JP2021520899A - Ｅｍｒを用いた組織治療のための回折光学 - Google Patents

Ｅｍｒを用いた組織治療のための回折光学 Download PDF

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Abstract

方法にはレーザビームから複数の一次ビームを生成することと、一次ビームから１つ以上の二次ビームを生成することとが含まれる。方法には第１二次ビームを標的組織内の第１焦点領域へ、第２二次ビームを標的組織内の第２焦点領域へ集束させることも含まれる。第１焦点領域と第２焦点領域を標的組織内の異なる深度に位置させることも可能である。【選択図】図１１

Description

本出願は、米国特許法第１１９条の下で２０１８年４月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／６５６，６３０号及び２０１８年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／６８８，９１３号に基づく優先権を主張し、これら各出願の内容全体は参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
本開示は全体として、レーザを用いた標的組織治療のための方法、システム及び装置に関する。
特定の波長の光又は光エネルギーの照射により様々な疾患の治療を行うことできる。標的構造に隣接する組織構造に損傷を与えることなく、適切な標的構造（例えば、皮膚のような組織）にエネルギーを加えることには多くの困難な課題が伴う。この困難な課題には、適切な波長のエネルギーを、十分なフルエンスと焦点だけではなく、光又は光エネルギーで効果的及び効率的に標的構造を走査する能力ももって、加えることが含まれる。
肝斑は、病因が不明な１つの皮膚疾患の例であり、多くの場合、顔面領域に斑状の色素沈着過剰を引き起こす。この疾患は、男性よりも女性に多く見られる。肝斑に特定の病因はあまりよく理解されていないが、肝斑の色素沈着は、妊娠、日光への露出、経口避妊薬などの特定の薬物、ホルモンレベル、遺伝的要因などのいくつかの条件によってさらに悪化することがある。肝斑の典型的な症状には、一般に上頬、鼻、上唇、及び額に見られる、暗くて不規則な形状の斑点又は斑紋が含まれる。このような斑点は、時間の経過とともに徐々に大きくなる。肝斑は、外見上の変色以外の他の症状を引き起こしたり、他の有害な影響を及ぼしたりすることはない。
皮膚の表皮領域（例えば、組織表面又はその近く）に通常存在する多くの色素性構造とは異なり、真皮（又は深部）肝斑は、多くの場合、下層真皮の一部又は領域でメラニン及びメラノファージ（例えば、過度に色素沈着した細胞を含む）の広範囲な存在を特徴とする。従って、真皮肝斑の治療（例えば、色素沈着した暗い領域の外観の淡色化）は、皮膚内のより深い位置にあるそのような色素沈着した細胞及び構造にアクセスして影響を与えることが非常に困難であるため、特に困難な場合がある。従って、主に表皮に影響を与えるフェイスピール（レーザ又は化学物質）、皮膚切除術、局所剤などのような従来の皮膚若返り治療は、真皮肝斑治療に効果的でないこともある。
特定の波長の光又は光エネルギーの照射は、色素沈着細胞（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｃｅｌｌ）によって強く吸収され、それによってそれらに損傷を与え得ることが観察された。しかしながら、光エネルギーを用いた、真皮肝斑や他の非色素疾患のような皮膚の色素疾患に対する効果的治療には、いくつかの障害が伴う。例えば、真皮内の色素沈着細胞を破壊又は損傷するためには、沈着色素の一部を放出又は破壊して色素沈着の外観を低減することができる適切な波長の十分な光エネルギーで、真皮内の色素沈着細胞を標的化する必要がある。しかしながら、このようなエネルギーは、表皮及び上部真皮などの上にある皮膚組織中の色素（例えば、発色団）によって吸収され得る。この表面近くの吸収は、皮膚の外側部分の過度の損傷をもたらす恐れがあり、より深い真皮へのエネルギーの不十分な送達をもたらし、その内部の色素沈着細胞に影響を与える可能性がある。さらに、表皮の基底層に位置するメラノサイトへの熱損傷は、メラニンの生成量の増加を引き起こし、その結果としての色素過剰症をもたらす恐れがあり、またメラノサイトの熱破壊は、メラニンの喪失を招き、その結果として低色素沈着をもたらす可能性がある。
治癒を促進するために健康な組織によって分離された皮膚上の小さな個別の治療位置に光エネルギーを適用する部分的アプローチ方式が開発された。治療位置（例えば、表皮層）周辺の健康な組織への損傷を回避しながら、望ましい特異性で治療位置（例えば、皮膚層に位置）を正確に標的にすることは、困難な場合がある。この作業には、例えば、レーザビームを治療位置に集束させるための高開口数（ＮＡ）を備えた光学システムを必要とする。さらに、光学システムは、大きな患部（例えば、数立方センチメートルの）に集束させたビームを走査することが可能でなければならない。従って、高開口数を備えた光学システムを開発し、また大きな患部を走査する能力があることが望ましい。さらに、光学システムは、患部を合理的な時間（例えば、１時間未満で）で治療できるほど効果的であることが望ましい。さらには、光学システムには、例えば、治療領域にしっかりと接触し、治療領域を安定させ、治療領域を冷却する等が可能なインターフェースが含まれることが望ましい。
従って、電磁放射（ＥＭＲ）を用いた組織治療（例えば、レーザを用いた治療）のための改良された方法、システム及び装置を提供する。
方法には、レーザビームから複数の一次ビームを生成し、複数の一次ビームの少なくとも第１一次ビームから、第１二次ビームと第２二次ビームを生成することが含まれる。方法には、第１二次ビームを標的組織の第１焦点領域に、第２二次ビームを標的組織の第２焦点領域に集束させることも含まれる。第１焦点領域は、標的組織の表面から第１深度に位置し、第２焦点領域は標的組織の表面の第１深度とは異なる第２深度に位置している。
一実施形態では、第１二次ビームは、第１焦点領域において第１プラズマを発生させるように構成され、第２二次ビームは、第２焦点領域において第２プラズマを発生させるように構成されている。別の実施形態では、第１二次ビームと第２二次ビームは、フレネルゾーンプレートのアレイ内において第１フレネルゾーンプレートによって生成される。さらに別の実施形態では、第１焦点領域は、第１深度から第２深度へ延在する。一実施形態では、方法にはさらに、複数の一次ビームの第２一次ビームから第３二次ビームと第４二次ビームを生成し、第３二次ビームを標的組織内の第３焦点領域へ、第４二次ビームを第４焦点領域へ集束させることが含まれる。
一実施形態では、第３二次ビームは、第３焦点領域においてプラズマを発生させるように構成され、第４二次ビームは、第４焦点領域においてプラズマを発生させるように構成されている。別の実施形態では、方法にはさらに、標的組織の表面から第１深度に第３焦点領域を、また標的組織の表面から第２深度に第４焦点領域を位置付けるために、標的組織の表面を歪めることが含まれる。さらに別の実施形態では、マルチレンズアレイの第１レンズによって、第１及び第２二次ビームを集束させ、マルチレンズアレイの第２レンズによって第３及び第４二次ビームを集束させる。
一実施形態では、対物レンズによって第１、第２、第３及び第４二次ビームを集束させる。別の実施形態では、第１回折光学素子は、レーザビームを受け、複数の一次ビームを生成するように構成されている。さらに別の実施形態では、第１回折光学素子は回折ビームスプリッタである。
一実施形態では、約０．３から約１の間の開口数をもつ光学素子が、第１二次ビームを第１焦点領域に集束させる。別の実施形態では、発生させた第１プラズマは、標的組織の第１焦点領域において熱損傷を生じさせ、その熱損傷が、おおよその第１深度からおおよその第２深度に延在するように構成されている。さらに別の実施形態では、第１二次ビームは、準非回折焦点領域における標的を含む体積内で選択的にプラズマを発生させるように構成されている。
方法には、レーザ源によって特性波長を含むレーザビームを生成することが含まれる。この方法には、レーザビームから１つ以上のビームレットを生成することも含まれる。方法にはさらに、第１開口数をもつ第１集束光学素子によって１つ以上のビームレットの第１ビームレットを組織表面下の焦点体積に集束させることが含まれる。焦点体積は、組織内の第１深度から第２深度へ延在する長さをもったもので、第１ビームレットの強度は焦点体積内において所定の治療閾値を上回る。
一実施形態では、その長さは、特性波長に中心を置き第１開口数をもつ光学素子で集束させたガウシアンビームでは、レイリー長の２倍よりも長い。別の実施形態ではその長さは次式
Figure 2021520899
で表されるものより長い。この式ではλは特性波長、ＮＡは開口数を表す。
一実施形態では、方法は、第一光学素子によって１つ以上のビームレットの第２ビームレットを焦点体積に集束させることをさらに含む。焦点体積は、第１ビームレットに伴う第１焦点領域と第２ビームレットに伴う第２焦点領域とを含む。
一実施形態では、第１ビームレットは準非回折ビームであり、焦点体積には、第１ビームレットに伴う準非回折焦点領域が含まれる。別の実施形態では、焦点体積は、表皮と真皮の接合部より下にある。さらに別の実施形態では、方法は、１０００ナノ秒未満のパルス幅でレーザビームのパルスを発生させることをさらに含む。
一実施形態では、所定の治療閾値は、組織内でプラズマを発生させるために必要最小限の強度、組織内の標的物質において選択的にプラズマを発生させるために必要最小限の強度、及び組織内で熱損傷を発生させるために必要最小限の強度の、少なくとも１つと一致する。別の実施形態では、第１集束光学素子は、回折光学素子とアキシコンの少なくとも１つを備える。さらに別の実施形態では、特性波長は、約０．５マイクロメートルから約２マイクロメートルの範囲である。
システムには、レーザビームを受けて複数の一次ビームを生成するように構成された回折ビームスプリッタが含まれる。そのシステムには、回折ビームスプリッタのビーム下流に位置する回折素子も含まれる。回折素子は、複数の一次ビームの少なくとも第１一次ビームを受け、少なくとも第１二次ビームと第２二次ビームを生成するように構成されている。システムにはさらに、回折素子のビーム下流に位置した集束素子が含まれる。回折素子は、第１二次ビームを標的組織内における第１焦点領域に、第２二次ビームを標的組織内における第２焦点領域に集束させるように構成することができる。第１焦点領域は、標的組織表面から第１深度に位置し、第２焦点領域は、標的組織表面の第１深度とは異なる第２深度に位置する。
一実施形態では、フレネルゾーンプレートのアレイ内の第１フレネルゾーンプレートによって第１二次ビームと第２二次ビームを生成する。別の実施形態では、回折素子は、複数の一次ビームの第２一次ビームを受け、少なくとも第３二次ビームと第４二次ビームを生成するように構成されている。回折素子は、第３二次ビームを標的組織内の第３焦点領域に、第４二次ビームを第４焦点領域に集束させるようにも構成されている。さらに別の実施形態では、第３二次ビームは、第３焦点領域においてプラズマを発生させるように、第４二次ビームは、第４焦点領域においてプラズマを発生させるように構成されている。
一実施形態では、マルチレンズアレイの第１レンズによって第２二次ビームを集束させ、マルチレンズアレイの第２レンズによって第３及び第４二次ビームを集束させる。別の実施形態では、システムにはさらに、特性波長を含むレーザビームを受け、そのレーザビームを単一の波長をもつ１つ以上のビームレットに分離するように構成された回折素子が含まれる。システムには、回折素子のビーム下流に位置し、第１開口数をもつ集束光学素子も含まれる。集束光学素子は、１つ以上のビームレットの第１ビームレットを組織表面下の焦点体積に集束させるように構成されている。焦点体積は、組織内の第１深度から第２深度へ延在する長さをもち、第１ビームレットの強度は、焦点体積内で所定の治療閾値を超えている。
