する患者のための任意の認められた標準的な第１選択の処置を含む。特定の態様において、標準的な第１選択の処置は、化学療法、放射線治療、又は両方（化学放射線療法）を含むことができる。いくつかの態様では、治療は、１つ以上の白金ベースの化学療法剤を含むことができる。いくつかの態様では、１つ以上の白金ベースの化学療法剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、又はそれらの組み合わせから選択されてもよい。本明細書に更に記載するように、白金ベースの治療は、例えば、シスプラチン又はカルボプラチンを、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビノレルビン等の他の抗癌剤と共に投与する、シングレット又はダブレット治療計画を含むことができる。 In aspects, the method is administered to a patient who has not progressed after radical concurrent chemoradiotherapy. In some embodiments, co-chemoradiation therapy comprises any recognized standard first-line treatment for patients with advanced NSCLC. In certain embodiments, standard first-line treatment can include chemotherapy, radiation therapy, or both (chemoradiation therapy). In some embodiments, the treatment can include one or more platinum-based chemotherapeutic agents. In some embodiments, the one or more platinum-based chemotherapeutic agents may be selected from carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, or a combination thereof. As further described herein, platinum-based therapies may include, for example, a singlet or doublet treatment regimen in which cisplatin or carboplatin is administered with other anticancer agents such as paclitaxel, docetaxel, etoposide, gemcitabine, vinorelbine. can.
開示した方法は、１つ以上の臨床エンドポイントを達成できなかった以前の治療計画の後の治療薬（例えば、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はヒト抗（ａｎｄｉ）ＰＤ−１抗体）の投与を含む。特定の態様において、方法は、上記に論じた白金ベースの薬物を含む根治的化学放射線療法の後に行われる。いくつかの態様では、方法は、白金ベースの薬物を含む、ＮＳＣＬＣの進行を阻害しない１、２又はそれ以上のラウンドの根治的化学放射線療法の後に行われる。本明細書に提供される処置方法のいくつかの態様では、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はヒト抗（ａｎｄｉ）ＰＤ−１抗体の投与は、ＮＳＣＬＣが以前の治療計画に応答しなかったことの決定後に開始され得る。いくつかの態様では、患者は、患者が化学放射線療法を受けた後、１〜約４２日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、１４、２１、２８、３５、又は４２日以上）以内に処置され得る。 The disclosed methods include administration of a therapeutic agent (eg, human anti-PD-L1 antibody or human anti-PD-1 antibody) after a previous treatment regimen that failed to achieve one or more clinical endpoints. .. In certain embodiments, the method is performed after definitive chemoradiotherapy containing the platinum-based drugs discussed above. In some embodiments, the method is performed after one, two or more rounds of definitive chemoradiotherapy that do not inhibit the progression of NSCLC, including platinum-based drugs. In some aspects of the treatment methods provided herein, administration of human anti-PD-L1 antibody or human anti-PD-1 antibody determines that NSCLC did not respond to previous treatment regimens. Can be started later. In some embodiments, the patient receives 1 to about 42 days (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, or, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, or Can be treated within 42 days or more).
本明細書に記載するように及び実施例に示されるように、方法は、局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣの処置を提供する。いくつかの態様では、「切除不能な」癌は、いくつかの医学的理由の少なくとも１つのために、手術によって完全には除去できない癌を含む。癌が切除不能であり得る理由としては、例えば、腫瘍サイズ（例えば、安全に除去するには大きすぎる、及び／又は必須器官の部分の広範な除去が必要であり得る）、腫瘍位置（例えば、血管又は神経等の重要な構造と物理的に絡み合う腫瘍）、腫瘍の除去が全ての癌を制御するには有効でないであろう腫瘍転移、又は手術のリスクを許容できないレベルまで高める他の医学的状態（例えば、心臓疾患、肺疾患、糖尿病）が挙げられる。更に、切除不能なＮＳＣＬＣは、可能な外科切除ができる程度まで、腫瘍のサイズを低下させるのに有効であり得る積極的な処置後、永久に切除不能というわけではない可能性がある。更に、切除不能なＮＳＣＬＣは、手術により完全に除去されないであろうが、１つ以上の外科手技により部分的に除去され得るＮＳＣＬＣ（又は遠隔転移）も指すことができる。その例としては、減量手術、並びに、肺癌の一部、及び転移性病変の一部を除去する手術が挙げられる。 As described herein and as shown in the Examples, the method provides treatment for locally advanced unresectable NSCLC. In some embodiments, "unresectable" cancers include cancers that cannot be completely removed by surgery for at least one of several medical reasons. Reasons why a cancer can be unresectable include, for example, tumor size (eg, it may be too large to be safely removed and / or extensive removal of parts of essential organs may be required), tumor location (eg, eg). Tumors that are physically entangled with important structures such as blood vessels or nerves), tumor metastases whose removal of the tumor may not be effective in controlling all cancers, or other medical measures that increase the risk of surgery to unacceptable levels Conditions (eg, heart disease, lung disease, diabetes) can be mentioned. Moreover, unresectable NSCLC may not be permanently unresectable after aggressive procedures that may be effective in reducing tumor size to the extent that possible surgical resection is possible. Furthermore, unresectable NSCLC can also refer to NSCLC (or distant metastases) that may not be completely removed by surgery but can be partially removed by one or more surgical procedures. Examples include weight loss surgery and surgery to remove part of lung cancer and part of metastatic lesions.
特定の態様において、本明細書に開示する方法は、「切除不能な」癌に対して使用することができる。 In certain embodiments, the methods disclosed herein can be used for "unresectable" cancers.
上記に述べたように及び本明細書に示されるように、方法は、後期（例えば、ステージＩＩＩ）の局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有し、根治的化学放射線療法の後に進行していない患を処置する。癌ステージ分類は、一般に知られ及び当技術分野で認められた任意の試験を用いて行うことができる。態様において、癌ステージ分類は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ’ｓ（ＡＪＣＣ’ｓ）ＴＮＭシステムを含むことができる。一般に、ＴＮＭシステムは、原発腫瘍（腫瘍、Ｔ）のサイズ及び位置を決定するために、様々な試験及びスキャンからの結果を提供する；癌がリンパ節に広がっているか否か、そして広がっている場合、発症したリンパ節（節、Ｎ）の位置及び数；並びに癌が身体の他の部分に広がっているか否か、そして広がっている場合、遠隔癌（転移、Ｍ）の範囲及び位置。各タイプの癌は、それ自体の特定のシステムを有し得るが、ＴＮＭステージ分類システムは、一般に、各文字に関してスケーリングされた点数化を用いる。 As mentioned above and as shown herein, the method has late-stage (eg, stage III) locally advanced, unresectable NSCLC and does not progress after definitive chemoradiotherapy. To treat. Cancer staging can be performed using any commonly known and art-recognized test. In aspects, cancer staging can include the American Joint Committee on Cancer's (AJCC's) TNM system. In general, the TNM system provides results from various tests and scans to determine the size and location of the primary tumor (tumor, T); whether the cancer has spread to the lymph nodes and whether it has spread. If so, the location and number of lymph nodes (nodes, N) that have developed; and whether the cancer has spread to other parts of the body, and if so, the extent and location of distant cancer (metastasis, M). Although each type of cancer may have its own specific system, the TNM staging system generally uses scaled scoring for each letter.
腫瘍の場合、「Ｔ」は、一般的な腫瘍サイズ、位置、及びそれが近隣の組織に侵入しているか否かを記述する数字（例えば、０〜４）と関連させる。より大きい又は侵入的な腫瘍は、より大きい数が付与され、また癌に応じて、「ａ」、「ｂ」又は「ｍ」（複数の場合）等の小文字が加えられて、更なる詳細を提供し得る。 For tumors, the "T" is associated with a common tumor size, location, and a number (eg, 0-4) that describes whether it has invaded nearby tissue. Larger or invasive tumors are given a larger number and, depending on the cancer, lowercase letters such as "a", "b" or "m" (s) are added for further details. Can be provided.
節の場合も同様に、「Ｎ」は、癌がリンパ節内で見出されたか否かを記述するための数字（例えば、０〜３）と関連させ、癌を含むリンパ節の数も示すことができる。より大きい数字は、より多くのリンパ節が癌に関与する場合、割り当てられる。 Similarly for nodes, the "N" is associated with a number (eg 0-3) to describe whether the cancer was found in the lymph nodes and also indicates the number of lymph nodes containing the cancer. be able to. Larger numbers are assigned if more lymph nodes are involved in the cancer.
