JP2021521282A - Ｃｄｋ４／６阻害剤、その薬学的に許容可能な塩と結晶多形体、及びその応用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びその薬学的に許容可能な塩、その結晶多形体及びその応用を提供する。具体的には、本発明は、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４ ’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミン、その薬学的に許容可能な塩の結晶多形体及びその応用を提供する。さらに、本発明は、当該化合物の医薬組成物及びその応用を開示する
Description
本発明は、医療技術分野に属し、具体的には、本発明は、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンであるＣＤＫ４／６阻害剤、その薬学的に許容可能な塩と結晶多形体、及びその応用に関する。
ＣＤＫは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼの一つであり、サイクリンと結合した場合だけキナーゼ活性を持ち、細胞周期の開始段階等各段階での移行・調節において重要な役割を果たす。ＣＤＫ４／６は、細胞周期の重要な調節タンパク質であり、がん抑制遺伝子のタンパク質Ｒｂをリン酸化してＥ２Ｆ転写因子を放出することができるため、細胞に細胞周期のＧ１／Ｓチェックポイントをスムーズに通過させ、細胞周期を進行させることができる。ＣＤＫ４単一遺伝子ノックアウトマウスは、糖尿病の症状と細胞欠損が存在し、ＣＤＫ６単一遺伝子ノックアウトマウスは造血細胞の増殖欠損による軽度の貧血症状が存在するが、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６（ＣＤＫ４／６）の二重遺伝子ノックアウトによって、造血前駆細胞の増殖能力を損ない、二重遺伝子ノックアウトマウスの後期の胚致死をもたらす。一般的には、腫瘍細胞において、ＣＤＫ４／６−サイクリンＤ／Ｒｂシグナル伝達経路の過剰活性化が見出されている。サイクリンＤは、細胞内外のさまざまな有糸***シグナルの刺激下で、高発現することで、ＣＤＫ４／６タンパク質とサイクリンＤとの間の相互作用を調節し、ＣＤＫ４／６の局在化とキナーゼ活性を促進する。活性化されたＣＤＫ４／６は、リン酸化によってＲｂ腫瘍抑制タンパク質の活性を阻害することで、Ｒｂ−Ｅ２Ｆ複合体を解離し、遊離Ｅ２Ｆを核に放出し、タンパク質の転写を調節し、細胞周期を開始する。ＣＤＫ４の過剰活性化は、上皮性悪性腫瘍によく見られるが、ＣＤＫ６の過剰活性化は、肉腫や血液がんなどの間質性腫瘍によく見られる。乳がんの担がんマウスモデルを構築したところ、すべての野生型ヌードマウスには腫瘍を形成したが、ＣＤＫ４ノックアウトヌードマウスには腫瘍を全然形成できず、ＣＤＫ４の発現を抗ＣＤＫ４ｓｉＲＮＡで妨害すると、ヌードマウスの腫瘍増殖が著しく阻害されたことが見出された。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、細胞Ｇ１期の停止を誘発することで、例えばＩＲなどのＤＮＡ損傷剤に対する造血幹／前駆細胞の耐性を改善し、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血などを含む放射線によって引き起こされるさまざまな造血毒性を効果的に低減することができる。
近年、大手企業は、がん、心血管障害及び炎症などの疾患を治療するための、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を選択的に阻害する一連の阻害剤を識別・発見した。例えば、Ｐｆｉｚｅｒのｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙのＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂなどである。さらに、多くの中国企業も特許により開示し、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を選択的に阻害することに関する特許出願には、ＷＯ２０１４１８３５２０、ＷＯ２０１５１０１２９３、ＷＯ２０１５１８０６４２、ＷＯ２０１６０１４９０４、ＷＯ２０１６０１５５９７が含まれる。これらの小分子ＣＤＫ阻害剤は、臨床において一定の利点を持っているが、それら自身の欠点もあり、例えば、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂは比較的高い好中球毒性を持っている。一般的には、ＣＤＫ４を阻害することにより、腫瘍細胞の増殖を阻害できるが、ＣＤＫ６は血液系で高発現し、造血細胞などの増殖を調節する機能があるため、ＣＤＫ６を阻害することは、例えば、好中球の減少、赤血球の減少などの血液毒性を引き起こす可能性があると考えられている。Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂは、ＣＤＫ４とＣＤＫ６に対して同じ抑制効果があり、その酵素活性はそれぞれ１０Ｎｍと１０Ｎｍであり、その毒性はこれに関
連しているはずである。ＣＤＫ４に対するＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害は、ＣＤＫ６に対する阻害よりも強いため、弱いＣＤＫ６阻害剤によって引き起こされる血液毒性が低い。ＣＤＫ４とＣＤＫ６の相同性は約７０％であって非常に高いため、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、特にＣＤＫ４阻害剤を開発することは大きな挑戦である。
さらに、進行腫瘍患者のかなりの一部は脳転移が発生し、特に肺がん、乳がん、黒色腫において著しくなり、これらの患者さんにとっては、ほとんどの薬物が血液脳関門に入れないため、既存の治療法の効果が悪くなる。したがって、特別な薬物動態学的特性を持ち、血液脳関門を効果的に透過でき、且つ、臨床的ニーズが高い脳腫瘍又は脳転移の腫瘍患者に対して著しい薬用効果を発揮できる選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を開発するのは、重要な臨床的意義及び広い市場の見通しを持っている。より優れる腫瘍治療効果を達成し、市場のニーズをよりよく満たすために、高効率で低毒性の新世代の選択的ＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤の開発が期待されている。本発明は、前述の研究に基づいて、ＣＤＫ４／６阻害剤の様々な塩及び結晶形を開発し、さらなる薬物開発に役立つものである。
連しているはずである。ＣＤＫ４に対するＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害は、ＣＤＫ６に対する阻害よりも強いため、弱いＣＤＫ６阻害剤によって引き起こされる血液毒性が低い。ＣＤＫ４とＣＤＫ６の相同性は約７０％であって非常に高いため、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、特にＣＤＫ４阻害剤を開発することは大きな挑戦である。
さらに、進行腫瘍患者のかなりの一部は脳転移が発生し、特に肺がん、乳がん、黒色腫において著しくなり、これらの患者さんにとっては、ほとんどの薬物が血液脳関門に入れないため、既存の治療法の効果が悪くなる。したがって、特別な薬物動態学的特性を持ち、血液脳関門を効果的に透過でき、且つ、臨床的ニーズが高い脳腫瘍又は脳転移の腫瘍患者に対して著しい薬用効果を発揮できる選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を開発するのは、重要な臨床的意義及び広い市場の見通しを持っている。より優れる腫瘍治療効果を達成し、市場のニーズをよりよく満たすために、高効率で低毒性の新世代の選択的ＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤の開発が期待されている。本発明は、前述の研究に基づいて、ＣＤＫ４／６阻害剤の様々な塩及び結晶形を開発し、さらなる薬物開発に役立つものである。
本発明の目的は、ＣＤＫ４／６阻害剤の薬学的に許容可能な塩、結晶多形体、及びその応用を提供する。
本発明の第１態様において、化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、化学式Ｘの化合物の結晶多形体、及び化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩の結晶多形体が提供される。
他の好ましい例において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩からなるグループから選択されるものである。
他の好ましい例において、前記化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、化学式Ｘの化合物の結晶多形体、及び化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、無水形態、水和物形態又は溶媒和物の形態のものである。
他の好ましい例において、前記薬学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、ギ酸塩から選択されるものである。
他の好ましい例において、前記薬学的に許容可能な塩は、マレイン酸塩であり、マレイン酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（０．８−２．１）：１、好ましくは、（１．１−１．２）：１である。
他の好ましい例において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であり、塩酸塩と化学式Ｘの化合物とのモル比は（０．８−２．１）：１、好ましくは、（１．１−１．２）：１である。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のマレイン酸塩のＡ形の結晶である結晶形Ａであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＡ１の回折角２θ（°）の値：４．４７±０．２、８．９３±０．２、１３．４１±０．２、１３．９８±０．２、１５．７７±０．２、１６．５２±０．２、１７．１８±０．２、１８．０６±０．２、１８．６１±０．２、１９．１６±０．２、２１．５０±０．２、２２．２６±０．２、２３．４３±０．２、２３．８４±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＡ２の回折角２θ（°）の値：１４．９７±０．２、１５．９５±０．２、２０．２７±０．２、２０．９０±０．２、２４．０８±０．２、２４．８３±０．２、２６．２０±０．２、３０．３８±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＡ３の回折角２θ（°）の値：１０．４２±０．２、１１．１１±０．２、１２．７８±０．２、２１．９６±０．２、２２．７７±０．２、２７．０３±０．２、２７．８８±０．２、２８．６０±０．２、２９．０６±０．２、３１．６４±０．２、３２．２９±０．２、３５．９１±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＡ１、Ａ２及びＡ３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ａ１で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ａ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａでは、マレイン酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（０．８−２．１）：１、好ましくは、（１．０−１．２）：１、更に好ましくは、１．２：１である。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａは、無水形態のものである。
他の好ましい例において、前記結晶形Ａは、以下のグループ：
（ｉ）示差走査熱量分析スペクトルでは、初期温度が１９３±２℃であり、好ましくは、示差走査熱量分析スペクトルは、基本的に図２で表現されること、
（ｉｉ）熱重量分析スペクトルは、基本的に図３で表現されること、
（ｉｉｉ）前記結晶形Ａの融点は、１９３−２１１℃、好ましくは２０５−２０７℃であることから選択される１つ又は複数の特徴を更に有する。
（ｉ）示差走査熱量分析スペクトルでは、初期温度が１９３±２℃であり、好ましくは、示差走査熱量分析スペクトルは、基本的に図２で表現されること、
（ｉｉ）熱重量分析スペクトルは、基本的に図３で表現されること、
（ｉｉｉ）前記結晶形Ａの融点は、１９３−２１１℃、好ましくは２０５−２０７℃であることから選択される１つ又は複数の特徴を更に有する。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−１形の結晶である結晶形Ｂ−１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−１−１の回折角２θ（°）の値：４．９３±０．２、６．７８±０．２、８．０４±０．２、９．８２±０．２、１２．４６±０．２、１４．７５±０．２、１５．３２±０．２、２１．１７±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−１−２の回折角２θ（°）の値：１０．６３±０．２、１４．４８±０．２、１５．７８±０．２、２２．２１±０．２、２３．１９±０．２、２３．５６±０．２、２７．４２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−１−３の回折角２θ（°）の値：６．３０±０．２、１１．０９±０．２、１１．６９±０．２、１７．４６±０．２、１８．８０±０．２、２０．３２±０．２、２８．３２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＢ−１−１、Ｂ−１−２及びＢ−１−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｂ−１）で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｂ−１）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図４で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１では、塩酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（０．８−２．１）：１、好ましくは、（１．０−１．２）：１、更に好ましくは、１．２：１である。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−１は、以下のグループから選択される１つ又は複数の特徴を更に有する。
（ｉ）示差走査熱量分析スペクトルでは、初期温度が２４０±２℃及び２６３±２℃であり、好ましくは、示差走査熱量分析スペクトルは、基本的に図５で表現されること、
（ｉｉ）熱重量分析スペクトルは、基本的に図６で表現されること、
（ｉｉｉ）結晶形Ｂ−１の５０℃−９０℃での重量損失は約７．４％であり、計算によると、化合物内のＨＣｌが除去されたからであり、この化合物は、高温（５０℃以上）で不安定であること。
（ｉ）示差走査熱量分析スペクトルでは、初期温度が２４０±２℃及び２６３±２℃であり、好ましくは、示差走査熱量分析スペクトルは、基本的に図５で表現されること、
（ｉｉ）熱重量分析スペクトルは、基本的に図６で表現されること、
（ｉｉｉ）結晶形Ｂ−１の５０℃−９０℃での重量損失は約７．４％であり、計算によると、化合物内のＨＣｌが除去されたからであり、この化合物は、高温（５０℃以上）で不安定であること。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−２形の結晶である結晶形Ｂ−２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−２−１の回折角２θ（°）の値：４．５６±０．２、１１．４１±０．２、１３．６０±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−２−２の回折角２θ（°）の値：５．７２±０．２、９．０６±０．２、１７．７２±０．２、２２．９２±０．２、２３．７１±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＢ−２−１、Ｂ−２−２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｂ−２）で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｂ−２）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図７で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−３形の結晶である結晶形Ｂ−３であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−３−１の回折角２θ（°）の値：５．０３±０．２、９．９７±０．２、１４．９６±０．２にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−３−２の回折角２θ（°）の値：１１．９８±０．２、１７．０７±０．２、２５．００±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＢ−３−３の回折角２θ（°）の値：１２．５９±０．２、１６．０６±０．２、１６．６４±０．２、１８．０７±０．２、２０．０５±０．２、２１．０５±０．２、２１．９８±０．２、２２．４０±０．２、２３．５０±０．２、２４．０４±０．２、２５．９０±０．２、２７．０３±０．２、３０．１２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＢ−３−１、Ｂ−３−２及びＢ−３−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｂ−３）で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｂ−３）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｂ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８で
表現される。
表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の硫酸塩のＣ−１形の結晶、即ち結晶形Ｃ−１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ−１−１の回折角２θ（°）の値：９．１３±０．２、９．７１±０．２、１０．５０±０．２、１１．１９±０．２、１３．７２±０．２、１３．９４±０．２、１５．７０±０．２、１６．７９±０．２、２２．４６±０．２、２３．８７±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ−１−２の回折角２θ（°）の値：４．６０±０．２、１２．３５±０．２、１５．２６±０．２、１８．２３±０．２、１９．４０±０．２、２５．５６±０．２、２６．１１±０．２、２７．６８±０．２、２８．４３±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ−１−３の回折角２θ（°）の値：１４．７８±０．２、２１．５０±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＣ−１−１、Ｃ−１−２及びＣ−１−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｃ−１）で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｃ−１）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図９で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の硫酸塩のＣ−２形の結晶、即ち結晶形Ｃ−２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ−２−１の回折角２θ（°）の値：１０．４７±０．２、１４．７８±０．２、１５．７２±０．２にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ−２−２の回折角２θ（°）の値：５．２９±０．２、１９．３６±０．２、１９．７
５±０．２、２０．５８±０．２、２１．９６±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
５±０．２、２０．５８±０．２、２１．９６±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＣ−２−３の回折角２θ（°）の値：７．２１±０．２、９．７４±０．２、１１．３７±０．２、１２．２５±０．２、１６．３４±０．２、１６．６７±０．２、１７．１４±０．２、１８．８９±０．２、２１．３０±０．２、２２．４０±０．２、２３．２８±０．２、２３．７５±０．２、２４．５９±０．２、２６．７３±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＣ−２−１、Ｃ−２−２及びＣ−２−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｃ−２）で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｃ−２）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｃ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１０で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の臭化水素酸塩のＤ形の結晶、即ち結晶形Ｄであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＤ１の回折角２θ（°）の値：７．９９±０．２、９．７４±０．２、１０．５３±０．２、１２．３７±０．２、１４．６４±０．２、１５．２１±０．２、２１．０４±０．２、２２．１１±０．２、２３．０３±０．２、２３．３８±０．２、２４．４５±０．２、２７．２２±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＤ２の回折角２θ（°）の値：１４．４２±０．２、１５．７６±０．２、１７．３０±０．２、１８．０９±０．２、１８．７４±０．２、２０．２９±０．２、２６．４８±０．２、２８．１０±０．２、２８．７４±０．２、２９．８６±０．２、３０．６４±０．２、３１．１１±０．２、３２．１１±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＤ３
の回折角２θ（°）の値：２９．０９±０．２から選択される値の際にピークが存在することを更に含む。
