JP2021521160A - 経膣全身薬物送達 - Google Patents
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Abstract
Description
装置をユーザの膣に挿入するために、装置を強く押して、伸ばされた形状から押し潰された形状に変形させることができ、
外力がほとんどまたは全く装置に加えられていないときに装置は予め付勢されて伸ばされた形状を有し、伸ばされた形状は、実質的に楕円または環状リング形状に相当し、
装置は、ユーザの後部膣円蓋にまたはその近くに配置されて解放されたときに、伸ばされた形状に実質的に対応する形状になる。
はじめに
本発明者らは、膣粘膜による薬物の取り込みが経口経路と比較して非常に効率的であり得ると考えた。したがって、この経路は、特に、低バイオアベイラビリティ、高ファーストパス効果を有する薬物、または理想的にはパルス性様式で投与され、局所的効果を発揮し、もしくはオンデマンドで必要とされる薬物、または慢性疾患における皮下、筋肉内もしくは他のような侵襲的投与に置き換わることができる薬物に対する第1の選択適用経路である可能性がある。ファーストパス効果の不在は、より安定かつ均一な血漿レベルをもたらし、その結果、より良好な効力をもたらし、ならびにより少ない投与量を可能にし、したがって、より少ない有害な薬物反応および/または合併症をもたらし得る。
本研究では、投与時において約4ヶ月齢、体重約4〜8kgの、12匹の雌ビーグル犬(Harlan Winkle、ドイツ)を使用した。実験開始日の13日前に、動物を実験室条件に順応させた。到着時に、イヌを検定室に収容し、健康および異常の過度の徴候についてチェックした。動物を、1時間あたり9〜11回の空気交換で換気した室内に維持し、室内洗浄中以外、15〜21℃の温度および45〜75%の相対湿度に維持した。照明は、人工的に12時間の明および12時間の暗のシーケンスとした。すべての動物を、適切なイヌケージにおいて6匹のイヌのサブグループに収容した。各イヌはトランスポンダ(transponder)にプログラムされた番号で一意に同定され、トランスポンダは割り振り時に皮下移植された。各ケージは、動物識別番号、グループコードおよび研究コードを示すカードを提供した。イヌを体重に基づいてそのグループに割り当てた。
本研究は、以下の表2に記載されるグループを含んでいた。
製剤は以下のように調製した。
50mg/mL溶液を脱塩水中で調製した。このために、50.7mgのオキシブチニンHClをエッペンドルフチューブ中で秤量し、その後1014mgの脱塩水を添加することによって溶解した。
GnRHおよびその溶媒をローカル薬局から入手した。0.9%NaCl中で10mg/mLの溶液を調製した。このために、3.2mgのGnRH、323mgの供給された0.9%NaCl溶液を含むバイアルに添加し、次いでこれをエッペンドルフチューブに移し、分析した。
この溶液をローカル薬局から得た。準備が整った1.0mLの溶液が、供給された溶液から19の噴霧放出によってエッペンドルフチューブに移された。
6mg/mLの溶液を脱塩水中で調製した。この溶液は、ブプレノルフィン6.0mgをエッペンドルフチューブ中に秤量し、999.2mgの脱塩水を添加することによって調製した。
プロピレングリコール中100mg/mLを含む溶液をウェブショップから得た。この溶液1005mgをエッペンドルフチューブに移した。
16mg/mLの溶液をプロピレングリコール中で調製した、このために、16.9mgのロラゼパムをエッペンドルフチューブ中で秤量し、1086mgのプロピレングリコールを加えた。
約2mLの血液サンプルを、投与前と、K2−EDTAバイアルでの最初の投与後約5、10、20、30、60、120、135、155、185および245分に、収集した。血漿サンプルを調製し、各サンプルを2つのアリコート(1つのサンプルを分析のために出荷し、1つのサンプルをバックアップサンプルとして保持した)に分割した。これらのサンプルを−18℃未満で保存した。
オキシブチニンHCl
分析範囲:0.100〜100ng/mL
LCシステム:島津製作所Nexera UPLC
MS/MSシステム:Sciex API5500
サンプル容量:50μL
方法の説明
イヌK2−EDTA血漿からTBMEによる液体−液体抽出によりオキシブチニンを抽出した。液体−液体抽出後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注入溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてAcquity BEH C8カラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するTurbo Ion Sprayプローブを備えたAPI5500タンデム質量分析計を用いた。
分析範囲:0.100〜100ng/mL
LCシステム:島津製作所 Nexera UPLC
MS/MSシステム:Sciex API5500
サンプル容量:50μL
イヌのK2−EDTA血漿からOasis HLBカラムを用いた固相抽出によってGnRHを抽出した。固相抽出後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注入溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてAcquity BEH C8 3.0×100mm、1.7μmカラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレー(Turbo Ion Spray)プローブを備えたAPI5500タンデム質量分析計を用いた。
分析範囲:0.100〜100ng/mL
LCシステム:島津製作所 Nexera UPLC
MS/MSシステム:Sciex API4000
サンプル容量:100μL
方法の説明
ニトログリセリンを、イヌのK2−EDTA血漿から、ジクロロメタンおよびメチルtert−ブチルエーテルの混合物を用いた液体−液体抽出(LLE)によって抽出した。LLE後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注射溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてThermo hypersil gold C18カラムで行った。定量には、ネガティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレープローブを備えたAPI4000タンデム質量分析計を用いた。