転移の場合、「Ｍ」は、癌が身体の他の部分に広がっているか否かを示し、広がっていない場合はＭ０、又は広がっている場合はＭ１と標識される。 In the case of metastasis, the "M" indicates whether the cancer has spread to other parts of the body, labeled M0 if it has not spread, or M1 if it has spread.
Ｔ、Ｎ、及びＭ結果を組み合わせて癌のステージ、典型的には４ステージ：ステージＩ（１）〜ＩＶ（４）のうちの１つを決定する。ある癌はステージ０（ゼロ）も有する。ステージ０は、近隣の組織に全く広がっていない、元の組織に局所的に留まる上皮内癌を記述する。このステージの癌は、多くの場合、通常、手術により腫瘍全体を除去することにより、根治できる可能性が非常に高い。ステージＩ又は早期癌は、典型的には、近隣の組織内に深く増殖しておらず、リンパ節又は身体の他の部分に広がっていない小さい癌又は腫瘍を記述するのに使用される。ステージＩＩ及びＩＩＩは、近隣の組織内に深く増殖しており、リンパ節にも広がり得るが、他の組織に転移していないより大きい癌又は腫瘍を記述する。ステージＩＶは、身体の他の器官又は部分に広がった癌を記述し、多くの場合、進行癌又は転移性癌と特定される。
The T, N, and M results are combined to determine the stage of the cancer, typically one of four stages: stages I (1) to IV (4). Some cancers also have stage 0 (zero).
ステージ分類は、回復及び推奨治療の機会を提供するために、場合による予後因子の分析を含んでもよい。予後因子は、癌細胞の外観に基づく癌の類別；腫瘍マーカー発現の分析；及び腫瘍遺伝学の分析を含んでもよい。 Stage classification may include analysis of occasional prognostic factors to provide opportunities for recovery and recommended treatment. Prognostic factors may include cancer classification based on the appearance of cancer cells; analysis of tumor marker expression; and analysis of tumor genetics.
癌は、処置の有効性を決定するために、又は再発癌のより多くの情報を得るために、同じ初期システムを使用して再びステージ分類され得る。 Cancers can be restaged using the same initial system to determine the effectiveness of treatment or to obtain more information on recurrent cancers.
ＮＳＣＬＣのステージ分類
ＮＳＣＬＣは、５ステージ：ステージ０（ゼロ）及びステージＩ〜ＩＶ（１〜４）を有する。ステージ０のＮＳＣＬＣは、癌が近隣の組織内に増殖していず、又は肺の外部に広がっていないことを示す。
Stage Classification of NSCLC NSCLC has 5 stages: stage 0 (zero) and stages I-IV (1-4).
ステージＩのＮＳＣＬＣは、癌がリンパ節に広がっていない小さい腫瘍であることを示す。ステージＩは、腫瘍のサイズに基づいて２つのサブステージに分割される：ステージＩＡ腫瘍は幅３センチメートル（ｃｍ）未満であり、ステージＩＢ腫瘍は幅３ｃｍを超えるが５ｃｍ未満である。ステージＩのＮＳＣＬＣは、癌の完全な外科的除去が可能であり得る。 Stage I NSCLC indicates that the cancer is a small tumor that has not spread to the lymph nodes. Stage I is divided into two substages based on tumor size: stage IA tumors are less than 3 cm wide and stage IB tumors are more than 3 cm wide but less than 5 cm wide. Stage I NSCLC may allow complete surgical removal of the cancer.
ステージＩＩは２つのサブステージ（ＩＩＡ及びＩＩＢ）に分割される。ステージＩＩＡは、近隣のリンパ節に広がっていない幅５ｃｍを超えるが７ｃｍ未満の腫瘍、又は近隣のリンパ節に広がっている幅５ｃｍ未満の小さい腫瘍のいずれかであり得る。ステージＩＩＢは、リンパ節に広がっている幅５ｃｍを超えるが７ｃｍ未満の腫瘍、又は肺内の近隣の構造に増殖していてもいなくてもよいが、リンパ節に広がっていない幅７ｃｍを超える腫瘍のいずれかを記述し得る。ステージＩＩのＮＳＣＬＣは外科的処置が可能であり得るが、通常他の治療がこのステージのＮＳＣＬＣの処置に必要である。 Stage II is divided into two substages (IIA and IIB). Stage IIA can be either a tumor greater than 5 cm wide but less than 7 cm wide that does not spread to nearby lymph nodes, or a small tumor less than 5 cm wide that spreads to nearby lymph nodes. Stage IIB is a tumor that is more than 5 cm wide but less than 7 cm wide in the lymph nodes, or a tumor that is more than 7 cm wide and may or may not have grown to nearby structures in the lung. Can be described as either. Stage II NSCLC can be surgically treated, but other treatments are usually required to treat this stage of NSCLC.
ステージＩＩＩは、サブステージＩＩＩＡ又はＩＩＩＢを含む。多くのステージＩＩＩＡの癌及びほぼ全てのステージＩＩＩＢでは、リンパ節への癌の広がり又は肺内の近隣の構造への増殖により手術が困難又は不可能である。いずれの状況における手術も、典型的には、癌の部分除去を必要とする。 Stage III includes substage IIIA or IIIB. In many stage IIIA cancers and almost all stage IIIBs, surgery is difficult or impossible due to the spread of the cancer to the lymph nodes or the growth to nearby structures in the lungs. Surgery in either situation typically requires partial removal of the cancer.
ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、他方の肺内の１つを超える範囲への広がり、肺若しくは心臓の周囲の流体、又は身体内の遠隔転移に関連する。ＮＳＣＬＣは、脳、骨、肝臓、及び副腎に広がる可能性が比較的高い。ステージＩＶのＮＳＣＬＣは、サブステージＩＶＡ（胸部内の広がり）及びＩＶＢ（胸部外の広がり）を含む。手術は殆どのステージＩＩＩ又はＩＶのＮＳＣＬＣではめったに成功せず、鎖骨の上方のリンパ節、又は胸部内の重要な構造（例えば、心臓、大血管、又は主な肺の構造）に広がった場合は除去が不可能であり得る。特定の態様において、本明細書に開示する患者は、ステージＩＶのＮＳＣＬＣ患者である。 Stage IV NSCLC is associated with spreading beyond one in the other lung, fluid around the lung or heart, or distant metastases within the body. NSCLC is relatively likely to spread to the brain, bones, liver, and adrenal glands. Stage IV NSCLC includes substage IVA (spread in the chest) and IVB (spread outside the chest). Surgery is rarely successful in most stage III or IV NSCLC and if it spreads to lymph nodes above the clavicle or important structures in the chest (eg, heart, large blood vessels, or major lung structures). Removal can be impossible. In certain embodiments, the patients disclosed herein are stage IV NSCLC patients.
処置過程の後に、再発性ＮＳＣＬＣが検出される。 After the treatment process, recurrent NSCLC is detected.
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
特異的に結合し及びＰＤ−Ｌ１活性を阻害する（例えば、ＰＤ−１及び／又はＣＤ８０に結合する）抗体は、本明細書に開示する方法に有用である。
Anti-PD-L1 Antibodies Antibodies that specifically bind and inhibit PD-L1 activity (eg, bind PD-1 and / or CD80) are useful in the methods disclosed herein.
デュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１に選択的であり、ＰＤ−１及びＣＤ８０受容体へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する例示的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。デュルバルマブは、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介抑制を緩和し、Ｔ細胞依存性機構を介して異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害することができる。開示した方法にて有用な他の薬剤には、ＰＤ−Ｌ１及び／又はＰＤ−１を阻害する薬剤、例えばヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ及びアテゾリズマブ、又はヒト抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ及びペムブロリズマブが挙げられる。 Durvalumab is an exemplary anti-PD-L1 antibody that is selective for PD-L1 and blocks the binding of PD-L1 to PD-1 and CD80 receptors. Durvalumab can alleviate PD-L1 mediated inhibition of human T cell activation in vitro and inhibit tumor growth in xenograft models via a T cell-dependent mechanism. Other agents useful in the disclosed methods include agents that inhibit PD-L1 and / or PD-1, such as the human anti-PD-L1 antibodies avelumab and atezolizumab, or the human anti-PD-1 antibodies nivolumab and pembrolizumab. Be done.
特定の態様において、本明細書に開示する方法に使用される抗体は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を破壊する任意の薬剤である。 In certain embodiments, the antibody used in the methods disclosed herein is any agent that disrupts the PD-1 / PD-L1 axis.
