JP2021521160A - 経膣全身薬物送達 - Google Patents

Abstract

本発明は、医学的状態の治療のための治療活性化合物に関し、この治療活性化合物は、液体製剤において、膣内リングを用いて膣を介して投与される。本発明はさらに、医学的状態の治療のための、オキシブチニンおよびその他の抗ムスカリン化合物、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）および誘導体、アゴニストおよびアンタゴニストの双方、ニトログリセリンおよびその他の直接または間接作用ｃＧＭＰエンハンサー、ブプレノルフィンおよびその他のアゴニスト、アンタゴニスト、または部分（アンタゴニスト）アゴニストオピオイド、ニコチンおよび誘導体、ロラゼパムおよびその他のベンゾジアゼピン、インスリンおよびその他の血液グルコース調整化合物、***誘発のためのＦＳＨおよびその他のホルモン、プラミペキソールおよびその他のドーパミンアゴニスト、オキシトシンおよびその他の視床下部ペプチドからなる群より選択される治療活性化合物に関し、治療活性化合物は、液体製剤において、膣内リングを用いて膣を介して投与される。

Description

本発明は、医学的状態の治療に使用する、循環系に吸収される治療活性化合物であって、膣を介して投与される治療活性化合物に関する。

現在、膣はまだ、避妊、分娩誘発、膣感染症の治療、局所更年期萎縮症、または近傍の標的器官（膀胱、子宮、子宮頸）の他の局所適応症のような婦人科適応症用以外の治療化合物を投与するための一般的な経路ではない。そのような適応症は、通常、生殖系に限定される、および／または全身に機能しない。公知の膣内送達システムは、通常、錠剤、カプセル剤、液体製剤、膣フィルムおよび発泡体などの固体または半固体治療製剤の形態をとる。避妊用ホルモンはまた、所定の濃度でホルモンを含有する樹脂製膣リング、たとえばＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）を介して投与されることが知られている。これらのリングにおいて、活性化合物は樹脂中に分散され、経時的に放出される。これらのリングの欠点は、放出パターンが予め定められており治療中に調整できないことである。加えて、これらのリングの投与量は、時間の経過中、完全に一定ではなく、徐々に減少する。化合物は、断続的に放出することができないので、パルス治療、またはオンデマンド治療を行うことができない。さらに、このようなリングは、樹脂に溶解または分散させることができかつ膣内の樹脂から放出できる薬剤のみに適しているので、たとえばペプチドおよびより大きな分子は除外される。

経口薬物送達は、従来の薬物投与において最もよく行われており最も好ましい経路である。しかしながら、経口薬物送達には、多くの公知の欠点、たとえば、吐き気、胃の疾患、「初回通過（first-pass）」効果、酵素分解、低い生物学的利用能、スパイキング、短い治療可能時間域がある。

多くの疾患は、その病態生理学、たとえば、喘息、狭心症、リウマチ、潰瘍および高血圧において、概日リズムを示す。そのような疾患の治療は、パルス性の薬物送達を必要とする。多くの他の条件は、ホルモン分泌物、たとえばＧｎＲＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＬＨＲＨ、エストロゲンおよびプロゲストロゲン、ＴＳＨおよびインスリンのような化合物のパルス放出も必要とする。

正しい投与量および正しい間隔（パルス性のような）で薬物を送達することの次には、正しい場所で薬物を送達することが重要である。標的臓器の近くに薬物を送達する場合、追加の有益な「局所効果」があることが証明されている。

薬物を正しい瞬間に送達することも、慢性薬物療法として定義される概日リズムのある疾患においては確実に重要である。また、疼痛のような症状の治療において、正しい瞬間に薬物を送達することができることが重要である。

したがって、本発明の目的は、循環系に吸収される治療活性化合物を膣を介して送達することである。

本発明に至るまでの研究において、プログラムされた経膣薬物投与の可能性を、液体製剤の経膣薬物投与後のビーグル犬における、さまざまな分子サイズ、親油性および化学構造（表１）の６つの水溶性化合物（およびそれらの代謝産物）の血漿濃度プロファイルを調べることによって調査した。

膣内投与後の吸収は、ＧｎＲＨを含むすべての試験化合物、分子量１２１２の天然ペプチドについて確認された。ニトログリセリンについては、親化合物の検出可能な濃度は観察されなかった。しかしながら、２つの周知の代謝産物の分析は、迅速かつ効率的な吸収を示し、これはまた、速いニトログリセリン吸収を示唆する。これらの結果は、特に液体製剤で投与される場合、膣がこれらの化合物の予期しない有用な代替投与経路であることを示した。投与量は、経腸または非経口投与、特に経口または筋肉内投与によるなど、従来の経路を介して投与が行われるときよりもはるかに少なくすることができる。

したがって、本発明は、医学的状態の治療のために循環系に吸収される治療活性化合物に関し、この治療活性化合物は膣内リングを使用することによって膣を介して液体製剤で投与される。リングは、正しい投与量、正しい間隔、正しい場所および正しい時間における薬物の送達を可能にする。治療用化合物用の容器を含むリングを有する膣薬物送達、化合物を放出するためのポンプ、および送達を制御するための電子機器は、特に、予定された（パルス状または漸減状のような）送達、予定された複雑な投与または調整された投与、より少ない肝臓毒性をもたらすより少ない投与量、安定した血清レベル、いわゆる「ファーストパス効果」の回避、高いコンプライアンス、高い利便性、選択性などの、多くの利点を有する。膣内リングによって液体形態の薬物を膣に投与することは、薬物がリング自体を所有するする人によって挿入および除去され得るということなど、多くの他の利点も有する。リングは薬物のためのリザーバを有し、したがって長期間使用することができ、したがって頻繁な挿入および除去の必要性を回避する。リングを介して膣内に液体製剤で投与される薬物は、身体内に吸収されることが見出され、そこで、それらは全身活性を発揮する。さらに、リングは、ユーザ制御、患者権限である。これは、リングから放出される薬物の量および放出が行われる時間またはスケジュールが、患者の外部、すなわち遠隔から調節され得ることを意味する。これは、医学的に資格のある人によってではなく、ユーザ自体によっても行うことができる。膣を介した薬物投与は、より少ない副作用および合併症をもたらす。

リングはまた、たとえば膣粘膜中の薬物レベルを検出するための診断手段を含むこともできる。治療活性化合物の放出は、薬物送達と診断能力とを組み合わせてリングで検出された診断パラメータに応じて調節することができる。最後に、温度センサは、リングが挿入される間、体温を記録することによって、処方された薬剤に対する患者のコンプライアンスを客観的に確認する。