の回折角２θ（°）の値：２９．０９±０．２から選択される値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＤ１、Ｄ２及びＤ３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｄ１で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ｄ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１１で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のＬ−酒石酸塩のＥ形の結晶である結晶形Ｅであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ１の回折角２θ（°）の値：６．４３±０．２、１０．０２±０．２、１１．６３±０．２、１６．０７±０．２、１９．３３±０．２、２２．５９±０．２、２５．８８±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＥ２の回折角２θ（°）の値：７．４６±０．２、１０．６９±０．２、１２．８８±０．２、１６．７６±０．２、２０．４２±０．２、２５．１３±０．２、２６．５２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＥ１、Ｅ２から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｅ１で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ｅ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１２で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のリン酸塩のＦ形の結晶、即ち結晶形Ｆであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＦ１の回折角２θ（°）の値：１２．０３±０．２、１７．２６±０．２、１９．６５±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＦ２の回折角２θ（°）の値：５．９９±０．２、１８．２０±０．２、２１．０１±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＦ３の回折角２θ（°）の値：８．５９±０．２、１３．４１±０．２、１３．６９±０．２、１４．２１±０．２、１５．５７±０．２、１９．１５±０．２、２０．３４±０．２、２１．７０±０．２、２１．９９±０．２、２２．９８±０．２、２３．５９±０．２、２５．０１±０．２、２５．５２±０．２、２６．７４±０．２、３４．６４±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＦ１、Ｆ２及びＦ３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｆ１で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ｆ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１３で表
現される。
現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のクエン酸塩のＧ形の結晶、即ち結晶形Ｇであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＧ１の回折角２θ（°）の値：９．１３±０．２、１０．１３±０．２、１１．０６±０．２、１２．３８±０．２、１３．０４±０．２、１４．０７±０．２、１４．７２±０．２、１５．３３±０．２、１９．１６±０．２、２０．３１±０．２、２４．８３±０．２、２８．０４±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＧ２の回折角２θ（°）の値：６．０５±０．２、１６．２５±０．２、１７．１８±０．２、１８．３１±０．２、２０．５８±０．２、２２．２９±０．２、２３．２６±０．２、２４．３５±０．２、２６．０６±０．２、２７．６７±０．２、２９．７７±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＧ３の回折角２θ（°）の値：８．４８±０．２、１３．４３±０．２、１９．７４±０．２、２０．９２±０．２、２６．６６±０．２、３０．８５±０．２、３２．７５±０．２、３４．２１±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＧ１、Ｇ２及びＧ３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｇ１で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ｇ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１４で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のフマル酸塩のＨ−１形の結晶、即ち結晶形Ｈ−１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ−１
−１の回折角２θ（°）の値：５．３７±０．２、１０．７４±０．２、１７．６７±０．２、１９．０８±０．２、１９．３５±０．２、２０．１１±０．２、２１．２５±０．２、２２．８４±０．２の際にピークが存在する。
−１の回折角２θ（°）の値：５．３７±０．２、１０．７４±０．２、１７．６７±０．２、１９．０８±０．２、１９．３５±０．２、２０．１１±０．２、２１．２５±０．２、２２．８４±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ−１−２の回折角２θ（°）の値：８．８３±０．２、１１．６０±０．２、１２．３３±０．２、１３．５７±０．２、１５．３８±０．２、１６．０６±０．２、１６．５６±０．２、１７．０８±０．２、１８．４１±０．２、１９．６６±０．２、２１．７４±０．２、２３．５９±０．２、２４．１９±０．２、２９．９８±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ−１−３の回折角２θ（°）の値：１２．０３±０．２、１４．４７±０．２、１７．３３±０．２、２５．５６±０．２、２６．４９±０．２、２８．５６±０．２、２９．１０±０．２、３３．１２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＨ−１−１、Ｈ−１−２及びＨ−１−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｈ−１）で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｈ−１）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１５で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のフマル酸塩のＨ−２形の結晶、即ち結晶形Ｈ−２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ−２−１の回折角２θ（°）の値：５．６９±０．２、１１．６７±０．２、１４．３９±０．２、２１．１５±０．２、２３．４９±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループ
Ｈ−２−２の回折角２θ（°）の値：１７．０６±０．２、１７．３３±０．２、１７．５６±０．２、１８．０５±０．２、１８．８１±０．２、２１．８０±０．２、２２．６８±０．２、２３．７４±０．２、２５．９７±０．２、２９．４８±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
Ｈ−２−２の回折角２θ（°）の値：１７．０６±０．２、１７．３３±０．２、１７．５６±０．２、１８．０５±０．２、１８．８１±０．２、２１．８０±０．２、２２．６８±０．２、２３．７４±０．２、２５．９７±０．２、２９．４８±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＨ−２−３の回折角２θ（°）の値：７．１６±０．２、９．４３±０．２、１４．８６±０．２、１９．９５±０．２、２０．５１±０．２、２４．４１±０．２、２４．９０±０．２、２８．７０±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＨ−２−１、Ｈ−２−２及びＨ−２−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｈ−２）で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｈ−２）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｈ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１６で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のメタンスルホン酸塩のＪ形の結晶、即ち結晶形Ｊであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＪ１の回折角２θ（°）の値：１０．６４±０．２、１８．７０±０．２、２０．５５±０．２、２０．８６±０．２、２１．５８±０．２、２２．１６±０．２、２３．０５±０．２、２４．３９±０．２、２４．７５±０．２、２７．１８±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＪ２の回折角２θ（°）の値：４．８７±０．２、８．０６±０．２、９．１３±０．２、９．７７±０．２、１２．５１±０．２、１３．８９±０．２、１４．６９±０．２、１５．８１±０．２、１６．１０±０．２、１７．２２±０．２、１７．９８±０．２、１９．３１±０．２、１９．７５±０．２、２０．２３±０．２、２３．９８±０．２、２５．９７±０．２、２７．４３±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＪ３の回折角２θ（°）の値：６．９３±０．２、１６．６２±０．２から選択される値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＪ１、Ｊ２及びＪ３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｊ１で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ｊ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１７で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−１形の結晶、即ち結晶形Ｋ−１であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−１−１の回折角２θ（°）の値：４．８０±０．２、８．４３±０．２、９．６３±０．２、９．８８±０．２、１２．０８±０．２、１３．８７±０．２、１４．６３±０．２、１８．０２±０．２、１９．４４±０．２、２０．０５±０．２、２０．６４±０．２、２２．４７±０．２、２３．６８±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−１−２の回折角２θ（°）の値：１０．９８±０．２、１１．２１±０．２、１３．３２±０．２、１５．１７±０．２、１５．６５±０．２、１６．９６±０．２、２１．３３±０．２、２４．１５±０．２、２７．９６±０．２、２８．１９±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−１−３の回折角２θ（°）の値：１６．１９±０．２、１６．７０±０．２、１７．４９±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＫ−１−１、Ｋ−１−２及びＫ−１−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８
、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｋ−１）で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｋ−１）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１８で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−２形の結晶、即ち結晶形Ｋ−２であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−２−１の回折角２θ（°）の値：５．２３±０．２、１７．０５±０．２、１７．３１±０．２、２１．２８±０．２、２２．５０±０．２にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−２−２の回折角２θ（°）の値：１０．５３±０．２、１２．３３±０．２、１２．７５±０．２、１３．９９±０．２、１５．５４±０．２、１６．４４±０．２、１８．２３±０．２、１９．４７±０．２、２２．９３±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−２−３の回折角２θ（°）の値：１９．８６±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＫ−２−２、Ｋ−１−２及びＫ−２−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｋ−２）で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｋ−２）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１９で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−３形の結晶、即ち結晶形Ｋ−３であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−３−１の回折角２θ（°）の値：４．５１±０．２、５．２７±０．２、１３．７６±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−３−２の回折角２θ（°）の値：９．１７±０．２、１３．２８±０．２、１５．７７±０．２、２３．９１±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−３−３の回折角２θ（°）の値：１１．２５±０．２、１２．３６±０．２、１４．９３±０．２、１６．４６±０．２、１７．１１±０．２、１８．４５±０．２、２１．１１±０．２、２２．０９±０．２、２３．０４±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＫ−３−１、Ｋ−３−２及びＫ−３−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｋ−３）１で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｋ−３）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２０
で表現される。
で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−４形の結晶、即ち結晶形Ｋ−４であり、その粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−４−１の回折角２θ（°）の値：１３．２６±０．２、１５．０４±０．２、１６．１８±０．２、１９．０９±０．２、２１．５４±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−４の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−４−２の回折角２θ（°）の値：９．６９±０．２、１６．３５±０．２、１６．８６±０．２、１９．４６±０．２、２０．８５±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−４の粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＫ−４−３の回折角２θ（°）の値：１１．２±０．２、１２．０３±０．２、１４．００±０．２、１７．１３±０．２、１９．６６±０．２、２０．３８±０．２、２１．８３±０．２、２２．１２±０．２、２２．５８±０．２、２３．４０±０．２、２６．２１±０．２、２７．４４±０．２、２８．０８±０．２、２９．３９±０．２、３０．３４±０．２、３３．１４±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−４の粉末Ｘ線回折パターンは、グループＫ−４−１、Ｋ−４−２及びＫ−４−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−４の粉末Ｘ線回折パターンは、表（Ｋ−４）で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表（Ｋ−４）に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｋ−４の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２１で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形Ｉであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩ−１の回折角２θ（°）の値：６．２０±０．２、６．６８±０．２、１３．４２±０．２、２１．３１±０．２、２２．５６±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩ−２の回折角２θ（°）の値：５．２８±０．２、８．５３±０．２、１０．５４±０．２、１５．５６±０．２、１８．１２±０．２、２０．２９±０．２、２４．９９±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩ−３の回折角２θ（°）の値：１２．３４±０．２、１４．８０±０．２、１６．３５±０．２、１７．１７±０．２、２６．４０±０．２、２７．８６±０．２、２６．５２±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩ−１、Ｉ−２及びＩ−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、表Ｉ１で示される２θ（°）の値の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表Ｉ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２２で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶形Ｉは、以下のグループ：
（ｉ）示差走査熱量分析スペクトルでは、初期温度が８０±２℃及び１８９±２℃であり、好ましくは、示差走査熱量分析スペクトルは、基本的に図２３で表現されること、
（ｉｉ）熱重量分析スペクトルは、図２４で表現されること、
（ｉｉｉ）前記結晶形Ｉの融点は、１８９−１９７℃、好ましくは１９９−２０１℃であること、から選択される１つ又は複数の特徴を更に有する。
（ｉ）示差走査熱量分析スペクトルでは、初期温度が８０±２℃及び１８９±２℃であり、好ましくは、示差走査熱量分析スペクトルは、基本的に図２３で表現されること、
（ｉｉ）熱重量分析スペクトルは、図２４で表現されること、
（ｉｉｉ）前記結晶形Ｉの融点は、１８９−１９７℃、好ましくは１９９−２０１℃であること、から選択される１つ又は複数の特徴を更に有する。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＩであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩ−１の回折角２θ（°）の値：１３．２７±０．２、１５．０３±０．２、１６．２０±０．２、１９．０９±０．２、２１．５６±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩ−２の回折角２θ（°）の値：９．７１±０．２、１１．２１±０．２、１４．０１±０．２、１６．３５±０．２、１９．４６±０．２、１９．６９±０．２、２０．８６±０．２、２２．５６±０．２、２６．２４±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩ−３の回折角２θ（°）の値：１１．９８±０．２、１５．８９±０．２、１６．８６±０．２、２０．３９±０．２、２１．１５±０．２、２１．８３±０．２、２３．０９±０．２、２７．４３±０．２、２８．０８±０．２、２９．４３±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩ−１、ＩＩ−２及びＩＩ−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、表ＩＩ１で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表ＩＩ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２５で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＩＩであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩＩ−１の回折角２θ（°）の値：５．２３±０．２、１７．０２±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩＩ−２の回折角２θ（°）の値：１２．３２±０．２、１２．７４±０．２、１５．５７±０．２、１６．４１±０．２、１６．７２±０．２、１７．３４±０．２、１８．２１±０．２、１９．５０±０．２、２１．２９±０．２、２２．０６±０．２、２２．４９±０．２、２２．９４±０．２の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＩＩ−３の回折角２θ（°）の値：１０．５１±０．２、１４．０１±０．２、１９．０７±０．２、１９．８４±０．２、２３．７３±０．２、２４．２５±０．２、２８．４９±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２及びＩＩＩ−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが
存在する。
存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、表ＩＩＩ１で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表ＩＩＩ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２６で表現される。
他の好ましい例において、前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＶであり、その粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＶ−１の回折角２θ（°）の値：５．２５±０．２、１１．９４±０．２、１２．２３±０．２、１４．４２±０．２、１６．６５±０．２の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＶ−２の回折角２θ（°）の値：５．６０±０．２、１５．９７±０．２、１７．４５±０．２、１７．９６±０．２、１８．８１±０．２、１９．３５±０．２、２０．５８±０．２、２１．００±０．２、２２．１７±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンは、下記のグループＩＶ−３の回折角２θ（°）の値：８．１３±０．２、１１．２５±０．２、１３．１７±０．２、１７．０２±０．２、２２．７８±０．２、２３．９４±０．２から選択される２つ又は２つ以上の値の際にピークが存在することを更に含む。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンは、グループＩＶ−１、ＩＶ−２及びＩＶ−３から選択される６つ以上又は全て（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５等）の回折角２θ（°）の値の際にピークが存在する。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンは、表ＩＶ１で示される２θ（°）の値の際の際にピークが存在し、各ピークの相対強度は、表ＩＶ１に示される。