本明細書に提供される方法で使用されるデュルバルマブ（又はその断片）に関する情報は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び第９，４９３，５６５号明細書に見出すことができる。デュルバルマブの断片結晶化可能（Ｆｃ）ドメインは、抗体依存性Ｔ細胞介在細胞毒性（ＡＤＣＣ）を媒介する役割を担う補体構成成分Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体への結合を低下させる、ＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内の三重変異を含む。 Information about durvalumab (or fragments thereof) used in the methods provided herein is described in US Pat. Nos. 8,779,108 and 9,493, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. , 565 can be found in the specification. The fragment crystallizable (Fc) domain of durvalumab is a constant IgG1 heavy chain that reduces binding to complement components C1q and Fcγ receptors responsible for mediating antibody-dependent T cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Includes triple mutations within the domain.
本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ及びその抗原結合断片は、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号３〜５のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号６〜８のＫａｂａｔ定義ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、当業者に既知のＣｈｏｔｈｉａ定義、Ａｂｍ定義又は他のＣＤＲ定義を容易に特定できるであろう。特定の態様において、本明細書に提供する方法に使用されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書及び第９，４９３，５６５号明細書に開示されている２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。 Durvalumab and its antigen-binding fragments used in the methods provided herein include heavy and light chain or heavy chain variable and light chain variable regions. In certain embodiments, the durvalumab or antigen-binding fragment thereof used in the methods provided herein comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. And include. In certain embodiments, the durvalumab or antigen-binding fragment thereof used in the methods provided herein comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region, the heavy chain variable region being the Kabat definition of SEQ ID NOs: 3-5. It comprises the CDR1, CDR2, and CDR3 sequences, and the light chain variable region comprises the Kabat-defined CDR1, CDR2, and CDR3 sequences of SEQ ID NOs: 6-8. One of ordinary skill in the art will be able to readily identify Chothia, Abm or other CDR definitions known to those of skill in the art. In certain embodiments, durvalumab or antigen-binding fragments thereof used in the methods provided herein are U.S. Pat. Nos. 8,779,108 and 9,493, which are incorporated herein by reference in their entirety. , 565 contains the variable heavy chain and variable light chain CDR sequences of the 2.14H9OPT antibody disclosed in the specification.
根治的化学放射線療法の後に進行していない、後期（ＩＩＩ又はＩＶ）の局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者は、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えばデュルバルマブ又はその抗原結合断片を投与される。デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、患者に利益を提供しながら２週間に１回投与することができる。更なる態様では、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷、及び／又は、主治医の判断を含む他の因子に応じて、様々な時間間隔で投与することができる。 Patients with late-stage (III or IV) locally advanced, unresectable NSCLC that has not progressed after definitive chemoradiotherapy should have anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies such as durvalumab or its antigen-binding fragment. Be administered. Durvalumab or an antigen-binding fragment thereof can be administered once every two weeks while benefiting the patient. In a further aspect, the patient is administered an additional subsequent dose. Subsequent doses can be administered at various time intervals, depending on the patient's age, weight, clinical evaluation, tumor burden, and / or other factors, including the judgment of the attending physician.
態様において、複数用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片が患者に投与される。いくつかの態様では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、少なくとも１５用量、又は少なくとも２６用量（即ち、処置の通年）以上が患者に投与され得る。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、２週間毎に、２週間に亘り、４週間の処置期間に亘り、６週間の処置期間に亘り、８週間の処置期間に亘り、１２週間の処置期間に亘り、２４週間の処置期間に亘り、又は１年間以上の処置期間に亘り投与される。 In an embodiment, multiple doses of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof are administered to the patient. In some embodiments, at least 3 doses, at least 4 doses, at least 5 doses, at least 6 doses, at least 7 doses, at least 8 doses, at least 9 doses, at least 10 doses, at least 15 doses, or at least 26 doses (ie, treatment). All year) or more can be administered to the patient. In some embodiments, durvalumab or its antigen-binding fragment is every 2 weeks, over 2 weeks, over 4 weeks, over 6 weeks, over 8 weeks, for 12 weeks. It is administered over a treatment period of 24 weeks, or over a treatment period of 1 year or more.
特定の態様において、用量間の間隔は、３週間毎であり得る。特定の態様において、用量間の間隔は、４週間毎であり得る。更なる態様では、用量間の間隔は、２カ月毎（例えば、維持段階の間）であり得る。 In certain embodiments, the interval between doses can be every 3 weeks. In certain embodiments, the interval between doses can be every 4 weeks. In a further aspect, the interval between doses can be every two months (eg, during the maintenance phase).
特定の態様において、投与間隔はまた、約１４日毎又は約２１日毎であり得る。いくつかの態様では、「約」１４日毎又は「約」２１日毎は、１４日＋／−２日又は２１日＋／−２日を示す。いくつかの態様では、デュルバルマブの投与は、約１４〜２１日毎である。 In certain embodiments, the dosing interval can also be about every 14 days or about every 21 days. In some embodiments, "about" every 14 days or "about" every 21 days indicates 14 days +/- 2 days or 21 days +/- 2 days. In some embodiments, administration of durvalumab is approximately every 14-21 days.
特定の態様において、患者は、１以上の用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与され、用量は１２００ｍｇの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of anti-PD-L1 antibody, the dose being a fixed dose of 1200 mg.
患者に投与されるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の量は、様々なパラメーター、例えば患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍負荷及び／又は主治医の判断を含む他の因子に応じて調製されてもよく、及びそれらに依存し得る。いくつかの態様では、用量は固定用量である。 The amount of durvalumab or antigen-binding fragment thereof administered to a patient may be adjusted according to various parameters, such as the patient's age, weight, clinical evaluation, tumor burden and / or other factors including the judgment of the attending physician. , And may depend on them. In some embodiments, the dose is a fixed dose.
特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, the dose being about 1 mg / kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, the dose being about 3 mg / kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, the dose being about 10 mg / kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, the dose being about 15 mg / kg. In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, the dose being about 20 mg / kg.
特定の態様において、患者は、１以上の用量のデュルバルマブを投与され、用量は１５００ｍｇの固定用量である。 In certain embodiments, the patient is administered one or more doses of durvalumab, the dose being a fixed dose of 1500 mg.
特定の態様において、患者は、少なくとも２用量のデュルバルマブ又はその抗原結合断片を２週間に１回を投与され、用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。更なる態様では、患者は、１０ｍｇ／ｋｇ用量のデュルバルマブを２週間毎に、１年以上まで投与される。 In certain embodiments, the patient is administered at least two doses of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof once every two weeks, at a dose of about 10 mg / kg. In a further embodiment, the patient is administered a 10 mg / kg dose of durvalumab every 2 weeks for up to 1 year or longer.
特定の態様において、患者は、１５００ｍｇのデュルバルマブを４週間毎に投与される。 In certain embodiments, the patient receives 1500 mg of durvalumab every 4 weeks.
特定の態様において、本明細書に提供される方法によるデュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、非経口投与を介する。例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、静脈内注入又は皮下注射により投与することができる。いくつかの態様では、投与は、静脈内注入による。 In certain embodiments, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof by the methods provided herein is via parenteral administration. For example, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof can be administered by intravenous injection or subcutaneous injection. In some embodiments, administration is by intravenous infusion.
特定の態様において、デュルバルマブ又はその抗原結合断片は、本明細書に提供される方法に従って、追加の癌治療と組み合わせて又は併せて投与される。そのような治療には、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、又はペメトレキセド等の化学療法剤、又は他の化学療法剤、及び放射線又は任意の他の抗癌処置が挙げられるが、これらに限定されない。 In certain embodiments, durvalumab or an antigen-binding fragment thereof is administered in combination with or in combination with additional cancer treatments according to the methods provided herein. Such treatments include chemotherapeutic agents such as bemurafenib, erlotinib, afatinib, cetuximab, carboplatin, bevasizumab, erlotinib, or pemetrexed, or other chemotherapeutic agents, and radiation or any other anticancer treatment. , Not limited to these.