システムには、レーザ源からレーザビームを第１末端で受け、第２末端からレーザビームを伝えるように構成された関節式アームが含まれる。システムには、関節式アームの第２末端のビーム下流に位置する回折ビームスプリッタも含まれる。回折ビームスプリッタは、レーザビームを複数のビームに分割するように構成されている。システムにはさらに、回折ビームスプリッタのビーム下流に位置する集束光学素子が含まれる。集束光学素子は、複数のビームを焦点アレイに集束させるように構成されている。システムには、集束光学素子のビーム下流且つ焦点アレイのビーム上流に位置する窓も含まれる。窓は、標的組織に接触し複数のビームを透過させるように構成されている。システムにはさらに、関節式アームの第２末端、回折ビームスプリッタ及び集束光学素子を、窓と相対的に、複数のビームに伴う光学軸に概ね直角をなす第１方向へ移動させるように構成された第１ステージが含まれる。
一実施形態では、システムにはさらに、ある繰り返し率でレーザビームを生成するように構成されたレーザ源が含まれる。別の実施形態では、システムにはさらに、レーザビームの繰り返し率と焦点アレイのアレイ幅の少なくとも１つに基づき、第１ステージによる移動を制御するように構成されたコントローラが含まれる。さらに別の実施形態では、コントローラはさらに、標的組織内の色素沈着した標的における焦点アレイで熱電子プラズマを発生させるために、レーザビームのパルスエネルギー、レーザビームのパルス幅及びレーザビームの波長を制御するようにさらに構成される。一実施形態では、集束光学素子は、約０．３から約１の範囲の開口数をもつ。
一実施形態では、システムにはさらに、関節式アームの第２末端、回折ビームスプリッタ及び集束光学素子を、窓と相対的に、複数のビームに伴う光学軸に概ね直角をなす第２方向へ移動させるように構成された第２ステージが含まれる。別の実施形態では、システムにはさらに、集束光学素子を複数のビームに伴う光学軸に概ね平行な第３方向へ移動させ、焦点アレイと窓の間の平均距離を変えるように構成された第３ステージが含まれる。さらに別の実施形態では、焦点アレイには、第１焦点領域と第２焦点領域が含まれる。第１焦点領域は、標的組織表面の第１深度に位置し、第２集光域は標的組織表面の第１深度とは異なる第２深度に位置する。
方法には、関節式アームの第１末端においてレーザビームを受けることが含まれる。方法には、関節式アームの第２末端によってレーザビームを伝えることも含まれる。方法にはさらに、関節式アームの第２末端のビーム下流に位置する回折ビームスプリッタによってレーザビームを複数のビームに分割することが含まれる。方法には、回折ビームスプリッタのビーム下流に位置する集束光学素子によって複数のビームを焦点アレイに集束させることも含まれる。方法にはさらに、複数のビームを標的組織に接するように構成された窓を通して透過させることが含まれる。方法には、第１ステージによって、関節式アームの第２末端、回折ビームスプリッタ及び集束光学素子を、窓と相対的に、複数のビームに伴う光学軸と概ね直角をなす第１方向へ移動させることも含まれる。
一実施形態では、方法にはさらに、ある繰り返し率でレーザビームを生成することが含まれる。別の実施形態では、方法にはさらに、レーザビームの繰り返し率と焦点アレイのアレイ幅の少なくとも１つに応じて、第１ステージを制御することが含まれる。さらに別の実施形態では、方法にはさらに、標的組織内の色素沈着した標的おける焦点アレイで熱電子プラズマを発生させるために、レーザビームのパルスエネルギー、レーザビームのパルス幅及びレーザビームの波長の少なくとも１つを制御することが含まれる。
一実施形態では、複数のビームを焦点アレイへ集束させることを、約０．３から約１の範囲の開口数で実行する。別の実施形態では、方法にはさらに、第２ステージと共に、関節式アームの第２末端、回折ビームスプリッタ及び集束光学素子を、窓と相対的に、複数のビームに伴う光学軸に概ね直角をなす第２方向に移動させることが含まれる。さらに別の実施形態では、方法にはさらに、第３ステージと共に、複数のビームに伴う光学軸に概ね平行な第３方向へ集束光学素子を移動し、焦点アレイと窓の間の平均距離を変えることが含まれる。一実施形態では、焦点アレイには、第１焦点領域と第２焦点領域が含まれる。第１焦点領域は、標的組織表面の第１深度に位置し、第２焦点領域は、標的組織表面の第１の深さとは異なる第２深度に位置する。
方法には、レーザビームを生成し、レーザビームから第１二次ビームと第２二次ビームを生成することが含まれる。方法には、第１二次ビームを標的組織内の第１焦点領域へ、第２二次ビームを標的組織内の第２焦点領域へ集束させることも含まれる。標的組織には、組織表面に近位な第１組織層とその第１組織層下の第２組織層が含まれ、第１焦点領域と第２焦点領域は第２組織層内に位置する。方法には、第１組織層に有害な影響を与えることなしに、第１焦点領域と第２焦点領域内に治療効果をもたらすように、コントローラを使用してレーザビームの少なくとも１つのパラメータを制御することも含まれる。
本開示の実施形態は添付図面と併せて次の詳細な説明を読むことによってより十分に理解されよう。
治療システムの例示的な実施形態を示す。 皮膚組織内の真皮層の色素沈着領域内に集束させたレーザビームの例の概略図を示す。 組織治療システムの概略図を示す。 回折ビームスプリッタを含む回折光学装置の概略図を示す。 レーザビームの二次元回折により生成された二次元ビームマトリックスの例示的な実施形態の概略図を示す。 単一のレーザビームから複数の焦点体積を生成するための光学システムの例示的な実施形態の概略図を示す。 接触面を含む図５の光学システムを示す。 単一のレーザビームから焦点体積の複数のアレイを生成するための例示的光学システムの概略図を示す。 接触面を含む図７の光学システムを示す。 回折プレートを使用して単一のレーザビームから焦点体積の複数のアレイを生成するための例示的光学システムの概略図を示す。 標的組織内の複数の深度に複数の焦点領域を生成する回折光学装置の例示的な実施形態の概略図を示す。 標的組織内の深度に沿って延在する治療体積を形成する複数の焦点領域を生成する回折光学装置の例示的な実施形態の概略図を示す。 焦点体積のアレイを生成するための回折素子と対物レンズを含む、図４Ａの例示的光学システムの概略図を示す。 焦点体積の複数のアレイを生成するための回折光学素子とマルチレンズアレイを含む、図４Ａの例示的光学システムの概略図を示す。 標的組織内に焦点領域をもつ準非回折ビームを生成すように構成された光学システムの概略図を示す。 マルチスポットレーザ治療のための例示的光学システム１４００の第１側面図を示す。 図１４Ａに示した例示的光学システムの第２側面図を示す。 図１４Ａに示した例示的光学システムの上面図を示す。 例示的試験ハンドピース１５００の第１側面図を示す。 図１５Ａの例示的光学システムの第２側面図を示す。 図１５Ａの例示的光学システムの上面図を示す。 顕微鏡観察したアクリルに形成された破壊アレイの画像を示す。 顕微鏡観察したアクリルに形成された破壊アレイの画像を示す。 図１４の光学システムと図１５のハンドピースを使用した治療部位の画像を示す。 図１７に示した治療部位Ｍ１から採取した組織像を示す。 図１７に示した治療部位Ｍ６から採取した組織像を示す。 図１７に示した治療部位Ｍ８から採取した組織像を示す。 回折光学素子を含む治療システムを示す。 灰色の着色アクリルブロックの側面図の顕微鏡画像を示す。 灰色の着色アクリルブロックの別の側面図の顕微鏡画像を示す。 図２０Ａに示した灰色の着色アクリルブロックの正面図の顕微鏡画像を示す。 図２０Ａに示した灰色の着色アクリルブロックの正面図の顕微鏡画像を示す。 例示的治療システムハンドピースの正面図を示す。 図２２Ａに示した例示的治療システムハンドピースの底面図を示す。 図２２Ａに示した例示的治療システムであるハンドピースのカバー無し正面図を示す。 図２２Ａに示した例示的治療システムであるハンドピースのカバー無し断面図を示す。 例示的な走査治療層の概略図を示す。 複数の層を備えた例示的な走査治療の概略図を示す。 例示的な治療後の新しいユカタン豚の皮膚の画像を示す。 フォンタナ・マッソン染色をした対照豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ＴＵＮＥＬ染色をした対照豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ｅｘ ｖｉｖｏ治療とフォンタナ・マッソン染色をした後に採取した豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ｅｘ ｖｉｖｏ治療とＴＵＮＥＬ染色をした後に採取した豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ｅｘ ｖｉｖｏ治療とフォンタナ・マッソン染色をした後に採取した豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ｅｘ ｖｉｖｏ治療とＴＵＮＥＬ染色をした後に採取した豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ｅｘ ｖｉｖｏ治療とフォンタナ・マッソン染色をした後に採取した豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。 ｅｘ ｖｉｖｏ治療とＴＵＮＥＬ染色をした後に採取した豚の皮膚試料の例示的組織像の画像を示す。
図面は、必ずしも縮尺の通りではないことに留意されたい。図面は、本明細書で開示された主題の典型的な態様のみを示すことを意図しており、従って、本開示の範囲を制限するものと見なされるべきではない。当業者は、本明細書に具体的に説明され、添付の図面に示されるシステム、装置、及び方法が非限定的な例示的な実施形態であり、本発明の範囲が特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。
本明細書に開示される装置及び方法の構造、機能、製造、及び使用の原理の全般的な理解を提供するために、特定の例示的な実施形態がここに説明される。これらの実施形態の１つ以上の例が添付の図面に示されている。当業者は、本明細書で具体的に説明され、添付の図面に示される装置及び方法が非限定的な例示的な実施形態であり、本発明の範囲が特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。１つの例示的な実施形態実施形態と関連して図示又は説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。そのような修正及び変形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の実施形態は、このような色素沈着症状（ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の外観を改善するために、肝斑などの皮膚の色素沈着症状の治療について以下で詳細に論じる。しかしながら、開示された実施様態は、他の色素沈着及び非色素沈着症状、並びに他の組織及び非組織標的の治療のために制限なく使用されてもよい。色素沈着症状の例は、炎症後の色素沈着（ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、目の周囲の色黒の皮膚、黒目、カフェオレ斑（ｃａｆｅ ａｕ ｌａｉｔ ｐａｔｃｈｅｓ）、ベッカー母斑（Ｂｅｃｋｅｒ’ｓ ｎｅｖｉ）、太田母斑（Ｎｅｖｕｓ ｏｆ Ｏｔａ）、先天性色素細胞性母斑（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ ｎｅｖｉ）、小斑点／黒子（ｆｒｅｃｋｌｅｓ／ｌｅｎｔｉｇｏ）、ヘモジデリン（ｈｅｍｏｓｉｄｅｒｉｎ）リッチ構造、色素胆石（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ）、ルテイン、ゼアキサンチン（ｚｅａｘａｎｔｈｉｎ）、ロドプシン（ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ）、カロチノイド（ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ）、ビリベルジン（ｂｉｌｉｖｅｒｄｉｎ）、ビリルビン（ｂｉｌｉｒｕｂｉｎ）及びヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）リッチ構造、及びタトゥー（ｔａｔｔｏｏ）を含む組織を含むことができるが、これらに制限されることはない。非色素沈着状態の例には、毛嚢、毛幹、血管病変、感染性状態、皮脂腺、にきびなどを含むことができるが、これらに制限されることはない。
