JP2021519796A

JP2021519796A - ２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成のためのプロセス

Info

Publication number: JP2021519796A
Application number: JP2020553557A
Authority: JP
Inventors: ジュー、レイ; ダニエルベイリー、ジョン; デュラク、ランドン; デイヴィッドウィートジグ、ジョシュア; 正博水野; 和広前田; 常雄安間; 山口　裕; 裕山口; 孝一郎福岡; 和幸秋山
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-04-02
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2021-08-12
Anticipated expiration: 2039-04-01
Also published as: EP3774816A1; US11524957B2; CN111989331A; US20210101897A1; CN111989331B; WO2019194319A1; CA3095264A1; JP7416713B2

Abstract

本発明は、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの合成のための、プロセス及び合成中間体を提供し、これらはＣｄｃ７キナーゼ阻害剤であり、細胞増殖の障害、特にがん、及びＣｄｃ７活性に関連する他の障害の治療に有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせの合成のためのプロセスに関し、化合物（ＸＩ）は以下の構造を有する。

米国特許第８，７２２，６６０Ｂ２号は、Ｃｄｃ７の有効な阻害剤である化合物を開示している。これらの化合物は、インビトロ及びインビボでＣｄｃ７キナーゼ活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖の障害、特にがんの治療に有用である。

米国特許第８，７２２，６６０Ｂ２号はさらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びがんなどの増殖性疾患を含む、Ｃｄｃ７キナーゼに関連する疾患、障害、もしくは状態の治療または療法のための方法を開示している。

ＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／１７２５６５号は、化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物及び／またはその互変異性体の結晶形態を開示している。

化合物ＸＩの効率的な化学合成は、そのキラル中心が酸性及び塩基性条件下で容易にエピマー化されるため、困難である。したがって、上流でのキラル誘導またはキラル分割は効果的ではない。ラセミ化合物を分割するキラルカラムクロマトグラフィー分割またはジアステレオマー塩分割法は、一般にキラル化合物を得るために使用されるが、著しく無駄が生じる。したがって、化合物ＸＩを調製するためのより効率的な化学プロセスが強く必要とされている。

一態様では、化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含むプロセスが本明細書で説明される。

別の態様では、化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理して、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含むプロセスが本明細書で説明される。

別の態様では、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護して（式中、ＰＧはアミン保護基である）、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、第２の反応混合物を形成することと、を含むプロセスが本明細書で説明される。

別の態様では、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護することであって、式中、ＰＧがアミン保護基である、脱保護することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、を含むプロセスが本明細書で説明される。

別の態様では、化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含むプロセスが提供される。

（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ_２Ｏを使用する実施例３の動的分割研究の概要である。

スキーム１：化合物（Ｘ）の合成

スキーム２：化合物（Ｉ）の合成

本明細書で使用される場合、ｈｅｍｉ−、ｍｏｎｏ−などの接頭辞によって修飾されていない場合、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」または「水和物（ａｈｙｄｒａｔｅ）」または「水和物（ｔｈｅｈｙｄｒａｔｅ）」という用語は、溶媒分子が、定義された化学量論的な量で存在するＨ_２Ｏである溶媒和物を集合的に指し、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、及び三水和物が含まれる。「半水和物」という用語は、化合物２モルあたり１モルのＨ_２Ｏを含む水和物を指す。「一水和物」という用語は、化合物１モルあたり１モルのＨ_２Ｏを含む水和物を指す。

本明細書で使用される場合、「その互変異性体」などの語句はすべて、本明細書で開示される化合物のすべての互変異性形態を意味すると理解される。非限定的な例として、化合物ＸＩの互変異性化は、化合物ＸＩのピラゾール基及びピリミジノン基において起こり得る。化合物ＸＩにおいて起こり得る互変異性化の特定の非限定的な例としては、以下が挙げられる。

互変異性体の異性体構造の特定の非限定的な例としては、

２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、及び

２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「動的分割」または「ＤＲ」という用語は、ラセミ化合物を所望のエナンチオピュア化合物に変換できるように、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーが反応プロセス全体を通して相互変換できる、キラル分割の種類を指す。

本明細書中の「動的分割促進剤」または「ＤＲ促進剤」の例としては、第３級アミン、脂肪族カルボン酸、及び芳香族カルボン酸などのキラル中心をラセミ化し得る試薬が挙げられる。本明細書中の第３級アミンには、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。本明細書中の脂肪族カルボン酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、及びトリフルオロ酢酸が含まれる。本明細書中の芳香族カルボン酸には、安息香酸が含まれる。一実施形態では、ＤＲ促進剤は酢酸である。

本明細書中のキラル酸の例としては、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、及びＸＩＶｂの化合物：

またはそれらの水和物が挙げられ、
式中、環Ａ_１、環Ａ_１’、環Ｂ_１、及び環Ｃ_１は、各々独立して、ｉ）芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）芳香族複素環であり、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、各々独立して、Ｃ_１−４アルキルである。環Ａ_１は、例えば、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ_１’は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ_１は、例えば、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基であり、
環Ｃ_１は、例えば、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である。

本明細書中のキラル酸の他の例としては、式ＸＩＩｃ、ＸＩＩｄ、ＸＩＩＩｃ、ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶｃ、及びＸＩＶｄの化合物：

またはそれらの水和物が挙げられ、
式中、環Ａ_２、環Ａ_２’、環Ｂ_２、及び環Ｃ_２は、各々独立して、ｉ）６員の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）５員もしくは６員の窒素含有芳香族複素環（例えば、ピリジン環、ピリミジン環）であり、
環Ａ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ_２’は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基であり、
環Ｃ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である。

本明細書中のキラル酸のさらなる例としては、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、及びＸＩＶの化合物：

またはそれらの水和物が挙げられ、
式中、環Ａは、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂは、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基であり、
環Ｃは、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である。一実施形態では、キラル酸は、

またはそれらの水和物から選択され、
式中、環Ａは、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂは、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｃは、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される。

別の実施形態では、キラル酸は、

またはそれらの水和物から選択され得る。

一実施形態では、キラル酸は、

またはその水和物である。

本明細書中の「Ｃ_１−４アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ_１−４アルキル基はメチルである。

本明細書中の「Ｃ_１−４アルコキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。一実施形態では、Ｃ_１−４アルコキシ基はメトキシである。

特に指定されない限り、本明細書中の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。一実施形態では、ハロゲン原子は塩素原子である。