本明細書に提供される方法は、例えば腫瘍サイズの低下、腫瘍増殖の遅延、又は定常状態の維持を含むデータにより特に特定され及び示されるものを超える追加の臨床的利益を提供することができる。特定の態様において、腫瘍サイズの低下は、適切な統計分析に基づいて有意であり得る。腫瘍サイズの低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍のサイズとの比較、予想される腫瘍サイズに対する比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍サイズに対する比較、又は対照集団の腫瘍サイズに対する比較によって測定され得る。本明細書に提供される特定の態様において、デュルバルマブの投与は、腫瘍サイズを少なくとも２５％、少なくとも５０％、又は少なくとも７５％低下させることができる。 The methods provided herein can provide additional clinical benefit beyond those specifically identified and indicated by data, including, for example, reduction of tumor size, delay of tumor growth, or maintenance of steady state. .. In certain embodiments, the reduction in tumor size can be significant based on appropriate statistical analysis. Tumor size reduction is measured by comparison to the patient's tumor size at baseline, to the expected tumor size, to the expected tumor size based on a large patient population, or by comparison to the tumor size of the control population. obtain. In certain embodiments provided herein, administration of durvalumab can reduce tumor size by at least 25%, at least 50%, or at least 75%.
本明細書に提供される方法は、腫瘍増殖を低下又は遅延させることができる。いくつかの態様では、低下又は遅延は、統計的に有意であり得る。腫瘍増殖の低下は、ベースラインにおける患者の腫瘍の増殖との比較、大きい患者集団に基づく予想される腫瘍増殖に対する比較、又は対照集団の腫瘍増殖に対する比較によって測定され得る。 The methods provided herein can reduce or delay tumor growth. In some embodiments, the reduction or delay can be statistically significant. Decreased tumor growth can be measured by comparison to the patient's tumor growth at baseline, to the expected tumor growth based on a large patient population, or by comparison to the control population's tumor growth.
本明細書に提供される方法によれば、ｖ又はその抗原結合断片の投与は、所望の薬物動態パラメーターをもたらし得る。総薬物暴露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を使用して見積もることができる。「ＡＵＣ（ｔａｕ）」は、投与期間の終わりまでのＡＵＣを指し、一方、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は、無限時間までのＡＵＣを指す。投与は、約１００〜約２，５００ｄ・μｇ／ｍＬのＡＵＣ（ｔａｕ）を生じ得る。投与は、約１５〜約３５０μｇ／ｍＬの最大観測濃度（Ｃｍａｘ）を生じ得る。デュルバルマブ又はその抗原結合断片の半減期は、約５〜約２５日であってもよい。加えて、デュルバルマブ又はその抗原結合断片のクリアランスは、約１〜１０ｍｌ／日／ｋｇであってもよい。 According to the methods provided herein, administration of v or an antigen-binding fragment thereof may result in the desired pharmacokinetic parameters. Total drug exposure can be estimated using the "under-curve area" (AUC). "AUC (tau)" refers to AUC until the end of the dosing period, while "AUC (inf)" refers to AUC up to infinite time. Administration can produce about 100-about 2,500 d · μg / mL AUC (tau). Administration can produce a maximum observed concentration (Cmax) of about 15 to about 350 μg / mL. The half-life of durvalumab or its antigen-binding fragment may be about 5 to about 25 days. In addition, the clearance of durvalumab or its antigen-binding fragment may be about 1-10 ml / day / kg.
本明細書に提供されるように、デュルバルマブ又はその抗原結合断片はまた、遊離ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させることができる。遊離ＰＤ−Ｌ１は、（例えば、デュルバルマブにより）結合されていないＰＤ−Ｌ１を指す。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも８０％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９０％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９５％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９９％低下する。いくつかの態様では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与後に除去される。いくつかの態様では、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与は、例えば、デュルバルマブ又はその抗原結合断片の投与前のＰＤ−Ｌ１レベルの増加率と比較して、ＰＤ−Ｌ１レベルの増加率を低下させる。 As provided herein, durvalumab or its antigen-binding fragment can also reduce free PD-L1 levels. Free PD-L1 refers to unbound PD-L1 (eg, by durvalumab). In some embodiments, PD-L1 levels are reduced by at least 80%. In some embodiments, PD-L1 levels are reduced by at least 90%. In some embodiments, PD-L1 levels are reduced by at least 95%. In some embodiments, PD-L1 levels are reduced by at least 99%. In some embodiments, PD-L1 levels are removed after administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, administration of durvalumab or an antigen-binding fragment thereof reduces the rate of increase in PD-L1 levels as compared to, for example, the rate of increase in PD-L1 levels prior to administration of durvalumab or its antigen-binding fragment. ..
本明細書に開示する方法の実践は、特に示さない限り、当業者の範囲に十分含まれる分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来の技術を使用する。そのような技術は、文献、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉｒ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇａｎ，１９９１）に完全に説明されている。 Unless otherwise indicated, the practices of the methods disclosed herein are well within the scope of one of ordinary skill in the art, conventional in molecular biology (including recombinant techniques), microbiology, cell biology, biochemistry and immunology. Use technology. Such techniques are described in the literature, such as Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, 1989); "Oligonoucleotide Synthesis" (Gait, 1984); "Animal Cell "Handbook of Experiential Immunology" (Weir, 1996); "Gene Transfer Vectors for Molecular Cell" (Miller and Callos, 1987); "Current Cell , (Mullis, 1994); "Cellent Protocols in Immunology" (Coligan, 1991).
以下の実施例は、態様のいくつか及び上述した態様の実例を提供し、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 The following examples provide some of the embodiments and examples of the embodiments described above and are not intended to limit the scope of the claims.
実施例１：局所進行のステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣの処置におけるデュルバルマブの臨床評価
この実施例は、ステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者（その疾患は白金ベースのｃＣＲＴの後に進行していなかった）の地固め療法として、プラセボに対してデュルバルマブを比較する、無作為化、二重盲検、国際第３相ＰＡＣＩＦＩＣ試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｎｕｍｂｅｒ ＮＣＴ０２１２５４６１）の中間分析の結果を提供する。これは、この設定において免疫チェックポイント遮断を評価する第１の無作為化第３相試験である。
Example 1: Clinical evaluation of durvalumab in the treatment of locally advanced, locally advanced, unresectable NSCLC This example is a patient with stage III, locally advanced, unresectable NSCLC (the disease progresses after platinum-based cCRT). As a consolidation therapy (not done), we provide the results of an interim analysis of a randomized, double-blind,
患者
適格な患者は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｍａｎｕａｌｉｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ｖ７）により組織学的又は細胞学的に文書化されたステージＩＩＩの局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有し、根治的放射線療法（５４Ｇｙ〜６６Ｇｙ）と同時に≧２サイクル（現地の慣習により定義）の白金ベースの化学療法（エトポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキサン［パクリタキセル又はドセタキセル］、又はペメトレキセドを含む）を受けており、これは肺線量が＜２０Ｇｙであり、及び／又はＶ２０が＜３５％であり、この処置後に進行していなかった筈であることを意味する。患者は≧１８歳であり、世界保健機関（ＷＨＯ）ＰＳ ０又は１を有し、推定平均余命≧１２週であり、無作為化前の１〜１４日（プロトコル修正後に１〜４２日に変更）に放射線の最終線量を完了していた。
Patients Eligible patients have stage III locally advanced, unresectable NSCLC documented histologically or cytologically by the International Association for the Study of Lung Cancer Stationing Manualin Theoracic Oncology (v7). Received ≥2 cycles (defined by local practice) of platinum-based chemotherapy (including etopocid, vinblastin, vinorelbine, taxane [paclitaxel or docetaxel], or pemetrexed) at the same time as radiation therapy (54 Gy-66 Gy). Means that the lung dose was <20 Gy and / or V20 was <35% and should not have progressed after this procedure. Patients ≥18 years, have World Health Organization (WHO)
主要な除外基準は、以前の抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体への暴露；第１の用量前の４週間（モノクローナル抗体の場合、６週間）の免疫治療又は治験薬の受容；活性な若しくは以前の自己免疫性疾患（過去２年間）又は原発性免疫不全症の病歴；非管理の併発疾患のエビデンス；進行中の又は活性な感染症のエビデンス；以前のＣＲＴ＞グレード２（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ［ＣＴＣＡＥ］に基づく）からの未解決の毒性；以前のＣＲＴからの≧グレード２の間質性肺炎を含む。
The primary exclusion criteria are exposure to previous anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies; 4 weeks (6 weeks for monoclonal antibodies) of immunotherapy or study drug acceptance before the first dose; active Or a history of previous autoimmune disease (last 2 years) or primary immunodeficiency; evidence of unmanaged comorbidities; evidence of ongoing or active infections; previous CRT> Grade 2 (Comon Terminology Criteria) Unresolved toxicity from (based on for Advantage Event [CTCAE]); ≥
設計及び処置
患者はｃＣＲＴ後１〜４２日以内に２：１の比率で無作為化されて、地固め療法としてデュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇ静脈内又は一致するプラセボを２週間毎に（ｑ２ｗ）１２ヵ月まで受けた。患者を年齢（＜６５又は≧６５歳）、性別及び喫煙歴（現在／以前の喫煙者、対、非喫煙者）により層別化した。患者が適格であると確認されたら、試験薬物投与を無作為化後の１日目に開始した。試験薬物は、確認された疾患進行、代替的な抗癌治療の開始、許容できない毒性又は同意の撤回が存在した場合に中止した。患者は、進行を通して処置され（緊急の医療介入が必要な急速な腫瘍の進行又は症状の進行を有さない限り）、１２ヵ月の終わりに疾患管理を達成したがフォローアップ中に進行しなかった場合、再処置され得た。
Design and Treatment Patients are randomized in a 2: 1 ratio within 1-42 days after cCRT and receive durvalumab 10 mg / kg intravenous or matching placebo every 2 weeks (q2w) for up to 12 months as consolidation therapy. rice field. Patients were stratified by age (<65 or ≧ 65 years), gender and smoking history (current / previous smokers, vs. nonsmokers). Once the patient was identified as eligible, study drug administration was initiated on
エンドポイント及び評価
共一次エンドポイントは、ＰＦＳ（盲検下独立中央評価（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ［ＲＥＣＩＳＴ］ｖ１．１による、Ｂｌｉｎｄｅｄ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）［ＢＩＣＲ］により評価）、及び全生存期間（ＯＳ）であった。ＰＦＳは、無作為化から、腫瘍進行、又は進行の非存在下での死の第１の文書化された事象の日までの時間として定義され、ＯＳは、無作為化から死（任意の原因）までの時間として定義された。ＰＦＳは、事前定義された感度分析として、治験担当医師によりＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価された。
Endpoints and Ratings Co-primary endpoints are PFS (assessed by Linded Independent Central Review [BICR] according to Response Evolution Criteria In Solid Tumors [RECIST] v1.1), and overall survival (BICR). OS). PFS is defined as the time from randomization to the date of the first documented event of death in the absence of tumor progression, or progression, and OS is from randomization to death (any cause). ) Was defined as the time to. PFS was evaluated by investigators according to RECIST v1.1 as a predefined sensitivity analysis.