さらに、コラーゲン、エラスチン及び細胞外マトリックスの他の構成要素のような皮膚における構造の整形を想定に入れることができる。そのような治療の例には、皮膚のリサーフェシング、線条皮膚、セルライト、傷、しわ及び小じわの外見を変えること、皮膚を引き締めること、皮膚のキメを変えること等が含まれる。
開示の方法とシステムの使用は、このようなやり方で治療として適用された場合、皮膚の外見を美容的に改善することができる。
多くの事例では、治療効果は、組織を破壊又は変性させることによって達成される。例えば、色素を壊す治療効果は、多くの色素疾患を解消することに役立つ。別の一例として、治療効果は、正常な組織の破壊による若返りのような非色素疾患の治療において達成される。破壊された正常組織はその後、体によって組織の外見を若返らせる新しい組織で置き換えられる。多くの場合、治療効果は、組織内のある特定の場所（例えば、深度や層）で発現することが望ましい。いくつかの事例では、治療効果は、あるタイプの組織（例えば、真皮色素）に選択的に適用される。
治療中は非標的組織に対する有害な影響を回避することが重要である。多くの場合、有害な影響は、組織の非標的領域（例えば、層）において発現することを除けば、治療効果と同一である。例えば、有害な影響には、組織の破壊、損傷、変性及びアブレーションが含まれる。
さらに、本開示では、実施形態の同様の名称の構成要素は、一般に同様の特徴を有し、特定の実施形態内では、それぞれ同様の名前の構成要素の各特徴は、必ずしも完全に記述されているわけではない。また、開示されたシステム、装置、及び方法の説明において、直線又は円形の寸法が使用される限り、そのような寸法は、そのようなシステム、装置、及び方法と組み合わせて使用できる形態の類型を制限すること意図しない。当業者は、そのような直線及び円形の寸法と同等の寸法が任意の幾何学的形態に対して容易に決定され得ることを認識するであろう。システム及び装置、並びにそれらの構成要素のサイズ及び形状は、システム及び装置が使用される構成要素のサイズ及び形、システム及び装置が使用される方法及び手続は、システム及び装置が使用される対象の解剖学的構造に少なくとも依存し得る。
一般に、電磁放射（ＥＭＲ）（例えば、レーザビーム）を組織の治療領域に集束させることができる高開口数（ＮＡ）光学システムが記述されている。集束レーザビームは、周辺組織を損傷することなく治療領域に光エネルギーを伝達することができる。伝達された光エネルギーは、影響を受けない非標的領域（例えば、上皮層、皮膚層の他の部分など）に囲まれた皮膚又は組織の周辺領域又は他の色素沈着標的領域に影響を及ぼすことなく、例えば皮膚の皮膚層の治療領域で色素沈着発色団（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ）及び／又は標的を破壊することができる。他の実施形態では、伝達された光エネルギーは、タトゥーの除去又は変更、又はヘモグロビン関連の治療を誘発することができる。
一般に、組織の色素沈着症状の治療のためのシステム及び対応する方法が提供される。以下でより詳細に論じられるように、開示されるシステム及び方法は、レーザビームなどの電磁放射（ＥＭＲ）を使用して、所定の量のエネルギーを標的組織に伝達する。ＥＭＲは、焦点領域に集束させることができ、焦点領域は標的組織に対して任意の方向に平行移動又は回転し得る。所定の量の放射線は、色素沈着症状を示す組織の部分を熱的に破壊するか、又は損傷するように構成され得る。このようにして、所定の量のエネルギーは、その外観を改善するための色素沈着症状の治療のために標的組織内の任意の位置に伝達され得る。
図１は、治療システム１０の例示的な一実施形態を示す。図に示すように、治療システム１０は、据え付け式プラットフォーム１２、エミッタ１４、及びコントローラ１６を含む。据え付け式プラットフォーム１２は、１つ以上のマニピュレータ又はアーム２０を含むことができる。アーム２０は、対象２４の標的組織２２上で様々な治療を行うために、エミッタ１４に連結することができる。据え付け式プラットフォーム１２及びエミッタ１４の動作は、ユーザーによって、手動で又はコントローラ１６を使用して（例えば、ユーザーインターフェースを介して）指示されてもよい。特定の実施形態（図示せず）では、エミッタには、ハンドヘルド用のフォームファクターを有することができ、据え付け式プラットフォーム１２は省略されてもよい。他の実施形態では、据え付け式プラットフォームは、ロボットプラットフォームであってもよく、アームは、エミッタの操作のためにコントローラに通信可能に接続されてもよい。
エミッタ１４及びコントローラ１６（及び任意に据え付け式プラットフォーム１２）は、通信リンク２６を介して互いに通信することができ、これは、任意の適切な通信プロトコルによって任意の適切なタイプの信号（例えば、電気、光、赤外線など）を伝える任意の適切なタイプの有線及び／又は無線の通信リンクであってよい。
コントローラ１６の実施形態は、エミッタ１４の動作を制御するように構成することができる。一態様では、コントローラ１６は、ＥＭＲ３０の移動を制御することができる。以下で詳細に説明するように、エミッタ１４には、ＥＭＲ３０の放射用の源３２とＥＭＲ３０の操作用の走査システム３４が含まれてもよい。一例として、走査システム３４は、ＥＭＲ３０を焦点領域に集束させ、この焦点領域を空間において移動及び／又は回転させることができるように構成することができる。コントローラ１６は、信号を源３２に送り、通信リンク２６を介して源３２に対し、波長、電力、繰り返し率、パルス幅、パルスエネルギー、集束特性（例えば、焦点体積、レイリー長など）のような１つ以上の選択された特性をもつＥＭＲ３０を放射するように命じることができる。別の態様では、コントローラ１６は、走査システム３４に信号を送り、通信リンク２６を介して走査システム３４に対し、標的組織２２について、１つ以上の移動及び／又は回転動作でＥＭＲ３０の焦点領域を動かすように命じることができる。
治療システム１０と方法の実施形態を、本明細書において真皮層のような皮膚組織内の標的の文脈で論じる。しかしながら、本開示の実施形態は、対象のいかなる場所のいかなる組織の治療にも、非限定的に使用することができる。非皮膚組織の例には、粘膜組織、生殖器組織、内臓組織及び消化管組織の表面及び表面下領域が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
図２は、皮膚組織内の真皮層の色素沈着領域に集束させたレーザビームの例の概略図である。皮膚組織には、皮膚表面１００及び上部表皮層（又は、表皮）１１０が含まれ、例えば、顔面領域において上部表皮層の厚さは約３０〜１２０μｍとなり得る。表皮は、体の他の部分では若干厚めとなり得る。例えば、表皮の厚さは、概ね約３０μｍ（例えば、まぶた）から約１５００μｍ（例えば、手のひら又は足の裏）の範囲を取り得る。これら表皮の厚さは、ある種の皮膚疾患、例えば、乾癬がある場合、この例より薄く又は厚くなり得る。下にある真皮層１２０（又は、真皮）は、表皮１１０の下からより深部の皮下脂肪層（図示せず）に延在する。深部又は真皮の肝斑を示す皮膚には、メラニンを過剰に含有する色素沈着細胞群又は色素沈着領域１３０が含まれ得る。電磁放射（ＥＭＲ）１５０（例えば、レーザビーム）は、真皮１２０又は表皮１１０内に位置し得る、１つ以上の焦点領域１６０に集束させることができる。ＥＭＲ１５０は、メラニンによって吸収され得る１つ以上の適切な波長で提供することができる。ＥＭＲの波長は、以下に記載する１つ以上の基準に基づいて選択することができる。
図３は、皮膚治療システム３００の概略図である。皮膚治療システム３００には、レーザビーム３１２を生成することができるレーザ源３０２（例えば、Ｑスイッチレーザ）が含まれる。レーザビームは、レーザビーム３１２を操作し、操作したレーザビーム３１４を組織３０６内の焦点領域３１６へ向けることができる光学システム３０４によって受けることができる。光学システム３０４による操作は、レーザビーム３１２のプロファイル（例えば、強度プロファイル）を変更すること、レーザビーム３１２の伝播方向を変更すること、レーザビーム３１２からの複数のレーザビームを生成すること（例えば、回折光学を使用したビームスプリッティングによって）等の、１つ以上のことを必要とする可能性がある。光学システム３０４から発する１つ以上のレーザビーム（例えば、ビーム３１４）は、組織３０６内の１つ以上の焦点領域（例えば、焦点領域３１６）に集束させることができる。
図４Ａは、回折光学装置４００の概略図である。回折光学装置には、入力レーザビーム４０４（例えば、Ｑスイッチレーザから）を受け、複数の出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０を生成する（「アクティブ・オーダー」とも呼ばれる）回折ビームスプリッタ４０２が含まれる。回折されたレーザビーム４０６、４０８及び４１０には、その伝播の方向に基づいて回折次数を割り当てることができる。例えば、レーザビーム４０６は回折次数０、レーザビーム４０８は回折次数１、レーザビーム４１０は回折次数−１という次数を取り得る。最も外側の回折次数（例えば、αｆ）間の角度は最大角（ｆｕｌｌ ａｎｇｌｅ）と、隣接する回折次数（例えば、αｓ）間の角度は分離角と呼ぶことができる。
単一のレーザビームを受け、ある特定の軸周りに回転させたそれぞれの伝搬方向をもつｍ個のビームを出力することができる回折ビームスプリッタを、１×ｍビームスプリッタと呼ぶことができる。例えば、レーザビーム４０４を受け、ｙ軸周りに回転させたそれぞれの伝搬方向をもつ３つのレーザビーム４０６、４０８及び４１０を出力する回折ビームスプリッタ４０２を、１×３ビームスプリッタと呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、ビームスプリッタは、二次元に沿うように配置された断面をもつ出力ビームのアレイ（「二次元ビームマトリックス」）を生成することができる。図４Ｂに回折ビームスプリッタによるレーザビームの二次元回折によって生成された例示的二次元ビームマトリックスを示す。
図５に単一のレーザビームから複数の焦点体積を生成するための例示的光学システム５００を示す。光学システム５００には、回折ビームスプリッタ４０２と光学的に回折ビームスプリッタ４０２のビーム下流に位置するレンズ５０２が含まれる。前述のように、回折ビームスプリッタ４０２は、レンズ５０２に当たる複数の出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０を生成することができる。レンズ５０２は、出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０からそれぞれ収束ビーム５０６、５０８及び５１０を作り出すことができる。収束ビーム５０６、５０８及び５１０は、組織５５０内においてそれぞれ焦点体積５１６、５１８及び５２０へ集束することができる。組織は、例えば、ｘ軸に沿って配置することができる。このことによって、光学システム５００に面している組織表面５５２について焦点体積５１６、５１８及び５２０を異なる深度に位置させることが可能になる。例えば、焦点体積５１６、５１８及び５２０は、それぞれｄ１、ｄ２及びｄ３の深度に位置させることができる。いくつかの実施形態によれば、異なる深度ｄ１、ｄ２及びｄ３は、光学システム５００の像面湾曲の結果である。焦点体積５１６、５１８及び５２０は、曲線５３０に沿って位置させることができる。曲線５３０の曲率は、出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０間の分離角並びに／又はレンズ５０２の焦点距離に依存し得る。