他の好ましい例において、前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２７で表現される。
本発明の第２態様において、
（１）溶媒において、化合物２ａを化合物３ａと反応させて化学式Ｘの化合物を形成するステップと、
（２）限定ないで、化学式Ｘの化合物と酸に塩を形成する反応を行わせて薬学的に許容可能な塩を形成するステップと、
（３）限定ないで、ステップ（１）又はステップ（２）で形成された化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に結晶化処理を行って結晶多形体を得るステップと、を含む、本発明の第１態様に係る化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体を調製する方法が提供される。
（１）溶媒において、化合物２ａを化合物３ａと反応させて化学式Ｘの化合物を形成するステップと、
（２）限定ないで、化学式Ｘの化合物と酸に塩を形成する反応を行わせて薬学的に許容可能な塩を形成するステップと、
（３）限定ないで、ステップ（１）又はステップ（２）で形成された化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に結晶化処理を行って結晶多形体を得るステップと、を含む、本発明の第１態様に係る化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体を調製する方法が提供される。
他の好ましい例において、ステップ（２）にて、前記溶媒は、アセトニトリル、５０％アセトニトリル／５０％水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ−ヘプタン、ジメチルスルホキシドからなるグループから選択されるものであり、好ましくは、アセトン、エタノール、酢酸エチル、５０％アセトニトリル／５０％水である。
他の好ましい例において、前記方法は、以下のサブ方法のいずれか１つを含む。
（Ａ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のマレイン酸塩のＡ形の結晶、即ち結晶形Ａであり、且つ、ステップ（３）には、マレイン酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ａを形成することが含まれる。
（Ａ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のマレイン酸塩のＡ形の結晶、即ち結晶形Ａであり、且つ、ステップ（３）には、マレイン酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ａを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ａ）にて、前記溶媒は、水、５０％アセトン／５０％水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、５０％アセトニトリル／５０％水、メタノール又はテトラヒドロフランからなるグループから選
択されるものであり、好ましくは、前記有機溶媒は、アセトン、エタノール、酢酸エチル、５０％アセトニトリル／５０％水又は５０％アセトン／５０％水、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフランである。
択されるものであり、好ましくは、前記有機溶媒は、アセトン、エタノール、酢酸エチル、５０％アセトニトリル／５０％水又は５０％アセトン／５０％水、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフランである。
他の好ましい例において、ステップ（Ａ）にて、マレイン酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（１−２）：１、好ましくは、（１．０−１．２）：１である。
他の好ましい例において、ステップ（Ａ）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発、緩徐に冷却、又はサスペンションとシェイクである。
他の好ましい例において、ステップ（Ａ）にて、結晶化処理の温度は０−１００℃、好ましくは２５−８０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ａ）にて、結晶化処理の時間は０．５−２４時間である。
（Ｂ−１）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−１形の結晶、即ち結晶形Ｂ−１であり、且つ、ステップ（３）には、塩酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｂ−１を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−１）にて、前記溶媒は、水、５０％アセトン／
５０％水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、５０％アセトニトリル／ ５０％水、メタノール又はテトラヒドロフランからなるグループから選択されるものであり、好ましくは、前記有機溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフランである。
５０％水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、５０％アセトニトリル／ ５０％水、メタノール又はテトラヒドロフランからなるグループから選択されるものであり、好ましくは、前記有機溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフランである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−１）にて、塩酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（１−２）：１、好ましくは、（１．０−１．２）：１である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−１）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発、緩徐に冷却、又はサスペンションとシェイクである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−１）にて、結晶化処理の温度は０−１００℃、好ましくは２５−８０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−１）にて、結晶化処理の時間は０．５−２４時間である。
（Ｂ−２）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−２形の結晶、即ち結晶形Ｂ−２であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｂ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｂ−２を形成することが含まれる。
（Ｂ−２）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−２形の結晶、即ち結晶形Ｂ−２であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｂ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｂ−２を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−２）にて、前記溶媒はアセトニトリルである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−２）にて、塩酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（１−２）：１、好ましくは、（１．０−１．２）：１である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−２）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に冷却である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−２）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−２）にて、結晶化処理の時間は２−３日である。
（Ｂ−３）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−３形の結晶、即ち結晶形Ｂ−３であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｂ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｂ−３を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−３）にて、前記溶媒はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−３）にて、塩酸と化学式Ｘの化合物とのモル比は（１−２）：１、好ましくは、（１．０−１．２）：１である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−３）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に冷却である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−３）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｂ−３）にて、結晶化処理の時間は２−３日である。
（Ｃ−１）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の硫酸塩のＣ−１形の結晶、即ち結晶形Ｃ−１であり、且つ、ステップ（３）には、硫酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｃ−１を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−１）にて、前記溶媒はエタノール又はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−１）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−１）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−１）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｃ−２）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の硫酸塩のＣ−２形の結晶、即ち結晶形Ｃ−２であり、且つ、ステップ（３）には、硫酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｃ−２を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−２）にて、前記溶媒は酢酸エチルである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−２）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−２）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好
ましくは、４−５０℃である。
ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｃ−２）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｄ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の臭化水素酸塩のＤ形の結晶、即ち結晶形Ｄであり、且つ、ステップ（３）には、臭化水素酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｄを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｄ）にて、前記溶媒は酢酸エチルである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｄ）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｄ）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｄ）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｅ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のＬ−酒石酸塩のＥ形の結晶、即ち結晶形Ｅであり、且つ、ステップ（３）には、Ｌ−酒石酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｅを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｅ）にて、前記溶媒はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｅ）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｅ）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｅ）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｆ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のリン酸塩のＦ形の結晶、即ち結晶形Ｆであり、且つ、ステップ（３）には、リン酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｆを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｆ）にて、前記溶媒はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｆ）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｆ）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｆ）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｇ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のクエン酸塩のＧ形の結晶、即ち結晶形Ｇであり、且つ、ステップ（３）には、クエン酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｇを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｇ）にて、前記溶媒はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｇ）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｇ）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｇ）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｈ−１）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のフマル酸塩のＨ−１形の結晶、即ち結晶形Ｈ−１であり、且つ、ステップ（３）には、フマル酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｈ−１を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−１）にて、前記溶媒はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−１）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−１）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−１）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｈ−２）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のフマル酸塩のＨ−２形の結晶、即ち結晶形Ｈ−２であり、且つ、ステップ（３）には、フマル酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｈ−２を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−２）にて、前記溶媒はエタノール又は酢酸エチルである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−２）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−２）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｈ−２）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｊ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のメタンスルホン酸塩のＪ形の結晶、即ち結晶形Ｊであり、且つ、ステップ（３）には、メタンスルホン酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｊを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｊ）にて、前記溶媒はエタノール、アセトン、５０％アセトニトリル／ ５０％水、又は酢酸エチルである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｊ）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｊ）にて、結晶化処理の温度は０−６０℃、好ましくは、４−５０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｊ）にて、結晶化処理の時間は１時間−３日である。
（Ｋ−１）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−１形の結晶、即ち結晶形Ｋ−１であり、且つ、ステップ（３）には、ギ酸が存在する場合、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｋ−１を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−１）にて、前記溶媒は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール又はエタノールである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−１）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−１）にて、結晶化処理の温度は０−８０℃である。他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−１）にて、結晶化処理の時間は１時間−５日である。
（Ｋ−２）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−２形の結晶、即ち結晶形Ｋ−２であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｋ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｋ−２を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−２）にて、前記溶媒はアセトニトリル又はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−２）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−２）にて、結晶化処理の温度は０−８０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−２）にて、結晶化処理の時間は１時間−５日である。
（Ｋ−３）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−３形の結晶、即ち結晶形Ｋ−３であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｋ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｋ−３を形成することが含まれる。
（Ｋ−３）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−３形の結晶、即ち結晶形Ｋ−３であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｋ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｋ−３を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−３）にて、前記溶媒はアセトニトリルである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−３）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に冷却である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−３）にて、結晶化処理の温度は０−８０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−３）にて、結晶化処理の時間は１時間−５日である。
（Ｋ−４）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−４形の結晶、即ち結晶形Ｋ−４であり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において結晶形Ｋ−１に結晶化処理を行って結晶形Ｋ−４を形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−４）にて、前記溶媒はアセトンである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−４）にて、結晶化処理の形式は、緩徐に冷却である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−４）にて、結晶化処理の温度は０−８０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｋ−４）にて、結晶化処理の時間は１時間−５日である。