二次エンドポイントは、全てＢＩＣＲによる、１２及び１８ヵ月での生存及び無進行の患者の割合、奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、及び死又は遠隔転移までの時間（ＴＴＤＭ）、並びに２４ヵ月でのＯＳ、安全性及び忍容性（ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３を使用して等級付け）、健康関連の生活の質、薬物動態及び免疫原性であった。有効性は、最初の１２ヵ月の８週毎と、その後の１２週毎に評価した。報告された全有効性エンドポイントは、デュルバルマブ又はプラセボのみを用いた処置に関し、即ち以前のｃＣＲＴ治療を含むエンドポイントを総計しなかった。 Secondary endpoints are the proportion of patients alive and absent at 12 and 18 months, response rate (ORR), duration of response (DoR), and time to death or distant metastasis (TTDM), all by BICR. OS at 24 months, safety and tolerability (graded using CTCAE v4.03), health-related quality of life, pharmacokinetics and immunogenicity. Efficacy was assessed every 8 weeks of the first 12 months and every 12 weeks thereafter. The reported total efficacy endpoints did not total endpoints for treatment with durvalumab or placebo alone, ie including previous cCRT treatment.
患者は、場合によるＰＤ−Ｌ１試験に関する保存記録された（ａｒｃｈｉｖｅｄ）腫瘍組織サンプルを提供したが；登録は、いずれのＰＤ−Ｌ１発現レベル閾値にも制限されなかった。 Patients provided archived tumor tissue samples for the occasional PD-L1 study; enrollment was not restricted to any PD-L1 expression level threshold.
統計分析
試験は、２つの共一次エンドポイント、ＰＦＳ又はＯＳのいずれかの分析が統計的に有意な場合、陽性（成功）であると考えられた。一次ＰＦＳ分析について４５８ ＰＦＳ事象を得、一次ＯＳ分析について４９１ ＯＳ事象を得るために、約７０２人の患者が２：１無作為化のために必要であった。試験は、ログランク検定に基づいて、各共一次エンドポイントに関して両側有意レベル２．５％で、０．６７のＰＦＳ ＨＲを検出するために少なくとも９５％統計力（ｐｏｗｅｒ）及び０．７３のＯＳ ＨＲを検出するために少なくとも８５％統計力を有することが推定された。ＰＦＳの中間分析は、約３６７の事象が生じた際に計画された。この中間分析において、ＰＦＳ効果はカプランマイヤー法を使用して推定された。ＰＦＳのアーム間比較は、ログランク検定を使用して、年齢、性別及び喫煙歴により層別化して行った。ＰＦＳの感度分析には、進行の決定における評価バイアス、評価時間バイアス及び消耗バイアスの評価、並びにＰＦＳ効果の推定における様々な共変量の調整が含まれていた。応答率は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して推定され、フィッシャーの正確検定を使用して比較された。有効性は、治療企図（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団において評価され；安全性は、処置した（ａｓ−ｔｒｅａｔｅｄ）集団において評価された。
Statistical analysis The test was considered positive (successful) if the analysis of either of the two co-primary endpoints, PFS or OS, was statistically significant. Approximately 702 patients were required for 2: 1 randomization to obtain 458 PFS events for primary PFS analysis and 491 OS events for primary OS analysis. The study was based on a log-rank test, with at least 95% power and 0.73 OS to detect 0.67 PFS HR at a bilateral significance level of 2.5% for each primary endpoint. It was estimated to have at least 85% statistical power to detect HR. An interim analysis of PFS was planned when approximately 367 events occurred. In this interim analysis, the PFS effect was estimated using the Kaplan-Meier method. PFS arm-to-arm comparisons were stratified by age, gender and smoking history using the log rank test. Sensitivity analysis of PFS included evaluation bias in determining progression, evaluation of evaluation time bias and wasting bias, and adjustment of various covariates in estimating PFS effect. Response rates were estimated using the Clipper-Pearson method and compared using Fisher's exact test. Efficacy was assessed in the intention-to-treat population; safety was assessed in the as-treated population.
外部の独立データモニタリング委員会（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄａｔａ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＤＭＣ）は、進行中の安全性を評価しており、中間有効性分析を評価した。 An external independent data monitoring committee (IDMC) was assessing ongoing safety and assessing an interim efficacy analysis.
患者及び処置
２０１４年５月〜２０１６年４月に、７１３人のうち７０９人の無作為化患者（９９％）は、地固め療法として≧１用量の試験薬物を受けた（４７３人の患者はデュルバルマブを受け、２３６人はプラセボを受けた；図３）。ベースライン特性は、２つの処置グループ間でよくバランスが取れていた（表１）。
Patients and Treatments Between May 2014 and April 2016, 709 out of 713 randomized patients (99%) received ≥1 dose of study drug as consolidation therapy (473 patients received durvalumab). 236 received placebo; Figure 3). Baseline characteristics were well balanced between the two treatment groups (Table 1).
全患者の中央値年齢は６４歳であり、大部分は男性であり（７０％）、現在／以前の喫煙者（９１％）であり；４６％の患者は扁平上皮組織学を有した。以前の化学療法もよくバランスが取れていた；各々、デュルバルマブ及びプラセボグループの５５．９％及び５４．４％の患者は、以前にシスプラチンベースの根治的治療計画を受けており、４１．８％及び４３．０％はカルボプラチンベースの治療計画を受けていた（表２）。加えて、２５．８％及び２８．７％は、根治的ｃＣＲＴの前に導入化学療法を受けていた。 The median age of all patients was 64 years, most were male (70%), and current / previous smokers (91%); 46% had squamous epithelial histology. Previous chemotherapy was also well-balanced; 55.9% and 54.4% of patients in the durvalumab and placebo groups had previously received a cisplatin-based curative treatment plan, 41.8%. And 43.0% had a carboplatin-based treatment plan (Table 2). In addition, 25.8% and 28.7% received induction chemotherapy prior to definitive cCRT.