本明細書の動的分割は、溶媒の存在下で実施し得る。本明細書中の「溶媒」の例としては、Ｃ_１−６脂肪族アルコールが挙げられる。本明細書中の「Ｃ_１−６脂肪族アルコール」の例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−プロパン−１−オール、ブタン−２−オール、２−メチル−プロパン−２−オール、１−ペンタノール、３−メチル−ブタン−１−オール、１−ヘキサノール、２−メトキシ−エタノール、２−エトキシ−エタノール、２−ブトキシ−エタノール、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エタノール）が挙げられる。一実施形態では、溶媒は１−ブタノールである。別の実施形態では、溶媒は２−ブタノールである。別の実施形態では、溶媒はトルエンである。別の実施形態では、溶媒は水である。別の実施形態では、溶媒はヘプタンである。別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。別の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。別の実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。

本明細書中の「塩基」の例としては、アルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基、有機アミン塩基、または無機アミン塩基が挙げられる。アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

他のアルカリ金属塩基の例としては、炭酸セシウム及び水酸化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。

有機アミン塩基の例としては、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジン、及び置換ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例としては、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

他の有機アミン塩基の例としては、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、及びトリプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。無機アミン塩基の例としては、アンモニアが挙げられるが、これに限定されない。

本明細書中の「極性溶媒」の例としては、アセトニトリル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＥ）等）、及びアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）等）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、極性溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。

本明細書で使用する場合、「アミン保護基」という用語は、ｉ）基質のアミン官能基と反応して、保護基質を形成する、ｉｉ）保護基質が供される反応条件に対して安定である、及びｉｉｉ）保護基質から取り外し可能であり、基質中に存在する他の官能基と互換性のある条件下でアミンを遊離させる、化学基を指す。

本明細書のプロセス及び化合物における使用に好適なアミン保護基は、当業者に既知である。そのような保護基の化学的性質、それらの導入及びそれらの除去のための方法は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版），ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＪ（２０１４）に見出すことができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

アミン保護基の例としては、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ_７−１０アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル（例えば、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロなどから選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換される。

一実施形態では、アミン保護基はｐ−メトキシベンジルである。

本明細書中の「強酸」の例としては、鉱酸、有機酸、及び酸性イオン交換樹脂が挙げられる。鉱酸の例としては、過塩素酸、臭化水素、塩化水素、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。酸性イオン交換樹脂の例としては、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｈ）またはＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ２が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、強酸はメタンスルホン酸である。

本明細書の化合物及びプロセスは、概して上記に説明されたものを含み、以下に示されるプロセス及び化合物の発明を実施するための形態によってさらに説明される。本明細書で使用される用語は、特に指示されない限り、以下に定義される意味が与えられるものとする。

本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、指定の部分の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置換されることを意味するが、ただし、置換が、安定なまたは化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。

本明細書で使用される場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、これに限定されない」を意味する。

本明細書で使用される場合、本明細書の式中の「＊」という記号は、キラル中心を意味する。しかしながら、この記号を有さない原子もまた、キラル中心であり得る。

ジアステレオマー純度及びエナンチオマー純度を決定するための方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することが可能なあらゆる分析方法によって判定することができる。好適な分析方法の例としては、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、エナンチオマー純度は、化合物とそのエナンチオマーとを定量的に区別することが可能な任意の分析方法によって決定することができる。好適な分析方法の例としては、キラルカラム充填剤を使用するＧＣまたはＨＰＬＣが挙げられるが、これらに限定されない。エナンチオマーはまた、光学的に濃縮された誘導体化剤、例えば、モッシャー試薬を用いて最初に誘導体化された場合、アキラルカラム充填剤を使用するＧＣまたはＨＰＬＣによって区別可能であり得る。同様に、エナンチオマーはまた、光学的に濃縮された誘導体化剤を用いて最初に誘導体化された場合、ＮＭＲによって区別可能であり得る。

一実施形態では、化合物ＸＩの塩は、好ましくは薬理学的に許容される塩であり、その例としては、無機塩基を含む塩、有機塩基を含む塩、無機酸を含む塩、有機酸を含む塩、及び塩基性または酸性アミノ酸を含む塩が挙げられる。

無機塩基を含む塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、及びアンモニウム塩が挙げられる。有機塩基を含む塩の例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンを含む塩が挙げられる。無機酸を含む塩の例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、またはリン酸を含む塩が挙げられる。有機酸を含む塩の例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸を含む塩が挙げられる。有機酸を含む塩の例としては、前述の化合物（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩａ）、（ＸＸＩＩ）、またはそれらの水和物を含む塩も挙げられる。さらに、有機酸を含む塩の例としては、前述の化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、またはそれらの塩を含む塩も挙げられる。塩基性アミノ酸を含む塩の例としては、アルギニン、リジン、またはオルニチンを含む塩が挙げられる。酸性アミノ酸を含む塩の例としては、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含む塩が挙げられる。

本明細書のプロセス及び化合物は、発明を実施するための形態及び以下に示される例示的な実施例によってさらに説明される。具体的には、本発明は以下の［１］〜［１１８］を提供する。

［１］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、プロセス。

［１’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの組み合わせである、［１］に記載のプロセス。

［２］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む第１の反応混合物を、動的分割促進剤及び溶媒を含む組成物とともに、約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）まで加熱することと、
第１の反応混合物に、溶媒中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物を添加して、（＋）ＤＢＴＡ溶液を形成することと、
約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）で（＋）ＤＢＴＡ溶液に追加の溶媒を添加して、第２の反応混合物を生成することと、
第２の反応混合物を、約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）で少なくとも３時間撹拌することと、
第２の反応混合物の温度を約５０℃〜約９０℃の範囲（例えば、約８０℃〜約９０℃）に維持しながら、第２の反応混合物に酢酸エチルを添加して、第３の反応混合物を形成することと、
第３の反応混合物を、約５０℃〜約９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃〜約９０℃）で少なくとも１時間撹拌することと、
第３の反応混合物を少なくとも約１時間撹拌しながら、第３の反応混合物を約２０℃〜約３０℃の範囲の温度まで冷却することと、
第３の反応混合物中の得られた固形分を濾過により収集することと、
固形分を少なくとも酢酸エチルで洗浄することと、
洗浄された固形分を乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）を得ることと、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）を、アセトン及び水の混合物中に約０℃〜約１０℃の範囲の温度で溶解することと、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）が溶解している第１の得られた溶液に、水酸化アンモニウム水溶液を添加して、第２の得られた溶液を形成することと、
第２の得られた溶液を撹拌し、温度を約０℃〜約１０℃の範囲に少なくとも１時間維持することと、
撹拌された第２の得られた溶液にアセトンを添加し、温度を約０℃〜約１０℃の範囲に維持することと、
アセトンを含む第２の得られた溶液を、約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で少なくとも１時間撹拌することと、
撹拌された第２の得られた溶液から第２の固形分を濾過により収集することと、
第２の固形分を水で洗浄することと、
水で洗浄された第２の固形分をアセトンで洗浄して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを得ることと、を含む、［１］に記載のプロセス。