分析範囲:0.100〜100ng/mL
LCシステム:島津製作所 Nexera UPLC
MS/MSシステム:Sciex API4000
サンプル容量:50μL
方法の説明
ブプレノルフィンを、メチルtert−ブチルエーテルを用いた液体−液体抽出(LLE)によってイヌのK2−EDTA血漿から抽出した。LLE後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注射溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてThermo Hypersil Goldカラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレープローブを備えたAPI4000タンデム質量分析計を用いた。
分析範囲0.100〜100ng/mL
LCシステム:島津製作所Nexera UPLC
MS/MSシステム:Sciex API4000
サンプル容量:50μL
方法の説明
ニコチンおよび内部標準ニコチン−D3を、メタノールを用いた析出によってイヌのK2−EDTA血漿から抽出した。析出後、サンプルを水で希釈し、クロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、溶媒溶出を用いてWaters XBridge(商標) C18カラムで行った。定量には、ポジティブモードの多重反応監視(MRM)で動作するTISプローブを備えたAPI4000タンデム質量分析計を用いた。
分析範囲:0.100〜100ng/mL
LCシステム:島津製作所Acquity UPLC
MS/MSシステム:Sciex API4000
サンプル容量50μL
方法の説明
ロラゼパムを、イヌのK2−EDTA血漿から、メチルtert−ブチルエーテルを用いた液体−液体抽出によって抽出した。液体−液体抽出後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注入溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてAcquity UPLC BEH C8カラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレープローブを備えたAPI4000タンデム質量分析計を用いた。
6つの試験化合物すべてについて測定した試験サンプルの結果を表4に示す。
オキシブチニンHCl(図1)は膣投与後に迅速に吸収された(Tmaxは10分または20分)。オキシブチニンHClは、t=120分で体内からほぼ完全に排除された。オキシブチニンHClの第2の投与は、両方の動物について同様の濃度をもたらした。動物のうちの一方について観察された最大濃度(Cmax)値は、他方よりも3倍以上高く、ビーグル犬におけるオキシブチニンHClの膣吸収の変動を示した。その理由は、この手順はできる限り標準化されたものの投与適用の正確な部位の変動による可能性がある。両方のイヌについての濃度対時間プロフィールの相対的形状が、第1および第2の投与後に類似していたという事実は、膣の幾何学的形状および粘膜特性における個々の差異が重要な役割を果たす可能性があることを示唆する。
ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)(図2)は、両方の動物において非常に高いターンオーバーを示した。GnRHは、最初の投与後、両方の動物において迅速に吸収された(投与後Tmax=<5分)。GnRHの除去は、同様に非常に速く、血漿レベルは、両方の動物について60分以内に定量下限(LLOQ)を下回る。第2の用量投与後のGnRH血漿レベルは、第1の投与後に観察されたものよりも低かった。
ニトログリセリンを投与した動物からの血漿中では親化合物濃度は検出されなかった(図3a)が、これは、この薬物について報告されている非常に短い半減期によって引き起こされる可能性がある(Lee FW, et al., J Pharmacol Exp Ther, 1990; 255(3): 1222-1229参照)。しかしながら、ニトログリセリンの2つの周知の代謝産物(1,2−および1,3−ジニトログリセリン)の分析は、親化合物を投与した後5分または20分でピーク濃度を有する両方の代謝産物の迅速な形成を示した。ニトログリセリンの第2の投与は、両方の代謝産物について(わずかながら)増加した血漿濃度をもたらした。
ニコチン(図5)は、両方の動物についてTmax=<5分で非常に速い吸収プロファイルを示し、一方の動物についてのCmaxは、他方の動物について観察されたCmaxよりも4倍以上高く、これはまた、両方の動物について観察された臨床徴候の差によっても確認された。2回目の投与後、吸収は再び非常に速くなった。2回目の投与後、両方の動物のCmax値は同様であった。ニコチンの除去はやはり非常に速くなった。血漿濃度は、2回目の投与後120分以内にベースラインレベルに戻った。
ロラゼパム(図6)の投与は、両方の用量投与後に両方の動物について同様のCmax値をもたらしたが、2回目の投与はより高いCmaxをもたらした。両方の投与後のTmax値は、両方の動物について10および20分であった。両方の投与後、ロラゼパムの血漿濃度は、投与後120分以内にベースラインに戻った。同様のロラゼパム濃度が両方の動物について観察された。
結論として、膣内投与後の吸収は、GnRH、分子量1212の天然ペプチドを含むすべての試験化合物について確認された。ニトログリセリンについては、親化合物の検出可能な濃度は観察されなかった。しかしながら、2つの周知の代謝産物の分析は、迅速かつ効率的な吸収を示し、これはまた、迅速なニトログリセリン吸収を示唆する。
Claims (23)
- 医学的状態の治療のための治療活性化合物であって、前記治療活性化合物は、液体製剤において、膣内リングを用いて膣を介して投与される、治療活性化合物。
- 医学的状態の治療のための、オキシブチニンおよびその他の抗ムスカリン化合物、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)および誘導体、アゴニストおよびアンタゴニストの双方、ニトログリセリンおよびその他の直接または間接作用cGMPエンハンサー、ブプレノルフィンおよびその他のアゴニスト、アンタゴニスト、または部分(アンタゴニスト)アゴニストオピオイド、ニコチンおよび誘導体、ロラゼパムおよびその他のベンゾジアゼピン、インスリンおよびその他の血液グルコース調整化合物、(HMG、LHなどのような)***誘発のためのFSHおよびその他のホルモン、プラミペキソールおよびその他のドーパミンアゴニスト、オキシトシンおよびその他の視床下部ペプチドからなる群より選択される、治療活性化合物であって、前記治療活性化合物は、液体製剤において、膣内リングを用いて膣を介して投与される、治療活性化合物。