図６に接触面６１０をもつ光学システム５００を示す。接触面６１０は光学システム５００と組織表面６５２をもつ組織６５０との間の境界面の役割を果たすことができる。接触面６１０は、組織表面６５２の幾何学的形状を変えることができる。例えば、ある特定の曲率をもつ接触面６１０は、組織表面６５２の形状を変える（例えば、接触面６１０の曲率に合わせるように）ことができる。接触面６１０の曲率は、それに沿って焦点体積５１６、５１８及び５２０が配置される曲線５３０の曲率に基づき定めることができる。このことは、焦点体積５１６、５１８及び５２０を組織表面６５２から同じような深度に位置させることを可能にし得る。焦点体積５１６、５１８及び５２０の深度の均一性は、他の組織層に影響を与えることなく組織６５０内のある特定の組織層（例えば、皮膚の真皮層）の治療をすることを可能にし得る。
図７に単一のレーザビームから複数の焦点体積を生成するための例示的光学システム７００を示す。光学システム７００には、回折ビームスプリッタ４０２及び光学的に回折ビームスプリッタ４０２のビーム下流に位置するレンズアレイ７０２が含まれる。前述のように、回折ビームスプリッタ４０２は、レンズアレイ７０２に当たる複数の出力レーザビーム４０６，４０８及び４１０を生成することができる。レンズアレイ７０２には、レンズ７０４、７０６及び７０８を含めることができる。これらレンズ７０４、７０６及び７０８の１つ以上のレンズは、出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０の１つ以上のレーザビームを受けることができる。結果として、レンズアレイ７０２におけるレンズは、複数の焦点体積に収束する複数の出力収束ビームを生成することができる。例えば、レンズ７０４は、焦点体積７１４のアレイを、レンズ７０６は焦点体積７１６のアレイを、レンズ７０８は焦点体積７１８のアレイを生成することができる。焦点体積のアレイはそれぞれ、曲率をもつ曲線に沿って配置することができる。いくつかの実施形態では、焦点体積（例えば、７１４、７１６、７１８など）のアレイの曲率は、単一のレンズによって得られる焦点体積の曲率（例えば、レンズ５０２から得られる焦点体積５１６、５１８及び５２０の曲率）より低くなり得る。このことは、焦点体積のより低い曲率により、組織内で同じような深度に（例えば、同じ組織層内に）焦点体積が留まることが可能となり得るため、望ましいということができる。
図８に接触面８０２のアレイをもつ光学システム７００を示す。接触面のアレイには、複数の接触面８０４、８０６及び８０８を含めることができる。接触面８０４、８０６及び８０８は組織表面の幾何学的形状を変えることができる（例えば、接触面６１０の曲率に合うように）。接触面８０４、８０６及び８０８の曲率は、それぞれ焦点体積７１４、７１６及び７１８のアレイの曲率に基づき決めることができる。
図９に単一のレーザビームから焦点体積の複数のアレイを生成するための例示的光学システム９００を示す。光学システム９００には、回折ビームスプリッタ４０２及び光学的に回折ビームスプリッタ４０２のビーム下流に位置する回折プレート９０２（例えば、フレネルゾーンプレートのアレイ）が含まれる。前述のように、回折ビームスプリッタ４０２は、回折プレート９０２に当たる複数の出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０を生成することができる。回折プレート９０２は、組織領域９０４、９０６及び９０８内に焦点体積９１４、９１６及び９１８の複数のアレイを作り出すことができる。例えば、フレネルゾーンプレートのアレイには、複数のフレネルゾーンプレート（図示せず）を含めることができ、それぞれのフレネルゾーンプレートは、出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０から焦点体積アレイを生成することができる（例えば、第１フレネルゾーンプレートは焦点体積９１４を、第２フレネルゾーンプレートは焦点体積９１６を、第３フレネルゾーンプレートは焦点体積９１８等を生成することができる）。光学システムには、組織領域の幾何学的形状を変えることができる接触面９２４、９２６及び９２８も含めることもできる。このことは、例えば、焦点体積アレイを組織領域内で同じような深度に（例えば、組織領域９０４、９０６及び９０８それぞれの中に焦点体積９１４、９１６及び９１８のアレイを）留まらせることを可能にし得る。
図１０Ａは、標的組織内の複数の深度において複数の焦点体積を生成する回折光学装置１０００の例示的な実施形態の概略図である。回折光学素子には、入力レーザビーム１００４（例えば、Ｑスイッチレーザ）を受け、光学素子１０１１（例えば、レンズ、フレネルゾーンプレートなど）によって集束された際に様々な距離において集束するように、異なる発散角をもつ複数の出力レーザビーム１００６、１００８及び１０１０を生成することができる回折素子１００２（例えば、イスラエルのテルアビブのＨｏｌｏ／ＯＲ社の部品番号ＭＦ−００１−I−Ｙ−Ａ）が含まれる。例えば、出力レーザビーム１００６、１００８及び１０１０は、それぞれ（光学素子１０１１からそれぞれＦ１、Ｆ２及びＦ３の距離に位置する）焦点領域１０２６，１０２８及び１０３０に集束させることができる。いくつかの実施形態によれば、光学素子１０１１には、例えば、屈折光学素子（例えば、レンズ、マルチレンズアレイなど）及び回折光学素子（例えば、フレネルゾーンプレート、フレネルゾーンプレートのアレイなど）を含めることができる。さらに、いくつかの実施形態によれば、回折素子１００２は、入力レーザビーム１００４を様々な比率で（例えば、強度に基づいて）出力レーザビーム１００６、１００８、１０１０に分配することができる。例えば、光学素子１０１１から最も遠くに集束させる出力レーザビーム１０１０には、入力レーザビーム１００４のエネルギーの約半分を含めることができ、それ以外の２つの出力レーザビーム１００６及び１００８それぞれには、入力レーザビーム１００４のエネルギーの約１／４ずつを含めることができる。
図１０Ｂは、標的組織の深度に沿って延在する治療体積を形成する複数の焦点領域を生成する回折光学装置１０５０の例示的な実施形態の概略図である。光学装置１０５０には、入力レーザビーム１００４（例えば、Ｑスイッチレーザから）を受け、光学素子１０１３（例えば、レンズ、マルチレンズアレイ、フレネルゾーンプレート、フレネルゾーンプレートのアレイなど）によって焦点領域１０５６、１０５８及び１０６０にそれぞれ集束される、複数の出力レーザビーム１０３６、１０３８及び１０４０を生成することができる回折素子１００２を含めることができる。焦点領域１０５６、１０５８及び１０６０は、治療体積１０１５を形成することができる。治療体積は、深度（ｚ軸方向）に沿って延ばすことが可能で、焦点領域１０５６、１０５８及び１０６０は、標的組織の深度に沿って配置することができる。例えば、焦点領域は互いに重なっても、互いに直ぐ側にあってもよい（例えば、レーザビーム１００４の特性周波数［例えば、中央周波数］をもつレーザビームの単一の焦点領域のレイリー長の２倍より短い距離で離れて）等。いくつかの版によれば、レイリー長は次式で求められる。
Figure 2021520899
ここでは、ｚRはレイリー長、ω０は焦点におけるビーム半径、λはビームの波長である。いくつかの実施形態では、開口数（ＮＡ）は焦点におけるビーム半径（ω０）を制御する。この開口数とビーム半径の関係は、次式で推定することが適切である。
Figure 2021520899
治療体積は、第１深度（例えば、０．２ｍｍ）から第２深度（例えば、０．７ｍｍ）へ延在し得る。いくつかの実施形態では、治療体積内に位置する標的組織の部分を、治療体積内の１つ以上の焦点領域によって加熱することができる。他の実施形態では、（例えば、レーザ誘起光学的絶縁破壊（ＬＩＯＢ）、レーザ誘起熱的ブレークダウン（ＬＩＴＢ）等によって）治療体積の１つ以上の部分においてプラズマを発生させることができる。いくつかの実施形態では、治療体積内の標的（例えば発色団、タトゥーの墨など）の内及び周囲においてプラズマを発生させることができる。
図１１は、回折素子１００２及び光学素子１０１１（例えば、レンズ、マルチレンズアレイ、フレネルゾーンプレート、フレネルゾーンプレートのアレイなど）を含む光学システム５００の概略図である。回折素子１００２は、光学的に回折ビームスプリッタ４０２のビーム下流に位置させることができる。回折ビームスプリッタ４０２からの出力レーザビーム４０６、４０８及び４１０は、回折素子１００２に当たってよい。回折素子１００２は、光学素子１０１１によってそれぞれの出力ビーム４０６、４０８及び４１０用に異なる焦点距離において（例えば、様々な焦点距離Ｆ１、Ｆ２及びＦ３において）集束させることが可能な複数のビームを生成するように構成することができる。このことにより、焦点体積のアレイを組織表面から異なる深度にｘ軸に沿って分布させることができる。例えば、回折素子１００２は、出力ビーム４０６を受け、光学素子１０１１によって集束させた際に、焦点距離Ｆ１、Ｆ２及びＦ３に対応し得る焦点体積１１１２、１１１４及び１１１６を生成することができる。回折素子１００２は、出力ビーム４０８を受け、光学素子１０１１によって集束させた際に、焦点距離Ｆ１、Ｆ２及びＦ３に対応し得る焦点体積１１２２、１１２４及び１１２６を生成することができる。回折素子１００２は、出力ビーム４１０を受け、光学素子１０１１によって集束させた際に、焦点距離Ｆ１、Ｆ２及びＦ３に対応し得る焦点体積１１３２、１１３４及び１１３６を生成することもできる。さらに、ある特定の焦点距離に対する焦点体積を、出力ビーム間の分離角及び／又は回折素子１００２の焦点距離に応じた曲率をもつ曲線に沿って配置することができる。
いくつかの実施形態では、回折ビームスプリッタ４０２は、ビームの二次元アレイ（例えば、ｘ−ｙ平面における二次元ビームマトリックス）を作り出すことができる。二次元ビームマトリックスが回折素子１００２に当たれば、回折素子１００２は、組織内に焦点体積の三次元アレイを生成することができる。このことにより、単一のレーザビーム４０４によって三次元領域の同時治療が可能となり得る。図１２は、焦点領域の複数アレイを生成するための回折光学素子１００２とマルチレンズアレイ１２６０を含む例示的光学システム１２００の概略図である。マルチレンズアレイ１２６０には、第１レンズ１２６２と第２レンズ１２６４が含まれる。回折光学素子１００２は、マルチレンズアレイのレンズによって焦点領域のアレイに集束させることが可能な複数のビームを生成することができる。例えば、回折光学素子１００２が（出力レーザビーム４０６、４０８、４１０等から）生成する複数のビームは、第１レンズ１２６２によって焦点体積１２０２〜１２０６、１２１２〜１２１６及び１２２２〜１２２６の第１アレイに集束させることができる。回折光学素子１００２が（出力レーザビーム４０６、４０８、４１０等から）生成する複数のビームは、第２レンズ１２６４によって焦点体積１２３２〜１２３６、１２４２〜１２４６及び１２５２〜１２５６の第２アレイに集束させることができる。いくつかの実施形態では、マルチレンズアレイ１２６０には、そこにおいて二次元アレイ内の１つ以上のレンズが焦点領域のアレイ（例えば、三次元に配置した）を生成することが可能な、レンズの二次元アレイ（例えば、ｘ−ｙ平面）を含めることができる。いくつかの実施形態では、マルチレンズアレイ１２６０は、そこにおいて第１レンズ１２６２と第２レンズ１２６４がフレネルゾーンプレートに相当する、フレネルゾーンプレートのアレイとなることができる。いくつかの実施形態では、図１１及び図１２の光学システムは、そこにおいて単一の入力光ビーム（例えば、レーザビーム４０４）が複数の焦点領域を生成することが可能な、光学デマルチプレクサとして働くことができる。