［３］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む第１の反応混合物を、動的分割促進剤、第１の溶媒、及び（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物を含む組成物とともに、約８０℃の温度まで加熱することと、
第１の反応混合物に、第２の溶媒中の（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物を約８５℃〜約９０℃の範囲の温度で添加して、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物を約９０℃の温度で約８時間撹拌することと、
撹拌された第２の反応混合物を少なくとも１時間撹拌しながら室温まで冷却することと、
撹拌された第２反応混合物から固形分を濾過により収集することと、
固形分を少なくとも酢酸エチルで洗浄することと、
洗浄された固形分を乾燥して、２−（（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン^．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸を得ることと、
２−（（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン^．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸をジメチルスルホキシド中に溶解することと、
得られたジメチルスルホキシド溶液に、水酸化アンモニウムを含む水溶液を添加して、第３の反応混合物を形成することと、
第３の反応混合物を約５０℃の温度まで加熱することと、
約５０℃の温度に加熱された第３の反応混合物に、水及びアセトンを含む混合物を添加して、第４の反応混合物を形成することと、
第４の反応混合物を約２時間撹拌しながら室温まで冷却することと、
冷却された第４の反応混合物から第２の固形分を濾過により収集することと、
第２の固形分を少なくとも水及びアセトンで洗浄することと、
洗浄された第２の固形分をアセトンで洗浄して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物、その互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを得ることと、を含む、［１］に記載のプロセス。

［４］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、動的分割促進剤の存在下でキラル酸を用いて処理して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を生成することを含む、［１］に記載のプロセス。

［５］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル中心の変換が、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、キラル酸を用いて、動的分割促進剤の存在下で処理して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を生成することを含む、［４］に記載のプロセス。

［６］キラル酸が、

またはその水和物（式中、環Ａは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、

またはその水和物（式中、環Ｂは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基である）、及び

またはその水和物（式中、環Ｃは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、［４］に記載のプロセス。

［６’］キラル酸が、

またはそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸であり、式中、環Ａ_１、環Ａ_１’、環Ｂ_１、及び環Ｃ_１は、各々独立して、ｉ）任意選択的に置換された芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）任意選択的に置換された芳香族複素環であり、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は、各々独立して、Ｃ_１−４アルキルである、［４］に記載のプロセス。

［６’’］キラル酸が、

またはそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸であり、
式中、環Ａ_２、環Ａ_２’、環Ｂ_２、及び環Ｃ_２は、各々独立して、ｉ）６員の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）５員もしくは６員の窒素含有芳香族複素環（例えば、ピリジン環、ピリミジン環）であり、
環Ａ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ_２’は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基であり、
環Ｃ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である、［４］に記載のプロセス。

［７］キラル酸が、

またはその水和物（式中、環Ｂは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、及び

またはその水和物（式中、環Ｃは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、［４］に記載のプロセス。

［８］キラル酸が、

またはその水和物、

またはその水和物、及び

またはその水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、［４］に記載のプロセス。

［９］動的分割促進剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはジアザビシクロウンデセンを含む、［４］に記載のプロセス。

［１０］動的分割促進剤が酢酸を含む、［４］に記載のプロセス。

［１１］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、動的分割促進剤の存在下でキラル酸を用いて処理することが、溶媒の存在下で実施される、［４］に記載のプロセス。

［１２］溶媒が、水、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、Ｃ_１−６脂肪族アルコール、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、［１１］に記載のプロセス。

［１３］溶媒が、１−ブタノールを含む、［１１］に記載のプロセス。

［１４］溶媒が、２−ブタノールを含む、［１１］に記載のプロセス。

［１５］２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせに変換することをさらに含む、［１］に記載のプロセス。

［１５’］２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせに変換することをさらに含む、［１５］に記載のプロセス。

［１６］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル酸塩を調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、動的分割促進剤中のキラル酸と反応させて、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＸＩ））、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせのキラル酸塩を生成することを含む、プロセス。

［１７］プロセスが、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む第１の反応混合物を、動的分割促進剤及び第１の溶媒とともに、約７５℃〜約９５℃の範囲の温度まで加熱することをさらに含む、［１６］に記載のプロセス。

［１８］第１の反応混合物が、約８０℃〜約９０℃の範囲の温度まで加熱される、［１７］に記載のプロセス。

［１９］第１の反応混合物に、第２の溶媒中に溶解したキラル酸を添加して、第２の反応混合物を形成することをさらに含む、［１７］に記載のプロセス。

［２０］第２の反応混合物が、約７５℃〜約９５℃の範囲の温度で少なくとも３時間撹拌される、［１９］に記載のプロセス。

［２１］第２の反応混合物が、約８０℃〜約９０℃の範囲の温度で撹拌される、［２０］に記載のプロセス。

［２２］第２の反応混合物が、約３時間〜約６時間の期間、約３時間〜約１２時間の期間、及び約３時間〜約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［２０］に記載のプロセス。

［２３］プロセスが、第２の反応混合物に追加の溶媒を添加することをさらに含み、追加の溶媒及び第２の反応混合物が同じ温度を有する、［１９］に記載のプロセス。

［２４］第２の反応混合物の温度を約３０℃〜約９５℃の範囲に維持しながら、第２の反応混合物に酢酸エチルを添加することをさらに含む、［２３］に記載のプロセス。

［２５］温度が、約３０℃〜約９０℃の範囲、約６０℃〜約９０℃の範囲、及び約８０℃〜約９０℃の範囲からなる群から選択される範囲内である、［２４］に記載のプロセス。

［２６］第２の反応混合物が、約９０℃の温度で約８時間撹拌される、［１９］に記載のプロセス。

［２６’］第２の反応混合物が、約８４℃の温度で約２７時間撹拌される、［１９］に記載のプロセス。

［２６’’］第２の反応混合物が、約７５℃〜約９２℃の範囲、約８２℃〜約９２℃の範囲、約８２℃〜約８６℃の範囲、及び約８４℃の温度からなる群から選択される温度で撹拌される、［１９］に記載のプロセス。

［２７］第２の反応混合物を室温まで冷却することをさらに含む、［１９］に記載のプロセス。

［２８］冷却された第２の反応混合物が、室温で少なくとも１時間撹拌される、［２７］に記載のプロセス。

［２９］冷却された第２の反応混合物が、約１時間、約３時間、及び約５時間からなる群から選択される期間にわたって室温で撹拌される、［２８］に記載のプロセス。

［３０］固形分を濾過により収集することをさらに含む、［２７］に記載のプロセス。

［３１］固形分を少なくとも酢酸エチルで洗浄することをさらに含む、［３０］に記載のプロセス。

［３２］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、塩基を用いて処理することを含む、プロセス。

［３２’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［３２］に記載のプロセス。

［３３］塩基が水酸化アンモニウム水溶液を含み、キラル酸塩を塩基を用いて処理することが、約３５℃以下の範囲の温度でジメチルスルホキシド及び水中に溶解した化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩に、塩基とジメチルスルホキシド及び水中に溶解したキラル酸塩との反応混合物が８．５〜９．０の範囲のｐＨを有するまで塩基を添加することを含む、［３２］または［３２’］に記載のプロセス。