（Ｉ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形Ｉであり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形Ｉを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（Ｉ）にて、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルータ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物からなるグループから選択されるものである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｉ）にて、前記溶媒は、水、アセトニトリル、５０％アセトニトリル／ ５０％水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ−ヘプタン、ジメチルスルホキシドからなるグループから選択されるものである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｉ）にて、結晶化の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｉ）にて、５−３０℃、好ましくは１０−２０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（Ｉ）にて、結晶化処理の時間は１−１０日、好ましくは、４−８日である。
（ＩＩ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＩであり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形ＩＩを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩ）にて、前記溶媒は、５０％アセトニトリル／
５０％水、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルータ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物からなるグループから選択されるものである。好ましくは、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、又は５０％アセトニトリル／ ５０％水である。
５０％水、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルータ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物からなるグループから選択されるものである。好ましくは、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、又は５０％アセトニトリル／ ５０％水である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩ）にて、結晶化の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩ）にて、０−６０℃、好ましくは５−４０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩ）にて、結晶化処理の時間は０．５時間−１０日である。
（ＩＩＩ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＩＩであり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形ＩＩＩを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩＩ）にて、前記溶媒は、水、Ｎ−ヘプタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルータ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物からなるグループから選択されるものである。好ましくは、メチルータ−ブチルエーテル又はＮ−ヘプタンである。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩＩ）にて、結晶化の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩＩ）にて、０−６０℃、好ましくは５−４０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩＩ）にて、結晶化処理の時間は０．５時間−１０日である。
（ＩＶ）前記結晶多形体は、化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＶであり、且つ、ステップ（３）には、溶媒において化学式Ｘの化合物に結晶化処理を行って結晶形ＩＶを形成することが含まれる。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＶ）にて、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピレングリコール、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メチルータ−ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物からなるグループから選択されるものである。好ましくは、テトラヒドロフランである。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＶ）にて、結晶化の形式は、緩徐に揮発することである。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＶ）にて、０−６０℃、好ましくは５−４０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＶ）にて、結晶化処理の時間は０．５時間−１０日である。
本発明の第３態様は、
（ａ）本発明の第１態様のいずれか１つに記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアと、を含む医薬組成物を提供する。
（ａ）本発明の第１態様のいずれか１つに記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアと、を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第４態様は、疾患又は症状を治療するための薬物の調製における本発明の第１態様に記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載される医薬組成物の応用を提供し、前記疾患又は症状は、がん、異常な細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線による造血毒性疾患、又はその組み合わせから選択されるものである。
他の好ましい例において、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮癌、又は小児腫瘍から選択されるものである。
他の好ましい例において、放射線による造血毒性疾患は、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の第５態様は、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６の活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験者に対して、治療的有効量の本発明の第１態様に記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載される医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の第６態様は、異常な細胞増殖疾患、感染症（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ、真菌感染症などのウイルス感染症）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、骨関節炎など）、自己免疫性疾患（例えば、乾癬、狼瘡、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎など）、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、術後血管狭窄、再狭窄など）、又は神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）を治療する方法であって、それを必要とする被験者に対して、治療的有効量の本発明の第１態様に記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載される医薬組成物を投与することを含み、前記異常な細胞増殖性疾患は、がんであってもよい方法を提供する。
本発明の第７態様は、がんを治療する方法であって、それを必要とする被験者に対して、
治療的有効量の本発明の第１態様に記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載される医薬組成物を投与することを含み、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性星状膠腫及び乏突起膠腫成分を伴う神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性又は転移性扁平上皮がんなど）、腎臓がん、皮膚がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部がん（例えば、上顎がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、口腔内がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、網状肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性赤血球増加症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮癌又は小児腫瘍（例えば、ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽細胞腫、ウィルムス腫瘍など）等から選択される方法を提供する。
治療的有効量の本発明の第１態様に記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体、又は本発明の第３態様に記載される医薬組成物を投与することを含み、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性星状膠腫及び乏突起膠腫成分を伴う神経膠腫など）、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性又は転移性扁平上皮がんなど）、腎臓がん、皮膚がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮内膜がんなど）、頭頸部がん（例えば、上顎がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、口腔内がんなど）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、網状肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性赤血球増加症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮癌又は小児腫瘍（例えば、ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽細胞腫、ウィルムス腫瘍など）等から選択される方法を提供する。
なお、本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴及び以下（実施例など）に具体的に記載される各技術的特徴を互いに組み合わせて、新しい又は好ましい技術的解決策を形成することができる。重複に記載しないため、ここでは繰り返す説明を省略する。
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の結果、化学式Ｘの化合物の一連の遊離塩基結晶多形体、塩、及び塩の結晶多形体は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有するとともに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、著しい４、６選択性を有することが見出された。この研究により、化学式Ｘの化合物の一連の遊離塩基結晶多形体、その塩、及び塩の結晶多形体は、物理的及び化学的安定性が優れているだけでなく、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの関連薬理活性も優れていることが見出されたため、薬物としてのさらなる発展の可能性がある。
用語
本発明において使用されるように、「本発明の結晶」、「本発明の結晶形」、「本発明の結晶多形体」などは互換的に使用することができる。
本発明において使用されるように、「本発明の結晶」、「本発明の結晶形」、「本発明の結晶多形体」などは互換的に使用することができる。
化学式Ｘの化合物
本発明において、化学式Ｘの化合物は、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンであって、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有するとともに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、著しい４、６選択性を有するものである。
本発明において、化学式Ｘの化合物は、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンであって、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有するとともに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、著しい４、６選択性を有するものである。
本発明は、化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体を更に含む。
本発明において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩（ブテン二酸塩）、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩（クエン酸塩）、フマル酸塩（トランスブテン二酸塩）、ギ酸塩からなるグループから選択されるものである。
本発明において、前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩（ブテン二酸塩）、Ｌ−酒石酸塩、クエン酸塩（クエン酸塩）、フマル酸塩（トランスブテン二酸塩）、ギ酸塩からなるグループから選択されるものである。
結晶多形体
固体は、アモルファス又は結晶のいずれかの形で存在している。結晶形の場合、分子は三次元格子のサイト内に位置している。化合物は、溶液又はスラリーから結晶化する際に、異なる空間格子配列で結晶化して（この特性は「多形性」と呼ばれる。）、異なる結晶形の結晶を形成することができる。これらのさまざまな結晶形は 「結晶多形体」と呼ばれる。特定の物質の異なる結晶多形体は、１つ又は複数の物理的特性（例えば、溶解度と溶解速度、真の比重、結晶形、スタッキング方式、流動性及び／又は固体安定性など）が互いに異なる場合がある。
固体は、アモルファス又は結晶のいずれかの形で存在している。結晶形の場合、分子は三次元格子のサイト内に位置している。化合物は、溶液又はスラリーから結晶化する際に、異なる空間格子配列で結晶化して（この特性は「多形性」と呼ばれる。）、異なる結晶形の結晶を形成することができる。これらのさまざまな結晶形は 「結晶多形体」と呼ばれる。特定の物質の異なる結晶多形体は、１つ又は複数の物理的特性（例えば、溶解度と溶解速度、真の比重、結晶形、スタッキング方式、流動性及び／又は固体安定性など）が互いに異なる場合がある。
結晶化
溶液を操作することにより、対象の化合物の溶解度の限界を超えることができ、それによって生産規模の結晶化を完了させる。例えば、化合物を比較的高温で溶解してから、溶液を飽和限界以下に冷却するようなさまざまな方法で完了させることができる。或いは、沸
騰、大気圧蒸発、真空乾燥、又はその他の方法で液体の体積を減らすことができる。貧溶媒又は化合物の溶解度が小さい溶媒、又はそのような溶媒の混合物を添加することにより、対象の化合物の溶解度を低下させることができる。別の方法としては、溶解性を減らすためにｐＨを調整することである。結晶化の詳細な説明については、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ、第３版、Ｊ Ｗ Ｍｕｌｌｅｎｓ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎ Ｌｔｄ．、１９９３、ＩＳＢＮ ０７５０６１１２９４を参照してください。
本発明に記載される「サスペンドと攪拌」とは、化学式Ｘの化合物と対応する酸又は対応する酸の溶液とを適切な溶媒中で混合して濁った液体を形成すること、或いは化学式Ｘの化合物を適切な溶媒と混合して濁った液体を形成してから、攪拌して結晶を得る方法を指す。適切な溶媒は、水又は有機溶媒であってもよい。
本発明に記載される「緩徐に揮発」とは、化学式Ｘの化合物の溶液又は化学式Ｘの化合物及び対応する酸を含む溶液を一定温度に置き、溶媒をゆっくりと揮発させて結晶を得る方法を指す。
本発明に記載される「貧溶媒を添加すること」とは、化学式Ｘの化合物の溶液に他の適切な溶媒を添加して、沈殿により結晶を得る方法を指す。
塩の形成と結晶化は同時に発生することが望まれる場合、反応媒質における塩の溶解度は原料よりも小さいと、適切な酸又は塩基の添加は、所望の塩の直接結晶化をもたらすことができる。同様に、最終的な所望の形態の溶解度は反応物よりも小さい媒質では、合成反応の完了により、最終生成物を直接結晶化させることができる。
結晶化の最適化は、種結晶として所望形態の結晶を結晶化媒質にシードすることを含んでもよい。さらに、多くの結晶化方法には、上記のストラテジーの組み合わせが使用される。一例として、対象の化合物を高温で溶媒に溶解したい後、適切な体積の貧溶媒を制御された方法で添加して、システムがちょうど飽和レベル以下であることにする。このとき、所望形態の種結晶を添加（且つ種結晶の完全性を維持）し、システムを冷却して結晶化を完了させることができる。
本明細書で使用されるように、「室温」という用語は、一般に、４−３０℃、好ましくは２０±５℃を指す。
溶液を操作することにより、対象の化合物の溶解度の限界を超えることができ、それによって生産規模の結晶化を完了させる。例えば、化合物を比較的高温で溶解してから、溶液を飽和限界以下に冷却するようなさまざまな方法で完了させることができる。或いは、沸
騰、大気圧蒸発、真空乾燥、又はその他の方法で液体の体積を減らすことができる。貧溶媒又は化合物の溶解度が小さい溶媒、又はそのような溶媒の混合物を添加することにより、対象の化合物の溶解度を低下させることができる。別の方法としては、溶解性を減らすためにｐＨを調整することである。結晶化の詳細な説明については、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ、第３版、Ｊ Ｗ Ｍｕｌｌｅｎｓ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎ Ｌｔｄ．、１９９３、ＩＳＢＮ ０７５０６１１２９４を参照してください。
本発明に記載される「サスペンドと攪拌」とは、化学式Ｘの化合物と対応する酸又は対応する酸の溶液とを適切な溶媒中で混合して濁った液体を形成すること、或いは化学式Ｘの化合物を適切な溶媒と混合して濁った液体を形成してから、攪拌して結晶を得る方法を指す。適切な溶媒は、水又は有機溶媒であってもよい。
本発明に記載される「緩徐に揮発」とは、化学式Ｘの化合物の溶液又は化学式Ｘの化合物及び対応する酸を含む溶液を一定温度に置き、溶媒をゆっくりと揮発させて結晶を得る方法を指す。
本発明に記載される「貧溶媒を添加すること」とは、化学式Ｘの化合物の溶液に他の適切な溶媒を添加して、沈殿により結晶を得る方法を指す。
塩の形成と結晶化は同時に発生することが望まれる場合、反応媒質における塩の溶解度は原料よりも小さいと、適切な酸又は塩基の添加は、所望の塩の直接結晶化をもたらすことができる。同様に、最終的な所望の形態の溶解度は反応物よりも小さい媒質では、合成反応の完了により、最終生成物を直接結晶化させることができる。
結晶化の最適化は、種結晶として所望形態の結晶を結晶化媒質にシードすることを含んでもよい。さらに、多くの結晶化方法には、上記のストラテジーの組み合わせが使用される。一例として、対象の化合物を高温で溶媒に溶解したい後、適切な体積の貧溶媒を制御された方法で添加して、システムがちょうど飽和レベル以下であることにする。このとき、所望形態の種結晶を添加（且つ種結晶の完全性を維持）し、システムを冷却して結晶化を完了させることができる。
本明細書で使用されるように、「室温」という用語は、一般に、４−３０℃、好ましくは２０±５℃を指す。
本発明の結晶多形体
本明細書で使用されるように、「本発明の結晶多形体」という用語は、化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩）、又はその様々な溶媒和物の結晶多形体を含み、同じ塩又は溶媒和物の異なる結晶多形体を更に含む。
「化学式Ｘの化合物の結晶多形体」及び「化学式Ｘの化合物の遊離塩基の結晶多形体」は互換的に使用することができる。
本発明の好ましい結晶多形体は、
（ｉ）結晶形Ａ、Ｂ（Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３を含む。）、Ｃ（Ｃ−１、Ｃ−２を含む。）、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（Ｈ−１、Ｈ−２を含む。）、Ｊ、Ｋ（Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｋ−４を含む。）（塩の結晶形）と、
（ｉｉ）結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（化学式Ｘの化合物の結晶形）と、を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明では、いくつかの結晶形は互いに変換することができるので、一部の結晶形を互いに変換するための方法が更に提供される。
本明細書で使用されるように、「本発明の結晶多形体」という用語は、化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩）、又はその様々な溶媒和物の結晶多形体を含み、同じ塩又は溶媒和物の異なる結晶多形体を更に含む。
「化学式Ｘの化合物の結晶多形体」及び「化学式Ｘの化合物の遊離塩基の結晶多形体」は互換的に使用することができる。
本発明の好ましい結晶多形体は、
（ｉ）結晶形Ａ、Ｂ（Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３を含む。）、Ｃ（Ｃ−１、Ｃ−２を含む。）、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ（Ｈ−１、Ｈ−２を含む。）、Ｊ、Ｋ（Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｋ−４を含む。）（塩の結晶形）と、
（ｉｉ）結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ（化学式Ｘの化合物の結晶形）と、を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明では、いくつかの結晶形は互いに変換することができるので、一部の結晶形を互いに変換するための方法が更に提供される。
結晶多形体の識別と特性