図１３は、標的組織内に焦点領域をもつ準非回折ビームを生成するように構成された光学システム１３００の概略図である。光学システム１３００には、入力レーザビーム１３０４を受け準非回折ビーム（ＱＤＦＭ）１３０５を生成することができる光学素子１３０２（例えば、アキシコン）が含まれる。ＱＤＦＭ１３０５は、標的組織における第１深度Ｄ１から標的組織における第２深度Ｄ２に延在し得る焦点領域１３１０をもつことができる。光学素子１３０２は、高開口数（例えば、０．３より大きい、０．３と１の間、０．４と０．８の間及び０．４と０．６）をもつことができる。このことは、標的組織の上層（例えば、皮膚組織の表皮）とＱＤＦＭ１３０５との間における望ましくない相互作用（例えば、プラズマ、熱等の発生）を防ぐことを可能にする。いくつかの実施形態では、標的組織の深度に沿った（例えば、ｚ軸に沿った）焦点領域１３１０の広がりは、より大きい回折をうけるビーム（例えば、ガウシアンビーム）の焦点領域の広がりよりも長くなってもよい。結果として、ある特定の開口数については、ＱＤＦＭは、標的組織内のより深い深度に沿った治療を可能にし得る。このことは、深度（例えば、ｚ軸）に沿った焦点領域の走査の必要性を除去し得る。
前述の光学システム（例えば、光学システム１０５０、１３００など）は、マイクロフラクショナル治療（例えば、標的組織の望ましい領域の選択的治療）を可能にし得る。例えば、治療用ビームによって標的組織の上にある層（例えば、皮膚組織の表皮層）に対し望ましくない影響なしに、標的組織の下にある層（例えば、皮膚組織の真皮層）を治療することが望ましいことがあり得る。別の例では、より黒っぽい皮膚のタイプの患者は、治療用ビームの望ましくない吸収を招く恐れがある高密度のメラニンをもっている可能性がある。このことは不必要な色素沈着症／低色素沈着及び炎症を引き起こす恐れがある。従って、治療用ビームと標的組織との間の相互作用を減らすことが望ましいことがあり得る。
マイクロフラクショナル治療は、光学システムに高開口数（例えば、０．３よりも大きい）をもたせるように設計することによって実現することができる。高開口数をもつことで、表皮層において入ってくる治療用ビームのエネルギー密度を小さくし、治療用ビームを真皮層の小さな焦点領域に集束させることが可能となる。例えば、空気中での中心値を約１０６４ｎｍにした治療用ビーム用の開口数０．５は、約４マイクロメートルのビームウェスト（焦点領域の断面）を生成することができる。ビームウェストが小さいため（例えば、標的組織内の細胞の大きさに近い）、治療後の回復時間が短くなり得る。
しかしながら、治療用ビームの焦点領域が小さいため、治療時間は望ましくない長さになる恐れがある。従って、開口数を大きく（０．３よりも大きく）維持すると同時に、より大きな体積の標的組織を治療することが望ましい。このことは、標的組織に１つ以上の治療用ビームを照射することによって（例えば、同時に）治療することが可能な標的組織の体積（「治療体積」）を大きくすることで実現可能となる。いくつかの実施形態では、標的体積には、治療用ビームの単一の焦点領域（例えば、図１３における焦点領域１３１０）を含めることができる。他の実施形態では、標的体積には三次元に分布させた焦点体積のアレイ（例えば、図１１に示すような）、又は単一の入力ビーム（例えば、Ｑスイッチレーザのレーザビーム４０４）から生成された、三次元に分布させた焦点体積の複数のアレイ（例えば、図１２に示すような）を含めることができる。さらに他の実施形態では、治療体積には、標的組織の深度（例えば、ｚ軸）に沿って配置した複数の焦点体積（例えば、図１０Ａと図１０Ｂ）を含めることができる。標的組織の深度に沿って延在する治療体積をもつことで、深度に沿って（例えば、ｚ軸に沿って）焦点領域を走査する必要性を除去し得る。追加として又は代替として、他の方法では治療を施すには深すぎるかもしれない標的組織の領域を治療することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、治療用ビームが標的組織まで貫通し得るように、治療用ビームの波長を選ぶことができる。この波長の選択は標的組織の特性（例えば、散乱、吸光など）に基づくことがある。いくつかの実施形態では、治療用ビームの波長は、約２００ｎｍから約２０００ｎｍの範囲のもの（例えば、１０６４ｎｍ）となり得る。
治療体積における治療は、複数の方法で行うことができる。例えば、治療体積においてプラズマを発生させることによって治療を行うことができる（アブレーション治療）。プラズマの発生は治療体積内で選択的にすることができる。例えば、治療体積内の１つ以上の標的（例えば、タトゥーの墨、発色団など）中又は周囲でプラズマを発生させることができる。プラズマの発生は非選択的ともなり得る。例えば、治療体積内において標的の選択をせずに、治療体積の１つ以上の領域においてプラズマを発生させることができる。いくつかの実施形態では、プラズマを発生させずに治療を行うことができる。例えば、治療体積内の標的組織を加熱することによって治療を行うことができる（非アブレーション治療）。治療のタイプ（アブレーション又は非アブレーション）は、治療用ビームの強度次第となり得る。
図１４Ａ〜Ｃは、マルチスポットレーザ治療用の例示的光学システム１４００の図である。光学システム１４００の側面図１４１０を図１４Ａに、正面図１４１２を図１４Ｂに、上面図１４１４を図１４Ｃに示す。光学システム１４００には、Ｑｕａｎｔｅｌ社のＱ−Ｓｍａｒｔ ４５０レーザ源１４１６が含まれる。レーザ源１４１６は、中央波長約１０６４ｎｍ、パルス幅６ナノ秒（ｎＳ）及びパルス当たりのエネルギー約４５０ｍＪをもつレーザパルスを１０Ｈｚまでの頻度で発生させる。レーザ源１４１６は、コンソール１４１８によって支えられている。コンソール１４１８は、チラー及び電源をレーザ源１４１６に供給する。さらに、コンソール１４１８は、レーザ１４１６の制御及び監視用のインターフェースを提供する。
ここで、光学システム１４００の図１４Ｃに示す上面図１４１４を参照すると、レーザ源１４１６は、レーザビームをその出口開口部（図示せず）から外へ、そして光学組立品のほうへ向けるように構成されている。いくつかの実施形態によれば、レーザを最初に波長板１４２０へ、その後偏光子１４２２へ向ける。偏光子１４２２は、レーザビームの第１偏光を第１レーザ反射鏡１４２４へ、レーザビームの第２偏光をビームダンプ１４２６へ向けるように構成することができる。波長板１４２０を回転させることによって、第１レーザ反射鏡１４２４のほうへ向けられているレーザの割合をいろいろに変えることができる。いくつかの実施形態によれば、ここではフィルタホイール組立品１４２８内に示す１つ以上の減光（ＮＤ）フィルタを、レーザ反射鏡１４２４によって反射されるレーザビームの経路に沿って置くことができる。ＮＤフィルタは、レーザ反射鏡１４２４からＮＤフィルタに向けられたレーザビームの指定した部分をフィルタするように構成することができる。ＮＤフィルタが透過させたレーザビームは、第２レーザ反射鏡１４３０によって反射される。反射されたレーザビームは、ビームコンバイナ１４３２に入射する。ビームコンバイナ１４３２は、その後関節式アーム１４３４の中に向けられるレーザビームを透過させる。可視光照準ダイオード１４３６は、低電力のコヒーレント可視光（例えば、５３０ｎｍで５ｍＷ）を作り出すことができる。レーザダイオード１４３６は、可視光を第１可視光反射鏡１４３８のほうへ向けることができる。第１可視光反射鏡１４３８は、可視光をビームコンバイナ１４３２のほうへ反射し、ビームコンバイナは、可視光を関節式アーム１４３４のほうへ反射する。ビームコンバイナ１４３２からの反射された可視光ビームとビームコンバイナ１４３２からの透過されたレーザビームを合成し（例えば、空間的に重ね）合成ビームとすることができる。反射された可視光ビームと透過されたレーザビームをそれら２つが関節式アーム１４３４において共線となるように制御することができる（例えば、レーザ反射鏡１４２４及び１４３０並びにレーザダイオード１４３６の方位を制御することができる）。
図１５Ａ〜Ｃは、例示的な試験ハンドピース１５００を示している。ハンドピース１５００の正面図１５１０を図１５Ａに、断面図１５２０を図１５Ｂに、上面図１５３０を図１５Ｃに示す。断面図１５２０に示すように、ハンドピース１５００は、アームアダプタ１５３２において関節式アーム１４３４の端に連結することができる。ハンドピース１５００内における光学軸１５３４に沿って、合成ビームを関節式アーム１４３４から外へ向けることができる。合成ビームは回折光学素子（ＤＯＥ）１５３６を通過する。いくつかの実施形態によれば、ＤＯＥ１５３６は半分離角をもつ９×９ ２Ｄビームスプリッタ（例えば、イスラエルのテルアビブのＨＯＬＯ／ＯＲ社製のＨＯＬＯ／ＯＲ部品番号ＭＳ−０２７−Ｉ−Ｙ−Ａ）である。ＤＯＥ１５３６は、合成ビームからいくつかのビームレットを生成する。ビームレットは、対物レンズ１５３８によって集束させる。例えば、対物レンズ１５３８は、約７．５ｍｍの有効焦点距離をもつエドモンド・オプティクス社製の部品番号６９−８６０でよい。ビームレットは、光学窓１５４０（又は「窓」）を通過し、複数の焦点に集束される。例示的窓１５４０は、厚さ１ｍｍのサファイア製の窓である、エドモンド・オプティクス社製の部品番号４８−９１９でよい。窓１５４０は静止した枠１５４２に固定されている。アームアダプタ１５３２、ＤＯＥ１５３６及び対物レンズ１５３８は全て、窓１５４０と相対的に、制御された三次元移動を可能にするステージ上に固定されている。Ｘ−Ｙステージ１５４４は、リニアポジショニングステージ（例えば、マイクロメータねじゲージ）によって動かされ、ステージは、窓１５４０と相対的に、アームアダプタ１５３２、ＤＯＥ１５３６及び対物レンズ１５３８のＸ−Ｙ位置を制御する。正面図１５１０で示すように、Ｚステージ１５４６は、窓１５４０と相対的に、ＤＯＥ１５３６と対物レンズ１５３８のＺ位置を制御する。いくつかの実施形態によれば、窓１５４０は、皮膚表面に接触し、窓１５４０の形状に合うように皮膚表面を変形させる。例えば、平らな窓は皮膚表面を平らにし、凸面の窓は皮膚表面に凹みをつける。いくつかの実施形態によれば、窓１５４０によって皮膚表面に圧力をかける。圧力は、治療領域から血液や他の競合する標的（即ち、発色団）を退かせることと、皮膚の厚みを圧縮することによって、より皮膚深部を治療することができるように光学的距離を縮めることとを含む、レーザ治療に有利ないくつかの作用をもたらすことができる。
最初に光学システム１４００とハンドピース１５００で生体外試験を行った。実験には白い（ほぼ色素の無い）ヨークシャー豚の皮膚を使用した。最初にヨークシャー豚に、豚の真皮に人工的なメラニン斑ができるようにメラニン含有インクでタトゥーをした。真皮に人工的なメラニン斑をもつ皮膚試料を使用した。試料には人工斑以外に、概ね他の色素は無かった。窓の凸面が平らに試料の上に接するように位置し試料に軽く押し当たるように、ハンドピース１５００を試料の上に置いた。窓１５４０の凸面から離れた２つの異なる深度（空気中で０．０６ｍｍ及び０．３８ｍｍ）に（試料内に）ビームレットの焦点を位置させるために、対物レンズ１５３８のＺ位置が変更された。最初に窓をアクリルブロックの上に位置させ、アクリルブロックの中にレーザパルスを打ち込み、焦点においてアクリル内で破壊を引き起こすことによって、２つの異なる深度にある焦点の窓面からの距離を測定した。深度測定用顕微鏡と２０Ｘ対物レンズを使用して、アクリルブロックの上面から破壊の中心までの距離を測定した。
図１６Ａに顕微鏡によって観察したアクリル内に形成された破壊のアレイの画像を示す。人工斑（及びその真皮色素）を含有する試料内の箇所と、人工斑を含有しない試料の箇所とにレーザを打ち込んだ（典型的には一度に１レーザパルスで）。レーザパルスのエネルギーを減衰させるため、１つ以上のＮＤフィルタを使用した。ＮＤフィルタの減衰の総光学密度（ＯＤ）を２、２．２、２．６及び３から選択した。ＯＤ値１を使用した際のシステムによる損失は、パルスエネルギー測定値で３６ｍＪという結果になった。ＯＤ値２、２．２、２．６及び３に対応するパルスエネルギーは、それぞれ３．６ｍＪ、２．３ｍＪ、０．９ｍＪ及び０．０３６ｍＪと推定されている。各パルスの後にプラズマの有無を観察し記録した。下表１に結果を示す。
