JP2021521181A - 抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの処置のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
トランスフェリン受容体(CD71)(以下、「TfR」と呼ばれる)は、それぞれがおよそ90kDaの2つの760アミノ酸モノマーからなるジスルフィド連結されたホモダイマー膜貫通糖タンパク質である。TfRは、鉄取り込みおよび細胞成長の制御において極めて重要な役割を果たす(Gillら、N Engl J Med.、332、1744〜1748、1995;Hermineら、N Engl J Med.、332、1749〜1751、1995)。二鉄トランスフェリンが、それの細胞表面受容体と結合した時、それは、クラスリン被覆ピットを介して酸性小胞へ内部移行し、そこで、鉄−トランスフェリン複合体は解離する。放出後、受容体およびアポトランスフェリンは、細胞表面へ戻ってリサイクルする。
したがって、本発明者らは、そのようなADCを開発している。本発明は、実に、本発明のADC(すなわち、特定のリンカーおよび薬物と組み合わされた特異的抗TfR抗体を含むADC)が以下の利点を有することを示す予期せぬ結果に依存する:
− A24およびADCは、TfRを発現する細胞へ類似した結合効力を有する;
− ADCは、CD71陽性細胞のみのアポトーシスを誘導する;
− ADCは、複数の細胞株において効率的である;
− ADCは、インビトロで、およびまたインビボでも効率的である;
− ADCは、インビボで、オフターゲット効果も(例えば、炎症促進性サイトカインを放出しない)毒性効果も引き起こさない。
− Abが、抗TfR抗体であり、
− Lが、前記抗体と結合したリンカー分子であり、前記リンカー分子が式(II):
− Zが、Lと結合したバリン−シトルリンのジペプチドであり、
− Xが、Zと結合したアミノベンジルエステル自壊性基であり、
− Dが、Xと結合した薬物である、
ADCに関する。
他の実施形態と組み合わせることができる別の特定の実施形態において、前記抗体は、完全長抗体、または抗原結合部分を含有する抗体断片を含む。
他の実施形態と組み合わせることができる別の特定の実施形態において、前記抗体は、10nM以下のKD、好ましくは1nM以下のKDでトランスフェリン受容体と結合する。
他の実施形態と組み合わせることができる別の特定の実施形態において、前記抗体はヒト化抗体である。
他の実施形態と組み合わせることができる別の特定の好ましい実施形態において、前記抗TfR抗体は以下:
(a)配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、配列番号3のHCDR3を含む可変重鎖ポリペプチド、ならびに配列番号4のLCDR1、配列番号5のLCDR2、および配列番号6のLCDR3を含む可変軽鎖ポリペプチド;
(b)配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、配列番号3のHCDR3を含む可変重鎖ポリペプチド、ならびに配列番号4のLCDR1、配列番号8のLCDR2、および配列番号6のLCDR3を含む可変軽鎖ポリペプチド;
(c)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号13のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(d)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号14のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(e)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号15のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(f)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号13のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(g)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号14のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(h)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号15のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド
のいずれかを含む。
− 上記で定義されているような抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で宿主細胞を培養するステップ、
− 抗体を単離するステップ、
− 式(V):
− 式(V)のリンカーL−Z−Xと結合したモノメチルオーリスタチンEに前記抗体をコンジュゲートするステップ。
本開示がより容易に理解され得るように、まず、ある特定の用語が定義される。追加の定義は、詳細な説明を通して示される。
本明細書で用いられる場合、用語「ADCC」または「抗体依存性細胞毒性」活性は、細胞枯渇活性を指す。ADCC活性は、市販されているADCCアッセイ、例えば、Promegaの参照番号G7015により商品化されているようなADCC Reporter Bioassayにより測定することができる。