本発明では、化学式Ｘの化合物の結晶多形体を調製した後、以下の様々の方法及び機器を使用して、その特性を研究した。
本発明では、化学式Ｘの化合物の結晶多形体を調製した後、以下の様々の方法及び機器を使用して、その特性を研究した。
粉末Ｘ線回折
結晶形の粉末Ｘ線回折を測定する方法は、当技術分野で知られている。例えば、毎分２度の走査速度で、銅放射ターゲットを採用して粉末Ｘ線回折計によりパターンを取得する。
本発明の化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、特定の結晶形を有するため、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特定の特徴的なピークを有する。
結晶形の粉末Ｘ線回折を測定する方法は、当技術分野で知られている。例えば、毎分２度の走査速度で、銅放射ターゲットを採用して粉末Ｘ線回折計によりパターンを取得する。
本発明の化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、特定の結晶形を有するため、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特定の特徴的なピークを有する。
示差走査熱量分析
「示差熱量走査分析」（ＤＳＣ）とも呼ばれ、加熱中において測定物質と参照物質とのエネルギー差と温度との関係を測定する手法である。ＤＳＣスペクトルにおけるピークの位置、形状、及びピークの数は、物質の特性に関連しているため、物質を定性的に識別するために用いられる。当技術分野では、通常、この方法によって、物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱などの様々のパラメータを検出することになる。
「示差熱量走査分析」（ＤＳＣ）とも呼ばれ、加熱中において測定物質と参照物質とのエネルギー差と温度との関係を測定する手法である。ＤＳＣスペクトルにおけるピークの位置、形状、及びピークの数は、物質の特性に関連しているため、物質を定性的に識別するために用いられる。当技術分野では、通常、この方法によって、物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱などの様々のパラメータを検出することになる。
化学式Ｘの化合物の医薬組成物及びその応用
通常、本発明の化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１種又は多種の薬用キャリアと組み合わせて適切な剤形を形成することで投与することができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、口腔内、及び他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適している。例えば、経口投与に適した剤形は、カプセル、タブレット、顆粒、及びシロップを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末又は顆粒、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液、油中水型又は水中油型乳剤等であってもよい。上記の剤形は、共通の薬学的方法により、活性化合物及び１種又は多種のキャリア又は補助材料から調製することができる。上記のキャリアは、活性化合物又は他の補助材料と適合性がある必要がある。固形製剤の場合、一般的に使用される非毒性キャリアには、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが含まれるが、これらに限定されない。液体製剤用のキャリアには、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。活性化合物は、前述のキャリアと共に溶液又は懸濁液を形成することができる。
通常、本発明の化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１種又は多種の薬用キャリアと組み合わせて適切な剤形を形成することで投与することができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、口腔内、及び他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適している。例えば、経口投与に適した剤形は、カプセル、タブレット、顆粒、及びシロップを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は、固体粉末又は顆粒、水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液、油中水型又は水中油型乳剤等であってもよい。上記の剤形は、共通の薬学的方法により、活性化合物及び１種又は多種のキャリア又は補助材料から調製することができる。上記のキャリアは、活性化合物又は他の補助材料と適合性がある必要がある。固形製剤の場合、一般的に使用される非毒性キャリアには、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどが含まれるが、これらに限定されない。液体製剤用のキャリアには、水、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。活性化合物は、前述のキャリアと共に溶液又は懸濁液を形成することができる。
本発明の組成物は、医療行為基準に適合する方法で調製・定量化・投与される。投与される化合物の「有効量」は、治療される特定の疾患、治療される個人、疾患の原因、薬物の標的、及び投与方法などの要因によって決定される。
本発明では、ＣＤＫ４／６阻害剤又はＣＤＫ４／６に関連する疾患を治療するための薬物の調製における本発明の第１態様に記載される化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体の応用が提供される。好ましくは、前記ＣＤＫ４／６に関連する疾患は、がん、異常な細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線による造血毒性疾患、又はその組み合わせから選択されるものである。
好ましくは、前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、 脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛癌、又は小児腫瘍から選択されるものである。
好ましくは、前記乳がんは、ＨＲ−陽性、ＨＥＲ２−陰性の進行性乳がんである。
本明細書で使用されるように、「治療的有効量」とは、ヒト及び／又は動物に対して機能又は活性を発揮し、且つ、ヒト及び／又は動物に許容される量を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」とは、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである患者に適合し、活性剤の活性を停止させることなく標的に活性剤を送達するのに適している無毒、不活性、固体、半固体の物質又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は補助調製物又は任意のタイプの補助材料を指す。
本明細書で使用されるように、「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。「哺乳動物」という用語は、例えば、猫、犬、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ラット、ブタ、及びヒトを含む哺乳類の温血脊椎動物を指す。
本明細書で使用されるように、「治療」とは、既存の疾患又は症状（例えば、がん）を軽減、その進行を遅延、減衰、予防、又は維持することを指す。治療は、疾患又は症状の１つ又は複数の症状を治癒すること、ある程度に進行していくことを予防すること、又はある程度に緩和することを更に含む。
本発明の医薬組成物又は前記医薬組成物に含まれる化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体の治療的有効量は、好ましくは０．１ｍｇ−５ｇ ／ Ｋｇ（体重）である 。
好ましくは、前記乳がんは、ＨＲ−陽性、ＨＥＲ２−陰性の進行性乳がんである。
本明細書で使用されるように、「治療的有効量」とは、ヒト及び／又は動物に対して機能又は活性を発揮し、且つ、ヒト及び／又は動物に許容される量を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能なキャリア」とは、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである患者に適合し、活性剤の活性を停止させることなく標的に活性剤を送達するのに適している無毒、不活性、固体、半固体の物質又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は補助調製物又は任意のタイプの補助材料を指す。
本明細書で使用されるように、「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。「哺乳動物」という用語は、例えば、猫、犬、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ラット、ブタ、及びヒトを含む哺乳類の温血脊椎動物を指す。
本明細書で使用されるように、「治療」とは、既存の疾患又は症状（例えば、がん）を軽減、その進行を遅延、減衰、予防、又は維持することを指す。治療は、疾患又は症状の１つ又は複数の症状を治癒すること、ある程度に進行していくことを予防すること、又はある程度に緩和することを更に含む。
本発明の医薬組成物又は前記医薬組成物に含まれる化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶多形体の治療的有効量は、好ましくは０．１ｍｇ−５ｇ ／ Ｋｇ（体重）である 。
本発明の主な利点は次のとおりである。
本発明者らは、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンの遊離塩基の結晶多形体及び塩も、優れた物理・化学的特性及び卓越した関連薬理活性を持ち、理想的なＣＤＫ４／６阻害剤である。
本発明者らは、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンの遊離塩基の結晶多形体及び塩も、優れた物理・化学的特性及び卓越した関連薬理活性を持ち、理想的なＣＤＫ４／６阻害剤である。
詳細な説明
以下、具体例を参照しながら、本発明について説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例において特定の条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件又は製造業者によって提案された条件に従って実施される。特に明記しない限り、パーセンテージ及びパーツは重量で計算される。
以下、具体例を参照しながら、本発明について説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例において特定の条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件又は製造業者によって提案された条件に従って実施される。特に明記しない限り、パーセンテージ及びパーツは重量で計算される。
試料及び機器
本発明において、化合物の構造及び純度は、核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）及び／または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定される。１ＨＮＭＲ：内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）のＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴装置。ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステム、６１４０ ＭＳ液体クロマトグラフ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔから購入）、カラムＷａｔｅｒｓＸ−Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ。分取高速液体クロマトグラフィー（プレＨＰＬＣ）：Ｗａｔｅｒｓ ＰＨＷ００７、カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ ＊ １５０ｍｍ、３．５μｍが用いられる。
ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ−Ｒｆ７５又はＲｆ２００の自動式カラム通過装置、及びＡｇｅｌａ ４ｇ、１２ｇ、２０ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇの使い捨てシリカゲルカラムが採用される。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートには、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４のシリカゲルプレートが用いられ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を検出するために使用されるシリカゲルプレートのサイズは０．１５ｍｍ−０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーで精製された製品を分離するために使用されるシリカゲルプレートのサイズは０．４ｍｍ−０．５ｍｍである。シリカゲルについて、一般に、キャリアとしてＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ シリカゲル２００−３００メッシュのシリカゲルが使用される。塩基性アルミナカラムについて、一般に、キャリアとしてＳｉｎｏｐｈａｒｍクロマトグラフィー用ＦＣＰ２００−３００メッシュの塩基性アルミナが使用される。
本発明において、化合物の構造及び純度は、核磁気共鳴（１ＨＮＭＲ）及び／または液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定される。１ＨＮＭＲ：内部標準物質がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）のＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気共鳴装置。ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣシステム、６１４０ ＭＳ液体クロマトグラフ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔから購入）、カラムＷａｔｅｒｓＸ−Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ。分取高速液体クロマトグラフィー（プレＨＰＬＣ）：Ｗａｔｅｒｓ ＰＨＷ００７、カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６ ＊ １５０ｍｍ、３．５μｍが用いられる。
ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ−Ｒｆ７５又はＲｆ２００の自動式カラム通過装置、及びＡｇｅｌａ ４ｇ、１２ｇ、２０ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇの使い捨てシリカゲルカラムが採用される。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートには、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４のシリカゲルプレートが用いられ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応を検出するために使用されるシリカゲルプレートのサイズは０．１５ｍｍ−０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーで精製された製品を分離するために使用されるシリカゲルプレートのサイズは０．４ｍｍ−０．５ｍｍである。シリカゲルについて、一般に、キャリアとしてＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ シリカゲル２００−３００メッシュのシリカゲルが使用される。塩基性アルミナカラムについて、一般に、キャリアとしてＳｉｎｏｐｈａｒｍクロマトグラフィー用ＦＣＰ２００−３００メッシュの塩基性アルミナが使用される。
実施例には特別な説明はない限り、反応はすべて窒素又はアルゴン雰囲気下で行われる。実施例には特別な説明はない限り、溶液とは水溶液を指すものである。
本明細書で使用されるように、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスル
ホキシド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＩＥＡはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＥＡは酢酸エチル、ＰＥは石油エーテルを表すものである。ＢＩＮＡＰは（２Ｒ、３Ｓ）−２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表すものである。
アセトニトリルＡＣＮ、メタノールＭｅＯＨ、エタノールＥｔＯＨ、イソプロパノールＩＰＡ、アセトンＡＣＥ、酢酸エチルＥＡ、メチルータ−ブチルエーテルＭＴＢＥ、テトラヒドロフランＴＨＦ、水Ｈ２Ｏ、５０％アセトニトリル５０％ＡＣＮ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルＢｒｅｔｔｐｈｏｓ。
本明細書で使用されるように、室温とは約２０±５℃を指すものである。
本明細書で使用されるように、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスル
ホキシド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＩＥＡはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＥＡは酢酸エチル、ＰＥは石油エーテルを表すものである。ＢＩＮＡＰは（２Ｒ、３Ｓ）−２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表すものである。
アセトニトリルＡＣＮ、メタノールＭｅＯＨ、エタノールＥｔＯＨ、イソプロパノールＩＰＡ、アセトンＡＣＥ、酢酸エチルＥＡ、メチルータ−ブチルエーテルＭＴＢＥ、テトラヒドロフランＴＨＦ、水Ｈ２Ｏ、５０％アセトニトリル５０％ＡＣＮ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルＢｒｅｔｔｐｈｏｓ。
本明細書で使用されるように、室温とは約２０±５℃を指すものである。
共通方法
粉末Ｘ線回折：本発明において、上記の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｄ８ ＡＤＶＡＣＳ粉末Ｘ線回折装置を使用して技術分野で知られている方法によって得られる。機器の試験条件は、以下の表に示される。
粉末Ｘ線回折パターンでは、各ピークの位置は２θ（°）によって決まる。なお、機器や条件が異なると、データがわずかに異なる可能性があり、各ピークの位置及び相対強度も異なる。ピークの強度区分は、各位置でのピークのおおよその大きさを反映している。本発明において、各結晶形につぃて、最も高いピーク高さを有する回折ピークをベースピークとし（結晶形Ｉには、２θ（°）の値が６．６８のピークがベースピーク、結晶形ＩＩには、２θ（°）の値が１５．０３のピークがベースピーク、結晶形ＩＩＩには、２θ（°）の値が５．２３のピークがベースピーク、結晶形ＩＶには、２θ（°）の値が５．２５のピークがベースピーク、結晶形Ａには、２θ（°）の値が１８．０６のピークがベースピーク、結晶形Ｂ−１には、２θ（°）の値が１４．７５のピークがベースピーク、結晶形Ｂ−２には、２θ（°）の値が４．５６のピークがベースピーク、結晶形Ｂ−３には、２θ（°）の値が１４．９６のピークがベースピーク、結晶形Ｃ−１には、２θ（°）の値が１３．７２のピークがベースピーク、結晶形Ｃ−２には、２θ（°）の値が１０．４７のピークがベースピーク、結晶形Ｄには、２θ（°）の値が２１．０４のピークがベースピーク、結晶形Ｅには、２θ（°）の値が１９．３３のピークがベースピーク、結晶形Ｆには、２θ（°）の値が１２．０３のピークがベースピーク、結晶形Ｇには、２θ（°）の値が１０．１３のピークがベースピーク、 結晶形Ｈ−１には、２θ（°）の値が２２．８４のピークがベースピーク、結晶形Ｈ−２には、２θ（°）の値が１１．６７のピークがベースピーク、結晶形Ｊには、２θ（°）の値が１０．６４のピークがベースピ
ーク、結晶形Ｋ−１には、２θ（°）の値が１２．０８のピークがベースピーク、結晶形Ｋ−２には、２θ（°）の値が５．２３のピークがベースピーク、結晶形Ｋ−３には、２θ（°）の値が５．２７の値のピークがベースピーク、結晶形Ｋ−４には、２θ（°）の値が１５．０４のピークがベースピークである）、その相対強度を１００％としてＩ０として定義し、ベースピークのピーク高さに対する他の各ピークのピーク高さの比をその相対強度Ｉ、Ｉ０とし、各ピークの相対強度の区分の定義は以下の表に示される。
粉末Ｘ線回折：本発明において、上記の結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｄ８ ＡＤＶＡＣＳ粉末Ｘ線回折装置を使用して技術分野で知られている方法によって得られる。機器の試験条件は、以下の表に示される。
粉末Ｘ線回折パターンでは、各ピークの位置は２θ（°）によって決まる。なお、機器や条件が異なると、データがわずかに異なる可能性があり、各ピークの位置及び相対強度も異なる。ピークの強度区分は、各位置でのピークのおおよその大きさを反映している。本発明において、各結晶形につぃて、最も高いピーク高さを有する回折ピークをベースピークとし（結晶形Ｉには、２θ（°）の値が６．６８のピークがベースピーク、結晶形ＩＩには、２θ（°）の値が１５．０３のピークがベースピーク、結晶形ＩＩＩには、２θ（°）の値が５．２３のピークがベースピーク、結晶形ＩＶには、２θ（°）の値が５．２５のピークがベースピーク、結晶形Ａには、２θ（°）の値が１８．０６のピークがベースピーク、結晶形Ｂ−１には、２θ（°）の値が１４．７５のピークがベースピーク、結晶形Ｂ−２には、２θ（°）の値が４．５６のピークがベースピーク、結晶形Ｂ−３には、２θ（°）の値が１４．９６のピークがベースピーク、結晶形Ｃ−１には、２θ（°）の値が１３．７２のピークがベースピーク、結晶形Ｃ−２には、２θ（°）の値が１０．４７のピークがベースピーク、結晶形Ｄには、２θ（°）の値が２１．０４のピークがベースピーク、結晶形Ｅには、２θ（°）の値が１９．３３のピークがベースピーク、結晶形Ｆには、２θ（°）の値が１２．０３のピークがベースピーク、結晶形Ｇには、２θ（°）の値が１０．１３のピークがベースピーク、 結晶形Ｈ−１には、２θ（°）の値が２２．８４のピークがベースピーク、結晶形Ｈ−２には、２θ（°）の値が１１．６７のピークがベースピーク、結晶形Ｊには、２θ（°）の値が１０．６４のピークがベースピ
ーク、結晶形Ｋ−１には、２θ（°）の値が１２．０８のピークがベースピーク、結晶形Ｋ−２には、２θ（°）の値が５．２３のピークがベースピーク、結晶形Ｋ−３には、２θ（°）の値が５．２７の値のピークがベースピーク、結晶形Ｋ−４には、２θ（°）の値が１５．０４のピークがベースピークである）、その相対強度を１００％としてＩ０として定義し、ベースピークのピーク高さに対する他の各ピークのピーク高さの比をその相対強度Ｉ、Ｉ０とし、各ピークの相対強度の区分の定義は以下の表に示される。
本発明の塩又はその結晶形は、酸−塩基のモル比がＨＰＬＣ／ＩＣ又は１ＨＮＭＲによって測定される。
高速液体クロマトグラフィー：本発明においては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣ上で収集される。
ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトル：ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルは、それぞれＴＡＱ５００／５０００熱重量測定装置及びＴＡＱ２００／２０００示差走査熱量計で収集される。機器の試験条件は、以下の表に示される。
動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線：ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで収集される。２５°Ｃでの相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、及びＫＣｌの潮解点によって補正される。機器の試験条件は、以下の表に示される。
高速液体クロマトグラフィー：本発明においては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０ＨＰＬＣ上で収集される。
ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトル：ＴＧＡ及びＤＳＣスペクトルは、それぞれＴＡＱ５００／５０００熱重量測定装置及びＴＡＱ２００／２０００示差走査熱量計で収集される。機器の試験条件は、以下の表に示される。
なお、上記の機器と同じ機能を持つ他のタイプの機器を使用する場合、又は本発明とは異なる試験条件を使用する場合、他の値が得られる可能性があるため、引用された値は絶対値と見なされるべきではない。
機器の誤差又は操作者の違いにより、結晶の物理的性質を特徴付けるために使用される上記のパラメータはわずかに異なる場合があるため、上記のパラメータは、本発明によって提供される結晶結晶多形体を補助的に特徴付けるためにのみ使用されるものであり、本発明の結晶多形体を制限するものと見なされるべきではない。
機器の誤差又は操作者の違いにより、結晶の物理的性質を特徴付けるために使用される上記のパラメータはわずかに異なる場合があるため、上記のパラメータは、本発明によって提供される結晶結晶多形体を補助的に特徴付けるためにのみ使用されるものであり、本発明の結晶多形体を制限するものと見なされるべきではない。
中間体の調製
化合物１ａの調製
ステップ１：化合物１−１（５０ｇ、０．５１ｍｏｌ）を５００ｍｌのエタノールに溶解し、化合物ｐ−トルエンスルホン酸を加え、４８時間還流させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去した後、５００ｍｌのエタノールを加え、１８時間の還流を続けた。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した後、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して化合物１−２（６２ｇ）を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７
［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１−２（６２ｇ、０．５１ｍｏｌ）を６００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ＮＢＳ（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）を５−１０°Ｃでバッチで添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、６００ｍｌのメチルータ−ブチルエーテルを粗生成物に加え、攪拌及び濾過し、濾液を濃縮して化合物１−３（９５ｇ）を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１−３（４４６ｇ、２．１７５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３Ｌ）に溶解し、化合物１−４（２６３．２ｇ、２．１７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７０ｇ、６．３０ｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルでスラリー化して、化合物１ａ（１９５ｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物１ａの調製
ステップ１：化合物１−１（５０ｇ、０．５１ｍｏｌ）を５００ｍｌのエタノールに溶解し、化合物ｐ−トルエンスルホン酸を加え、４８時間還流させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して溶媒を除去した後、５００ｍｌのエタノールを加え、１８時間の還流を続けた。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した後、珪藻土で濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して化合物１−２（６２ｇ）を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７
［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：化合物１−２（６２ｇ、０．５１ｍｏｌ）を６００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ＮＢＳ（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）を５−１０°Ｃでバッチで添加し、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、６００ｍｌのメチルータ−ブチルエーテルを粗生成物に加え、攪拌及び濾過し、濾液を濃縮して化合物１−３（９５ｇ）を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：化合物１−３（４４６ｇ、２．１７５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３Ｌ）に溶解し、化合物１−４（２６３．２ｇ、２．１７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７０ｇ、６．３０ｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルでスラリー化して、化合物１ａ（１９５ｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物２ａの調製
ステップ１：化合物１ａ（１０ ｇ、０．０６２ ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ ｍｌ）に溶解し、水素ナトリウム（３ ｇ、０．０７５ ｍｏｌ）を５−１０°Ｃでバッチで添加し、反応液を５°Ｃで１時間攪拌し、ヨードイソプロパン（７．５ ｍｌ、０．７５ ｍｏｌ）を緩徐に加え、反応液を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２−１（２．５ｇ）を得た。ＭＳ
ｍ ／ ｚ（ＥＳＩ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
ステップ２：化合物２−１（３０ ｇ、０．１４７ ｍｏｌ）と化合物２−２（１３０ ｍｌ、０．６３２ ｍｏｌ）を１１０°Ｃで４時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して２−３（４０ ｇ）を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
ステップ３：化合物２−３（４０ ｇ、０．１４７ ｍｏｌ）、２−４（１４０．４ ｇ、１．４７ ｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（１００ ｇ、１．４７ ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１２０°Ｃで、チューブを密封して３６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶性固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２ａ（２５ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ ｍ ／ ｚ（ＥＳＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
ステップ１：化合物１ａ（１０ ｇ、０．０６２ ｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ ｍｌ）に溶解し、水素ナトリウム（３ ｇ、０．０７５ ｍｏｌ）を５−１０°Ｃでバッチで添加し、反応液を５°Ｃで１時間攪拌し、ヨードイソプロパン（７．５ ｍｌ、０．７５ ｍｏｌ）を緩徐に加え、反応液を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２−１（２．５ｇ）を得た。ＭＳ
ｍ ／ ｚ（ＥＳＩ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
ステップ２：化合物２−１（３０ ｇ、０．１４７ ｍｏｌ）と化合物２−２（１３０ ｍｌ、０．６３２ ｍｏｌ）を１１０°Ｃで４時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して２−３（４０ ｇ）を得、次の反応に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２６０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
ステップ３：化合物２−３（４０ ｇ、０．１４７ ｍｏｌ）、２−４（１４０．４ ｇ、１．４７ ｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（１００ ｇ、１．４７ ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１２０°Ｃで、チューブを密封して３６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶性固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２ａ（２５ｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ ｍ ／ ｚ（ＥＳＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物３ａの調製
化合物３−１（１４２ｇ、０．８７７ ｍｏｌ）、化合物３−２（１００ｇ、０．８７７
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ ｇ、１．７５４ ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、反応液を６０℃で２４時間撹拌し、反応液を室温まで冷却した後、不溶性固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３ａ（５９ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ ｍ ／ ｚ（ＥＳＩ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
化合物３−１（１４２ｇ、０．８７７ ｍｏｌ）、化合物３−２（１００ｇ、０．８７７
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ ｇ、１．７５４ ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、反応液を６０℃で２４時間撹拌し、反応液を室温まで冷却した後、不溶性固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３ａ（５９ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ ｍ ／ ｚ（ＥＳＩ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］ ＋。
実施例１ 化学式Ｘの化合物の調製
化合物２ａ（１．５ ｇ、５．９ ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（１．８３ｇ、７．６ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８１ｇ、１１．７ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．１６ｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジエチルエーテルに溶解し、窒素保護下で１５０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応をメタノールでクエンチし、珪藻土で濾過して不溶性固形物を除去し、濾液を濃縮し、プレＨＰＬＣ酸法（移動相の酸はギ酸）で粗生成物を調製して淡黄色の化学式Ｘの化合物のギ酸塩の粉末（１．８ｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１
８−８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９５−４．９２
（ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， ４Ｈ）， ２．４９−２．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．３０ （ｍ， １Ｈ），
１．６８ （ｄ， ６Ｈ）， １．０４−０．９４ （ｍ， ７Ｈ）。得られた粉末をＸＲＤで検出したところ、その粉末Ｘ線回折パターンは明らかな特徴的なピークを示さず、アモルファス形態であった。得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩をプレＨＰＬＣ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＨＣＯ３）により遊離塩基形態に変換し、化学式Ｘの化合物の遊離塩基１．３８ｇを白色固体として得た。
化合物２ａ（１．５ ｇ、５．９ ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（１．８３ｇ、７．６ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８１ｇ、１１．７ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．１６ｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジエチルエーテルに溶解し、窒素保護下で１５０℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応をメタノールでクエンチし、珪藻土で濾過して不溶性固形物を除去し、濾液を濃縮し、プレＨＰＬＣ酸法（移動相の酸はギ酸）で粗生成物を調製して淡黄色の化学式Ｘの化合物のギ酸塩の粉末（１．８ｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１
８−８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９５−４．９２
（ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， ４Ｈ）， ２．４９−２．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３５−２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．３０ （ｍ， １Ｈ），
１．６８ （ｄ， ６Ｈ）， １．０４−０．９４ （ｍ， ７Ｈ）。得られた粉末をＸＲＤで検出したところ、その粉末Ｘ線回折パターンは明らかな特徴的なピークを示さず、アモルファス形態であった。得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩をプレＨＰＬＣ（ＮＨ３Ｈ２Ｏ−ＮＨ４ＨＣＯ３）により遊離塩基形態に変換し、化学式Ｘの化合物の遊離塩基１．３８ｇを白色固体として得た。
実施例２ 化学式Ｘの化合物の結晶形Ａの調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基８００ｍｇを３０ｍｌのアセトンに溶解し、超音波で完全に分散させ、酸と塩基とのモル比を１．２：１とするようにマレイン酸２１００μＬ（濃度１Ｍ）を加え、４０℃で４時間磁気攪拌した。反応の懸濁液を真空ポンプで吸引し、すすぎ、４０℃のオーブンで乾燥させて、オフホワイトから黄色までの粉末を収率８７．５７％で得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図１に示され（２θ角がマークされた。）、１ＨＭＲが図２８に示され、酸と塩基とのモル比が１．２：１、融点が２０６℃である。本願では、結晶形Ａとして定義される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基８００ｍｇを３０ｍｌのアセトンに溶解し、超音波で完全に分散させ、酸と塩基とのモル比を１．２：１とするようにマレイン酸２１００μＬ（濃度１Ｍ）を加え、４０℃で４時間磁気攪拌した。反応の懸濁液を真空ポンプで吸引し、すすぎ、４０℃のオーブンで乾燥させて、オフホワイトから黄色までの粉末を収率８７．５７％で得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図１に示され（２θ角がマークされた。）、１ＨＭＲが図２８に示され、酸と塩基とのモル比が１．２：１、融点が２０６℃である。本願では、結晶形Ａとして定義される。
実施例３ 化学式Ｘの化合物の結晶形Ａの調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基１５ｍｇをそれぞれサンプルボトルに入れ、１−３ｍｌのエタノール、アセトン、酢酸エチル又は５０％アセトニトリルをそれぞれ加えて化合物を完全に溶解させ、０．０３９ｍｌの１Ｍマレイン酸を加え、攪拌し、サンプルボトルを密閉し、５０℃の水浴に４時間入れて化合物を酸と反応させた。サンプルボトルを取り出し、室温まで冷却した後、４°Ｃの冷蔵庫に一晩置いて、エタノール、アセトン、又は酢酸エチルの濁った溶液を得、遠心分離して上澄みを捨て、揮発により沈殿物を乾燥させる。５０％アセトニトリル塩溶液をヒュームフードに置いて、緩徐に揮発により乾燥させ、 オフホワイトから黄色の粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図１に示され（２θ角がマークされた。）、１ＨＭＲが図１Ａに示され、酸と塩基とのモル比が１．２：１、融点が２０６℃である。本願では、結晶形Ａとして定義される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基１５ｍｇをそれぞれサンプルボトルに入れ、１−３ｍｌのエタノール、アセトン、酢酸エチル又は５０％アセトニトリルをそれぞれ加えて化合物を完全に溶解させ、０．０３９ｍｌの１Ｍマレイン酸を加え、攪拌し、サンプルボトルを密閉し、５０℃の水浴に４時間入れて化合物を酸と反応させた。サンプルボトルを取り出し、室温まで冷却した後、４°Ｃの冷蔵庫に一晩置いて、エタノール、アセトン、又は酢酸エチルの濁った溶液を得、遠心分離して上澄みを捨て、揮発により沈殿物を乾燥させる。５０％アセトニトリル塩溶液をヒュームフードに置いて、緩徐に揮発により乾燥させ、 オフホワイトから黄色の粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図１に示され（２θ角がマークされた。）、１ＨＭＲが図１Ａに示され、酸と塩基とのモル比が１．２：１、融点が２０６℃である。本願では、結晶形Ａとして定義される。
実施例４ 化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−１の調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基８００ｍｇを３０ｍｌのアセトン又は酢酸エチルに溶解し、超音波で完全に分散させ、酸と塩基とのモル比を１．２：１とするように塩酸２１００μＬ（濃度１Ｍ）を加え、４０℃で４時間磁気攪拌した。反応の懸濁液を真空ポンプで吸引し、すすぎ、４０℃のオーブンで乾燥させて、淡黄色の粉末を収率８１．７％で得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図４に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、結晶形Ｂ−１として定義される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基８００ｍｇを３０ｍｌのアセトン又は酢酸エチルに溶解し、超音波で完全に分散させ、酸と塩基とのモル比を１．２：１とするように塩酸２１００μＬ（濃度１Ｍ）を加え、４０℃で４時間磁気攪拌した。反応の懸濁液を真空ポンプで吸引し、すすぎ、４０℃のオーブンで乾燥させて、淡黄色の粉末を収率８１．７％で得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図４に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、結晶形Ｂ−１として定義される。
実施例５ 化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−２の調製
２０ｍｇの化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−１を１５ｍｌの遠沈管に入れ、１１ｍｌのアセトニトリルを加えて密封し、６０℃の水浴に入れて加熱して濁った液体を得、上澄みを別の遠沈管に入れ、４℃の冷蔵庫に置いて２−３日間保存した後、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図７に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｂ−２として定義される。
２０ｍｇの化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−１を１５ｍｌの遠沈管に入れ、１１ｍｌのアセトニトリルを加えて密封し、６０℃の水浴に入れて加熱して濁った液体を得、上澄みを別の遠沈管に入れ、４℃の冷蔵庫に置いて２−３日間保存した後、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図７に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｂ−２として定義される。
実施例６ 化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−３の調製
２０ｍｇの化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−１を１５ｍｌの遠沈管に入れ、１１ｍｌのアセ
トンを加えて密封し、６０℃の水浴に入れて加熱溶解し、溶解したサンプルを室温まで冷却し、４℃の冷蔵庫に２−３日間置いた後、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図８に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｂ−３として定義される。
２０ｍｇの化学式Ｘの化合物の結晶形Ｂ−１を１５ｍｌの遠沈管に入れ、１１ｍｌのアセ