本発明は、膣粘膜を通して体内に吸収され得るすべての治療化合物に使用され得る。このような化合物は、生殖（放出）ホルモンおよびそのアンタゴニストのような女性の健康医薬を論理的に含む。

本発明は、特に、連続投与以外の他のスケジュール（パルス性など）が必要とされる、非経口投与が必要とされる、または局所的作用が付加価値を提供する、および／または侵襲性外の取扱いの回避につながる、神経学的ホルモンの投与に関する。このようなタイプの投与は既存の方法よりも明らかに優れている。例は、非経口投与を必要とする選択的プロゲステロン受容体モジュレータ（ＳＰＲＭ）、または、ＩＵＤを含有するプロゲステロンの侵襲的挿入を回避することができ、局所的作用および用量調節が、現在存在しないサイクル制御のための手段を提供する、防御のためのプロゲステロン含有リングの投与である。別の例は、パルス投与が必要とされるオキシトシン含有リングである。さらに、膣内投与は、経口摂取（たとえば、骨粗しょう症治療用のアルドロニン酸（Ｆｏｓａｍａｘ（商標）））後の生物学的利用能が低い場合に有用な代替経路である。

より具体的には、本発明は、医学的状態のための、オキシブチニン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ニトログリセリン、ブプレノルフィン、ニコチン、ロラゼパム、インスリン、ＦＳＨ、ＧｎＲＨアンタゴニストおよびプラミペキソールおよびオキシトシンからなる群より選択される治療活性化合物に関し、当該治療活性化合物は液体製剤において膣内リングを用いて膣を介して投与される。

一実施形態では、化合物はオキシブチニンであり、医学的状態は、過活動膀胱（ＯＡＢ）または切迫尿失禁である。投与量は５〜２０ｍｇ／日である。すべての薬物治療は、頻繁な用量依存性副作用をもたらし、しばしば治療の中断を必要とする。１回の投与を回避し、したがっていわゆる「ファーストパス効果」を回避して（経皮経路を介して、またはリングを介して）、より高い用量を可能にすることによって、および／または副作用を低下させることによって、治療可能時間域を明確に改善することが見出されている。この薬物の膣送達、したがって用量調節の可能性を伴うファーストパス効果を迂回し、局所的効果の存在を伴うパルス投与の可能性があり、接近する不随意の膀胱収縮の場合にオンデマンド投与の可能性があり、現在不十分な治療選択肢に価値を明確に付加する。リングの放出速度は０．１ｍｇ〜２０ｍｇ／日である。

本発明の別の実施形態では、治療活性化合物はＧｎＲＨである。この化合物は、不燃性の治療のために投与される。一般に、それは、早期の卵子成熟または卵子形成を防ぐために、ＩＶＦ過刺激サイクルの治療中に使用される。より具体的には、それはまた、低ゴナドトロピー性、低エストロゲン性不整脈を有する患者の治療にも使用される。診断は、浸透圧症（臭いを感じない）と組み合わせた場合、カルマン症候群と呼ばれる。治療は、ＧｎＲＨが非経口的に、かつパルス様式（９０分ごとにパルスし、投与量は１０〜２０ｐｇ／パルスである）で投与される場合にのみ有効である。その次に、ＧｎＲＨはまた、子宮内膜症および線維腫、ブベータ・プラセコックス、子宮内膜癌、ならびに潜在的に乳癌のような疾患の治療に使用される。ＧｎＲＨアンタゴニスト（Ｇａｎｉｒｅｌｉｘ、グループ２）は、同じ適応症について処方される。

さらなる実施形態では、化合物はニトログリセリンであり、狭心症の治療または予防のような心不全の場合に使用される。リングのオンデマンド機能は、パッチを超える利点を提供し、リング使用の固有の歩行状態は、患者を歩行不能にするポンプによる皮下／鎖骨下ラインに対する利点を提供する。

別の実施形態では、化合物はブプレノルフィンであり、医学的状態は疼痛である。化合物は、通常、パッチ製剤（放出速度５〜７０ｍｇ／時）または注射（０．３ｍｇ／ｍｌ）のいずれかで処方される。調節可能な用量およびタイミングを有するリングのオンデマンド機能は、強力な利点を提供する。

本発明のさらなる実施形態は、補助喫煙停止または禁断症候群の治療の指標となるニコチンに関する。ニコチンはまた、アルツハイマー病の開始に関与することが示唆されている。従来技術では、パッチ（７〜２４ｍｇ／日）またはチューインガム（１つ当たり２〜４ｍｇ）がある。これらの製剤には２倍の欠点がある。喫煙停止をうまく治療するために、理想的には、タイミングおよび濃縮において実際の喫煙中のニコチン放出を模倣し、その後、これらの濃度の時間的高さを「増加」させ、それらの間の間隔も徐々に増大させる。どちらもガムまたはパッチでも達成することができる。膣内リングを介した膣内の送達によるニコチンの投与は、現在の可能性の限界と比較して、自明の利点を提供する。

さらなる治療活性化合物はロラゼパム、慢性／血清性睡眠障害のために処方される長時間作用性のベンゾジアゼピンである。不安／パニック障害の場合、およびうつ病および精神病の開始時にさらに処方される。適応外では、アルコール禁断症候群に対して処方される。通常の投与量は０．５〜７．５ｍｇ／日である。睡眠維持を示すためのこの化合物の経口摂取は、リングを伴う夜の一部の間に漸減膣投与と比較して制限がある。

さらに他の実施形態において、化合物は、インスリン依存性糖尿病に使用されるインスリンである。投与量は血清グルコースレベルに基づく。この化合物は、通常は皮下投与されるが、吸入のような異なる部位についてもさらに労力が費やされてきた。調節された投薬が同じリング内に存在するグルコースセンサ登録に基づく場合、利点は確実に明白である。

別の実施形態では、化合物はＦＳＨである。この雌ホルモンは、多くの持続型再生産治療（ＡＲＴ）サイクルにおいて処方される。それは、過刺激サイクル（ＩＶＦ）において使用されるが、卵巣を刺激して正常***誘導のために卵母細胞を増殖させるためにも使用される。このホルモンは通常、毎日注射により皮下投与される。初期投与量は、１日当たり７５〜２２５Ｉ．Ｅ．の間であり、次いで、雌ホルモンの血清レベルおよび増殖卵母細胞の超音波測定に基づいて調整される。明らかに、リングを介した投与は、局所効果のこれまで未知の潜在的利点に加えて、毎日の注射よりも利点を提供する。