［３４］温度が、約２５℃、約３０℃、及び約３５℃からなる群から選択される、［３３］に記載のプロセス。

［３５］反応混合物を約５０℃まで加熱することをさらに含む、［３３］に記載のプロセス。

［３６］約５０℃で反応混合物にアセトン及び水を添加することをさらに含む、［３５］に記載のプロセス。

［３７］化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理して、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、プロセス。

［３８］塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、［３７］に記載のプロセス。

［３９］混合物が、極性溶媒をさらに含む、［３７］に記載のプロセス。

［４０］極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む、［３９］に記載のプロセス。

［４１］化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくはその互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ホルムアミド及び塩基とともに含む反応混合物を、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度まで少なくとも１時間加熱することをさらに含む、［３７］に記載のプロセス。

［４２］反応混合物が、約１時間、約８時間、約１６時間、及び約２４時間からなる群から選択される期間にわたって加熱される、［４１］に記載のプロセス。

［４３］反応混合物が、約２５℃〜約７０℃の範囲、約４５℃〜約７０℃の範囲、及び約７０℃の温度からなる群から選択される温度まで加熱される、［４１］に記載のプロセス。

［４４］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせから調製することをさらに含む、［３７］に記載のプロセス。

［４４’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［４４］に記載のプロセス。

［４４’’］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
（ｉ）化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、
化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理することによって調製して、化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、
（ｉ）で得られた化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを脱保護することによって調製することと、
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた化合物（ＶＩＩＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。

［４５］化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護して（式中、ＰＧはアミン保護基である）、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、第２の反応混合物を形成することと、を含む、プロセス。

［４６］化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの脱保護が、第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、［４５］に記載のプロセス。

［４７］強酸が、メタンスルホン酸を含む、［４６］に記載のプロセス。

［４８］アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、［４５］に記載のプロセス。

［４９］化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、を含む、プロセス。

［５０］化合物（ＸＸＩ）の脱保護が、第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、［４９］に記載のプロセス。

［５１］強酸が、メタンスルホン酸を含む、［５０］に記載のプロセス。

［５２］アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、［４９］に記載のプロセス。

［５３］化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの脱保護が、酢酸中に溶解した化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン：

の混合物にメタンスルホン酸及びアニソールを添加することによって、第１の反応混合物を形成することを含む、［４９］に記載のプロセス。

［５４］メタンスルホン酸及びアニソールが、約６０℃以下の範囲の温度で添加される、［５３］に記載のプロセス。

［５５］メタンスルホン酸及びアニソールが、約２０℃〜約６０℃の範囲、及び約４０℃〜約６０℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度で添加される、［５４］に記載のプロセス。

［５６］反応混合物を、約８５℃〜約１１５℃の範囲、約９５℃〜約１１５℃の範囲、及び約１０５℃〜約１１５℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度で撹拌することをさらに含む、［５３］に記載のプロセス。

［５７］反応混合物が、約２〜約８時間の期間、及び約２〜約４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［５３］に記載のプロセス。

［５８］第１の反応混合物が、約８５℃〜約１１５℃の範囲の温度で少なくとも２時間撹拌される、［５３］に記載のプロセス。

［５９］化合物（ＸＸＩ）の脱保護が、第１の反応混合物を約２０℃〜約６０℃の範囲の温度まで冷却することをさらに含む、［５３］に記載のプロセス。

［６０］第１の反応混合物が、約２０℃〜約６５℃の範囲、約３０℃〜約６０℃の範囲、及び約４０℃〜約６０℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度まで冷却される、［５９］に記載のプロセス。

［６１］第１の反応混合物を塩化水素を用いて処理することが、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、第１の反応混合物にアセトニトリル、エタノール、及び濃塩酸を連続的に添加して、第２の反応混合物を形成することを含む、［４９］に記載のプロセス。

［６２］温度が、約３０℃〜約６０℃の範囲、及び約４０℃〜約６０℃の範囲からなる群から選択される範囲内である、［６１］に記載のプロセス。

［６３］第２の反応混合物が、約３０℃〜約６０℃の範囲、及び約４５℃〜約５５℃の範囲からなる群から選択される範囲の温度で撹拌されることをさらに含む、［６１］に記載のプロセス。

［６４］第２の反応混合物が、約３０℃〜約６０℃の範囲の温度で少なくとも３０分間撹拌される、［６３］に記載のプロセス。

［６５］第２の反応混合物を、約０℃〜約３０℃の範囲の温度まで冷却することをさらに含む、［６１］に記載のプロセス。

［６６］冷却された第２の反応混合物が、約１〜約２時間の期間、約１〜約８時間の期間、及び約１〜約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［６５］に記載のプロセス。

［６７］冷却された第２の反応混合物を、少なくとも１時間撹拌することをさらに含む、［６５］に記載のプロセス。

［６８］第１の反応混合物を塩化水素を用いて処理することが、濃塩酸を約５０℃の温度で添加することを含む、［６１］に記載のプロセス。

［６９］第２の反応混合物を、約１時間で室温まで冷却することをさらに含む、［６８］に記載のプロセス。

［７０］冷却された第２の反応混合物が、少なくとも１時間撹拌される、［６９］に記載のプロセス。

［７１］冷却された第２の反応混合物が、約１時間の期間、約８時間の期間、約１６時間の期間、及び約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［７０］に記載のプロセス。

［７２］塩基が、炭酸カリウム溶液を含む、［４９］に記載のプロセス。

［７３］第３の反応混合物が、約２０℃〜約８５℃の範囲の温度で少なくとも１時間撹拌される、［４９］に記載のプロセス。

［７４］温度が、約２０℃〜約８５℃の範囲、約５０℃〜約８５℃の範囲、及び約７５℃〜約８５℃の範囲からなる群から選択される範囲内である、［７３］に記載のプロセス。

［７５］第３の反応混合物が、約１〜約２時間の期間、約１〜約８時間の期間、及び約１〜約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［７３］に記載のプロセス。

［７５’］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
（ｉ’）化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、
（ｉｉ’）（ｉ’）の結果として得られた化合物（ＶＩＩＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。

［７６］化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含む、プロセス。

［７７］化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物、及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満の温度で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、［７６］に記載のプロセス。

［７８］
化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、［７６］に記載のプロセス。

［７９］第１の反応混合物が、少なくとも１時間撹拌される、［７７］に記載のプロセス。

［８０］第１の反応混合物が、約１時間の期間、約８時間の期間、約１６時間の期間、及び約２４時間の期間からなる群から選択される期間にわたって撹拌される、［７９］に記載のプロセス。