トンを加えて密封し、６０℃の水浴に入れて加熱溶解し、溶解したサンプルを室温まで冷却し、４℃の冷蔵庫に２−３日間置いた後、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図８に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｂ−３として定義される。
実施例７ 化学式Ｘの化合物の結晶形Ｃ−１乃至結晶形Ｊの調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基１５ｍｇをサンプルボトルに入れ、対応する溶媒３ｍｌを加えて化合物を完全に溶解させ、一定の体積及び濃度の酸を加え、攪拌棒を加えてサンプルボトルを密封し、それを５０℃の水浴に入れて４時間反応させた後、サンプルボトルを取り出し、室温まで冷却した後、４°Ｃの冷蔵庫に一晩置いて、サンプルを遠心分離機（１００００ｒｐｍ、１０分）で遠心分離し、上澄みを廃棄し、ヒュームフードで沈殿させ、緩徐に揮発により乾燥させて対応する結晶を得た。 溶媒、酸の濃度及び体積の詳細については、表１に示される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基１５ｍｇをサンプルボトルに入れ、対応する溶媒３ｍｌを加えて化合物を完全に溶解させ、一定の体積及び濃度の酸を加え、攪拌棒を加えてサンプルボトルを密封し、それを５０℃の水浴に入れて４時間反応させた後、サンプルボトルを取り出し、室温まで冷却した後、４°Ｃの冷蔵庫に一晩置いて、サンプルを遠心分離機（１００００ｒｐｍ、１０分）で遠心分離し、上澄みを廃棄し、ヒュームフードで沈殿させ、緩徐に揮発により乾燥させて対応する結晶を得た。 溶媒、酸の濃度及び体積の詳細については、表１に示される。
実施例９ 式Ｘのギ酸塩の結晶形Ｋ−１、Ｋ−２の調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩１５ｍｇを量り取って遠沈管に入れ、５００μＬの溶媒を加える。ギ酸塩が完全に溶解した場合、それをヒュームフードに置いて、室温で揮発により乾燥させ、完全に溶解していない場合、それを７５ ℃の水浴に置いて加熱し、完全に溶解すると、室温で冷却させる。固体が沈殿した場合、固体を遠心分離して上澄みを揮発により乾燥させる。固形物が沈殿しなかった場合は、ヒュームフードに置いて、室温で揮発により乾燥させる。加熱しても溶解しないと、シェーカーで２５℃で２４時間（速度１７０ｒｐｍ）振とうした後、上澄みを遠心分離により廃棄し、残りの固体を揮発により乾燥させる。処理方法及び得られた結晶形の詳細については、表２に示される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩１５ｍｇを量り取って遠沈管に入れ、５００μＬの溶媒を加える。ギ酸塩が完全に溶解した場合、それをヒュームフードに置いて、室温で揮発により乾燥させ、完全に溶解していない場合、それを７５ ℃の水浴に置いて加熱し、完全に溶解すると、室温で冷却させる。固体が沈殿した場合、固体を遠心分離して上澄みを揮発により乾燥させる。固形物が沈殿しなかった場合は、ヒュームフードに置いて、室温で揮発により乾燥させる。加熱しても溶解しないと、シェーカーで２５℃で２４時間（速度１７０ｒｐｍ）振とうした後、上澄みを遠心分離により廃棄し、残りの固体を揮発により乾燥させる。処理方法及び得られた結晶形の詳細については、表２に示される。
実施例１０ 化学式Ｘの化合物のギ酸塩の結晶形Ｋ−３の調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩２０ｍｇを１５ｍｌの遠沈管に入れ、６ｍｌのアセトニトリルを加えて密封し、６０℃の水浴に置いてサンプルが完全に溶解するまで加熱し、サンプルを室温まで冷却した後、４℃の冷蔵庫に置いて一晩保存し、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図２０に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｋ−３として定義される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩２０ｍｇを１５ｍｌの遠沈管に入れ、６ｍｌのアセトニトリルを加えて密封し、６０℃の水浴に置いてサンプルが完全に溶解するまで加熱し、サンプルを室温まで冷却した後、４℃の冷蔵庫に置いて一晩保存し、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図２０に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｋ−３として定義される。
実施例１１ 化学式Ｘの化合物のギ酸塩の結晶形Ｋ−４の調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩２０ｍｇを１５ｍｌの遠沈管に入れ、６．５ｍｌのアセトンを加えて密封し、６０℃の水浴に置いてサンプルが完全に溶解するまで加熱し、サンプルを室温まで冷却した後、４℃の冷蔵庫に置いて一晩保存し、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図２１に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｋ−４として定義される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物のギ酸塩２０ｍｇを１５ｍｌの遠沈管に入れ、６．５ｍｌのアセトンを加えて密封し、６０℃の水浴に置いてサンプルが完全に溶解するまで加熱し、サンプルを室温まで冷却した後、４℃の冷蔵庫に置いて一晩保存し、取り出して遠心分離・乾燥し、オフホワイトの粉末を得た。得られた結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが図２１に示され（２θ角がマークされた。）、酸と塩基とのモル比が１．２：１である。本願では、この結晶形は、結晶形Ｋ−４として定義される。
実施例１２ 化学式Ｘの化合物の遊離塩基の結晶形Ｉの調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基を、ジエチレングリコールジエチルエーテルで室温で４時間スラリー化させ、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄した後、フィルターケーキをまたジエチレングリコールジエチルエーテルで室温で一晩スラリー化させ、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄・乾燥してオフホワイトの粉末を得た。得られた粉末は、粉末Ｘ線回折パターンが図２２に示され（２θ角がマークされた。）、融点が１９９−１２０℃であり、本願において化学式Ｘの化合物の遊離塩基の結晶形Ｉとして定義される。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基を、ジエチレングリコールジエチルエーテルで室温で４時間スラリー化させ、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄した後、フィルターケーキをまたジエチレングリコールジエチルエーテルで室温で一晩スラリー化させ、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄・乾燥してオフホワイトの粉末を得た。得られた粉末は、粉末Ｘ線回折パターンが図２２に示され（２θ角がマークされた。）、融点が１９９−１２０℃であり、本願において化学式Ｘの化合物の遊離塩基の結晶形Ｉとして定義される。
実施例１３ 化学式Ｘの化合物の遊離塩基の結晶形ＩＩ−ＩＶの調製
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基１０ｍｇを量り取ってサンプルボトルに入れ、完全に溶解させるように又は１１ｍｌまで１００μＬ又は２００μＬ又は５
００μＬの溶媒をボトルに徐々に加える。得られた溶液又は懸濁液をヒュームフードに置いて、緩徐に揮発させて固体を沈殿させる。実験結果を表３に示す。
実施例１の方法で得られた化学式Ｘの化合物の遊離塩基１０ｍｇを量り取ってサンプルボトルに入れ、完全に溶解させるように又は１１ｍｌまで１００μＬ又は２００μＬ又は５
００μＬの溶媒をボトルに徐々に加える。得られた溶液又は懸濁液をヒュームフードに置いて、緩徐に揮発させて固体を沈殿させる。実験結果を表３に示す。
実施例１４ 安定性実験
１．結晶形Ａ及び結晶形Ｂ−１の安定性実験
（Ａ）適切な量のサンプルを量り取り、室温及び加速条件（４０℃／ ７５％ＲＨ）でオープンに置き、０、７、１４、２８日間の時点を取る。
（Ｂ）結晶形Ａを６０℃のオーブンに置き、１４、３２日間の時点を取る。
ＨＰＬＣで含有量及び関連物質の変化を検出し、同時にＸＲＤを測定することで、結晶形の安定性を調査する。
＊ ２８日間の含有量は明らかに高く、測定には誤差がある。
備考：結晶形Ｂ−１は、４０℃を超える条件下で分解して酸を除去するため、６０℃の条件が実験に含まれない。
結晶形Ａ及び結晶形Ｂ−１は、室温及び加速条件下で、含有量が明らかに変化せず、不純物のピークが生じなく、化学的性質が安定している。
結晶形Ａは、６０℃条件下で、含有量及び関連物質が明らかに変化せず、化学的性質が安定している。
加速条件下で２８日間、結晶形Ａ及び結晶形Ｂ−１は、ＸＲＤパターンの特徴的なピークが変化せず、結晶形が安定している（図２９、３０に示すように）。
６０℃の高温条件下で１４日間及び３２日間、結晶形Ａは変化せず、結晶形が安定している（図３１、３２に示すように）。
１．結晶形Ａ及び結晶形Ｂ−１の安定性実験
（Ａ）適切な量のサンプルを量り取り、室温及び加速条件（４０℃／ ７５％ＲＨ）でオープンに置き、０、７、１４、２８日間の時点を取る。
（Ｂ）結晶形Ａを６０℃のオーブンに置き、１４、３２日間の時点を取る。
ＨＰＬＣで含有量及び関連物質の変化を検出し、同時にＸＲＤを測定することで、結晶形の安定性を調査する。
備考：結晶形Ｂ−１は、４０℃を超える条件下で分解して酸を除去するため、６０℃の条件が実験に含まれない。
結晶形Ａ及び結晶形Ｂ−１は、室温及び加速条件下で、含有量が明らかに変化せず、不純物のピークが生じなく、化学的性質が安定している。
結晶形Ａは、６０℃条件下で、含有量及び関連物質が明らかに変化せず、化学的性質が安定している。
加速条件下で２８日間、結晶形Ａ及び結晶形Ｂ−１は、ＸＲＤパターンの特徴的なピークが変化せず、結晶形が安定している（図２９、３０に示すように）。
６０℃の高温条件下で１４日間及び３２日間、結晶形Ａは変化せず、結晶形が安定している（図３１、３２に示すように）。
実施例１５ 溶解度試験
１）５−２０ ｍｇ程度の結晶形Ｉを遠沈管に量り取り、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８、ｐＨ７．４の媒質をそれぞれ２００μＬ加えると、媒質が濁り、遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分 ）し、上澄みを取り、１００倍希釈してから液相に入れる。
２）５ｍｇ程度の結晶形Ａ、結晶形Ｂ−１、及び結晶形Ｋ−１を遠沈管に量り取り、Ｈ２Ｏ、０．１ＭＨＣｌ、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８及びｐＨ７．４の水性媒質、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、及びテトラヒドロフランの７つの有機溶媒をそれぞれ２００μＬ加え、超音波で溶解させる。遠沈管内の一部の化合物が完全に溶解した後、５ｍｇ−１０ｍｇ程度加えて溶液を濁らせる。結晶形 Ｋ−１は、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メタノールの４つの有機溶媒、及び上記の５種の水性媒質においては澄んだ溶液であり、結晶形Ｂ−１は、アセトン及びメタノールにおいては澄んだ溶液である。
３）澄んだ溶液を１００倍希釈してから液相に入れ、濁った溶液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分）し、上澄みを取り、１０−１００倍希釈してから液相に入れる。液相法を表５に、実験結果を表６に示す。
上記の表からわかるように、（１）結晶形Ｉは、５０％アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及びテトラヒドロフランへの溶解度が比較的大きく、アセトニトリル、アセトン、Ｎ−ヘプタン及びジメチルスルホキシドへの溶解度が比較的小さく、水性媒質への溶解度が比較的小さい（０．１Ｍ ＨＣｌへの溶解度が大きい）ものであり、（２）結晶形Ｋ−１は、有機溶媒及び水性媒質のいずれもへの溶解度が１１−４５ ｍｇ ／ ｍｌに達することができるほど比較的大きいものであり、（３）結晶形Ｂ−１は、メタノール、エタノール、アセトンへの溶解度が比較的大きく、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルへの溶解度が比較的小さく、水性媒質への溶解度が２５ｍｇ ／ ｍｌを超えて比較的大きいものであり、（３）結晶形Ａは、メタノール及びエタノールへの溶解度が大きく、他の有機溶媒への溶解度が小さく、水性媒質への溶解度が１１ｍｇ ／ ｍｌを超えて比較的大きいものである。要約すると、最も溶解度が優れるのは結晶形Ｋ−１であり、次は結晶形Ｂ−２と結晶形Ａ
であり、最も溶解度が小さいのは結晶形Ｉである。
１）５−２０ ｍｇ程度の結晶形Ｉを遠沈管に量り取り、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８、ｐＨ７．４の媒質をそれぞれ２００μＬ加えると、媒質が濁り、遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分 ）し、上澄みを取り、１００倍希釈してから液相に入れる。
２）５ｍｇ程度の結晶形Ａ、結晶形Ｂ−１、及び結晶形Ｋ−１を遠沈管に量り取り、Ｈ２Ｏ、０．１ＭＨＣｌ、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８及びｐＨ７．４の水性媒質、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、及びテトラヒドロフランの７つの有機溶媒をそれぞれ２００μＬ加え、超音波で溶解させる。遠沈管内の一部の化合物が完全に溶解した後、５ｍｇ−１０ｍｇ程度加えて溶液を濁らせる。結晶形 Ｋ−１は、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、メタノールの４つの有機溶媒、及び上記の５種の水性媒質においては澄んだ溶液であり、結晶形Ｂ−１は、アセトン及びメタノールにおいては澄んだ溶液である。
３）澄んだ溶液を１００倍希釈してから液相に入れ、濁った溶液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分）し、上澄みを取り、１０−１００倍希釈してから液相に入れる。液相法を表５に、実験結果を表６に示す。
上記の表からわかるように、（１）結晶形Ｉは、５０％アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及びテトラヒドロフランへの溶解度が比較的大きく、アセトニトリル、アセトン、Ｎ−ヘプタン及びジメチルスルホキシドへの溶解度が比較的小さく、水性媒質への溶解度が比較的小さい（０．１Ｍ ＨＣｌへの溶解度が大きい）ものであり、（２）結晶形Ｋ−１は、有機溶媒及び水性媒質のいずれもへの溶解度が１１−４５ ｍｇ ／ ｍｌに達することができるほど比較的大きいものであり、（３）結晶形Ｂ−１は、メタノール、エタノール、アセトンへの溶解度が比較的大きく、アセトニトリル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルへの溶解度が比較的小さく、水性媒質への溶解度が２５ｍｇ ／ ｍｌを超えて比較的大きいものであり、（３）結晶形Ａは、メタノール及びエタノールへの溶解度が大きく、他の有機溶媒への溶解度が小さく、水性媒質への溶解度が１１ｍｇ ／ ｍｌを超えて比較的大きいものである。要約すると、最も溶解度が優れるのは結晶形Ｋ−１であり、次は結晶形Ｂ−２と結晶形Ａ
であり、最も溶解度が小さいのは結晶形Ｉである。
実施例１６ 吸放湿性試験
結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ−１及び結晶形Ｋ−１のＤＶＳ試験結果は、それぞれ図３３−３６に示される。２５℃の条件下、湿度が８０％ＲＨに上昇すると、結晶形Ｉ の吸湿重量増加は８．８４％で吸湿性があり、結晶形Ａの吸湿重量増加は０．６１３％でわずかに吸湿性があり、結晶形Ｂ−１の吸湿重量増加は６．８８で吸湿性がある。結晶形Ｋ−１は、８０％の湿度下での吸湿重量増加が３０．７４％であるため、この化合物は高吸湿性の薬剤である。
結晶形Ｉ、結晶形Ａ、結晶形Ｂ−１及び結晶形Ｋ−１のＤＶＳ試験結果は、それぞれ図３３−３６に示される。２５℃の条件下、湿度が８０％ＲＨに上昇すると、結晶形Ｉ の吸湿重量増加は８．８４％で吸湿性があり、結晶形Ａの吸湿重量増加は０．６１３％でわずかに吸湿性があり、結晶形Ｂ−１の吸湿重量増加は６．８８で吸湿性がある。結晶形Ｋ−１は、８０％の湿度下での吸湿重量増加が３０．７４％であるため、この化合物は高吸湿性の薬剤である。
実施例１７ インビトロキナーゼ試験
組換えＣＤＫ１、ＣＣＮＢ１及びＣＤＫ９、ＣＣＮＴはＢＰＳから購入され、ＣＤＫ２、ＣＣＮＡ１、ＣＤＫ４、ＣＣＮＤ１及びＣＤＫ６、ＣＣＮＤ１はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入され、ＣＤＫ４、ＣｙｃＤ３、ＣＤＫ６、及びＣｙｃＤ３はＣａｒｎａから購入された。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈから購入された。基質Ｕｌｉｇｈｔ−４ＥＢＰ１及び対応する検出抗体は、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒから購入された。検出システムには、ＰｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒのＬＡＮＣＥＵｌｔｒａシステムが採用された。
キナーゼ実験では、試験される化合物を８つの勾配点で１：３の比率で希釈し、反応プレートに加え、適切な量のリコンビナーゼを加えた。次に、所定濃度のＡＴＰとＵｌｉｇｈｔ−４ＥＢＰ１とのプレミックスを含む緩衝液［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭＮＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ＴＣＥＰ］を添加し、室温でキナーゼ反応を開始させた。適切な反応時間の後、１０ｍＭ ＥＤＴＡと検出抗体をあらかじめ混合した検出溶液を加え、室温で１時間反応させた後、Ｔｅｃａｎ ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｐｒｏで蛍光値を読み取った。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメーターモデルをフィッティングすることにより計算された。結果は、表７に示される。
上記の表から、化学式Ｘの化合物は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して強い阻害活性を有するが、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、ＣＤＫ４／６に対する選択的阻害活性を有することが分かる。これに対し、比較化合物１（具体的な構造は以下に示され、ＷＯ２０１２０１０７０４の実施例Ｉ−４４に参照）は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して強い阻害活性を有するが、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性も強く、ＣＤＫ４／６に対する選択的阻害活性を示していない。
組換えＣＤＫ１、ＣＣＮＢ１及びＣＤＫ９、ＣＣＮＴはＢＰＳから購入され、ＣＤＫ２、ＣＣＮＡ１、ＣＤＫ４、ＣＣＮＤ１及びＣＤＫ６、ＣＣＮＤ１はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入され、ＣＤＫ４、ＣｙｃＤ３、ＣＤＫ６、及びＣｙｃＤ３はＣａｒｎａから購入された。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈから購入された。基質Ｕｌｉｇｈｔ−４ＥＢＰ１及び対応する検出抗体は、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒから購入された。検出システムには、ＰｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒのＬＡＮＣＥＵｌｔｒａシステムが採用された。
キナーゼ実験では、試験される化合物を８つの勾配点で１：３の比率で希釈し、反応プレートに加え、適切な量のリコンビナーゼを加えた。次に、所定濃度のＡＴＰとＵｌｉｇｈｔ−４ＥＢＰ１とのプレミックスを含む緩衝液［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭＮＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ＴＣＥＰ］を添加し、室温でキナーゼ反応を開始させた。適切な反応時間の後、１０ｍＭ ＥＤＴＡと検出抗体をあらかじめ混合した検出溶液を加え、室温で１時間反応させた後、Ｔｅｃａｎ ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｐｒｏで蛍光値を読み取った。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔソフトウェアの４パラメーターモデルをフィッティングすることにより計算された。結果は、表７に示される。
上記の表から、化学式Ｘの化合物は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して強い阻害活性を有するが、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、ＣＤＫ４／６に対する選択的阻害活性を有することが分かる。これに対し、比較化合物１（具体的な構造は以下に示され、ＷＯ２０１２０１０７０４の実施例Ｉ−４４に参照）は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して強い阻害活性を有するが、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性も強く、ＣＤＫ４／６に対する選択的阻害活性を示していない。
実施例１８ 薬物動態学及び脳内分布試験
実験方法
試験動物：ＳＬＡＣ会社から提供された健康な成体雄ＳＤラット（体重２１０−２３０ｇ、１２匹、一晩絶食、投与後４時間給餌）。経口液剤の調製：４０．１４ｍｇの化合物Ｐ−５３を清浄な試験管に量り取り、３６．４７９ ｍｌの０．５％ＨＰＣ−Ｈ（ＴＣＩ、Ｅ６ＺＱＡ）酢酸緩衝液（ｐＨ ４．５）を試験管に加え、試験管を１−２分間ボルテックスさせる。超音波で２０−２５分間処理し、２０−２５分間攪拌する。
ＳＤラットに胃内投与（１０ ｍｇ ／ Ｋｇ（１０ ｍｌ ／ Ｋｇ））を行い、投与後０．５、１、２、４時間の４つの時点でサンプルを収集する。血漿サンプルのみは連続的に収集され、脳組織と脳脊髄液は各時点で収集される。
血液サンプルの収集：動物を手動で制御し、尾静脈から約１５０ μｌの血液を収集し、各時点でＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに入れる。１５分以内に、血液サンプルを湿った氷に置き、遠心分離（２０００ｇ、４℃で５分）して血漿サンプルを得た。
脳組織の収集：動物の頭皮の真ん中に切れ目を作ってから、皮膚を収縮させる。小さな骨ナイフと骨鉗子で頭蓋骨を頭の後ろに動かす。へらで脳を取り除き、冷たい塩水ですすぐ。脳をらせん状のチューブに入れ、分析するまでチューブを−７０°Ｃで保管する。
脳脊髄液の収集：深い麻酔下で尾静脈に空気を注入することにより、動物を安楽死させる。後頭骨と環椎をマーカーとして、バタフライニードルでシスターナマグナを直接突き刺することで、脳脊髄液を収集する。収集中、サンプルの色の変化を監視するために、背景として一枚の白い紙をニードルの上に置いている。色の変化を観察するときは、色の変化の上でＰＥチューブをすばやく閉じ、クランプされた部分の上で切断し、きれいなサンプルをシリンジに吸い込む。