さらなる実施形態において、化合物は、ＧｎＲＨアンタゴニスト（たとえば、ガニレリクス（Ganirelix））である。この医薬は競合アンタゴニストとして用いられ、主に当該技術において***を制御するために使用される。それは、通常、皮下注射（０．５ｍｇ、／ｍｌ）によって投与される。しかしながら、理想的には、これらの種類の化合物はパルス様式で投与される。これは、膣内リングがこの化合物の送達に使用される場合に達成され得る。

さらに他の実施の形態において、化合物は、ドーパミン（Ｄ２）アゴニストである。この薬剤は、パーキンソン病の治療、具体的にはレストレスレッグ症候群の治療に使用される。現在使用されている投与量形態は０．１２５と１ｍｇの間で変化する。リングにおけるオンデマンド機能は、錠剤および徐放性錠剤の現在の治療在庫を改善する。ブロモクリプチン（別のアゴニスト）は、血液中のプロラクチン濃度を低下させるための高プロラクチン腫瘍の治療および乳汁分泌停止のために使用される。リングを介した用量調節療法およびおそらくパルス性薬物送達は、現在の利用可能な選択肢よりも利点を提供する。

さらに別の実施形態では、治療活性化合物はオキシトシンである。この女性ホルモンは、乳児の分娩過程を開始し、また、乳汁分泌を刺激することが示されている。時として、それはまた、適応外で、気分刺激剤として処方される。これは現在、注射のみのために利用可能である。半減期が６分未満のオキシトシンの生理学的放出に関連して化合物をパルス様式で投与すると良い。これは、本発明によれば可能になる。通常の投与量は注入あたり０．５〜２ｍ．ｕ．であり、さらに適応症および進行に基づいている。

治療活性化合物は、概日投与、特に腫瘍抑制のためのグルココルチコイドのような腫瘍症の指標を有する化合物であってもよい。

別の実施形態では、治療活性化合物は、腫瘍学的状態の治療のための免疫療法化合物である。

治療活性化合物は、液体製剤で投与される。液体製剤は、適切には膣粘膜と適合する流体媒体中の溶液または安定懸濁液である。それは、水溶液であってもよい。

本発明に従うと、治療活性化合物は膣リングによって膣に投与される。このような膣リングは、たとえば、ＷＯ２０１７／０６０２９９に記載されているＬｉＧａｌｌｉ ｉＲｉｎｇ（商標）である。この装置は、第１および第２の端部を有する第１の剛性部材と、第３および第４の端部を有する第２の剛性部材と、第１および第３の端部の間に接続された第１の可撓性部材と、第２および第４の端部の間に接続された可撓性部品とを含む。この装置では、第１の剛性部材および／または第２の剛性部材は、送達する薬剤を収容する容器と、開口と、治療活性化合物を開口から押し出すためのポンプとを含む。

好ましくは、リングは、第１の可撓性部材および可撓性部分のうちの少なくとも一方は、少なくとも部分的に弾性であり、第１の可撓性部材および可撓性部分のうちの少なくとも一方の弾性により、
装置をユーザの膣に挿入するために、装置を強く押して、伸ばされた形状から押し潰された形状に変形させることができ、
外力がほとんどまたは全く装置に加えられていないときに装置は予め付勢されて伸ばされた形状を有し、伸ばされた形状は、実質的に楕円または環状リング形状に相当し、
装置は、ユーザの後部膣円蓋にまたはその近くに配置されて解放されたときに、伸ばされた形状に実質的に対応する形状になる。

代替の実施形態では、膣内リングはまた、医学的状態の診断に使用することができるパラメータを測定するためのセンサを備えることもできる。センサは、たとえば、生化学センサ、温度センサ、グルコースセンサ、収縮センサ（筋電（ＥＭＧ）または圧力）、心血管センサから選択される。

さらに、膣内リングは、好適には、以下の特徴、すなわち、バッテリ、センサによって行われた測定に対応する測定データおよび／または診断センサが出力した測定データまたは診断情報の無線送信のために構成された送信機、ポンプおよび／またはセンサを遠隔制御するための制御コマンドを無線で受信するための受信機、受信機および送信機を組み合わせたトランシーバユニット、のうちの１つ以上を含む。

この膣リング装置のリザーバは小型であり、リング内の容器当たり１〜３ｍｌの範囲の制限された量の液体のみを収容することができる。驚くべきことに、少量の液体（５０ｍ１の用量）は、１時間未満、特に３０分未満、より特に１０分以内、さらにより特に２分以内の非常に短い時間でも、血液または血漿中で検出可能なレベルを依然としてもたらすことが見出された。到達したレベルは、筋肉内注射後ほど高くても、それよりも高くても、経口的に、または皮膚に塗布されたゲルとして達成できるレベルより高いことが見出された。

リングの外面は、好ましくは実質的に滑らかである。好適には、第１の可撓性部材および可撓性部分のうちの少なくとも１つは、少なくとも部分的に弾性材料から作製される。可撓性部分は、好ましくは、第２の可撓性部材と、第３の可撓性部材と、第４の可撓性部材と、第５および第６の端部を有する第３の剛性部材と、第７および第８の端部を有する第４の剛性部材とを備え、第２の可撓性部材は、第２の端部と第５の端部との間に結合され、第３の可撓性部材は、第４の端部と第７の端部との間に結合される。第４の可撓性部材は、第６の端部と第８の端部との間に結合される。

一実施形態では、第２、第３、または第４の剛性部材は、前記ポンプおよび／または診断デバイスに電気エネルギーを提供するためのバッテリなどの電気エネルギー源を備え、前記デバイスは、前記エネルギー源と前記ポンプおよび／または診断デバイスとの間に第１の可撓性電気接続をさらに含む。第１の可撓性電気接続部は、ポンプおよび／または診断デバイスと電気エネルギー源を保持する剛性部材との間に配置された可撓性部材内に収容されている。

好適には、ポンプおよびエネルギー源は、第１、第２、第３、および第４の剛性部材のうち異なる剛性部材に収容されている；診断装置および／またはエネルギー源は、第１、第２、第３、および第４の剛性部材のうち異なる剛性部材に収容されている。

第１、第２、第３、または第４の剛性部材は、前記ポンプおよび／または診断デバイスを制御するためのコントローラをさらに含むことができる。

リングは、オストラジオール、ルテイン化ホルモン（ＬＨ）、およびプロゲステロンまたはグルコースのようなホルモンレベル、ならびに／または他の生化学的パラメータおよび／もしくは薬物レベルなどの生化学的化合物および／もしくは薬物を測定するためのセンサをさらに含むことができる、および／または、第１、第２、第３、または第４の剛性部材は、そのようなセンサを備え、前記コントローラは、前記センサによって実行される測定に依存して前記ポンプを制御するように構成される。