ｃＣＲＴ前の保存記録された腫瘍サンプル（これは、ｃＣＲＴ後に再評価されなかった）に基づいて、腫瘍細胞上の≧２５％ＰＤ−Ｌ１発現（ＴＣ≧２５％）が、２２％の患者（デュルバルマブグループで２４％及びプラセボグループで１９％）に生じ、ＴＣ＜２５％が４１％（デュルバルマブグループで３９％及びプラセボグループで４４％）に生じ；３７％の患者が不明なＰＤ−Ｌ１状態を有した（表３）。ＥＧＦＲ変異は、６．０％の患者（デュルバルマブグループで６．１％及びプラセボグループで５．９％）に観察されたが、６７．３％の患者の腫瘍はＥＧＦＲ陰性又は野生型（デュルバルマブグループで６６．２％及びプラセボグループで６９．６％）であった；ＥＧＦＲ変異状態は、各々２７．７％及び２４．５％で不明であった（表３）。ＰＤ−Ｌ１発現又はＥＧＦＲ変異状態のいずれにおいても、グループ間の統計的に有意な差（Ｐ＜０．０５）は存在しなかった。 Based on preserved and recorded tumor samples prior to cCRT, which were not reassessed after cCRT, ≧ 25% PD-L1 expression (TC ≧ 25%) on tumor cells was 22% of patients (dur). It occurs in 24% in the balmab group and 19% in the placebo group), TC <25% in 41% (39% in the durvalumab group and 44% in the placebo group); 37% of patients with unknown PD- It had an L1 state (Table 3). EGFR mutations were observed in 6.0% of patients (6.1% in the durvalumab group and 5.9% in the placebo group), whereas 67.3% of patients had EGFR-negative or wild-type tumors. 66.2% in the durvalumab group and 69.6% in the placebo group); EGFR mutation status was unknown in 27.7% and 24.5%, respectively (Table 3). There was no statistically significant difference (P <0.05) between the groups in either PD-L1 expression or EGFR mutation status.
この分析のデータカットオフ時間内で、全体の中央値フォローアップは１４．５ヶ月（範囲０．２〜２９．９）であった。受けた注入の中央値は、デュルバルマブグループで２０（範囲１〜２７）及びプラセボグループで１４（範囲１〜２６）であり；６．３％及び５．１％がデータカットオフ時に尚処置を受けていた（表４）。 Within the data cutoff time for this analysis, the overall median follow-up was 14.5 months (range 0.2-29.9). The median injections received were 20 (range 1-27) in the durvalumab group and 14 (range 1-26) in the placebo group; 6.3% and 5.1% were still treated during the data cutoff. Was received (Table 4).
有効性
ＢＩＣＲにより評価した無作為化からの中央値ＰＦＳは、プラセボで５．６ヵ月（９５％ ＣＩ、４．６−７．８）に対してデュルバルマブで１６．８ヵ月（９５％信頼区間［ＣＩ］、１３．０−１８．１）であった（疾患進行又は死の層別ハザード比［ＨＲ］、０．５２；９５％ ＣＩ、０．３９−０．７０；両側Ｐ＜０．０００１；図１）。１２ヵ月ＰＦＳ率は、デュルバルマブで５５．９％（９５％ ＣＩ、５１．０−６０．４）、及びプラセボで３５．３％（９５％ ＣＩ、２９．０−４１．７）であり、１８ヵ月ＰＦＳ率は、各々、４４．２％（９５％ ＣＩ、３７．７−５０．５）及び２７．０％（９５％ ＣＩ、１９．９−３４．５）であった。ＰＦＳ結果は、治験担当医師の評価によるＰＦＳを含み、事前に特定された感度分析の全てに亘って堅牢且つ一貫していた（層別ＨＲ、０．６１；９５％ ＣＩ、０．５０−０．７６；両側Ｐ＜０．０００１）。
Median PFS from randomization assessed by Efficacy BICR was 5.6 months (95% CI, 4.6-7.8) with placebo versus 16.8 months (95% confidence interval] with durvalumab. CI], 13.0-18.1) (stratified hazard ratio for disease progression or death [HR], 0.52; 95% CI, 0.39-0.70; bilateral P <0.0001 FIG. 1). The 12-month PFS rate was 55.9% (95% CI, 51.0-60.4) for durvalumab and 35.3% (95% CI, 29.0-41.7) for placebo, 18 Monthly PFS rates were 44.2% (95% CI, 37.7-50.5) and 27.0% (95% CI, 19.9-34.5), respectively. PFS results included PFS as assessed by the investigator and were robust and consistent across all pre-identified sensitivity analyzes (stratified HR, 0.61; 95% CI, 0.50-0). .76; both sides P <0.0001).
デュルバルマブによるＰＦＳ利益は、患者の人口統計、ベースライン臨床病理学的特徴、及び以前の処置に対する応答により定義された、事前に特定された全サブグループに亘って一貫して観察された（図２；追加の非予後因子は図４に提示される）。注目すべきことに、デュルバルマブによるＰＦＳ利益は、ｃＣＲＴ前のＰＤ−Ｌ１発現に関係なく観察された（ＴＣ＜２５％の場合、ＨＲ、０．５９；９５％ ＣＩ、０．４３−０．８２、及びＴＣ≧２５％の場合、ＨＲ、０．４１、９５％ ＣＩ：０．２６−０．６５）。ＰＦＳ利益は、非喫煙者及びＥＧＦＲ変異を有する患者でも明らかであった。 PFS benefits from durvalumab were consistently observed across all pre-specified subgroups defined by patient demographics, baseline clinicopathological features, and response to previous treatments (Fig. 2). Additional non-prognostic factors are presented in Figure 4). Notably, the PFS benefit from durvalumab was observed regardless of PD-L1 expression before cCRT (HR, 0.59; 95% CI, 0.43-0.82 for TC <25%). , And when TC ≧ 25%, HR, 0.41, 95% CI: 0.26-0.65). PFS benefits were also evident in nonsmokers and patients with EGFR mutations.
中央値ＴＴＤＭは、プラセボで１４．６ヵ月（９５％ ＣＩ、１０．６−１８．６）に対して、デュルバルマブで２３．２ヵ月（９５％ ＣＩ、２３．２−ＮＲ）であった（ＨＲ、０．５２；９５％ ＣＩ、０．３９−０．６９；両側Ｐ＜０．０００１；図５）。加えて、ＢＩＣＲにより評価した新たな病変の頻度は、デュルバルマブで２０．４％、及びプラセボで３２．１％であり、デュルバルマブでは新たな脳転移の発生率がより低かった（各々、５．５％対１１．０％）（表５）。 The median TTDM was 23.2 months (95% CI, 23.2-NR) with durvalumab compared to 14.6 months (95% CI, 10.6-18.6) with placebo (HR). , 0.52; 95% CI, 0.39-0.69; both sides P <0.0001; FIG. 5). In addition, the frequency of new lesions assessed by BICR was 20.4% with durvalumab and 32.1% with placebo, with durvalumab having a lower incidence of new brain metastases (5.5, respectively). % Vs. 11.0%) (Table 5).
デュルバルマブによる処置は、ＢＩＣＲに基づいてＯＲＲの臨床的に意味のある改善をもたらした（各々、２８．４％対１６．０％；Ｐ＜０．００１）（表２）；各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた１６．５％及び２７．７％の患者が、進行性疾患を経験した（表６）。中央値ＤｏＲは、プラセボで１３．８ヵ月に対して、デュルバルマブでは達成しなかった（表６；図６）。デュルバルマブに応答した患者のうち、７２．８％が１２及び１８ヵ月の両方で継続的なの応答を有した（表６）。 Treatment with durvalumab resulted in a clinically meaningful improvement in ORR based on BICR (28.4% vs. 16.0%, respectively; P <0.001) (Table 2); durvalumab and placebo, respectively. 16.5% and 27.7% of patients who received experienced progressive disease (Table 6). The median DoR was not achieved with durvalumab compared to 13.8 months with placebo (Table 6; Figure 6). Of the patients who responded to durvalumab, 72.8% had a continuous response at both 12 and 18 months (Table 6).
安全性
任意のグレードの全因果関係のＡＥは、各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた９６．８％及び９４．９％の患者に生じた（表７）。グレード３／４のＡＥは、各々２９．９％及び２６．１％に生じた。最も一般的なグレード３／４のＡＥは肺炎であった（４．４％対３．８％）。ＡＥによる中止は、各々デュルバルマブ及びプラセボグループで１５．４％及び９．８％の患者に生じた。ＡＥによる死は、各々４．４％及び５．６％に生じた（表７）。処置関連のＡＥを表８にまとめる。
Safety All-causal AEs of any grade occurred in 96.8% and 94.9% of patients who received durvalumab and placebo, respectively (Table 7).