サンプルの保存と処理：血漿、脳、脳脊髄液のサンプルは、一時的に乾燥氷に保存され、その後、長期保存のために−８０°Ｃの冷蔵に移される。
分析方法：ＳＤラットの血漿及び脳をマトリックスとし、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅを内部標準物質とし、ＬＣＭＳＭＳ−００２（ＡＰＩ−４０００、トリプル四重極）を採用してテスト・分析を行うことになる。３０ μｌの血漿サンプルと脳組織サンプルを採取し、１００ Ｎｇ ／ ｍｌの内部標準物質（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む２００ μｌのアセトニトリルを加え、それらを混合して１０分間ボルテックスし、５８００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その後、２ μｌの遠心分離された上澄みを採取してＬＣ−ＭＳ ／ ＭＳ分析を行う。１０ μｌの脳脊髄液サンプルを採取し、１０ μｌのメタノール／水（１／１）と１００ Ｎｇ ／ ｍｌの内部標準物質（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む６０ μｌのアセトニトリルを加え、それらを混合して５分間ボルテックスし、その後、２ μｌの遠心分離された上澄みを採取してＬＣ−ＭＳ ／ ＭＳ分析を行う。ＬＣ ／ ＭＳ
／ ＭＳ法により薬物濃度を測定し、ラットの血漿内、脳組織内、脳脊髄液内の薬物動
態学のパラメーターは、表８に示される。
表８から、化学式Ｘの化合物は、血液脳関門を通過でき、脳内によく分布しており、脳透過性が良好であることがわかった。
実験方法
試験動物：ＳＬＡＣ会社から提供された健康な成体雄ＳＤラット（体重２１０−２３０ｇ、１２匹、一晩絶食、投与後４時間給餌）。経口液剤の調製：４０．１４ｍｇの化合物Ｐ−５３を清浄な試験管に量り取り、３６．４７９ ｍｌの０．５％ＨＰＣ−Ｈ（ＴＣＩ、Ｅ６ＺＱＡ）酢酸緩衝液（ｐＨ ４．５）を試験管に加え、試験管を１−２分間ボルテックスさせる。超音波で２０−２５分間処理し、２０−２５分間攪拌する。
ＳＤラットに胃内投与（１０ ｍｇ ／ Ｋｇ（１０ ｍｌ ／ Ｋｇ））を行い、投与後０．５、１、２、４時間の４つの時点でサンプルを収集する。血漿サンプルのみは連続的に収集され、脳組織と脳脊髄液は各時点で収集される。
血液サンプルの収集：動物を手動で制御し、尾静脈から約１５０ μｌの血液を収集し、各時点でＫ２ＥＤＴＡを含むチューブに入れる。１５分以内に、血液サンプルを湿った氷に置き、遠心分離（２０００ｇ、４℃で５分）して血漿サンプルを得た。
脳組織の収集：動物の頭皮の真ん中に切れ目を作ってから、皮膚を収縮させる。小さな骨ナイフと骨鉗子で頭蓋骨を頭の後ろに動かす。へらで脳を取り除き、冷たい塩水ですすぐ。脳をらせん状のチューブに入れ、分析するまでチューブを−７０°Ｃで保管する。
脳脊髄液の収集：深い麻酔下で尾静脈に空気を注入することにより、動物を安楽死させる。後頭骨と環椎をマーカーとして、バタフライニードルでシスターナマグナを直接突き刺することで、脳脊髄液を収集する。収集中、サンプルの色の変化を監視するために、背景として一枚の白い紙をニードルの上に置いている。色の変化を観察するときは、色の変化の上でＰＥチューブをすばやく閉じ、クランプされた部分の上で切断し、きれいなサンプルをシリンジに吸い込む。
サンプルの保存と処理：血漿、脳、脳脊髄液のサンプルは、一時的に乾燥氷に保存され、その後、長期保存のために−８０°Ｃの冷蔵に移される。
分析方法：ＳＤラットの血漿及び脳をマトリックスとし、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅを内部標準物質とし、ＬＣＭＳＭＳ−００２（ＡＰＩ−４０００、トリプル四重極）を採用してテスト・分析を行うことになる。３０ μｌの血漿サンプルと脳組織サンプルを採取し、１００ Ｎｇ ／ ｍｌの内部標準物質（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む２００ μｌのアセトニトリルを加え、それらを混合して１０分間ボルテックスし、５８００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その後、２ μｌの遠心分離された上澄みを採取してＬＣ−ＭＳ ／ ＭＳ分析を行う。１０ μｌの脳脊髄液サンプルを採取し、１０ μｌのメタノール／水（１／１）と１００ Ｎｇ ／ ｍｌの内部標準物質（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む６０ μｌのアセトニトリルを加え、それらを混合して５分間ボルテックスし、その後、２ μｌの遠心分離された上澄みを採取してＬＣ−ＭＳ ／ ＭＳ分析を行う。ＬＣ ／ ＭＳ
／ ＭＳ法により薬物濃度を測定し、ラットの血漿内、脳組織内、脳脊髄液内の薬物動
態学のパラメーターは、表８に示される。
表８から、化学式Ｘの化合物は、血液脳関門を通過でき、脳内によく分布しており、脳透過性が良好であることがわかった。
実施例１９ 医薬組成物
以下の成分から結晶形Ａの錠剤を調製する。
従来の方法により、結晶形Ａとスターチを混合・ふるい分けした後、上記の他の成分と均一に混合し、直接錠剤に圧縮する。
以下の成分から結晶形Ａの錠剤を調製する。
実施例２０ 医薬組成物
以下の成分から結晶形Ｉのカプセルを調製する。
従来の方法により、結晶形Ｉとスターチを混合・ふるい分けした後、上記の他の成分と均一に混合し、通常の透明なカプセルに充填する。
本発明で言及されるすべての文献は、各文献が参照として個別に引用されるように、本出願において参照として引用される。なお、当業者は、本発明の上記の教示内容を読んだ上で、本発明に様々な変更又は修正を行うことができ、これらの同等物も、本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内に入る。
以下の成分から結晶形Ｉのカプセルを調製する。
本発明で言及されるすべての文献は、各文献が参照として個別に引用されるように、本出願において参照として引用される。なお、当業者は、本発明の上記の教示内容を読んだ上で、本発明に様々な変更又は修正を行うことができ、これらの同等物も、本出願の添付の特許請求の範囲によって定義される範囲内に入る。
本発明の第１態様において、化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、化学式Ｘの化合物の結晶多形体、若しくは化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩の結晶多形体が提供される。
他の好ましい例において、前記化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩、化学式Ｘの化合物の結晶多形体、若しくは化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩の結晶多形体は、無水形態、水和物形態又は溶媒和物の形態のものである。
他の好ましい例において、ステップ（Ｉ）にて、結晶化処理の温度は、５−３０℃、好ましくは１０−２０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩ）にて、結晶化処理の温度は、０−６０℃、好ましくは５−４０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＩＩ）にて、結晶化処理の温度は、０−６０℃、好ましくは５−４０℃である。
他の好ましい例において、ステップ（ＩＶ）にて、結晶化処理の温度は、０−６０℃、好ましくは５−４０℃である。
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の結果、化学式Ｘの化合物の一連の遊離塩基結晶多形体、塩、及び塩の結晶多形体は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有するとともに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、著しいＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対する選択性を有することが見出された。この研究により、化学式Ｘの化合物の一連の遊離塩基結晶多形体、その塩、及び塩の結晶多形体は、物理的及び化学的安定性が優れているだけでなく、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの関連薬理活性も優れていることが見出されたため、薬物としてのさらなる発展の可能性がある。
化学式Ｘの化合物
本発明において、化学式Ｘの化合物は、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンであって、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有するとともに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、著しいＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対する選択性を有するものである。
本発明において、化学式Ｘの化合物は、２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−３，８−ジヒドロイミダゾ［４’，５’，４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−５−アミンであって、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有するとともに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対する阻害活性が弱く、著しいＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対する選択性を有するものである。
Claims (10)
- 化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体であって、
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、 クエン酸塩、フマル酸塩及びギ酸塩からなるグループから選択されるものである、ことを特徴とする化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体。 - 前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、及びギ酸塩からなるグループから選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体。
- 前記結晶多形体は、
下記のグループＡ１の回折角２θ（°）の値：４．４７±０．２、８．９３±０．２、１３．４１±０．２、１３．９８±０．２、１５．７７±０．２、１６．５２±０．２、１７．１８±０．２、１８．０６±０．２、１８．６１±０．２、１９．１６±０．２、２１．５０±０．２、２２．２６±０．２ 、２３．４３±０．２、２３．８４±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のマレイン酸塩のＡ形の結晶である結晶形Ａと、
下記のグループＢ−１−１の回折角２θ（°）の値：４．９３±０．２、６．７８±０．２、８．０４±０．２、９．８２±０．２、１２．４６±０．２、１４．７５±０．２、１５．３２±０．２、２１．１７±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−１形の結晶である結晶形Ｂ−１と、
下記のグループＢ−２−１の回折角２θ（°）の値：４．５６±０．２、１１．４１±０．２、１３．６０±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−２形の結晶である結晶形Ｂ−２と、
下記のグループＢ−３−１の回折角２θ（°）の値：５．０３±０．２、９．９７±０．２、１４．９６±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の塩酸塩のＢ−３形の結晶である結晶形Ｂ−３と、
下記のグループＣ−１−１の回折角２θ（°）の値：９．１３±０．２、９．７１±０．２、１０．５０±０．２、１１．１９±０．２、１３．７２±０．２、１３．９４±０．２、１５．７０±０．２、１６．７９±０．２、２２．４６±０．２、２３．８７±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の硫酸塩のＣ−１形の結晶である結晶形Ｃ−１と、
下記のグループＣ−２−１の回折角２θ（°）の値：１０．４７±０．２、１４．７８±０．２、１５．７２±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の硫酸塩のＣ−２形の結晶である結晶形Ｃ−２と、
下記のグループＤ１の回折角２θ（°）の値：７．９９±０．２、９．７４±０．２、１０．５３±０．２、１２．３７±０．２、１４．６４±０．２、１５．２１±０．２、２１．０４±０．２、２２．１１±０．２、２３．０３±０．２、２３．３８±０．２、２４．４５±０．２、２７．２２±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パター
ンを有する化学式Ｘの化合物の臭化水素酸塩のＤ形の結晶である結晶形Ｄと、
下記のグループＥ１の回折角２θ（°）の値：６．４３±０．２、１０．０２±０．２、１１．６３±０．２、１６．０７±０．２、１９．３３±０．２、２２．５９±０．２、２５．８８±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のＬ−酒石酸塩のＥ形の結晶である結晶形Ｅと
下記のグループＦ１の回折角２θ（°）の値：１２．０３±０．２、１７．２６±０．２、１９．６５±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のリン酸塩のＦ形の結晶である結晶形Ｆと、
下記のグループＧ１の回折角２θ（°）の値：９．１３±０．２、１０．１３±０．２、１１．０６±０．２、１２．３８±０．２、１３．０４±０．２、１４．０７±０．２、１４．７２±０．２、１５．３３±０．２、１９．１６±０．２、２０．３１±０．２、２４．８３±０．２、２８．０４±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のクエン酸塩のＧ形の結晶である結晶形Ｇと、
下記のグループＨ−１−１の回折角２θ（°）の値：５．３７±０．２、１０．７４±０．２、１７．６７±０．２、１９．０８±０．２、１９．３５±０．２、２０．１１±０．２、２１．２５±０．２、２２．８４±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のフマル酸塩のＨ−１形の結晶である結晶形Ｈ−１と、
下記のグループＨ−２−１の回折角２θ（°）の値：５．６９±０．２、１１．６７±０．２、１４．３９±０．２、２１．１５±０．２、２３．４９±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のフマル酸塩のＨ−２形の結晶である結晶形Ｈ−２と、
下記のグループＪ１の回折角２θ（°）の値：１０．６４±０．２、１８．７０±０．２、２０．５５±０．２、２０．８６±０．２、２１．５８±０．２、２２．１６±０．２、２３．０５±０．２、２４．３９±０．２、２４．７５±０．２、２７．１８±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のメタンスルホン酸塩のＪ形の結晶である結晶形Ｊと、
下記のグループＫ−１−１の回折角２θ（°）の値：４．８０±０．２、８．４３±０．２、９．６３±０．２、９．８８±０．２、１２．０８±０．２、１３．８７±０．２、１４．６３±０．２、１８．０２±０．２、１９．４４±０．２、２０．０５±０．２、２０．６４±０．２、２２．４７±０．２、２３．６８±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−１形の結晶である結晶形Ｋ−１と、
下記のグループＫ−２−１の回折角２θ（°）の値：５．２３±０．２、１７．０５±０．２、１７．３１±０．２、２１．２８±０．２、２２．５０±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−２形の結晶である結晶形Ｋ−２と、
下記のグループＫ−３−１の回折角２θ（°）の値：４．５１±０．２、５．２７±０．２、１３．７６±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−３形の結晶である、結晶形Ｋ−３と、
下記のグループＫ−４−１の回折角２θ（°）の値：１３．２６±０．２、１５．０４±０．２、１６．１８±０．２、１９．０９±０．２、２１．５４±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物のギ酸塩のＫ−４形の結晶である結晶形Ｋ−４と、
グループＩ−１の回折角２θ（°）の値：６．２０±０．２、６．６８±０．２、１３．４２±０．２、２１．３１±０．２、２２．５６±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の結晶形Ｉと、
グループＩＩ−１の回折角２θ（°）の値：１３．２７±０．２、１５．０３±０．２、１６．２０±０．２、１９．０９±０．２、２１．５６±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＩと、
グループＩＩＩ−１の回折角２θ（°）の値：５．２３±０．２、１７．０２±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＩＩと、
グループＩＶ−１の回折角２θ（°）の値：５．２５±０．２、１１．９４±０．２、１２．２３±０．２、１４．４２±０．２、１６．６５±０．２の際にピークが存在する粉末Ｘ線回折パターンを有する化学式Ｘの化合物の結晶形ＩＶと、からなるグループから選択されるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体。 - 前記結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１で表現され、
前記結晶形Ｂ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図４で表現され、
前記結晶形Ｂ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図７で表現され、
前記結晶形Ｂ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８で表現され、
前記結晶形Ｃ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図９で表現され、
前記結晶形Ｃ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１０で表現され、
前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１１で表現され、
前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１２で表現され、
前記結晶形Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１３で表現され、
前記結晶形Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１４で表現され、
前記結晶形Ｈ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１５で表現され、
前記結晶形Ｈ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１６で表現され、
前記結晶形Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１７で表現され、
前記結晶形Ｋ−１の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１８で表現され、
前記結晶形Ｋ−２の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１９で表現され、
前記結晶形Ｋ−３の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２０で表現され、
前記結晶形Ｋ−４の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２１で表現される、ことを特徴とする請求項３に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体。 - 前記結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２２で表現され、
前記結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２５で表現され、
前記結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２６で表現され、
前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２７で表現される、ことを特徴とする請求項３に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体。 - 化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体を調製する方法であって、
（１）溶媒において、化合物２ａを化合物３ａと反応させて化学式Ｘの化合物を形成するステップと、
（２）限定ないで、化学式Ｘの化合物と酸に塩を形成する反応を行わせて薬学的に許容可能な塩を形成するステップと、
（３）限定ないで、ステップ（１）又はステップ（２）で形成された化学式Ｘの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に結晶化処理を行って結晶多形体を得るステップと、を含む、ことを特徴とする方法。 - 医薬組成物であって、（ａ）請求項１に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体と、（ｂ）薬学的に許容可能なキャリアとを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項１に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体、又は請求項７に記載の医薬組成物が、疾患又は症状を治療するための薬物の調製における使用であって、前記疾患又は症状は、がん、異常な細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線による造血毒性疾患、又はその組み合わせから選択されるものである、使用。
- 前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎臓がん、皮膚がん、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、 脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛癌、又は小児腫瘍から選択されるものである、ことを特徴とする請求項８に記載の使用。
- ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６の活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験者に対して、治療的有効量の請求項１に記載の化学式Ｘの化合物の薬学的に許容可能な塩及びその結晶多形体、又は請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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