リングは、前記センサと前記コントローラとの間の第２の可撓性電気接続、および／または前記エネルギー源と前記コントローラとの間の第３の可撓性電気接続、および／または前記コントローラと前記ポンプおよび／または診断デバイスとの間の第４の可撓性電気接続をさらに含むことができ、前記第２、第３、および／または第４の可撓性電気接続は、第１、第２、第３、および／または第４の可撓性部材に少なくとも部分的に収容される。

一実施形態では、第１、第２、第３、および／または第４の剛性部材ならびに第１、第２、第３、および／または第４の可撓性部材は、それぞれの材料組成物を使用して、好ましくは射出成形によって形成され、剛性部材に使用される材料組成物は、可撓性部材に使用される材料組成物と異なる。可撓性および剛性部材間の結合部は、好ましくは固定され、好ましくは可撓性および／または剛性部材の射出成形の間に形成される。少なくとも１つの剛性部材に使用される材料組成物は、好ましくは、以下からなる群、すなわち、ポリオレフィン、ＡＢＳ（アクリロニトリルブタジエンスチレン）、ＰＡ（ポリアミド）、ＰＢＴコポリエステル（ポリブチレンテレフタレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエステル（ＰＬＡおよび他の生体吸収性プラスチック）、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、およびポリエーテルエーテルケトン、のうちの少なくとも１つ、および／または、可撓性部材のうちの少なくとも１つに使用される材料組成物は、好ましくは、ＬＳＲ（液体シリコーンゴム）、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ、ＴＰＵ）、シリコーンゴム、ブタジエンゴム、フェロポリマー、ポリ（ｐ−キシリレン）（パリレン）、およびポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）などのポリアクリレートなどの熱硬化性エラストマーからなる群のうちの、１つ以上の材料を含む。

拡張形状のリングは、中心軸方向の軸の周りに延在し、前記軸方向の軸に垂直な平面において決定される装置の外径は、５０〜７０ｍｍ、より好ましくは５５〜６５ｍｍの範囲にあり、軸方向の軸に平行な断面において決定される装置の内径は、４〜８ｍｍの範囲にある。装置は、好ましくは、実質的に一定の外径を有するリング形状を有し、および／または装置の内径は、前記軸方向の軸に対して垂直な平面において決定されるが、好ましくは、少なくとも１つの剛性部材の近くでより小さい。

好適には、分離している剛性部材のうちの少なくとも１つは、剛性部材が固定される固定点に対して２０ｍｍの距離にある力印加点に０．５Ｎの力が加えられた場合、曲げ角度を有するような曲げ強度を有する。前記力の印加によって固定点と加力点との間に延びる線の固定点周りの回転に関連する回転角に対応する。

好ましくは、前記可撓性部材の少なくとも１つは、前記剛性部材が固定される固定点に対して２０ｍｍの距離にある力の印加点に０．５Ｎの力が加えられた場合、曲げ角度を有するような曲げ強度を有する。これは、前記力の印加によって固定点と加力点との間に延びる線の固定点周りの回転に関連する回転角が３０度を超えることに対応する。

さらなる実施形態において、治療活性化合物は、オンデマンドで投与される。投与様式は、連続的からパルス性まで、断続的から慢性まで様々であり得る。

したがって、膣を介した液体製剤における広範な薬物の投与は、迅速な（ＩＶ範囲）全身吸収をもたらし、治療薬物レベルをもたらす。

膣を介した液体製剤中の治療化合物の投与は、Ｗ０２０１７／０６０２９９に記載されているようなリングを用いて適切に行うことができる。このようなリングを用いる本発明の実施形態の例は、インスリン送達リング、グルコースセンサを有するインスリン送達リング、膀胱収縮センサを有するオキシブチニンリング、ＣＶ（心血管）センサを有するニトログリセリンリング、または麻酔薬回収のためのブプレノルフィンリングである。リングは、治療化合物または２つ以上のそのような化合物の組み合わせの投与のために使用され得るが、医学的状態に対する診断であるパラメータを測定するためにも使用され得る。進歩した実施形態では、診断および管理機能は、１つのリングに組み合わされる。

実施例に記載される実験では、２匹の雌ビーグル犬の６グループは、ｔ＝０およびｔ＝１２５分で、オキシブチニンＨＣｌ、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ブプレノルフィン、ニトログリセリン、ニコチンまたはロラゼパムのいずれかの二重膣投与を受けた。化合物は単に水溶液のみに溶解させた。血液サンプルを１１の時点、すなわち、投与前、最初の投与後５、１０、２０、３０、６０、１２０、１３５、１５５、１８５、および２４５分で、収集した。試験化合物（および代謝産物）の濃度を、血漿サンプル中のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって求めた。

すべての試験化合物は、それらの投与後に膣粘膜壁によって吸収されることが見出された。さらに有望なのは、吸収速度であった：観察された最大濃度（Ｃｍａｘ）は、膣投与後２０分以内（Ｔｍａｘは（＜５〜２０分）の範囲）にすべての場合に達し、膣薬物投与の可能性を強調した。ニトログリセリンは、その周知の非常に迅速な代謝のため、膣投与後のイヌの血漿中では検出できなかった。しかしながら、ニトログリセリン（１，２−グリセリルジニトレート（１，２−ＧＤＮ）および１，３−グリセリルジニトレート（１，３−ＧＤＮ））の２つの代謝産物は、親化合物の投与後＜２０分のＴｍａｘ値を有する血漿中で検出することができ、これは、５分後に最初の血液サンプルを採取する前であっても、ニトログリセリン自体が極めて迅速に吸収され、代謝されたことを示唆している。

結論として、すべての化合物は膣粘膜壁にわたる（非常に）迅速な吸収を示し、広範な物理化学的特性を有する全身的または局所的に作用する薬物の投与のためのこの投与経路の可能性を強調している。ＬｉＧａｌｌｉ ｉＲｉｎｇ（商標）システムは、膣粘膜壁に関して固定かつ再現可能な位置、およびマイクロリットル量の薬物溶液の再現可能な送達を保証し、したがって、本発明を実施するための特に好適な手段である。

本願において、「液体製剤」という用語は、流体であり、流動することができ、注ぎ込むことができ、それが保持される容器の形状をとる物質の状態を包含することを意図する。したがって、本明細書で定義される液体製剤は、ゲル、発泡体、または他の半固体材料を含まない。