デュルバルマブ及びプラセボの中止をもたらした最も高頻度のＡＥは、間質性肺炎／放射線肺炎（６．３％対４．３％）及び肺炎（１．１％対１．３％）であった。任意のグレード（グレード３／４）の間質性肺炎／放射線肺炎が、各々デュルバルマブ及びプラセボで、３３．９％対２４．８％（３．４％対２．６％）に生じ、任意のグレード（グレード３／４）の肺炎が１３．１％対７．７％（４．４％対３．８％）に生じた。
The most frequent AEs that resulted in discontinuation of durvalumab and placebo were interstitial pneumonia / radiation pneumonia (6.3% vs 4.3%) and pneumonia (1.1% vs 1.3%). Interstitial pneumonia / radiation pneumonia of any grade (
任意のグレードの、特に興味深いＡＥ（ＡＥＳＩ）が、因果関係にかかわらず、各々デュルバルマブ及びプラセボグループにおいて６６．１％及び４８．７％の患者に報告された。大部分がグレード１／２であり、両方の処置グループにおいてグレード≧３発生率は稀であった（＜１０％）。デュルバルマブ対プラセボについての最も高頻度の任意のグレードのＡＥＳＩは、下痢（１８．３％対１８．８％）、間質性肺炎（１２．６％対７．７％）、発疹（１２．２％対７．３％）及びそう痒（１２．２％対４．７％）であった。付随する処置を必要とするＡＥＳＩは、各々４２．１％及び１７．１％の患者に報告され；ＡＥＳＩに対する処置は、ステロイド（１５．２％対６．８％）、高用量ステロイド（８．８％対５．１％）、内分泌治療（１１．６％対１．３％）及び他の免疫抑制剤（両グループの０．４％）を含んでいた。
Any grade of particularly interesting AE (AESI) was reported in 66.1% and 48.7% of patients in the durvalumab and placebo groups, respectively, regardless of causality. Most were
任意のグレードの免疫介在性ＡＥが、因果関係にかかわらず、各々デュルバルマブ及びプラセボを受けた２４．２％及び８．１％の患者に報告され；グレード３／４の免疫介在性ＡＥが各々３．４％及び２．６％の患者に報告された（表９）。免疫介在性ＡＥに対する処置は、全身ステロイド（１４．３％対５．６％）、高用量ステロイド（８．２％対４．３％）、内分泌治療（１０．７％対１．３％）及び他の免疫抑制剤（両グループの０．４％）を含んでいた。
Any grade of immune-mediated AE was reported in 24.2% and 8.1% of patients who received durvalumab and placebo, respectively, regardless of causality;
ＡＥ後に、患者は、デュルバルマブによる処置の受容を継続し得る。処置方法は、下記の表１０に開示される。 After AE, the patient may continue to accept treatment with durvalumab. Treatment methods are disclosed in Table 10 below.
上記に示したように、本方法は、ＰＦＳの共一次エンドポイントを満たすことができた。デュルバルマブは、局所進行の切除不能なＮＳＣＬＣを有する患者において、プラセボと比較して、１１カ月を超えるＰＦＳの統計的に有意な及び堅牢な改善を示した（ＨＲ ０．５２；Ｐ＜０．０００１）。本開示は、任意の癌又は設定において免疫治療により今日まで示される最大の絶対ＰＦＳ利益を表し、これがバイオマーカー非選択集団において達成されることは特に注目すべきである。ＴＣ＜２５％のＰＤ−Ｌ１発現状態を有する患者は、この試験で、ＴＣ≧２５％を有する患者よりも参加者の高い割合を構成した。加えて、デュルバルマブによるＰＦＳ改善は、進行型又は転移性設定での試験に基づいて応答が予想されなかった患者を含む、事前に特定された全サブグループに亘って示された。 As shown above, the method was able to meet the PFS co-primary endpoint. Durvalumab showed a statistically significant and robust improvement in PFS over 11 months compared to placebo in patients with locally advanced unresectable NSCLC (HR 0.52; P <0.0001). ). It is particularly noteworthy that the present disclosure represents the largest absolute PFS benefit exhibited to date by immunotherapy in any cancer or setting, which is achieved in the biomarker non-selected population. Patients with a PD-L1 expression state of TC <25% made up a higher percentage of participants in this study than patients with TC ≥ 25%. In addition, improvement in PFS with durvalumab was shown across all pre-specified subgroups, including patients for whom no response was expected based on trials in advanced or metastatic settings.
デュルバルマブによるアウトカムは、全ての二次エンドポイントの改善、例えばプラセボと比較して１２％のＯＲＲの臨床的に意味のある改善により証明されるように、臨床的に意味のあるものと示された（Ｐ＜０．００１）。加えて、デュルバルマブによる応答は、プラセボと比較して永続性があった（中央値ＤｏＲは、各々、未到達、対、１３．８ヵ月であった）。デュルバルマブはまた、新たな脳転移のより低い発生率を含む、新たな転移の頻度に対する好適な影響を有した。 Outcomes with durvalumab have been shown to be clinically meaningful, as evidenced by improvements in all secondary endpoints, eg, a clinically meaningful improvement in ORR of 12% compared to placebo. (P <0.001). In addition, the response with durvalumab was persistent compared to placebo (median DoR was unreachable vs. 13.8 months, respectively). Durvalumab also had a favorable effect on the frequency of new metastases, including a lower incidence of new brain metastases.
デュルバルマブは、この集団において好適な安全性プロファイルを有し、このことは、より重症の疾患（ステージＩＩＩＢ／ＩＶのＮＳＣＬＣ）を有する患者における、単剤療法としての他の免疫療法及びその既知の安全性プロファイルと一致していた。間質性肺炎／放射線肺炎を含むいくつかの全因果関係ＡＥの発生率は、この試験において、デュルバルマブ及びプラセボの両方でより高かったが、これはこの根治的用量のｃＣＲＴ後の設定では予想外ではなかった。加えて、デュルバルマブによる間質性肺炎／放射線肺炎は、殆ど低いグレードであり、臨床的に重要なグレード３／４事象の発生率は、２つの処置グループ（３．４％対２．６％）の間でよくバランスし、同じ設定で他の試験で報告されたものよりも低かった。本明細書に示したｃＣＲＴ後のデュルバルマブの好適な安全性プロファイルは、他の疾患設定に影響を与え得る。
Durvalumab has a suitable safety profile in this population, which means that other immunotherapies as monotherapy and its known safety in patients with more severe disease (stage IIIB / IV NSCLC). It matched the sex profile. Incidence of several all-causal AEs, including interstitial pneumonia / radiation pneumonia, was higher in this study with both durvalumab and placebo, which was unexpected at this curative dose post-cCRT setting. It wasn't. In addition, interstitial pneumonia / radiation pneumonia due to durvalumab is of almost low grade, and the incidence of clinically
前臨床エビデンスは、化学療法及び／又は放射線療法の後にＰＤ−Ｌ１発現が腫瘍細胞内で上方調節され、それにより免疫活性化を弱め得ることを示唆する。従って、腫瘍は、ｃＣＲＴ後に抗ＰＤ−Ｌ１治療に対してより感受性であり得る。本開示は、デュルバルマブによる有効性が、ｃＣＲＴ前のＰＤ−Ｌ１発現状態又は白金ダブレットのタイプにかかわらず観察されたことを示唆する。更に、Ｄｏｖｅｄｉらは、抗ＰＤ−Ｌ１処置と分割放射線療法の、付随するが順次ではない投与が、生存率を改善し得ることを示唆した。しかしながら、本明細書に開示するデータは、ｃＣＲＴ後の４２日以内のデュルバルマブの順次投与の臨床的利益を明らかに示す。 Preclinical evidence suggests that PD-L1 expression can be upregulated within tumor cells after chemotherapy and / or radiation therapy, thereby weakening immune activation. Therefore, tumors may be more sensitive to anti-PD-L1 treatment after cCRT. The present disclosure suggests that efficacy with durvalumab was observed regardless of PD-L1 expression status prior to cCRT or the type of platinum doublet. In addition, Dovedi et al. Suggested that concomitant but non-sequential administration of anti-PD-L1 treatment and fractionated radiation therapy could improve survival. However, the data disclosed herein clearly demonstrate the clinical benefit of sequential administration of durvalumab within 42 days after cCRT.