Figure 2021520899
深度０．０６ｍｍにおいてＯＤ２．６でプラズマの発生が見られ（おそらく表皮において）、ＯＤ３ではプラズマの発生は見られない。真皮色素に起因するため、この深度におけるプラズマの発生に違いは見られなかった。深度０．３８ｍｍにおいては、ＯＤ２で色素沈着のある真皮と色素の無い真皮との両方においてプラズマの発生が見られ、ＯＤ２．２では色素沈着のある真皮においてのみ選択的にプラズマの発生が見られた。
皮膚タイプに基づき選ばれた、黒っぽい色の雌のユカタン豚に対して、システム１４００とハンドピース１５００を使用した。豚の上にハンドピース１５００を置き、レーザを１Ｈｚで作動させた。パルスの合間に、対物レンズ１５３８とＤＯＥ１５３６をｘ−ｙ軸に沿って、パルス当たり０．５ｍｍの速度、ラスターパターンで走査させた。焦点の深度を０．０８ｍｍ、０．２８ｍｍ、０．４８ｍｍ、０．６８ｍｍ及び０．８８ｍｍの間で変化させながら複数の走査を行った。光学密度は２と２．２を使用した。下表２に使用した治療パラメータを記載する。
Figure 2021520899
図１７に光学システム１４００とハンドピース１５００を使用した治療部位の画像を示す。治療部位Ｍ３に示すように、黒っぽい皮膚の豚においては０．０８ｍｍの浅い深度であっても、ＯＤ２．２ではキャビテーションを生じさせ白化をもたらすことはできなかった。キャビテーションと白化は他の全ての治療部位で見られたが、Ｍ７とＭ８のような深部治療においては比較的少ないキャビテーションが見られた。治療部位Ｍ１、Ｍ６及びＭ８から採取した組織試料をそれぞれ図１８Ａ、図１８Ｂ及び図１８Ｃに示す。
いくつかの実施形態によれば、回折ビームスプリッタ４０２、回折プレート９０２及び／又は回折素子１００２の少なくとも１つは、フォトリソグラフィとダイヤモンド切削の少なくとも１つを含む製造工程によって作られる。いくつかの実施形態によれば、回折ビームスプリッタ４０２、回折プレート９０２及び／又は回折素子１００２の少なくとも１つを、単一の光学基板上に一緒に並べる。さらに他の実施形態によれば、回折ビームスプリッタ４０２、回折プレート９０２及び／又は回折素子１００２の少なくとも１つを、単一の光学表面上に一緒に並べる。豚の表皮色素を白化することが判明している実施形態には、Ｑスイッチレーザ源（フランス、レ・ジュリスのＱｕａｎｔｅｌ社製のＱ−ＳＭＡＲＴ ４５０）から生成し、光学密度２のＮＤフィルタによって減衰させるレーザビームが含まれる。９×９二次元ビームスプリッタ（イスラエル、テルアビブのＨＯＬＯ／ＯＲ社製のＰＮ：ＭＳ−０２７−Ｉ−Ｙ−Ａ）は、レーザビームを８１ビームレットに分割する。開口数約０．５、背面焦点距離約１２ｍｍ及び焦点面位置豚の皮下約０．１０ｍｍをもつ光学システムによって、８１ビームレットを集束させる。豚の研究において、上記実施形態とパラメータは、若い雌のユカタン豚においてキャビテーションと白化をもたらすことが判明した。
下表３に本開示のいくつかの実施形態を実行するに適切なパラメータと範囲の概略を示す。
Figure 2021520899
回折光学素子（ＤＯＥｓ）とＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ（例えば、Ｑｕａｎｔｅｌ Ｑ−Ｓｍａｒｔ ４５０）を使用してシステムを開発した。図１９を参照すると、関節式アームに取り付けるためのアダプタ１９１０をもつハンドピース１９００が示されている。レーザビームは、概ね光学軸１９１２に沿って向けられる。ビームエキスパンダ１９１４（例えば、Ｔｈｏｒｌａｂｓ社製部品番号ＢＥ０２−ＵＶＢ）は、レーザビーム直径を２倍、直径約１４ｍｍに増大させる。レーザビームは、第１ＤＯＥ１９１６、この場合５焦点を作り出す多焦点素子（例えば、ＨＯＬＯ／ＯＲ社の部品番号ＭＦ−００１−I−Ｙ−Ａ）、によって回折される。多焦点素子は、レーザビームをそれぞれがわずかに異なる発散角をもつ５つのビームレットに分離する。その後、ビームレットは、第２ＤＯＥ１９１８、この場合９×９二次元ビームスプリッタ（例えば、ＨＯＬＯ／ＯＲ社の部品番号ＭＳ−０２７−I−Ｙ−Ａ）、によって回折される。第２ＤＯＥは５つの入ってくるビームレットそれぞれを回折し、それぞれがビームスプリッタの分離角（例えば、０．５度）に基づきわずかに異なる先端及び／又はチルト勾配をもつ９×９（即ち８１）のサブビームレットに回折する。その後、５×９×９のサブビームレット（即ち４０５のサブビームレット）は、対物レンズ１９２０（例えば、エドモンド・オプティック社製の部品番号６７−２５９）によって、４０５箇所の焦点に導かれる。最後に、４０５箇所の焦点と対物レンズ１９２０の間の光路に、窓１９２２を位置させる。窓１９２２の一例は、エドモンド・オプティクス社の部品番号４８−９１９の製品である。同じ９×９アレイに属する隣接する焦点間の公称の間隔（ｐｉｔｃｈ）を、対物レンズ１９２０の有効焦点距離（例えば、１５ｍｍ）に二次元ビームスプリッタの分離角（０．５°）のサインを乗じた距離、即ち約０．１３ｍｍで近似する。９×９アレイの公称の幅の合計を、公称間隔にアレイのポイントの数から１を減じた数字（例えば、８）を乗じた数字、即ち約１ｍｍで近似する。
最初に灰色の着色アクリルブロックを使用して、システムとハンドピース１９００の試験をした。窓１９２２に対し平らにアクリルを置いた。光学密度（ＯＤ）０．４でレーザビームを減衰させた。アクリルに対してアクリル内部約１．０１ｍｍの深度（最も浅いところで）まで第１パルスを加えた。アクリル内部において、単一の焦点体積が９×９二次元アレイを覆う単一の損傷柱を形成するに十分な程度に５つの焦点が近接している（不連続の５つの深度における５つの不連続の９×９の損傷アレイがあるのではなく）ことが判明した。第１レーザパルスは、柱の底がアクリルブロック内の約１．５５ｍｍの深度になるように、概ね深度０．４９ｍｍの損傷柱をもたらした。対物レンズの位置を調整し、アクリルブロックに第２パルスを加えた。第２パルスによる損傷の深度は、概ね０．４８ｍｍで見られ始め、深度１．１１ｍｍ（深度約０．６３ｍｍの損傷柱）まで延在していた。図２０Ａ〜Ｂに灰色の着色アクリルブロックの側面の顕微鏡画像を示す。反対側から顕微鏡の光路に対して横切る方向に向けた２つの光ファイバー光源によってブロックを照らした。図２０Ａに光ファイバー光源２０２０を示す。図２０Ｂを参照すると、２つの破曲線の間に９つの損傷柱２０３０が示されている。破曲線はアブレーションを行ったアクリルと行っていないアクリルの間の境界を示し、対物レンズの像面湾曲のために曲がっていると考えられている。図２１Ａ〜Ｂに灰色の着色アクリルブロック２１１０の正面図の顕微鏡画像を示す。損傷柱の９×９アレイ２１２０を見ることができる。この特定の９×９アレイ２１２０には中央柱がなく、そのため８１個ではなく８０個の柱しかない。
その後白いヨークシャー種の雌豚から採取した皮膚に生体外治療を行うためシステムとハンドピース１９００を使用した。パルス当たりのエネルギーを下げるためにレーザには５０μＳの時間差を導入し、ＯＤ０．５でビームを減衰させた。この設定でのパルスエネルギーはおおよそパルス当たり１０８ｍＪであった。また、この設定でのパルス幅はおおよそパルス当たり８ｎＳであった。皮膚試料４つに照射をおこなった。各試料へのそれぞれのレーザパルスに伴いプラズマの発生を認めた。下表４に各試料のパラメータを示す。
Figure 2021520899
走査速度はＸ−Ｙ両方向とも約０．５ｍｍで繰り返し率は約１Ｈｚであったため、治療した面積全て（治療の周辺部上ではなく）は、１×１ｍｍアレイで４回治療をしたとみなす。従って、有効治療間隔（ｐｉｔｃｈ）は９×９アレイ公称値の約半分、０．０７ｍｍであった。別のいい方をすれば、Ｘ及びＹ方向で約０．０７ｍｍ毎に治療の結果として生じる損傷の発生が見込まれていた。
試料への照射中レーザパルスと同時に火花が発生したが、より表面に近い深度（例えば、試料３）においてより強い火花が見られた。照射後、試料表面を顕微鏡下で詳しく調べ、生検を行い、試料組織を組織診断に送った。顕微鏡下検査ではいずれの試料においても組織表面に損傷は見られなかった。火花の存在（プラズマの発生を意味する）と皮膚表面への損傷がないことは、アブレーションによる損傷が組織内且つ組織の表皮層下にとどめられていたことを示唆している。
図２２Ａ〜Ｄにいくつかの実施形態による例示的ハンドピース２２００を示す。図２２Ａにはハンドピース２２００の正面図を、図２２Ｂにはハンドピース２２００の底面図を示す。関節式アーム２２１０は、レーザ源（図示せず）を含むコンソールからのレーザビームをハンドピース２２００の中へ向けている。ハンドピース２２００には、レーザビームに対して概ね透過性があるとされ得る窓２２１２が含まれる。当業者には、様々な窓材料の使用が可能ではあるが、例示的な窓の材料にはサファイアと石英が含まれることは理解されよう。いくつかの実施形態によれば、接触センサー２２１４には１つ以上の静電容量センサーを含めることが可能で、接触センサー２２１４は窓２２１２がいつ組織と接触しているかを検出することができる。当業者には、ハンドピース２２００にはハンドピース２２００の様々な構成要素を中に包むカバー２２１６を含めることができることは理解されよう。
図２２Ｃにカバー２２１６無しのハンドピース２２００の正面図を示す。図２２Ｄに、図２２Ｃにおける２２Ｄ−２２Ｄ間の線に沿って描かれた断面図を示す。図２２Ｃと図２２Ｄを参照すると、第１モーター２２１８（例えば、ステッピングモーター）は、第１軸に沿って第１ステージ２２２３を動かす第１すべりねじ２２２０を駆動する。第２モーター２２２２は、第２軸（例えば、第１軸に対して概ね直交している）に沿って第２ステージを動かす第２すべりねじを駆動する。第２ステージ２２２４の動きによって、第１モーター２２１８と第１すべりねじ２２２０を第２軸に沿って動かせるように、第１モーター２２１８と第１すべりねじ２２２０は第２ステージ２２２４に据え付けられている。第１ステージ２２２３はレンズチューブ２２２６に取り付けられており、第１軸に沿って第１ステージ２２２３を動かすことで結果的にレンズチューブ２２２６を第１軸に沿って動かす（又はレンズチューブ２２２６に連結された関節式アーム２２１０を動かす）ことになる。第１ステージを動かすことは、回折光学素子（ＤＯＥ）２２３２Ａ及び２２３２Ｂ並びに集束レンズ２２３４を動かすことにもなり得る。さらに、第１モーター２２１８と第１すべりねじ２２２０を第２ステージ２２２４に取り付けるため、第２軸に沿って第２ステージ２２２４を動かすことが結果的に第２軸に沿ってレンズチューブ２２２６を動かすことになる。レンズチューブ２２２６は、第１側面で関節式アーム２２１０の光学出力に取り付けられており、第２側面で深度ステージ２２２８に取り付けられている。光学軸２２３０はレンズチューブ２２２６の円柱軸に対し平行となってよい。１つ以上の回折光学素子（ＤＯＥｓ）２２３２Ａ〜Ｂを光学軸２２３０に沿って（例えば、レンズチューブ２２２６に連結させて）配置することができる。いくつかの実施形態によれば、第１ＤＯＥ２２３２Ａは、前述のように多焦点素子を備え、第２ＤＯＥ２２３２Ｂは、前述のように二次元ビームスプリッタ（例えば、回折ビームスプリッタ）を備える。集束レンズ２２３４は、深度ステージ２２２８内において光学軸２２３０に沿ってビーム下流に据え付けられている（例えば、レンズチューブ２２２６に連結して）。典型的には、１つ以上のＤＯＥｓ２２３２Ａ〜Ｂは、レーザビームを複数のビームレットに分割する。集束レンズ２２３４は、複数のビームレットの１つ以上を集束させる（例えば、１つ以上の焦点領域に）ことができる。深度ステージ２２２８は光学軸２２３０に沿って上下に集束レンズ２２３４を動かし、それによって複数の焦点領域の深度を光学軸２２３０に沿って動かす。モーターコントローラ２２３６は、第１モーター２２１８と第２モーター２２２２の１つ以上を制御することができる。いくつかの実施形態によれば、第１位置センサーは、第１ステージ２２２３の位置を測定することができ、第２位置センサーは、第２ステージ２２２４の位置を測定することができる。位置センサーの例には、リニアエンコーダ、ロータリエンコーダ及びホームセンサーが含まれる。さらに、いくつかの実施形態では、第１モーター２２１８及び／又は第２モーター２２２２は、ステッピングモータを備え、ステップの数を数えることによって第１及び／又は第２ステージの位置を推測することができる。いくつかの実施形態によれば、モーターコントローラ２２３６は、１つ以上のレーザパラメータを制御するレーザコントローラ（図示せず）と通信可能である。いくつかの実施形態によれば、レーザコントローラは、パルス幅、パルスエネルギー及びレーザ繰り返し率の少なくとも１つを制御する。いくつかの実施形態によれば、ビーム経路に減衰器を置くことが可能で、減衰器コントローラは減衰レベルを制御することができる。いくつかの実施形態では、減衰器には、モーターコントローラ２２３６と通信可能な減衰器コントローラを含めることができる。いくつかの実施形態によれば、安全且つ効果的な治療を確実に行うために、レーザコントローラ、減衰器コントローラ及びモーターコントローラの１つ以上を併せて作動させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、モーターコントローラは、第１ステージ２２２３と第２ステージ２２２４の両方の位置の動きを追跡することが可能で、両ステージのいずれかが所定の範囲を外れる場合、レーザを遮ることができる。この安全のための特徴によって、システムがある特定の箇所へ過剰照射すること（例えば、組織損傷につながる）を防ぐことができる。