［８１］第２の塩基を、化合物（Ｉ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの処理においてさらに添加して（ここで、第２の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムを含む）、第２の反応混合物を形成する、［７７］に記載のプロセス。

［８２］第２の塩基が、水酸化カリウムを含む、［８１］に記載のプロセス。

［８３］第２の反応混合物が、約１〜約２４時間の期間にわたって撹拌される、［８１］に記載のプロセス。

［８４］塩化アンモニウムを添加し、第２の反応混合物のｐＨを、ｐＨが７〜１０の範囲のｐＨに達するまで調整して、第３の反応混合物を形成することをさらに含む、［８１］に記載のプロセス。

［８５］第３の反応混合物にチオグリコール酸メチルを添加して、第４の反応混合物を形成することをさらに含む、［８４］に記載のプロセス。

［８６］第４の反応混合物が、約２５℃で約１〜約２４時間の期間にわたって撹拌される、［８５］に記載のプロセス。

［８７］第４の反応混合物に第３の塩基を添加して、第５の反応混合物を形成することをさらに含み、第３の塩基が、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エンを含む、［８６］に記載のプロセス。

［８８］第３の塩基が、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンを含む、［８７］に記載のプロセス。

［８９］第５の反応混合物が、約２５℃で約１〜約２４時間の期間にわたって撹拌される、［８７］に記載のプロセス。

［９０］第５の反応混合物に水を添加することをさらに含む、［８７］に記載のプロセス。

［９１］第５の反応混合物及び水に、化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせの種結晶を添加することをさらに含む、［９０］に記載のプロセス。

［９２］第５の反応混合物、水、及び種結晶に、３時間の期間にわたって水を添加して、第６の反応混合物を形成することをさらに含む、［９１］に記載のプロセス。

［９３］第６の反応混合物を、約２５℃で約１〜約１８時間程度の期間にわたってエージングすることをさらに含む、［９２］に記載のプロセス。

［９４］エージングした第６の反応混合物の固形分を濾過により収集することをさらに含む、［９３］に記載のプロセス。

［９５］固形分を少なくともテトラヒドロフラン及び水で洗浄することをさらに含む、［９４］に記載のプロセス。

［９６］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートを含む混合物から調製することをさらに含む、［７６］に記載のプロセス。

［９６’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［９６］に記載のプロセス。

［９６’’］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

［９７］化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ。

［９８］化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

［９９］化合物（ＸＸＩＶ）として表される５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キヌクリジン−２−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸である化合物、

またはその塩もしくは水和物。

［１００］以下の構造を有する化合物（ＸＸＶ）、

またはその互変異性体。

［１０１］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。

［１０１’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１０１］に記載のプロセス。

［１０２］化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル、及び化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む、反応混合物を形成することを含む、［１０１］に記載のプロセス。

反応混合物において、アミド合成における他のカップリング試薬を塩化オキサリルの代わりに使用してもよい。本明細書中の「アミド合成におけるカップリング試薬」の例としては、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）が挙げられる。

［１０３］化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
ジメチルアセトアミドもしくはアセトアミド、またはそれらの組み合わせ、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、反応混合物を形成することを含む、［１０１］に記載のプロセス。

［１０４］化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
酢酸、
メタンスルホン酸、及び
アニソールを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に、アセトニトリル、エチルアルコール、及び塩酸を含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、
反応混合物から固形分を濾過することと、
固形分を少なくともアセトニトリルで洗浄することと、
洗浄された固形分、炭酸カリウム、及び水を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０１］に記載のプロセス。

［１０５］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物、
１−ブタノール及び２−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに
酢酸エチル及び酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、第１の反応混合物を形成することと、
化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０１］または［１０１’］に記載のプロセス。

［１０６］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

［１０６’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１０６］に記載のプロセス。

［１０７］化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
酢酸、
メタンスルホン酸、及び
アニソールを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に、アセトニトリル、エチルアルコール、及び塩酸を含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、
反応混合物から固形分を濾過することと、
固形分を少なくともアセトニトリルで洗浄することと、
洗浄された固形分、炭酸カリウム、及び水を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０６］に記載のプロセス。

［１０８］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物、
１−ブタノール及び２−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに
酢酸を含む、第１の反応混合物を形成することと、
化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１０６］または［１０６’］に記載のプロセス。

［１０９］化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することを含む、プロセス。

［１１０］化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド、
アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、
塩化オキサリル、及び
化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む、反応混合物を形成することを含む、［１０９］に記載のプロセス。

［１１１］化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（ＩＶ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＩＶ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することと、を含む、プロセス。

［１１１’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１１１］に記載のプロセス。

［１１２］化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＩＶ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、
無水テトラヒドロフラン、及び
トリメチルアミンを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に水酸化カリウムを含む材料を添加することと、
反応混合物に、塩化アンモニウム、チオグリコール酸メチル、及びジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、を含む、［１１１］に記載のプロセス。

［１１３］化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド、
アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、
塩化オキサリル、及び
化合物（ＩＶ）としてのメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを含む、反応混合物を形成することを含む、［１１１］に記載のプロセス。

［１１４］化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（Ｖ）としてのメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート、またはその塩、水和物、互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
ジメチルアセトアミドもしくはアセトアミド、またはそれらの組み合わせ、及び
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、反応混合物を形成することを含む、［１１１］に記載のプロセス。

［１１５］化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
酢酸、
メタンスルホン酸、及び
アニソールを含む、反応混合物を形成することと、
反応混合物に、アセトニトリル、エチルアルコール、及び塩酸を含む材料を、組み合わせてまたは別個に添加することと、
反応混合物から固形分を濾過することと、
固形分を少なくともアセトニトリルで洗浄することと、
洗浄された固形分、炭酸カリウム、及び水を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１１１］に記載のプロセス。

［１１６］化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物、
１−ブタノール及び２−ブタノールからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、ならびに
酢酸エチル及び酢酸からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、第１の反応混合物を形成することと、
化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、第２の反応混合物を形成することと、を含む、［１１１］または［１１１’］に記載のプロセス。

［１１７］
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＩＸ）として表される（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、プロセス。

［１１７’］化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、［１１７］に記載のプロセス。

［１１８］以下の化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを反応させて、化合物（ＸＩ）としての２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することが、
化合物（ＩＸ）としての（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせ、
アセトン、
水、及び
水酸化アンモニウム水溶液を含む、反応混合物を形成することを含む、［１１７］または［１１７’］に記載のプロセス。