本明細書で用いられる場合、用語「アミノベンジルエステル自壊性基」は、自壊性基として機能するアミノベンジルエステル基を指す。そのような基は、式(III)の化合物により表される。「自壊性基」は、(i)少なくとも2つの他の化学的部分を安定な分子へと一緒に共有結合性に連結する能力があり、(ii)酵素切断を用いて、その分子由来の、間隔を空けて配置された化学的部分の1つから放出され得、および(iii)酵素切断後、その分子の残りから自発的に切断して、間隔を空けて配置された化学的部分の他方を放出することができる、二官能性化学的部分として定義され得る。
本開示の抗体は、抗TfR抗体である。好ましくは、そのような抗体には、単離され、下記の表1に記載されているように可変重鎖および軽鎖アミノ酸配列ならびにヒト定常アイソタイプによって構造的に特徴づけられた、ヒト化組換え抗体mAb1〜mAb16が挙げられる。
(a)配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、配列番号3のHCDR3を含む可変重鎖ポリペプチド、ならびに配列番号4のLCDR1、配列番号5のLCDR2、および配列番号6のLCDR3を含む可変軽鎖ポリペプチド;
(b)配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、配列番号3のHCDR3を含む可変重鎖ポリペプチド、ならびに配列番号4のLCDR1、配列番号8のLCDR2、および配列番号6のLCDR3を含む可変軽鎖ポリペプチド;
(c)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号13のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(d)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号14のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(e)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号15のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(f)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号13のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(g)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号14のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(h)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号15のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド
のいずれかを含む。
(i)それは、SPRによって測定される場合、10nM以下のKD、好ましくは1nM以下のKDでトランスフェリン受容体と結合する;
(ii)それは、ELISAアッセイにおいて測定される場合、0.1μg/ml以下、好ましくは0.05μg/ml以下のEC50でトランスフェリン受容体と結合する(詳細な情報についてPCT/EP2016/067465参照);
(iii)それは、例えば、HL−60アポトーシス誘導アッセイを用いて測定される場合、配列番号9のVHおよび配列番号10のVLを有する親のマウス可変領域を有する対応参照キメラ抗体に関して測定された誘導レベルと同等またはそれより優れたレベルで、HL−60細胞株のアポトーシスを誘導する。典型的には、本開示の組換え抗体の10μg/mlの量が、HL−60細胞株のアポトーシスの誘導について、配列番号9のVHおよび配列番号10のVLを含むA24の親マウス可変領域を有する参照キメラ抗体の同量と比較して、アッセイされ得る。試験された抗体のHL−60アポトーシス誘導アッセイにおけるアポトーシスの誘導は、その試験された抗体に関して測定された場合の陽性細胞のパーセンテージが、参照抗体に関して測定された場合の陽性細胞のパーセンテージより有意に低いわけではないならば、参照抗体と同等である。
一実施形態において、用語「ADCC活性なしまたは低いADCC活性」は、サイレント抗体が、野生型ヒトIgG1アイソタイプを有する対応抗体に関して観察されるADCC活性の少なくとも10%未満、例えば、50%未満であるADCC活性を示すことを意味する。
ある特定の実施形態において、本開示の抗体(またはその抗原結合部分を含む結合タンパク質)は、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む軽鎖可変領域を有し、これらのCDR配列の1つまたは複数が、本明細書に記載されたmAb1〜mAb16抗体またはそれらの保存的改変に基づいた特定のアミノ酸配列を有し、抗体またはタンパク質が、本開示の抗TfR抗体の所望の機能的性質を保持する。
(i)それは、例えばBiacore(登録商標)を用いる、SPRアッセイによって測定される場合、10nM以下のKD、好ましくは1nM以下のKDでトランスフェリン受容体と結合する;
(ii)それは、ELISAアッセイにおいて測定される場合、0.1μg/ml以下、好ましくは0.05μg/ml以下のEC50でトランスフェリン受容体と結合する(詳細な情報についてPCT/EP2016/067465参照);