「吸収」という用語は、投与部位から血流への薬物の移動を意味する。本発明に関して、治療活性化合物は、何らかの医薬効果が生じ得る前に吸収されなければならないので、吸収は重要である。

本願において、「薬物」、「薬剤」、「治療活性化合物」、「医薬品」などの用語は、同義で使用され、すべてヒトまたは動物の身体における医学的状態を治療するために使用される化合物を意味する。

以下、本発明を実施例においてさらに説明するが、これは決して本発明を限定することを意図するものではない。

実施例において、以下の図を参照する。

２回の膣内投与後のオキシブチニンの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後のＧｎＲＨの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後のニトログリセリンの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後の１，２−グリセリルジニトレートの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後の１，３−グリセリルジニトレートの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後のブプレノルフィンの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後のニコチンの薬物動態の図である。 ２回の膣内投与後のロラゼパムの薬物動態の図である。

実施例
はじめに
本発明者らは、膣粘膜による薬物の取り込みが経口経路と比較して非常に効率的であり得ると考えた。したがって、この経路は、特に、低バイオアベイラビリティ、高ファーストパス効果を有する薬物、または理想的にはパルス性様式で投与され、局所的効果を発揮し、もしくはオンデマンドで必要とされる薬物、または慢性疾患における皮下、筋肉内もしくは他のような侵襲的投与に置き換わることができる薬物に対する第１の選択適用経路である可能性がある。ファーストパス効果の不在は、より安定かつ均一な血漿レベルをもたらし、その結果、より良好な効力をもたらし、ならびにより少ない投与量を可能にし、したがって、より少ない有害な薬物反応および／または合併症をもたらし得る。

概念の証明を提供するために、膣適用後の６つの異なる水溶性試験化合物（オキシブチニン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ニトログリセリン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびロラゼパム）の薬物動態学的挙動を、ビーグル犬において調査した。ビーグル犬は、他の（膣でない）投与経路に対する薬物動態データの利用可能性に基づく好ましい動物モデルであり、膣投与経路をより従来の投与経路と直接比較することを可能にする。

試験される６つの化合物の膣投与の薬物動態を研究するために、２匹の雌ビーグル犬の６グループは、ｔ＝０およびｔ＝１２５分で、オキシブチニンＨＣｌ、ＧｎＲＨ、ブプレノルフィン、ニトログリセリン、ニコチンまたはロラゼパムのいずれかの二重膣投与を受けた。血液サンプルを、１回目の投与の前、５、１０、２０、３０、６０、１２０、１３５、１５５、１８５および２４５分後に収集した。血漿サンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより試験化合物レベルを求めるために、ＡＢＬ、Ａｓｓｅｎのバイオ分析部へ送られた。ニトログリセリンを投与した動物から得られた追加のサンプルもまた、ニトログリセリンの２つの主要な代謝産物（１，２−グリセリルジニトレート（１，２−ＧＤＮ）および１，３−グリセリルニトレート（１，３−ＧＤＮ））の濃度を同定するために、同じ実験室によって分析した。

材料および方法
本研究では、投与時において約４ヶ月齢、体重約４〜８ｋｇの、１２匹の雌ビーグル犬（Harlan Winkle、ドイツ）を使用した。実験開始日の１３日前に、動物を実験室条件に順応させた。到着時に、イヌを検定室に収容し、健康および異常の過度の徴候についてチェックした。動物を、１時間あたり９〜１１回の空気交換で換気した室内に維持し、室内洗浄中以外、１５〜２１℃の温度および４５〜７５％の相対湿度に維持した。照明は、人工的に１２時間の明および１２時間の暗のシーケンスとした。すべての動物を、適切なイヌケージにおいて６匹のイヌのサブグループに収容した。各イヌはトランスポンダ（transponder）にプログラムされた番号で一意に同定され、トランスポンダは割り振り時に皮下移植された。各ケージは、動物識別番号、グループコードおよび研究コードを示すカードを提供した。イヌを体重に基づいてそのグループに割り当てた。

イヌは、市販のイヌ食事の１回分を１日２回投与した（毎朝および午後）。飲料水は常に提供されるようにした。

実験設計
本研究は、以下の表２に記載されるグループを含んでいた。

意識のあるイヌに、５０ｍＬの製剤化された試験物質をｔ＝０およびｔ＝１２５分で膣投与した。

試験物質製剤
製剤は以下のように調製した。

グループ１：インハウス調製の、５０ｍｇ／ｍＬのオキシブチニンＨＣｌ
５０ｍｇ／ｍＬ溶液を脱塩水中で調製した。このために、５０．７ｍｇのオキシブチニンＨＣｌをエッペンドルフチューブ中で秤量し、その後１０１４ｍｇの脱塩水を添加することによって溶解した。

グループ２：インハウス調製の、１０ｍｇ／ｍＬのＧｎＲＨ
ＧｎＲＨおよびその溶媒をローカル薬局から入手した。０．９％ＮａＣｌ中で１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。このために、３．２ｍｇのＧｎＲＨ、３２３ｍｇの供給された０．９％ＮａＣｌ溶液を含むバイアルに添加し、次いでこれをエッペンドルフチューブに移し、分析した。

グループ３：使用の準備が整った６．４ｍｇ／ｍＬのニトログリセリン
この溶液をローカル薬局から得た。準備が整った１．０ｍＬの溶液が、供給された溶液から１９の噴霧放出によってエッペンドルフチューブに移された。

グループ４：インハウス調製の、６ｍｇ／ｍＬブプレノルフィン
６ｍｇ／ｍＬの溶液を脱塩水中で調製した。この溶液は、ブプレノルフィン６．０ｍｇをエッペンドルフチューブ中に秤量し、９９９．２ｍｇの脱塩水を添加することによって調製した。

グループ５：使用準備が整った１００ｍｇ／ｍＬのニコチン。
プロピレングリコール中１００ｍｇ／ｍＬを含む溶液をウェブショップから得た。この溶液１００５ｍｇをエッペンドルフチューブに移した。

グループ６：インハウス調製の、１６ｍｇ／ｍＬのロラゼパム
１６ｍｇ／ｍＬの溶液をプロピレングリコール中で調製した、このために、１６．９ｍｇのロラゼパムをエッペンドルフチューブ中で秤量し、１０８６ｍｇのプロピレングリコールを加えた。