［１１９］化合物（Ｉｃ）、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉａ）、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせと、
化合物（Ｉｂ）、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせと、を含有する容器に、溶媒（例えば、ＤＭＦ）を添加することと、
混合物を約１５℃〜約３０℃の範囲の温度で約５分間撹拌することと、
混合物を約８０℃〜約１２０℃まで加熱して、混合物を約２時間撹拌することと、
反応混合物を容器から清潔な乾燥ドラムに排出することと、を含む、プロセス。

［１２０］化合物（Ｉｅ）、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉｄ）、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを容器に添加することと、
容器に水を添加して、容器を約１５℃〜約３０℃の範囲で撹拌することと、
容器にＫ_２ＣＯ_３水溶液を添加することと、
容器に化合物（Ｉｃ）を添加することと、
混合物を、約１５℃〜約４０℃の範囲で約２〜４時間エージングすることと、を含む、プロセス。

［１２１］化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルである化合物、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（Ｉｅ）、

または塩、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを、窒素雰囲気下でＭｅＣＮと反応させることを含む、プロセス。

略語
ＡｃＯＨ酢酸
ＣＤＩ１，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡｃＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
（＋）ＤＢＴＡ（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸
（−）ＤＢＴＡ（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
１−ＢｕＯＨ１−ブタノール
２−ＢｕＯＨ２−ブタノール
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ｈｒ時間
ｍｉｎ分
ＮＭＲ核磁気共鳴
％ｅｅエナンチオマー過剰率％
一般的な方法

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）。プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ５００分光計を５００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ３００分光計を３００ＭＨｚでのいずれかで用いて得た。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部基準として使用した。

実施例１．（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（化合物（ＩＸ））の調製
（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ_２Ｏ（４２．１ｋｇ）を１−ブタノール（１３３．７Ｌ）中に２０〜３０℃で溶解して、（＋）ＤＢＴＡ溶液を調製した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９．１ｋｇ）を１−ブタノール（７６．４Ｌ）及び酢酸（７６．４Ｌ）中に溶解した。次いで、混合物を８０〜９０℃まで加熱した。上記で調製した（＋）ＤＢＴＡ溶液を滴下し、続いて１−ブタノール（１９．１Ｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で３時間撹拌した。沈殿物を確認後、固形分の一部を濾過により収集した。キラルＨＰＬＣ測定の結果として、７５．０％ｅｅを超えることを確認した。７５．０％ｅｅを超えることを確認後、酢酸エチル（１５２．８Ｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、同じ温度で１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、酢酸エチル（９５．５Ｌ）で洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）を結晶として得た（３７．１ｋｇ、収率９４．８％）。キラルＨＰＬＣは、得られた生成物が８４．７％ｅｅであったことを示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。

実施例２．様々なキラル酸からの２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのジアステレオマー塩分割
様々なキラル酸を使用して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのジアステレオマー塩分割を調査した。表１に示すように、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、２，２，２−トリフルオロエタノール、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ、またはＥｔＯＨを溶媒として試験された合計９８のキラル酸のうち、６つのキラル酸とジアステレオマー塩を形成した。光学純度をキラルＨＰＬＣにより決定した。（−）ＤＢＴＡ及びＮ−トシル−Ｄ−バリンから得られた結晶は、良好な光学純度を示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。

実施例３．２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ_２Ｏとともに使用することによるジアステレオマー塩の動的分割
表２に示すように、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸一水和物（（＋）ＤＢＴＡ・Ｈ_２Ｏ）とのジアステレオマー塩分割を、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨを溶媒として調査した。項目２に示すように、ジアステレオマー塩の動的分割をＭｅＯＨにおいて確認した。項目３及び４に示すように、酢酸の添加により動的分割が加速した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。

図１に示すように、酢酸の比率が１−ＢｕＯＨに対して３分の１である場合、１−ＢｕＯＨは溶媒としてＥｔＯＨよりも効果的であった。

実施例４．２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物（Ｘ））の調製
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−（（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（３７．０ｋｇ）を、アセトン（７４Ｌ）及び水（１４８Ｌ）中に０〜１０℃で溶解した。２５％の水酸化アンモニウム水溶液（９．９Ｌ）を、同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。アセトン（２２２Ｌ）を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、水（１１１Ｌ）、水（１１１Ｌ）、及びアセトン（７４Ｌ）で連続して洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物を結晶として得た（１３．１ｋｇ、収率７２．６％）。キラルＨＰＬＣは９１．０％ｅｅを示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン＝６００：４００：１（ｖ／ｖ／ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分で１５分間。

実施例５−１．２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（化合物（ＶＩＩ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３２．５ｋｇ）を酢酸（６５Ｌ）中に２０〜３０℃で溶解した。メタンスルホン酸（６５Ｌ）及びアニソール（７．６ｋｇ）を６０℃未満で滴下した。滴下後、混合物を１０５〜１１５℃で２時間撹拌した。混合物を４０〜６０℃まで冷却した。アセトニトリル（１６２．５Ｌ）、エタノール（１６２．５Ｌ）、及び濃塩酸（３２．５Ｌ）を同じ温度で連続して滴下し、４５〜５５℃で３０分間撹拌した。結晶の沈殿物を確認後、濃塩酸（６５Ｌ）を４０〜６０℃で滴下した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、アセトニトリル（１６２．５Ｌ）で洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドを結晶として得た（２８．３ｋｇ、収率９７．０％）。

実施例５−２．２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩＩ））の調製
炭酸カリウム（１１．３ｋｇ）を水（１４１．５Ｌ）中に２０〜３０℃で溶解して、炭酸カリウム溶液を調製した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（２８．３ｋｇ）を水（４２４．５Ｌ）中に溶解し、混合物を７５〜８５℃まで加熱した。上記で調製した炭酸カリウム溶液を同じ温度で滴下した。滴下後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、１時間撹拌した。撹拌後、結晶を濾過により収集し、水（１４１．５Ｌ）、水（１４１．５Ｌ）、及びアセトン（７０．８Ｌ）で連続して洗浄して、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃で減圧乾燥して、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを結晶として得た（１９．１ｋｇ、収率８１．９％）。

実施例６：様々な条件によるｐ−メトキシベンジル保護基の脱保護
ｐ−メトキシベンジル保護基（ＰＭＢ）の脱保護を、様々な条件を使用することによって調査した。表４に示すように、脱保護には酸性条件（トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ））が効果的であった。特に、メタンスルホン酸と酢酸との混合物は、表４に示すように、短い変換時間と高い変換率をもたらした。