(iii)それは、例えば、HL−60アポトーシス誘導アッセイを用いて測定される場合、配列番号9のVHおよび配列番号10のVLを有する親のマウス可変領域を有する対応参照キメラ抗体に関して測定された誘導レベルと同等またはそれより優れたレベルで、HL−60細胞株のアポトーシスを誘導する。典型的には、本開示の組換え抗体の10μg/mlの量が、HL−60細胞株のアポトーシスの誘導について、配列番号9のVHおよび配列番号10のVLを含むA24の親マウス可変領域を有する参照キメラ抗体の同量と比較して、アッセイされ得る。試験された抗体のHL−60アポトーシス誘導アッセイにおけるアポトーシスの誘導は、その試験された抗体に関して測定された場合の陽性細胞のパーセンテージが、参照抗体に関して測定された場合の陽性細胞のパーセンテージより有意に低いわけではないならば、参照抗体と同等である。
フレームワークまたはFc操作
本開示の操作化抗体には、例えば抗体の性質を向上させるために、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に改変が施されている抗体が挙げられる。典型的には、そのようなフレームワーク改変は、抗体の免疫原性を減少させるために施される。例えば、1つのアプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を対応生殖系配列へ「復帰変異させる」ことである。より具体的には、体細胞変異を起こしている抗体は、その抗体が由来する生殖系配列とは異なるフレームワーク残基を含有し得る。そのような残基は、その抗体が由来する生殖系配列とその抗体フレームワーク配列を比較することにより同定することができる。フレームワーク領域配列をそれらの生殖系構成へ戻すために、体細胞変異は、例えば、部位特異的変異誘発またはPCR媒介性変異誘発により、生殖系配列へ「復帰変異し」得る。そのような「復帰変異した」抗体もまた、本発明により包含されることを意図される。
− iTope(商標) − ヒトMHCクラスIIアレルと結合するペプチドの予測のためのインシリコテクノロジー(Perryら 2008 Drugs in R&D、9(6):385〜396)
− TCED(商標) − 特に抗体V領域の、EpiScreen(商標)T細胞エピトープマッピングアッセイを用いた研究において同定された既知のT細胞エピトープのデータベース(Brysonら 2010 Biodrugs 24(1):1〜8)。データベースは、BLAST検索により問い合わせて、共通のモチーフを同定することができる(Altschulら 1997 Nucleic Acids Res.(1997)25:3389〜3402)。
本開示の抗体は、当業者に知られた通常の技術を用いて得ることができる。本開示の抗体をコードする核酸、およびこれらの抗体を産生するトランスフェクトーマの作製についての詳細な情報について、当業者はまた、国際特許出願第PCT/EP2016/067465号を参照することができる。
本開示のADCは、3つの異なるリンカー:L、Z、およびXを含有する。一緒に連結されるこれらの3つのリンカーの一般式は式(V)により表される。リンカーは、抗体と薬物の間の連結を可能にする。好ましくは、連結は共有結合性である。したがって、本発明のある実施形態において、DがXと共有結合し、および/またはXがZと共有結合し、および/またはZがLと共有結合し、および/またはLがAbと共有結合する。より好ましくは、DがXと共有結合し、およびXがZと共有結合し、およびZがLと共有結合し、およびLがAbと共有結合する。
結果として生じたX−薬物は、安定な中間体ではなく、自発的に排除を起こし、生成物として薬物を残す(すなわち、1,6−排除(自壊))。カテプシンBによる細胞内切断機構としてのバリン−シトルリンのジペプチドについての詳細な情報について、例えば、Dubowchik GM、Firestone RA、Padilla L、Willner D、Hofstead SJ、Mosure Kら、Bioconjug Chem. 2002;13:855〜69を参照。
一実施形態において、本開示のDは、Xのカルボニル官能基側でXと連結されるペイロードである。ある実施形態において、XとDの間の連結は、Xのカルボニル官能基とDのアミノ基の間で起こる。
ある実施形態において、細胞毒性薬は、タキサン(taxon)、サイトカラシンB、オーリスタチン、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらの類似体または相同体からなる群から選択される。これにはまた、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシル、ダカルバジン(decarbazine))、削摩剤(ablating agents)(例えば、メクロレタミン、チオテパ(thioepa)、クロラムブシル(chloraxnbucil)、メルファラン(meiphalan)、カルムスチン(BSNU)、およびロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびcis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前は、ダウノマイシン)、およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前は、アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、および有糸***阻害剤(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)も挙げられる。好ましくは、薬物は、モノメチルオーリスタチンEである。
ある実施形態において、本開示は、抗TfR抗体が薬物(特にMMAE)と連結されているADCを提供する。リンカーは、上記で定義されているような分子L、Z、およびXである。好ましくは、そのようなADCは、有効用量のMMAEを、TfRを発現する腫瘍組織へ選択的に送達することができる。