- 前記化合物はGnRHであり、前記医学的状態は、カルマン症候群等の不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは90〜120分当たり10μgと2mgとの間である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はオキシブチニンであり、前記医学的状態は過活動膀胱(OAB)であり、前記膣内リングによる1日当たりの投与量は好ましくは分割投与で0.1mgと30mgとの間である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はニトログリセリンであり、前記医学的状態は心臓性または婦人科系疾患であり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは症状に応じて1回の投与当たり0.1mgと10mgとの間である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はブプレノルフィンであり、前記医学的状態は中程度から重度の痛みまたはオピオイド依存によるものであり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは分割投与で1日当たり50μgと2mgとの間である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はニコチンであり、前記医学的状態は禁煙または軽度認知機能障害であり、前記膣内リングによる1日当たりの投与量は分割投与で1mgと30mgとの間である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はロラゼパムであり、前記医学的状態は不眠症であり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは就寝前および就寝中の0.1mgと10mgとの間である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はインスリンであり、前記医学的状態は糖尿病であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はFSHであり、前記医学的状態は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はGnRHアンタゴニストであり、医学的適応症は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はプラミペキソールであり、医学的適応症はパーキンソン病およびレストレスレッグまたは高プロラクチン血症であり、前記膣内リングによる投与量は、個々の患者の感応性に基づき、好ましくは1日当たり0.3mgと10mgとの間で変動する、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はLHであり、前記医学的状態は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はHMGであり、前記医学的状態は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物はパルス状にまたはオンデマンドで投与される、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物は、腫瘍の場合、特に腫瘍抑制の場合の、概日投与のグルココルチコイドである、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記化合物は、腫瘍疾患の治療のための、免疫療法化合物である、請求項1または2に記載の治療活性化合物。
- 前記膣内リングは、第1の端部および第2の端部を有する第1の剛性部材と、第3の端部および第4の端部を有する第2の剛性部材と、前記第1の端部と前記第3の端部との間に接続された第1の可撓性部材と、前記第2の端部と前記第4の端部との間に接続された可撓性部品とを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の治療活性化合物。
- 前記第1の可撓性部材および前記可撓性部品のうちの少なくとも一方は少なくとも部分的に弾性であり、前記第1の可撓性部材および前記可撓性部品のうちの少なくとも一方の弾性により、
前記リングをユーザの膣に挿入するために、前記リングを強く押すことにより、前記装置を伸ばされた形状から押し潰された形状に変形させることができ、
前記装置は外力がほとんどまたは全く加えられていないときに予め付勢されて前記伸ばされた形状を有し、前記伸ばされた形状は、実質的に楕円または環状リング形状に相当し、
前記装置は、ユーザの後部膣円蓋にまたはその近くに配置されて解放されたときに、前記伸ばされた形状に実質的に対応する形状になる、請求項18に記載の治療活性化合物。 - 前記第1の剛性部材および/または第2の剛性部材は、送達する前記治療活性化合物を収容する容器、開口、および前記治療活性化合物を前記開口から押し出すためのポンプを含む、請求項18または19に記載の治療活性化合物。
- 前記膣内リングは、医学的状態の診断に使用可能なパラメータを測定するための1つ以上のセンサをさらに含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の治療活性化合物。
- 前記センサは、生化学センサ、温度センサ、グルコースセンサ、筋電(EMG)または圧力収縮センサ、心血管センサから選択される、請求項18に記載の治療活性化合物。
- 前記膣内リングは、バッテリ、前記センサによって行われた測定に対応する測定データおよび/または前記診断センサが出力した診断情報の無線送信のために構成された送信機、前記ポンプと前記センサと前記診断装置のうちの少なくとも1つの遠隔制御のための制御コマンドの無線受信用の受信機、前記受信機および送信機を組み合わせた送受信機、という特徴のうちの、1つ以上を含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の治療活性化合物。
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