図２２Ａ〜Ｄを参照し記載されたハンドピース２２００は、関節式アーム２２１０を介し、公称値４００ｍＪのレーザパルスをもち、パルス幅６ｎＳ、繰り返し率２０Ｈｚでレーザビームを加える、Ｑｕａｎｔｅｌ Ｑ−Ｓｍａｒｔ ４００レーザに光学的に連結されている。レーザビームのパルス幅とパルスエネルギーは、Ｑスイッチ時間差パラメータによって相互依存的に制御されている。減衰器は、レーザ源とハンドピース２２００の間のレーザビーム経路に置かれている。減衰器は、リトアニアのビリニュスのＡｌｔｅｃｈｎａ社製のＰｏｗｅｒＸＰ−コンパクトモーター付きアッテネーターを備える。減衰器には、減衰器コントローラが含まれ、レーザビームのパルスエネルギーをさらにパルス幅とは無関係に制御することを可能にしている。Ｑスイッチの時間差と減衰レベルを調整しながら、パルス幅、パルスエネルギー及びピーク電力のようなレーザのパラメータを実験によって確認した。結果として得られたレーザパラメータを参考まで下表５にまとめる。
Figure 2021520899
いくつかの皮膚疾患、例えば、肝斑又は炎症後色素沈着（ＰＩＨ）のような真皮色素疾患の治療では、組織の前層（例えば、表皮）で受けるエネルギー密度がより低いものとなるようにしながら、組織の標的層（例えば、真皮）にエネルギー密度が高いものを加える必要がある。標的層内の高エネルギー密度が、治療効果（例えば、標的内での熱電子プラズマの発生又は標的の熱破壊）をもたらすと知られている治療閾値を超えるものであることが望ましい。標的層におけるエネルギー密度が、治療閾値を下回る場合は、治療効果は生じず、従って治療にもならない。さらに、前層（例えば、表皮）が受けるより低いエネルギー密度が、有害な影響（例えば、メラノサイト内におけるメラニン生成増加）をもたらすと判明している有害閾値を下回ることが望ましい。前層内におけるエネルギー密度がこの有害閾値より大きい場合、前層において有害な影響が発現し（例えば、メラニン生成が増加し得る［例えば、日焼けが生じる］）疾患は悪化する可能性が高い。治療閾値及び／又は有害閾値は、いくつかの要因、例えば、患者の皮膚のタイプ（例えば、メラニン含有量）、レーザビームのエネルギー、波長、パルスエネルギー及びパルス幅、並びに標的組織の冷却に依存し得る。この理由のため、パルスエネルギーのようなパラメータは、治療閾値を超えたエネルギー密度をもつレーザビームを標的層の標的内に到達させ且つレーザビームの有害閾値が前層の有害閾値を下回るまで、各患者において用量調整を行い選択することができる。前層と標的層におけるレーザビームのエネルギー密度に十分な差があるためには、レーザビームが組織内を組織前層から組織標的層へ伝播しながら収束しなければならない。レーザビームの収束率を制御するパラメータは開口数（ＮＡ）である。ＮＡが大きければ大きいほど収束率は大きく、従って、前層エネルギー密度と標的層エネルギー密度の間の差が大きい。あいにく通常治療を施す組織（例えば、皮膚）の多くは混濁した媒質（例えば、雲や牛乳の入ったグラスのように光を散乱する）である。従って、レーザビームは皮膚内を伝播しながら、収差を生じ、そのビームの大きさは広がり、面積を増しエネルギー密度を減少させる（そして前層と標的層のエネルギー密度の差を小さくする）恐れがある。いくつかの実施形態では、組織標的層と組織前層は必ずしも異なる組織ではない。別の言い方をすれば、いくつかの実施形態では、標的層と前層は両方とも単一の組織タイプ（例えば、表皮）内にある。大きなＮＡ（例えば、ＮＡ≧０．３）をもつ回折制限付き集束システムと一緒に高線質レーザビーム（例えば、Ｍ２≦２）を使用することで、いくつかの皮膚タイプにおける真皮疾患の選択的治療を可能とし得る表皮と真皮の間のエネルギー密度の差をもたらすことが可能となる。しかしながら、大きなＮＡ焦点と高線質ビームでの大きな病変の臨床的治療は新たな困難な課題をもたらす。
大ＮＡ集束システムは、比較的短い焦点距離を必要とする。例えば、ＮＡ０．５は、レーザビームのビーム直径に等しい焦点距離に対応する（例えば、ビーム直径８ｍｍと焦点距離８ｍｍ）。大ＮＡ集束システムは、比較的小さい焦点領域（例えば、直径１〜１００マイクロメートル）を生み出すこともできる。治療は、焦点領域内及び焦点領域に直接的に近位な所で行うことが可能で、病変治療のために焦点領域を多く加えることもできる。病変は範囲内で様々な大きさをとる（例えば、ボトルキャップの大きさになり得る）ことが知られている。本明細書で記載のように、焦点アレイを作り出し、それによって治療を行う面積を大きくするために、回折レンズを使用することができる。ボトルキャップの大きさをもつ病変に対しては、ボトルキャップの大きさの焦点アレイが望ましいとされ得る。しかしながら、前述のように、アレイの最大角と集束システムの焦点距離とを掛けることによってアレイ幅を推定することができる。大きなＮＡの必要性は、焦点距離が比較的短いものでなければならないという制約を光学システムに課すため、大きなアレイを実現するために必要な最大角は、非常に大きなものとなり得る。ボトルキャップの大きさ（例えば、直径２６ｍｍ）の小さい病変の例を続ける。ＮＡ０．５の直径８ｍｍのビームは、焦点距離８ｍｍを必要とする。焦点距離８ｍｍのシステムで作り出す直径２６ｍｍの焦点アレイは、最大角でほぼ１２０°を必要とするであろう。前述のように、アレイ周辺部でのビームレットは、最大角の半分で集束システムを通過するであろう。軸を外れて集束システムを通過するビームレットは、最終的に収差（例えば、コマ収差、非点収差及び像面湾曲の収差）をもたらすことが知られている。しかしながら、表皮と真皮間においてエネルギー密度の差を確保し、それによって表皮と真皮において望ましいエネルギー密度を実現するためには、高いビーム線質又は低い収差が必要とされる。この理由のため、大きなＮＡと高いビーム線質を備えた病変の大きさのアレイは、実現不可能である恐れがある。２０°より小さく、好ましくは５°より小さい最大角をもつアレイで収差を小さくすることは可能である。真皮色素疾患に対して臨床的に実行可能な治療を提供するためには、病変の幅よりもずっと小さい幅をもつ焦点アレイを使用し、あらゆる大きさの病変を治療する必要がある。
病変より小さい焦点アレイで病変を治療するために、１つ以上の走査２３００を使用することができる。図２３Ａに例示的層走査２３００の概略図を示す。層走査２３００は、複数の焦点アレイ２３１０を備える。各焦点アレイ２３１０は、複数の焦点を備え、個別のレーザパルスによって形成される。前述のように、焦点アレイ２３１０は、一次元アレイ、二次元アレイ及び三次元アレイのいずれかのものであってよい。層走査２３００は、二次元であり第１軸２３１２と第２軸２３１４上で（例えば、レーザビームを第１軸２３１２及び／又は第２軸２３１４に沿って移動させることによって）実行することができる。いくつかの実施形態によれば、層走査２３００は、牛耕式パターン２３１６（例えば、ラスターパターン）で実行される。このケースでは、層走査２３００を第１コーナー２３１８で開始し第２コーナー２３２０で終了させ、連続した焦点アレイ２３１０を連続して（例えば、時間的に）生成する。連続した焦点アレイ２３１０は物理的に隣接してよい。いくつかの実施形態によれば、例えば、単一の場所におけるバルク・ヒーティングを減らすために、互いに隣接してない、時間的に連続した焦点アレイ２３１０を作ることは有利となり得る。いくつかの実施形態によれば、治療走査２３５０は複数の層走査２３００を備える。
図２３Ｂに３つの層走査２３００Ａ〜Ｃを備える治療走査２３５０の概略図を示す。第１走査２３００Ａ後、第３軸２３６０に沿って焦点アレイ深度を移動させ、第２層走査２３００Ｂを実行する。第２層走査２３００Ｂ後、第２軸に沿って再び焦点アレイ深度を移動させ、第３層走査２３００Ｃを実行する。
図２３Ａに記載の層走査２３００に準拠し、新鮮なユカタン豚皮膚を治療するために、図２２を参照し記載されたシステムを使用した。ユカタン豚皮膚は、走査実行日前に若いユカタン豚から採取した。治療前に、レーザパラメータは色素沈着組織においては選択的に熱電子プラズマを発生させ、大部分は色素のない組織においてはプラズマを発生させないことがわかっていた。９×９の焦点（中心焦点を欠いて、全部で８０焦点を形成）を形成する二次元ビームスプリッティングＤＯＥを使用した。９×９アレイは、おおよそ０．６ｍｍ平方の大きさであった。第１位置においてレーザを打ち込み、第１位置から概ね０．６ｍｍ離れた第２位置へ対物レンズを走査しながらレーザを打ち込み、生検用に十分な大きさの走査層の治療が完了するまで牛耕式パターンを繰り返すことによって、ユカタン豚組織の治療を行った。治療中に使用したパラメータと治療中に観察されたことを下表６に示す。
Figure 2021520899
上表の観察結果からわかり得るように、焦点アレイを皮膚の中へ深く（例えば、メラニン含有表皮より十分に下に）集束させることにより、同じレーザ設定でも熱電子プラズマがほぼ見られないから全く見られないという結果となった。また、より表面に近い場所での組織治療（例えば、焦点アレイが表皮のメラノサイト含有基底層と概ね同じ深度となる）では、治療後組織の目に見える白化という結果になった（試料３）。試料３の治療後の白化を示す画像２３７０を図２３Ｃに示す。
試料１〜４で生検を行い、組織診断を行った。図２４Ａ〜Ｈにこの組織診断の代表的な画像を示す。図２４Ａ〜Ｂにコントロール試料４のフォンタナ・マッソン（ＦＭ）染色とＴＵＮＥＬ染色を示す。図２４Ｃ〜Ｄに試料１のＦＭ染色とＴＵＮＥＬ染色を示す。図２４Ｅ〜Ｆに試料２のＦＭ染色とＴＵＮＥＬ染色を示す。図２４Ｇ〜Ｈに試料３のＦＭ染色とＴＵＮＥＬ染色を示す。フォンタナ・マッソンは、メラニンのような色素のある箇所を黒っぽく染める。ＴＵＮＥＬはアポトーシス（即ちスケジュール化された細胞死）のある箇所で蛍光を発する。
図２４Ａを参照すると、コントロール試料４には角質層２４１０、表皮層２４１２及び真皮層２４１４があることを示している。表皮２４１２の底に破壊されていないメラニン含有細胞２４１６が見える。図２４Ｂに比較的少ない蛍光を示すが、これはアポトーシス細胞の存在が比較的少ないことを示している。
図２４Ｃ〜Ｄに試料１の組織像を示す。図２４Ｃに示す小さな液胞がその証拠となるが、表皮層にいくつかの破壊があるように見える。さらに、コントロールより多くの蛍光が試料１のＴＵＮＥＬ染色において見られるが、これはより多くのアポトーシス細胞２４２０を示している。試料１の治療を皮膚表面下おおよそ２００マイクロメートルの焦点深度に向け、治療中にプラズマを目で見ることができた。