サンプル収集および投与製剤
約２ｍＬの血液サンプルを、投与前と、Ｋ２−ＥＤＴＡバイアルでの最初の投与後約５、１０、２０、３０、６０、１２０、１３５、１５５、１８５および２４５分に、収集した。血漿サンプルを調製し、各サンプルを２つのアリコート（１つのサンプルを分析のために出荷し、１つのサンプルをバックアップサンプルとして保持した）に分割した。これらのサンプルを−１８℃未満で保存した。

投与前２時間以内に投与溶液を調製した（グループ１、２、４および６）。溶液を氷上に保持し、投与まで光から保護した。投与直前に、投与溶液を室温に調整した。

動物は、ポジティブディスプレイスメント式ピペット（positive-displacement pipette）（これは、パイロット実験中の投薬に技術的に適切な方法である）を介して、ｔ＝０およびｔ＝１２５分で５０μＬの膣投与を受けた。

血液サンプル約２ｍＬを静脈頸部からＫ２ＥＤＴＡバイアル中に投与前および１回目の投与後約５、１０、２０、３０、６０、１２０、１３５、１５５、１８５および２４５分に収集した。血液サンプルは、試験物質の破壊を避けるためにさらなる処理まで氷上に保持した。

血漿サンプルを調製するために、収集後２０分から４５分の間、２０００×ｇで１０分間、４℃で血液を遠心分離した。遠心分離後、血漿を２つの凍結バイアルに等分し、その後、ＡＢＬに輸送するまで−１８℃未満で保存した。

各動物をケージ側観察により毎日２回（朝と午後）観察した。体重は、順応中および投与の１日前に測定した。

ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより薬物レベルを求めるために、血漿サンプルをドライアイス上でＡＢＬ、Ａｓｓｅｎのバイオ分析部に送った。分析は、試験物質あたり２２個の血漿サンプルに適用した。較正サンプル、品質管理サンプルおよびブランク血漿サンプルが含まれていた。分析範囲は０．１〜１００ｎｇ／ｍＬとした。

用量投与および血液サンプルの収集の時間スケジュールならびに投与および血液サンプリングの実際の時間を以下の表３に示す。血液サンプルは、バキュテナー（Vacutainer）システムを用いて得た。約２ｍＬの全血を、さらなる処理前にＫ２−ＥＤＴＡバイアルに収集した。

以下は、試験した６つの化合物すべてに対して適用した方法の概要である。
オキシブチニンＨＣｌ
分析範囲：０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ
ＬＣシステム：島津製作所Ｎｅｘｅｒａ ＵＰＬＣ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５５００
サンプル容量：５０μＬ
方法の説明
イヌＫ２−ＥＤＴＡ血漿からＴＢＭＥによる液体−液体抽出によりオキシブチニンを抽出した。液体−液体抽出後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注入溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８カラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するＴｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙプローブを備えたＡＰＩ５５００タンデム質量分析計を用いた。

ＧｎＲＨ：
分析範囲：０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ
ＬＣシステム：島津製作所 Ｎｅｘｅｒａ ＵＰＬＣ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５５００
サンプル容量：５０μＬ

方法の説明：
イヌのＫ２−ＥＤＴＡ血漿からＯａｓｉｓ ＨＬＢカラムを用いた固相抽出によってＧｎＲＨを抽出した。固相抽出後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注入溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８ ３．０×１００ｍｍ、１．７μｍカラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレー（Turbo Ion Spray）プローブを備えたＡＰＩ５５００タンデム質量分析計を用いた。

ニトログリセリン
分析範囲：０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ
ＬＣシステム：島津製作所 Ｎｅｘｅｒａ ＵＰＬＣ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００
サンプル容量：１００μＬ
方法の説明
ニトログリセリンを、イヌのＫ２−ＥＤＴＡ血漿から、ジクロロメタンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物を用いた液体−液体抽出（ＬＬＥ）によって抽出した。ＬＬＥ後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注射溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてＴｈｅｒｍｏ ｈｙｐｅｒｓｉｌ ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムで行った。定量には、ネガティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレープローブを備えたＡＰＩ４０００タンデム質量分析計を用いた。

ブプレノルフィン
分析範囲：０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ
ＬＣシステム：島津製作所 Ｎｅｘｅｒａ ＵＰＬＣ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００
サンプル容量：５０μＬ
方法の説明
ブプレノルフィンを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた液体−液体抽出（ＬＬＥ）によってイヌのＫ２−ＥＤＴＡ血漿から抽出した。ＬＬＥ後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注射溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてＴｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄカラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレープローブを備えたＡＰＩ４０００タンデム質量分析計を用いた。

ニコチン
分析範囲０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ
ＬＣシステム：島津製作所Ｎｅｘｅｒａ ＵＰＬＣ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００
サンプル容量：５０μＬ
方法の説明
ニコチンおよび内部標準ニコチン−Ｄ３を、メタノールを用いた析出によってイヌのＫ２−ＥＤＴＡ血漿から抽出した。析出後、サンプルを水で希釈し、クロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、溶媒溶出を用いてＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｃ１８カラムで行った。定量には、ポジティブモードの多重反応監視（ＭＲＭ）で動作するＴＩＳプローブを備えたＡＰＩ４０００タンデム質量分析計を用いた。

ロラゼパム：
分析範囲：０．１００〜１００ｎｇ／ｍＬ
ＬＣシステム：島津製作所Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００
サンプル容量５０μＬ
方法の説明
ロラゼパムを、イヌのＫ２−ＥＤＴＡ血漿から、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた液体−液体抽出によって抽出した。液体−液体抽出後、抽出物を窒素流下で蒸発させ、注入溶媒中で再構成した。調製後、すべてのサンプルをクロマトグラフィーシステムに注入した。クロマトグラフィー分離は、勾配溶出を用いてＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ８カラムで行った。定量には、ポジティブ多重反応監視モードで動作するターボイオンスプレープローブを備えたＡＰＩ４０００タンデム質量分析計を用いた。

結果
６つの試験化合物すべてについて測定した試験サンプルの結果を表４に示す。

オキシブチニンＨＣｌ
オキシブチニンＨＣｌ（図１）は膣投与後に迅速に吸収された（Ｔｍａｘは１０分または２０分）。オキシブチニンＨＣｌは、ｔ＝１２０分で体内からほぼ完全に排除された。オキシブチニンＨＣｌの第２の投与は、両方の動物について同様の濃度をもたらした。動物のうちの一方について観察された最大濃度（Ｃｍａｘ）値は、他方よりも３倍以上高く、ビーグル犬におけるオキシブチニンＨＣｌの膣吸収の変動を示した。その理由は、この手順はできる限り標準化されたものの投与適用の正確な部位の変動による可能性がある。両方のイヌについての濃度対時間プロフィールの相対的形状が、第１および第２の投与後に類似していたという事実は、膣の幾何学的形状および粘膜特性における個々の差異が重要な役割を果たす可能性があることを示唆する。