より好ましい実施形態において、本開示のADCは以下の通りである:
− Abは、抗TfR抗体、特に、上記で定義されているようなmAb1である、
− Lは、前記抗体と結合したリンカー分子であり、前記リンカー分子が式(IV)である、
− Zは、Lと結合したバリン−シトルリンのジペプチドである、
− Xは、Zと結合しており、mが0である式(III)のパラアミノベンジルエステル自壊性基である、
− Dは、Xと結合した薬物、特に、MMAEである。
− Abは、配列番号18により表された重鎖および配列番号17により表された軽鎖によって特徴づけられる抗TfR抗体mAb1である、
− Lは、前記抗体と結合したリンカー分子であり、前記リンカー分子が式(IV)である、
− Zは、Lと結合したバリン−シトルリンのジペプチドである、
− Xは、Zと結合しており、mが0である式(III)のパラアミノベンジルエステル自壊性基である、
− Dは、MMAEである。
別の態様において、本開示は、薬学的に許容される担体と共に一緒に製剤化される、本明細書に開示されたADC(例えば、mAb1〜mAb16、特にmAb1であって、それが式(IV)のリンカー分子と結合し、そのリンカー分子自体がZと結合し、そのZ自体が、mが0である式(III)のパラアミノベンジルエステル自壊性基であるXと結合し、そのX自体がMMAEなどの薬物と結合している、mAb1〜mAb16からなる群から選択される1つのADC)の1つまたは組合せを含有する組成物、例えば、薬学的組成物を提供する。
本開示の薬学的組成物は、局所的、経口、非経口、腹腔内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下、または眼内の投与など、好ましくは、腹腔内または静脈内の投与のために製剤化することができる。
薬学的組成物を調製するために、有効量のADCが、薬学的に許容される担体または水性媒体中に溶解または分散され得る。
ナノカプセルは、一般的に、安定でかつ再現可能であるように、化合物を封入することができる。細胞内ポリマー過負荷(intracellular polymeric overloading)による副作用を避けるために、そのような超微細粒子(サイズが約0.1μm)は、一般的に、インビボで分解することができるポリマーを用いてデザインされる。これらの必要条件に合う生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子が、本開示における使用として企図され、そのような粒子は、容易に作製され得る。
本開示のADCは、インビトロおよびインビボでの診断的および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子は、様々な障害を処置し、予防し、または診断するために、培養中の細胞に、例えばインビトロもしくはインビボで、または、対象において、例えばインビボで、投与することができる。
医薬品として、特に、細胞増殖性障害、例えば、高レベルのTfRを発現する腫瘍、より具体的には、リンパ腫、特に、ATL、MCL、ホジキン病、大細胞型B細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、急性白血病(骨髄性およびリンパ性)などの血液腫瘍、加えて、固形腫瘍、例えば、腎癌、肺がん(小細胞性)、乳がんなどを処置し、予防し、または診断することにおける使用のために、本開示のADCを用いることが本明細書で企図される。
上記で開示されているような使用のためのADCは、例えば、上記で言及された疾患の処置または予防のために、唯一の活性成分として、または、他の薬物、例えば、抗ウイルス剤、抗炎症剤、もしくは細胞毒性剤、抗増殖性剤、化学療法剤もしくは抗腫瘍剤と共に、例えば、それらの補助剤としてもしくはそれらと併用して、投与され得る。例えば、上記で開示されているような使用のためのADCは、AZT、IFN−アルファ、抗CD20 mAb、抗CD25 mAb、抗PD1 mAb、抗PDL−1 mAb、化学療法剤と併用して用いられ得る。適切な抗悪性腫瘍剤には、非限定的に、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ニトロソウレア(nitrosureas)、テモゾロミド)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、バルルビシン)、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロン、トポイソメラーゼIの阻害剤(例えば、イリノテカンまたはトポテカン)、トポイソメラーゼIIの阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド、またはタフルポシド)、ヌクレオチド類似体および前駆類似体(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、またはチオグアニン)、ペプチド抗生物質(例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン)、レチノイド(例えば、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン)、ビンカアルカロイドおよび誘導体(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、キナーゼ阻害剤などの標的療法(例えば、イブルチニブ、イデラリシブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン)が挙げられ得る。