このデータは、ステージＩＩＩの切除不能なＮＳＣＬＣにおけるｃＣＲＴ後のデュルバルマブによるＰＦＳの統計的に有意な及び臨床的に意味のある改善、並びに管理しやすい安全性プロファイルを示す。非選択患者集団におけるこれらの肯定的な知見は、ベースラインのｃＣＲＴ前の腫瘍ＰＤ−Ｌ１発現にかかわらず、この設定におけるデュルバルマブの潜在的な新たな役割を示唆し、またより一般的には、集学的療法において免疫療法を使用することにより、追加の臨床的利益が達成され得ることを示唆する。 This data shows a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS with durvalumab after cCRT in stage III unresectable NSCLC, as well as a manageable safety profile. These positive findings in the non-selected patient population suggest a potential new role for durvalumab in this setting, regardless of baseline pre-cCRT tumor PD-L1 expression, and more generally, It is suggested that additional clinical benefits may be achieved by using immunotherapy in multidisciplinary therapy.
別の態様
前述の記載から、本明細書に記載される本発明に変更及び修正を行って、それを様々な使用及び状態に採用し得ることが明らかであろう。そのような態様も、以下の特許請求の範囲に含まれる。
Another Aspect From the above description, it will be clear that the invention described herein can be modified and modified to be adopted in a variety of uses and conditions. Such aspects are also included in the following claims.
本明細書の変数の任意の定義における要素のリストの引用は、挙げられた要素の任意の単一の要素又は組み合わせ（又は下位の組み合わせ）としての変数の定義を含む。本明細書における態様の引用は、任意の単一の態様としてのその態様、又は任意の別の態様若しくはその一部との組み合わせでの態様を含む。 A citation of a list of elements in any definition of a variable herein includes the definition of a variable as any single element or combination (or subordinate combination) of the listed elements. References to aspects herein include those aspects as any single aspect, or in combination with any other aspect or portion thereof.
本明細書に言及された全特許及び刊行物は、あたかも独立した各特許及び刊行物が、参照により組み込まれることを特に及び個々に示されるかの如く、それと同じ範囲で参照により組み込まれる。 All patents and publications referred to herein are incorporated by reference to the same extent as if each independent patent and publication were specifically and individually indicated to be incorporated by reference.
Claims (42)
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の方法。 The human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; and SEQ ID NO: VL CDR2 with the amino acid sequence of 7; and VL CDR3 with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
The method according to claim 1, wherein the method comprises.
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項１３に記載の方法。 The human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; and SEQ ID NO: VL CDR2 with the amino acid sequence of 7; and VL CDR3 with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
13. The method of claim 13.
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項２４に記載の方法。 The human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; and SEQ ID NO: VL CDR2 with the amino acid sequence of 7; and VL CDR3 with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
24. The method of claim 24.
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項３１に記載の方法。 The human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; and SEQ ID NO: VL CDR2 with the amino acid sequence of 7; and VL CDR3 with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
31. The method of claim 31.
配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１；及び
配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２；及び
配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３；及び
配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１；及び
配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２；及び
配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項３８に記載の方法。 The human anti-PD-L1 antibody:
VH CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; VH CDR2 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; and VH CDR3 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5; and VL CDR1 having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6; and SEQ ID NO: VL CDR2 with the amino acid sequence of 7; and VL CDR3 with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
38.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023068917A JP2023103254A (en) | 2018-03-08 | 2023-04-20 | Compositions and methods for treating late-stage lung cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2018/021487 WO2019172909A1 (en) | 2018-03-08 | 2018-03-08 | Compositions and methods for treating late stage lung cancer |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023068917A Division JP2023103254A (en) | 2018-03-08 | 2023-04-20 | Compositions and methods for treating late-stage lung cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021523879A true JP2021523879A (en) | 2021-09-09 |
Family
ID=67847399
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020546366A Pending JP2021523879A (en) | 2018-03-08 | 2018-03-08 | Compositions and Methods for the Treatment of Late Lung Cancer |
| JP2023068917A Pending JP2023103254A (en) | 2018-03-08 | 2023-04-20 | Compositions and methods for treating late-stage lung cancer |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023068917A Pending JP2023103254A (en) | 2018-03-08 | 2023-04-20 | Compositions and methods for treating late-stage lung cancer |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP2021523879A (en) |
| KR (1) | KR20200130380A (en) |
| AU (1) | AU2018412532A1 (en) |
| CA (1) | CA3092632A1 (en) |
| EA (1) | EA202092043A1 (en) |
| SG (1) | SG11202008566UA (en) |
| WO (1) | WO2019172909A1 (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210149870A (en) * | 2014-05-13 | 2021-12-09 | 메디뮨 리미티드 | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer |
| EP3200775B1 (en) * | 2014-10-03 | 2019-11-20 | Novartis AG | Combination therapies |
| US20180223344A1 (en) * | 2015-06-27 | 2018-08-09 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for analyte detection using nanoswitches |
-
2018
- 2018-03-08 WO PCT/US2018/021487 patent/WO2019172909A1/en active Application Filing
- 2018-03-08 SG SG11202008566UA patent/SG11202008566UA/en unknown
- 2018-03-08 EA EA202092043A patent/EA202092043A1/en unknown
- 2018-03-08 KR KR1020207028681A patent/KR20200130380A/en not_active Application Discontinuation
- 2018-03-08 AU AU2018412532A patent/AU2018412532A1/en active Pending
- 2018-03-08 JP JP2020546366A patent/JP2021523879A/en active Pending
- 2018-03-08 CA CA3092632A patent/CA3092632A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-20 JP JP2023068917A patent/JP2023103254A/en active Pending
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ""durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017"", ［ONLINE］, JPN6022009229, 14 September 2017 (2017-09-14), ISSN: 0005064044 * |
| AGUSTONI, F., HIRSCH, F. R.: "PACIFIC trial: new perspectives for immunotherapy in lung cancer", TRANSLATIONAL LUNG CANCER RESEARCH, vol. Vol.7 (Suppl 1), JPN6022009230, February 2018 (2018-02-01), pages 19 - 24, ISSN: 0005064045 * |
| ANTONIA, S. J. ET AL.: "Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer", THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 377, no. 20, JPN6022009232, 2017, pages 1919 - 1929, XP055831331, ISSN: 0004727730, DOI: 10.1056/NEJMoa1709937 * |
| 北野 滋久: "抗PD-L1抗体薬の臨床開発", 日本胸部臨床, vol. 第75巻, 第10号, JPN6022009231, 2016, pages 1102 - 1107, ISSN: 0004947785 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA202092043A1 (en) | 2020-12-28 |
| WO2019172909A1 (en) | 2019-09-12 |
| JP2023103254A (en) | 2023-07-26 |
| AU2018412532A1 (en) | 2020-10-22 |
| KR20200130380A (en) | 2020-11-18 |
| CA3092632A1 (en) | 2019-09-12 |
| SG11202008566UA (en) | 2020-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102333658B1 (en) | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer | |
| CN110691795A (en) | Compositions comprising anti-LAG 3 antibodies, PD-1 pathway inhibitors, and immunotherapeutic agent combinations | |
| JP2019514889A (en) | Composition comprising a co-formulation of anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 antibody | |
| JP2024038034A (en) | Anti-PD-L1 antibody treatment for bladder cancer | |
| US20220073622A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Late Stage Lung Cancer | |
| US20210070863A1 (en) | Compositions and methods for treating late stage lung cancer | |
| JP2019534303A (en) | Anti-PD-L1 and anti-CTLA-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer | |
| JP2023551980A (en) | Antibody and taxon combination therapy | |
| JP2021523879A (en) | Compositions and Methods for the Treatment of Late Lung Cancer | |
| US20230322928A1 (en) | Treatment methods using ctla-4 and pd-1 bispecific antibodies | |
| KR20240012413A (en) | Compositions and methods for treating lung cancer | |
| KR20230093282A (en) | LAG-3 antagonist therapy for lung cancer | |
| KR20240038769A (en) | How to Treat Acute Myeloid Leukemia Using Anti-ILT3 Antibodies | |
| WO2024026019A1 (en) | Methods for treating chronic myelomonocytic leukemia with anti-ilt3 antibodies | |
| CN114450028A (en) | Quantitative spatial profiling for LAG-3antagonist therapy | |
| KR20230058442A (en) | LAG-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma | |
| EA045953B1 (en) | TREATING BLADDER CANCER WITH PD-L1 ANTIBODY |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201204 |
|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A801 Effective date: 20201204 |
|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20201204 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201215 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220315 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220615 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220815 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230420 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20230420 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230428 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230526 |