表５（下記参照）から、イヌにおけるオキシブチニンＨＣｌの水溶液の急性膣投与は、薬物の迅速な吸収、ならびにシラスト型膣内リング、ならびにヒトにおける経口投与または皮膚投与のいずれか後に観察されたもの（ＷＯ２０１１／１６３３５８）のいずれかを使用するイヌにおける別の研究において見られるものに匹敵する血漿レベルをもたらしたことが明らかである。本研究におけるピークレベルは、経口投与または経皮投与後のもの（Kennelly MJ, Rev. Unol., 2010; 12(1):12-19）よりも実質的に速く観察された。

ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（図２）は、両方の動物において非常に高いターンオーバーを示した。ＧｎＲＨは、最初の投与後、両方の動物において迅速に吸収された（投与後Ｔｍａｘ＝＜５分）。ＧｎＲＨの除去は、同様に非常に速く、血漿レベルは、両方の動物について６０分以内に定量下限（ＬＬＯＱ）を下回る。第２の用量投与後のＧｎＲＨ血漿レベルは、第１の投与後に観察されたものよりも低かった。

表６に見られるように、本研究における膣内ＧｎＲＨ投与は、迅速であり、鼻腔内投与後にヒトに見られる血漿レベルに匹敵する血漿レベルをもたらした。いずれの血漿中濃度のＧｎＲＨが、たとえばカルマン症候群において有効性に必要とされるかはわかっていない。しかしながら、膣内投与によって得られる血漿レベルは、内因性血漿レベルが２桁低いという事実を考慮して十分であり得ることが予想される（表６参照）。

ニトログリセリン
ニトログリセリンを投与した動物からの血漿中では親化合物濃度は検出されなかった（図３ａ）が、これは、この薬物について報告されている非常に短い半減期によって引き起こされる可能性がある（Lee FW, et al., J Pharmacol Exp Ther, 1990; 255(3): 1222-1229参照）。しかしながら、ニトログリセリンの２つの周知の代謝産物（１，２−および１，３−ジニトログリセリン）の分析は、親化合物を投与した後５分または２０分でピーク濃度を有する両方の代謝産物の迅速な形成を示した。ニトログリセリンの第２の投与は、両方の代謝産物について（わずかながら）増加した血漿濃度をもたらした。

有意に高い経口用量のニトログリセリンを使用した研究と比較して、本研究において両方の代謝産物について観察されたＴｍａｘ値はかなり短くなったが、静脈内投与後に観察されたものほど速くはなかった（表７および表８）。本試験で得られた最大濃度は、経口製剤を使用した濃度ほど高くなかったが、経口試験に用いた用量はかなり高かったことに留意されたい。

ブプレノルフィン（図４）は、両方の動物において迅速に吸収された（ｔ＝１０および２０分それぞれでＴｍａｘ）。ブプレノルフィンの除去は比較的遅かった（１２０分で、Ｃｍａｘのほぼ５０％が血漿中に依然として見出された）。興味深いことに、ブプレノルフィンの２回目の投与は、より高いＣｍａｘ値をもたらさず、また、Ｔｍａｘは、最初の用量と比較して遅延した。ブプレノルフィンの血漿中濃度は、一方の動物では他方の動物よりも４倍以上高かった。

本研究において膣内に与えられたブプレノルフィン（表９）のピークレベルは、皮下投与によるブプレノルフィンの（より高い）用量後に観察されたものと同じ次数である（Nunamaker EA, et al., J Am Assoc Lab Anim Sci, 2014; 53(5): 494-501）。ヒトにおける研究から得られたデータと比較すると、本研究において観察される血漿濃度は、ヒトにおける口腔内、舌下または経皮投与後に観察されるものよりもかなり速く得られ、かなり高い。ヒトにおける静脈内投薬のみが、観察されたＴｍａｘに関してイヌにおける膣内投薬に匹敵する（Kuhlman JJ et al., J.Anal. Toxicol, 1996; 20: 369-378）。

ニコチン
ニコチン（図５）は、両方の動物についてＴｍａｘ＝＜５分で非常に速い吸収プロファイルを示し、一方の動物についてのＣｍａｘは、他方の動物について観察されたＣｍａｘよりも４倍以上高く、これはまた、両方の動物について観察された臨床徴候の差によっても確認された。２回目の投与後、吸収は再び非常に速くなった。２回目の投与後、両方の動物のＣｍａｘ値は同様であった。ニコチンの除去はやはり非常に速くなった。血漿濃度は、２回目の投与後１２０分以内にベースラインレベルに戻った。

膣内に適用されるニコチンは、非常に迅速に（５分および１０分でＴｍａｘ、第１サンプリング点）効率的に吸収される。ピークレベルは、ヒトにおける喫煙またはガムを噛んだ後に得られたもの（比較のために表１０参照）に匹敵する。非常に迅速な吸収は、ニコチンの「喫煙同様の強化特性」の前提条件であり、したがって、喫煙停止におけるその効力を増加させる。

ロラゼパム
ロラゼパム（図６）の投与は、両方の用量投与後に両方の動物について同様のＣｍａｘ値をもたらしたが、２回目の投与はより高いＣｍａｘをもたらした。両方の投与後のＴｍａｘ値は、両方の動物について１０および２０分であった。両方の投与後、ロラゼパムの血漿濃度は、投与後１２０分以内にベースラインに戻った。同様のロラゼパム濃度が両方の動物について観察された。

ロラゼパムの膣内投与は、さまざまな投与経路の後、ヒトにおいてピークレベルをわずかに下回るだけの迅速なピークレベルをもたらした（表１１）。ＩＶを除き、ヒトにおける他の投与経路は、かなり高いＴｍａｘ値を有すると思われる。

結論
結論として、膣内投与後の吸収は、ＧｎＲＨ、分子量１２１２の天然ペプチドを含むすべての試験化合物について確認された。ニトログリセリンについては、親化合物の検出可能な濃度は観察されなかった。しかしながら、２つの周知の代謝産物の分析は、迅速かつ効率的な吸収を示し、これはまた、迅速なニトログリセリン吸収を示唆する。