前述により、本開示は、なおさらなる態様において、治療的有効量の本開示のADCおよび少なくとも1つの第2の原薬の、例えば同時または順々での、共投与を含む方法であって、前記第2の原薬が、例えば上記で示されているような、抗ウイルス剤または抗増殖性剤である、方法を提供する。
本開示の抗体は、当技術分野において知られた任意の技術により、少なくとも1つの薬物に、リンカーL−Z−Xにより、コンジュゲートされ得る。そのような技術は、例えば、US7,811,572;US7,368,565;US2011/0003969;US2011/0166319;US2012/0253021、およびUS2012/0259100に記載されている。治療剤を抗体にコンジュゲートするための方法に関連した詳細な情報について、抗体薬コンジュゲートに関する概説として、Panowksi Sら 2014年1月1日;6(1):34〜45も参照されたい。
− 上記で定義されているような抗体をコードする核酸の発現に適した条件下で宿主細胞を培養するステップ、
− 抗体を単離するステップ、
− 式(V)のリンカーL−Z−Xと結合したモノメチルオーリスタチンEを合成するステップ、
− 式(V)のリンカーL−Z−Xと結合したモノメチルオーリスタチンEに前記抗体をコンジュゲートするステップ。
造血細胞株上でのA24とINA01−SDV1の結合比較
両方のビオチン化抗体(抗体A24およびADCの抗体INA01−SDV1)の段階希釈(5〜0.05ug/mL)を行い、THP−1およびMEC−1細胞株上でインキュベートした。希釈された抗体の結合を、ストレプトアビジンAlexa F488(ThermoFisher scientificで入手可能)を用いてフローサイトメトリーにより検出した。
実施例2
アポトーシス
CHO細胞に、ヒトCD71をトランスフェクションし、クローンをFACSにより選択した。天然CHO細胞(ヒトCD71が陰性)およびhCD71陽性細胞を、いくつかの濃度のINA01−SDV#1と、完全培地中、37℃で96時間、インキュベートした。4日目、細胞を、Annexin VおよびTopro 3とインキュベートした。アポトーシス細胞を、二重陽性Annexin V/Topro 3細胞として、FACSにより決定した。
実施例3
複数の細胞株へのINA01−SDV#1のインビトロ効力
細胞増殖の阻害を、Promegaによる細胞生存率アッセイCellTiter−Glo(登録商標)を製造会社のプロトコールに従って用いることにより測定した。簡単に述べれば、細胞を、48ウェルプレートにプレーティングし、増加性濃度のINA01−SDV1(0μg/mlから20μg/mlまで)の存在下または非存在下で96時間、インキュベートした。
実施例4
INA01−SDV1のインビボ効力
INA01−SDV#1のインビボ効力を評価するために、ヌードマウスに、5×106個のTHP−1細胞を皮下に注射した。腫瘍が100mm3に達した時、マウスに、腹腔内5mg/kg、0.5mg/kg、またはPBSのいずれかを治療様式で注射した。腫瘍成長を、毎日モニターし、腫瘍が1000mm3に達した時、マウスを屠殺した。
実施例5
毒性学的分析
INA01−SDV#1の毒性学分析を、野生型B6(WT)マウスおよびCD71/トランスフェリン二重ノッキングマウス(TfR/Tf 2Ki)において評価した。マウスに、3mg/kgでのINA01−SDV#1の5回の注射を4日ごとにIP注射し、最後の注射から2日後、屠殺した。
製剤
4つの異なる製剤を比較している。製剤1および2は、それらのpHだけが異なり、製剤3および4も同様である。製剤は、ADC、20mM ヒスチジンまたは20mM クエン酸塩、6% スクロース(バッファー100mLにつき6g)、および0.02% ポリソルベート80を含有する。
IC50の決定
HL−60急性骨髄性白血病細胞株(すなわち、CD71を発現する細胞)を、0.02ug/mLから10ug/mLまでの範囲の10個の濃度のINA01−SDV#1と37℃でインキュベートした。ADCの細胞増殖への効果は図7に示されている。適合曲線を用いて、IC50を計算した。したがって、INA01−SDV#1の計算されたIC50は、0.08ug/mLである。
TNF−αの分泌
INA01−SDV#1が患者においてサイトカイン放出症候群(CRS)を誘発し得るかどうかを評価するために、末梢血単核球(PBMC)によるTNF−α分泌を試験した。ADCの異なる濃度を表す3つの異なる条件:高度のコーティング化(風乾)、より低度のコーティング化(湿潤コーティング化)、または溶液中(水性)におけるINA01−SDV#1とのPBMCのインキュベーション後、TNF−α産生を試験した。
以前、いくつかの活性化手順について報告されているように(Findlay Lら J.Immunol.Meth 2008;Stebbings Rら J.Immunol. 2007)、PBMCをFicollにより分離し、0.1μg/ml、1μg/ml、または10μg/mlにおける風乾された、湿潤コーティングされた、または水性のINA01−SDV#1と共に培地中に懸濁した。37℃で24時間のインキュベーション後、TNF−αを、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により評価した。天然および組換えヒトTNF−アルファを測定するためにサンドイッチELISAの発色に必要とされる基本的コンポーネントを含有するDuoSet ELISA発色キットを用いた。
INA01−SDV#1は、3つの異なるプロトコール:風乾、湿潤コーティング化、または水性でPBMCへ提示される。
結果
結果は図8にあり、TNF−αが、PBMC上で、全てのINA01−SDV#1インキュベーション条件において放出されなかったことを示している。しかしながら、1ng/mlのLPSとの24時間のインキュベーションが、TNF−αの強い放出を生じた。