図２４Ｅ〜Ｆに試料２の組織像を示す。図２４Ｅの表皮層２４１２には比較的に破壊はほとんど見られない。図２４Ｆは、特に真皮２４１４において、いくらかの蛍光を示すが、これはアポトーシス細胞２４２０を示している。試料２の治療を皮膚表面下おおよそ８３０マイクロメートルの焦点深度に向けたが、治療中にプラズマを目で見ることはできなかった。
図２４Ｇ〜Ｈに試料３の組織像を示す。図２４Ｇの大きな液胞２４２２が示すように、表皮層２４１２に比較的大量の破壊が見られる。図２４Ｈはいくらかの蛍光を示しているが、これは液胞２４２２近くのいくつかのアポトーシス細胞を示している。試料３の治療は最も表層に近いもので、治療を皮膚表面下おおよそ１３０マイクロメートルの焦点深度に向け、治療中にプラズマを目で見ることができた。
美容目的などの様々な皮膚症状を治療する方法は、本明細書に記載されたシステムを使用して実行することができる。医師はそのような方法を実行することができるが、エステティシャンや他の適切な訓練を受けたもののような医師以外のものも、医師の監督下で及び医師の監督なしで、様々な皮膚疾患を治療するために本明細書に記載のシステムを使用することができる。
本明細書で開示のシステム、装置及び方法の構造、機能、製造及び利用の原理の全体的な理解を助けるために、特定の例示的な実施形態が記載されている。これらの実施形態の１つ以上の例は、添付図面で図を使って説明されている。当業者には、本明細書に詳細に記載及び添付図面に例示されたシステム、装置及び方法は、非限定的であるが例示的な実施形態であり、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義されることは理解されよう。特定の例示的な実施形態に関連して例示又は記載された特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。そのような修正形態及び変形形態は、本発明の範囲内に含められることが意図されている。さらに、本開示では、実施形態の同様の名称の構成要素は、一般に同様の特徴を有し、特定の実施形態内では、それぞれ同様の名前の構成要素の各特徴は、必ずしも完全に記述されているわけではない。
明細書及び特許請求の範囲を通してここで使用されているように、近似を表す言葉（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｎｇ ｌａｎｇｕａｇｅ）は、関連する基本的機能に変化をもたらすことなく差し支えない程度に変動できる任意の量的表現を修飾するために適用することができる。従って、「約」「おおよそ」及び「実質的に」などの言葉により修飾された値は、指定された正確な値に限定されるものではない。少なくともいくつかの事例では、近似を表す言葉（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｎｇ ｌａｎｇｕａｇｅ）は、値を測定する機器の精度に対応することもある。本明細書及び特許請求の範囲を通して、範囲の限定は組合せ及び／又は入れ替えをしてもよく、このような範囲は特定され、文脈又は語句が他のことを示していない限り範囲内に包含されるすべての部分範囲を含む。
いくつかの実施形態では、入力レーザビームの繰り返し率は、標的組織／標的物質におけるプラズマの減衰率よりも速くなり得る。このことにより、プラズマの連続的な（例えば、時間的に連続的な、空間的に連続的な等）発生が可能となり得る。レーザビームの繰り返し率を変えることによって、治療領域／標的領域（例えば、プラズマを発生させる領域）の面積を制御することができる。
当業者には、前述の実施形態に基づく更なる特徴及び利点が理解されよう。従って、本開示の実施形態は、添付の特許請求の範囲によって示されるものを除き、詳細に示し記載したものに限定されるべきではない。本明細書で引用した出版物及び参考文献は全て、参照によりその全体がこの開示に明示的に組み込まれる。

Claims (22)

  1. レーザビームから複数の一次ビームを生成することと、
    前記複数の１次ビームの少なくとも第１一次ビームから、第１二次ビームと第２二次ビームを生成することと、
    を備えた方法であって、
    前記第１二次ビームを標的組織内の第１焦点領域に、前記第２二次ビームを前記標的組織内の第２焦点領域に集束させ、前記第１焦点領域が前記標的組織の表面から第１深度に位置し、前記第２焦点領域が前記標的組織の前記表面の前記第１深度とは異なる第２深度に位置する方法。
  2. 第１二次ビームが、前記第１焦点領域において第１プラズマを発生させるように構成され、前記第２二次ビームが、前記第２焦点領域において第２プラズマを発生させるように構成されている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１焦点領域が前記第１深度から前記第２深度へ延在する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記複数の一次ビームの第２一次ビームから第３二次ビーム及び第４二次ビームを生成することと、
    前記第３二次ビームを前記標的組織内の第３焦点領域に、前記第４二次ビームを第４焦点領域に集束させることと、
    をさらに備える、請求項３に記載の方法。
  5. 前記第３二次ビームが、前記第３焦点領域においてプラズマを発生させるように構成され、前記第４二次ビームが、前記第４焦点領域においてプラズマを発生させるように構成されている、
    請求項４に記載の方法。
  6. 前記第３焦点領域を前記標的組織の前記表面から前記第１深度の所に、前記第４焦点領域を前記標的組織の前記表面から前記第２深度の所に位置させるために、前記標的組織の前記表面を歪めることをさらに備える、
    請求項５に記載の方法。
  7. 前記第１及び前記第２二次ビームが、マルチレンズアレイの第１レンズによって集束させられ、前記第３及び前記第４二次ビームが、前記マルチレンズアレイの第２レンズによって集束させられている、
    請求項４に記載の方法。
  8. 前記第１、前記第２、前記第３及び前記第４二次ビームが、対物レンズによって集束させられている、
    請求項４に記載の方法。
  9. 第１回折光学素子が、前記レーザビームを受け、前記複数の一次ビームを生成するように構成されている、
    請求項１に記載の方法。
  10. 前記第１回折光学素子が回折ビームスプリッタである、
    請求項９に記載の方法。
  11. 約０．３と約１の間の開口数をもつ光学素子が前記第１二次ビームを前記第１焦点領域に集束させる、
    請求項１に記載の方法。
  12. 発生させた前記第１プラズマが、前記標的組織内の前記第１焦点領域において熱損傷をもたらすように構成されており、前記熱損傷がおおよそ第１深度からおおよそ第２深度へ延在する、
    請求項２に記載の方法。
  13. 前記第１二次ビームが、前記準非回折焦点領域内の標的を含む体積内において選択的にプラズマを発生させるように構成されている、
    請求項２に記載の方法。
  14. レーザビームを受け、複数の一次ビームを生成するように構成されている回折ビームスプリッタと、
    前記回折ビームスプリッタのビーム下流に位置した回折素子で、前記複数の一次ビームの少なくとも第１一次ビームを受け、少なくとも第１二次ビーム及び第２二次ビームを生成するように構成されているものと、
    前記回折素子のビーム下流に位置する集束素子で、前記第１二次ビームを標的組織内の第１焦点領域に集束させ、前記第２二次ビームを前記標的組織内の第２焦点領域に集束させるように構成されているものと、
    を備えたシステムであって、
    前記第１焦点領域が前記標的組織の表面から第１深度に位置し、前記第２焦点領域が前記標的組織の前記表面の前記第１深度とは異なる第２深度に位置しているシステム。
  15. 前記第１二次ビームと前記第２二次ビームとを、フレネルゾーンプレートのアレイにおける第１フレネルゾーンプレートによって生成する、
    請求項１４に記載の方法。
  16. 前記回折素子が、
    前記複数の一次ビームの第２一次ビームを受け、少なくとも第３二次ビームと第４二次ビームとを生成するように、
    前記第３二次ビームを前記標的組織内の第３焦点領域へ、前記第４二次ビームを第４焦点領域へ集束させるように、
    構成されている、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記第３二次ビームが、前記第３焦点領域においてプラズマを発生させるように構成され、前記第４二次ビームが前記第４焦点領域においてプラズマを発生させるように構成されている、
    請求項１６に記載の方法。
  18. 前記第１及び前記第２二次ビームがマルチレンズアレイの第１レンズによって集束させられ、前記第３及び前記第４二次ビームが前記マルチレンズアレイの第２レンズによって集束させられている、
    請求項１６に記載の方法。
  19. 特性波長を含むレーザビームを受け、前記レーザビームを前記単一波長をもつ１つ以上のビームレットに分離するように構成された回折素子と、
    前記回折素子のビーム下流に位置し第１開口数をもつ集束光学素子であって、前記１つ以上のビームレットの第１ビームレットを組織表面下の焦点体積に集束させるように構成された集束光学素子と、
    を備えたシステムであって、
    前記焦点体積が、前記組織内の第１深度から第２深度へ延在する長さをもち、前記第１ビームレットの強度が前記焦点体積内の所定の治療閾値を超える、システム。
  20. レーザ源からレーザビームを第１末端において受け、前記レーザビームを第２末端から加えるように構成された関節式アームと、
    前記関節式アームの前記第２末端のビーム下流に位置する回折ビームスプリッタで、前記レーザビームを複数のビームに分割するように構成されたものと、
    前記回折ビームスプリッタのビーム下流に位置する集束光学素子で、前記複数のビームを焦点アレイに集束させるように構成されたものと、
    前記集束光学素子のビーム下流且つ前記焦点アレイのビーム上流に位置する窓で、標的組織に接触し前記複数のビームを透過させるように構成されたものと、
    前記関節式アームの前記第２末端と前記回折ビームスプリッタと前記集束光学素子とを、前記窓と相対的に、前記複数のビームに伴う光学軸と概ね直角をなす第１方向に移動させるように構成された第１ステージと、
    を備えたシステム。
  21. 関節式アームにより第１末端においてレーザビームを受けることと、
    前記関節式アームの第２末端によって前記レーザビームを加えることと、
    前記関節式アームの第２末端のビーム下流に位置する回折ビームスプリッタによって前記レーザビームを複数のビームに分割することと、
    前記回折ビームスプリッタのビーム下流に位置する集束光学素子によって前記複数のビームを焦点アレイに集束させることと、
    前記複数のビームを標的組織に接触するように構成された窓を通して透過させることと、
    第１ステージによって、前記関節式アームの前記第２末端と前記回折ビームスプリッタと前記集束光学素子とを、前記窓と相対的に、前記複数のビームに伴う光学軸に対して概ね直角をなす第１方向へ移動させることと、
    を備えた方法。
  22. レーザビームを生成することと、
    前記レーザビームから第１二次ビームと第２二次ビームとを生成することと、
    前記第１二次ビームを標的組織内の第１焦点領域へ、前記第２二次ビームを前記標的組織内の第２焦点領域へ集束させることと、
    を備えた方法であって、
    前記標的組織が前記組織の表面に近位な第１組織層と前記第１組織層下の第２組織層とを備え、前記第１焦点領域と前記第２焦点領域が前記第２組織層内に位置しており、
    コントローラを使用して少なくとも１つのレーザビームのパラメータを制御し、前記第１組織層に有害な影響を与えることなく、前記第１焦点領域と前記第２焦点領域内に治療効果をもたらすことと、
    を備えた方法。
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