ほとんどの化合物（オキシブチニンＨＣｌ、ＧｎＲＨ、ブプレノルフィンおよびニコチン）は、２匹の動物において観察されたＣｍａｘ値における比較的大きな差異を示したが、ロラゼパム投与は、試験した両方の動物について同様の濃度プロファイルを示した。一般に、Ｔｍａｘ値は、グループ内の動物間でわずかな違いしかなく、大部分の試験化合物では、吸収が非常に速く、膣経路を、より従来の投与経路に対する興味深い代替物とした。

概して、本研究の結果は、試験した６化合物すべてについて（非常に）迅速な吸収を示す。５分間の最初の血液サンプリング時のＣｍａｘ（およびその後のサンプリングにおけるより低い濃度）は、５分の時点よりも早くなければならない正確なＴｍａｘにはならなかったことに留意されたい。さらに、ニトログリセリン、ニコチンおよびブプレノルフィンの投与後のイヌの非常に迅速な生理学的および全身反応は、循環系における化合物の迅速な経膣全身吸収の最も早い臨床的指標を与えた。

Claims (23)

1. 医学的状態の治療のための治療活性化合物であって、前記治療活性化合物は、液体製剤において、膣内リングを用いて膣を介して投与される、治療活性化合物。
2. 医学的状態の治療のための、オキシブチニンおよびその他の抗ムスカリン化合物、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）および誘導体、アゴニストおよびアンタゴニストの双方、ニトログリセリンおよびその他の直接または間接作用ｃＧＭＰエンハンサー、ブプレノルフィンおよびその他のアゴニスト、アンタゴニスト、または部分（アンタゴニスト）アゴニストオピオイド、ニコチンおよび誘導体、ロラゼパムおよびその他のベンゾジアゼピン、インスリンおよびその他の血液グルコース調整化合物、（ＨＭＧ、ＬＨなどのような）***誘発のためのＦＳＨおよびその他のホルモン、プラミペキソールおよびその他のドーパミンアゴニスト、オキシトシンおよびその他の視床下部ペプチドからなる群より選択される、治療活性化合物であって、前記治療活性化合物は、液体製剤において、膣内リングを用いて膣を介して投与される、治療活性化合物。
3. 前記化合物はＧｎＲＨであり、前記医学的状態は、カルマン症候群等の不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは９０〜１２０分当たり１０μｇと２ｍｇとの間である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
4. 前記化合物はオキシブチニンであり、前記医学的状態は過活動膀胱（ＯＡＢ）であり、前記膣内リングによる１日当たりの投与量は好ましくは分割投与で０．１ｍｇと３０ｍｇとの間である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
5. 前記化合物はニトログリセリンであり、前記医学的状態は心臓性または婦人科系疾患であり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは症状に応じて１回の投与当たり０．１ｍｇと１０ｍｇとの間である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
6. 前記化合物はブプレノルフィンであり、前記医学的状態は中程度から重度の痛みまたはオピオイド依存によるものであり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは分割投与で１日当たり５０μｇと２ｍｇとの間である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
7. 前記化合物はニコチンであり、前記医学的状態は禁煙または軽度認知機能障害であり、前記膣内リングによる１日当たりの投与量は分割投与で１ｍｇと３０ｍｇとの間である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
8. 前記化合物はロラゼパムであり、前記医学的状態は不眠症であり、前記膣内リングによる投与量は好ましくは就寝前および就寝中の０．１ｍｇと１０ｍｇとの間である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
9. 前記化合物はインスリンであり、前記医学的状態は糖尿病であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
10. 前記化合物はＦＳＨであり、前記医学的状態は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
11. 前記化合物はＧｎＲＨアンタゴニストであり、医学的適応症は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
12. 前記化合物はプラミペキソールであり、医学的適応症はパーキンソン病およびレストレスレッグまたは高プロラクチン血症であり、前記膣内リングによる投与量は、個々の患者の感応性に基づき、好ましくは１日当たり０．３ｍｇと１０ｍｇとの間で変動する、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
13. 前記化合物はＬＨであり、前記医学的状態は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
14. 前記化合物はＨＭＧであり、前記医学的状態は不妊症であり、前記膣内リングによる投与量は個々の患者の感応性に基づく、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
15. 前記化合物はパルス状にまたはオンデマンドで投与される、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
16. 前記化合物は、腫瘍の場合、特に腫瘍抑制の場合の、概日投与のグルココルチコイドである、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
17. 前記化合物は、腫瘍疾患の治療のための、免疫療法化合物である、請求項１または２に記載の治療活性化合物。
18. 前記膣内リングは、第１の端部および第２の端部を有する第１の剛性部材と、第３の端部および第４の端部を有する第２の剛性部材と、前記第１の端部と前記第３の端部との間に接続された第１の可撓性部材と、前記第２の端部と前記第４の端部との間に接続された可撓性部品とを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の治療活性化合物。
19. 前記第１の可撓性部材および前記可撓性部品のうちの少なくとも一方は少なくとも部分的に弾性であり、前記第１の可撓性部材および前記可撓性部品のうちの少なくとも一方の弾性により、
    前記リングをユーザの膣に挿入するために、前記リングを強く押すことにより、前記装置を伸ばされた形状から押し潰された形状に変形させることができ、
    前記装置は外力がほとんどまたは全く加えられていないときに予め付勢されて前記伸ばされた形状を有し、前記伸ばされた形状は、実質的に楕円または環状リング形状に相当し、
    前記装置は、ユーザの後部膣円蓋にまたはその近くに配置されて解放されたときに、前記伸ばされた形状に実質的に対応する形状になる、請求項１８に記載の治療活性化合物。
20. 前記第１の剛性部材および／または第２の剛性部材は、送達する前記治療活性化合物を収容する容器、開口、および前記治療活性化合物を前記開口から押し出すためのポンプを含む、請求項１８または１９に記載の治療活性化合物。
21. 前記膣内リングは、医学的状態の診断に使用可能なパラメータを測定するための１つ以上のセンサをさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の治療活性化合物。
22. 前記センサは、生化学センサ、温度センサ、グルコースセンサ、筋電（ＥＭＧ）または圧力収縮センサ、心血管センサから選択される、請求項１８に記載の治療活性化合物。
23. 前記膣内リングは、バッテリ、前記センサによって行われた測定に対応する測定データおよび／または前記診断センサが出力した診断情報の無線送信のために構成された送信機、前記ポンプと前記センサと前記診断装置のうちの少なくとも１つの遠隔制御のための制御コマンドの無線受信用の受信機、前記受信機および送信機を組み合わせた送受信機、という特徴のうちの、１つ以上を含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の治療活性化合物。

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