IP投与後のINA01−SDV#1のインビボ効力
INA01−SDV#1のインビボ効力を評価するために、ヌードマウスに、5×106個のTHP−1細胞を皮下に注射した。腫瘍が100mm3に達した時、マウスに、腹腔内1mg/kg、0.5mg/kg、またはPBSのいずれかを治療様式で4日ごとに4回の投与で、注射した。腫瘍成長を、毎日モニターし、腫瘍が1000mm3に達した時、マウスを屠殺した。
実施例10
IV投与後のINA01−SDV#1のインビボ効力
INA01−SDV#1のインビボ効力を評価するために、ヌードマウスに、5×106個のTHP−1細胞を皮下に注射した。腫瘍が100mm3に達した時、マウスに、静脈内3mg/kg、0.5mg/kg、またはPBSのいずれかを治療様式で4日ごとに4回の投与で、注射した。腫瘍成長を、毎日モニターし、腫瘍が1000mm3に達した時、マウスを屠殺した。
Claims (15)
- 薬物が、細胞毒性薬、特にモノメチルオーリスタチンEである、請求項1に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、完全長抗体、または抗原結合部分を含有する抗体断片を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号16のトランスフェリン受容体と特異的に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、10nM以下のKD、好ましくは1nM以下のKDでトランスフェリン受容体と結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 前記抗体がモノクローナル抗体および/またはヒト化抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- − 前記抗体が、ヒトIgG4アイソタイプ定常領域または変異型もしくは化学修飾型定常領域を含み、前記変異型または化学修飾型定常領域が、野生型IgG4アイソタイプ定常領域を有する対応抗体と比較して、ADCC活性の喪失または減少を前記抗体に与え、または
− 前記抗体が、ヒトIgG1アイソタイプ定常領域または変異型もしくは化学修飾型定常領域を含み、前記変異型または化学修飾型定常領域が、野生型IgG1アイソタイプ定常領域を有する対応抗体と比較して、ADCC活性の増加を前記抗体に与える、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 前記抗TfR抗体が以下:
(a)配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、配列番号3のHCDR3を含む可変重鎖ポリペプチド、ならびに配列番号4のLCDR1、配列番号5のLCDR2、および配列番号6のLCDR3を含む可変軽鎖ポリペプチド;
(b)配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、配列番号3のHCDR3を含む可変重鎖ポリペプチド、ならびに配列番号4のLCDR1、配列番号8のLCDR2、および配列番号6のLCDR3を含む可変軽鎖ポリペプチド;
(c)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号13のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(d)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号14のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(e)配列番号11のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号15のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(f)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号13のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(g)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号14のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド;
(h)配列番号12のVHを含む可変重鎖ポリペプチドおよび配列番号15のVLを含む可変軽鎖ポリペプチド
のいずれかを含み、好ましくは、前記抗体が、配列番号18の重鎖および配列番号17の軽鎖を含むmAb1である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。 - 医薬品としての使用のための、好ましくは、腫瘍、例えば、固形腫瘍または血液腫瘍、より具体的には、リンパ腫または白血病の処置における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体と組み合わせて、任意で他の活性成分を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、6.5のpHを有し、ヒスチジン、ならびに任意で、スクロースおよびポリソルベート80をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲートを含む、凍結乾燥製剤、プレフィルドシリンジ、またはバイアル。
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