実施例７：メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（ＩＶ））の調製
３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５０．０ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（６４．６ｇ、１９７．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物の温度を２５℃未満に保ちながら、トリエチルアミン（３６．５ｍＬ、２６１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホネート中間体が完全に形成されたら、水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（４１．１ｇ、７３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物の温度を２５℃未満に保った。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。アルキン中間体が完全に形成されたら、２５℃の反応温度を維持しながら飽和塩化アンモニウム水溶液（５．３Ｍ、７２ｍＬ）を添加した。反応混合物にチオグリコール酸メチル（１３．６ｇ、２０４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。アルキン中間体が消費された後、反応混合物にＤＢＵ（３６．７ｇ、２４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。所望の生成物が完全に形成されたら、水（３００ｍＬ）を３０分かけて添加した。反応混合物にメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１．０重量％、０．５０ｇ）の種結晶を添加した。さらに水（４５０ｍＬ）を３時間かけて添加し、懸濁液を得た。懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（５３．０ｇ、収率８５％）を真空濾過により単離し、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏで洗浄し、次いで３５℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。上記と同じ方法によって得られた化合物（ＩＶ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）。

実施例８：メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（Ｖ））の調製
キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（８２．７ｇ、４３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．７Ｌ）、ＤＭＦ（３４ｍＬ）、及び塩化オキサリル（３７ｍＬ）の混合物中に懸濁した。反応混合物を３０〜４０℃で４時間加熱して、キヌクリジン−２−カルボニルクロライドの形成を完了させ、薄い懸濁液をもたらした。室温まで冷却後、メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１４０ｇ、ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートへの完全な変換を示した。水（１．１Ｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ_３（２．８Ｌの水中１１４ｇ）の溶液を徐々に添加することにより、反応混合物のｐＨを７．０にした。沈殿物が形成された。メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１７１．１ｇ、８８．０％）を真空濾過により単離し、４／１の水／ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）で３回洗浄し、次いで５５℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。

実施例８’：メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（Ｖ））の調製

キヌクリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（２６２ｇ、１．３６５ｍｏｌ）及びＣＤＩ（２８９ｇ、１．７７９ｍｏｌ）を、反応器（１）中の無水ＭｅＣＮ（２．４Ｌ）に懸濁した。反応混合物を３５〜４０℃で３時間加熱して、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（キヌクリジン−２−イル）メタノンヒドロクロリドの形成を完了した。室温まで冷却後、メタンスルホン酸（１．１１９Ｋｇ、１１．６３９ｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した。得られた溶液を３０分間加熱して、中間体のプロトン化を完了させた。

別個の反応器（２）中で、メチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｇ、１．１１９ｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（２．４Ｌ）に懸濁した。反応器（１）からの反応混合物を徐々に反応器（２）に移した。反応器（１）を無水ＭｅＣＮ（０．８Ｌ）ですすいだ。すすぎを反応器（２）に移した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キヌクリジン−２−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルへの完全な変換を示した。バッチに水（１．２Ｌ）を徐々に添加した。反応混合物を４５〜５０℃まで加熱した。

Ｋ_２ＣＯ_３（１．２Ｌの水中６９７ｇ）の溶液を徐々に添加することにより、反応混合物のｐＨを５．９７にした。水層を分離した。ＫＨＣＯ_３（４．８Ｌの水中２０２ｇ）の溶液を徐々に添加することにより、有機層のｐＨを８．０５にした。沈殿物が形成された。懸濁液を１時間撹拌し、２０℃まで冷却し、次いで１時間撹拌した。メチル５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（キヌクリジン−２−カルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（５２５ｇ、９４．７％）を真空濾過により単離し、５．６６／１の水／ＭｅＣＮ（２Ｌ）で２回洗浄し、次いで５０℃で真空下で乾燥した。

上記と同じ方法によって得られた化合物（Ｖ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝８．８２，８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．２（ｓ，１Ｈ）。

実施例９：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＶＩ））の調製
メチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレート（１２０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（４８０ｍＬ）中に懸濁した。ＤＭＡｃ（７２０ｍＬ）を添加し、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｇ、１．２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンへの完全な変換を得た。反応混合物を５５℃まで冷却した。水（２．４Ｌ）を追加し、温度を５５℃に保った。ＨＣｌ溶液（１／４の濃縮ＨＣｌ／水）を徐々に添加することにより、反応混合物のｐＨを１０に調整した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが沈殿した。懸濁液を５５℃で１０分間撹拌した後、１時間で室温まで冷却した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９２．０ｇ、８２．０％）を真空濾過により単離し、水（２×１．２Ｌ）で洗浄し、次いで５５℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。

上記と同じ方法によって得られた化合物（ＶＩ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）。

実施例１０：２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物（ＶＩＩＩ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１８Ｋｇ、３９．０ｍｏｌ）に酢酸（３６Ｌ）を添加し、続いてメタンスルホン酸（３６Ｌ）を５０℃未満で添加した。アニソール（４．３Ｌ）を添加した。反応混合物を１０５〜１１５℃まで加熱し、次いで２時間を超えて維持した。完全に脱保護した後、反応混合物を４０〜６０℃まで冷却した。ＭｅＣＮ（９０Ｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨ（９０Ｌ）を添加した。濃縮ＨＣｌ（１８Ｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドの沈殿物が観察された。懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。さらに濃縮ＨＣｌ（３６Ｌ）を５０℃で添加した。懸濁液を１時間で室温まで冷却し、次いで１時間を超えて撹拌した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドの固形分を濾過し、次いでＭｅＣＮ（２×９０Ｌ）で洗浄した。固形分を真空下で６０℃で３時間を超えて乾燥して、１５．６Ｋｇの２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドを得た。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドを水（２４３Ｌ）中で撹拌し、８０℃まで加熱した。水（８１Ｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（６．５Ｋｇ）の溶液を、１時間かけて徐々に添加した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが沈殿した。懸濁液を８０℃で１時間撹拌し、次いで１時間で室温まで冷却した。室温で１時間を超えて撹拌後、固形分を濾過し、次いで水（２×８１Ｌ）で洗浄し、次いでＭｅＣＮ（４１Ｌ）で洗浄した。２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１１．８ｋｇ、８８．６％）を、６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。
上記と同じ方法によって得られた化合物（ＶＩＩＩ）のＮＭＲデータを以下のとおり記載する。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）。

実施例１１：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（化合物（ＩＸ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２．７Ｋｇ）及び（＋）ＤＢＴＡ^．Ｈ_２Ｏ（２２．７Ｋｇ）に、酢酸（９１Ｌ）及び２−ＢｕＯＨ（９１Ｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、溶液をもたらした。２−ＢｕＯＨ（１８２Ｌ）中の（＋）ＤＢＴＡ^．Ｈ_２Ｏ（１８．４５Ｋｇ）の溶液を８５〜９０℃で添加した。反応混合物、懸濁液を９０℃で８時間撹拌した。固形分の試料を、ジアステレオマー過剰率が８０％を超えるまで２時間毎に分析した。懸濁液を徐々に室温まで冷却し、次いで室温で１時間を超えて撹拌した。固形分を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×９１Ｌ）で洗浄した。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（３７．９ｋｇ、８１．５％）を、６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９９−３．３１（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。分析計算値：Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_９Ｓ：Ｃ、６０．０８；Ｈ、４．７５；Ｎ、１０．０１。実測値：Ｃ、５９．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、１０．０１。Ｍ．ｐ．１９６．４℃。

実施例１１’：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（化合物（ＩＸ））の調製
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２．４Ｋｇ）に、酢酸（９０Ｌ）及び２−ＢｕＯＨ（９０Ｌ）を添加した。反応混合物を８１〜８５℃まで加熱し、溶液をもたらした。２−ＢｕＯＨ（１７９Ｌ）中の（＋）ＤＢＴＡ^．Ｈ_２Ｏ（５０．０Ｋｇ）の溶液を８１〜８５℃で添加した。反応混合物、懸濁液を８４℃で２７時間撹拌した。固形分の試料を、ジアステレオマー過剰率が８０％を超えるまで２時間毎に分析した。懸濁液を徐々に室温まで冷却し、次いで室温で１時間を超えて撹拌した。固形分を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（２×９１Ｌ）で洗浄した。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（４１．９ｋｇ、９１．３％）を、６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９９−３．３１（ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，４Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。分析計算値：Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_９Ｓ：Ｃ、６０．０８；Ｈ、４．７５；Ｎ、１０．０１。実測値：Ｃ、５９．９７；Ｈ、４．６９；Ｎ、１０．０１。Ｍ．ｐ．１９６．４℃。

実施例１２：２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物（Ｘ））の調製
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）ブタン二酸２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１：１）（３７．９Ｋｇ）をＤＭＳＯ（１４８Ｌ）中に溶解した。３５℃未満で、アンモニア（約３０％の水溶液）をｐＨ８．５〜９．０になるまで徐々に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱した。１／１の水／アセトンの溶液（１１Ｋｇ）を反応混合物に５０℃で添加した。さらに１／１の水／アセトン（２５Ｋｇ）を反応混合物に５０℃で徐々に添加した。遊離塩基が沈殿した。懸濁液を１時間で室温まで冷却し、次いで２時間撹拌した。固形分を濾過し、１／１の水／アセトン（１６Ｋｇ）、続いてアセトン（１９Ｌ）で洗浄した。生成物（１６ｋｇ、８４．３％）を６０℃で窒素ブリードして、真空下で乾燥した。^１Ｈ−ＮＭＲは、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物と同一であった。キラルＨＰＬＣは９３％ｅｅを示した。キラルＨＰＬＣ法：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：６０：４０：０．１％ｖ／ｖ、ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ：流量：１ｍＬ／分で１５分間。

上述の発明は、明確さ及び理解のためにある程度詳細に説明されているが、これらの特定の実施形態は例示的なものであり、限定的なものではないとみなされるべきである。当業者であれば、本発明の真の範囲を逸脱することなく、形態及び詳細の種々の変更が可能であり、本発明の真の範囲は、特定の実施形態ではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを本明細書の解釈から認識するであろう。
本明細書に引用される特許及び科学文献は、当業者にとって利用可能な知識を確立する。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される交付済み特許、出願、及び参考文献は、各々が、参照により組み込まれることを具体的かつ個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先される。

Claims

化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（ＶＩＩＩ）として表される
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせのキラル中心を変換して、前記化合物（ＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、前記プロセス。
前記化合物（ＶＩＩＩ）としての２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの前記キラル中心の前記変換が、前記化合物（ＶＩＩＩ）としての前記２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、動的分割促進剤の存在下でキラル酸を用いて処理して、前記２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を生成することを含む、請求項１に記載のプロセス。
前記キラル酸が、

またはそれらの水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸であり、式中、
環Ａ_２、環Ａ_２’、環Ｂ_２、及び環Ｃ_２は、各々独立して、ｉ）６員の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）、またはｉｉ）５員もしくは６員の窒素含有芳香族複素環（例えば、ピリジン環、ピリミジン環）であり、
環Ａ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ_２’は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、
環Ｂ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基であり、
環Ｃ_２は、ｉ）Ｃ_１−４アルキル基、ｉｉ）Ｃ_１−４アルコキシ基、またはｉｉｉ）ハロゲン原子から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である、請求項２に記載のプロセス。
前記キラル酸が、

またはその水和物
（式中、環Ａは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、

またはその水和物
（式中、環Ｂは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_１は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル基である）、及び

またはその水和物
（式中、環Ｃは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、Ｒ_３は、Ｃ_１−４アルキル基であり、Ｒ_４は、Ｃ_１−４アルキル基である）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、請求項２に記載のプロセス。
前記キラル酸が、

またはその水和物
（式中、環Ａは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され、環Ａ’は、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、

またはその水和物
（式中、環Ｂは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）、及び

またはその水和物
（式中、環Ｃは、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される）からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、請求項２に記載のプロセス。
前記キラル酸が、

またはその水和物、

またはその水和物、

またはその水和物、

またはその水和物、

またはその水和物、及び

またはその水和物からなる群から選択される少なくとも１つの酸である、請求項２に記載のプロセス。
前記動的分割促進剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはジアザビシクロウンデセンを含む、請求項２に記載のプロセス。
前記動的分割促進剤が、酢酸を含む、請求項２に記載のプロセス。
前記化合物（ＶＩＩＩ）としての前記２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、前記動的分割促進剤の存在下で前記キラル酸を用いて前記処理することが、溶媒の存在下で実施される、請求項２に記載のプロセス。
前記溶媒が、水、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、Ｃ_１−６脂肪族アルコール、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項９に記載のプロセス。
前記溶媒が、１−ブタノールを含む、請求項９に記載のプロセス。
前記溶媒が、２−ブタノールを含む、請求項９に記載のプロセス。
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせに変換することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
前記２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせが、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物もしくはその互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１３に記載のプロセス。
化合物（ＸＩ）として表される２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのキラル酸塩を、塩基を用いて処理することを含む、前記プロセス。
化合物（ＶＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、化合物（Ｖ）として表されるメチル３−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルカルボニル）アミノ］−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを、ホルムアミド及び塩基を含む混合物を用いて処理して、前記化合物（ＶＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを形成することを含む、前記プロセス。
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、請求項１６に記載のプロセス。
前記混合物が、極性溶媒をさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。
前記極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む、請求項１８に記載のプロセス。
化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護して（式中、ＰＧはアミン保護基である）、化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを形成することと、
前記第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、第２の反応混合物を形成することと、を含む、前記プロセス。
前記化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの前記脱保護が、前記第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、請求項２０に記載のプロセス。
前記強酸が、メタンスルホン酸を含む、請求項２１に記載のプロセス。
前記アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、請求項２０に記載のプロセス。
化合物（ＶＩＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製するためのプロセスであって、
化合物（ＸＸＩ）として表される化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを第１の反応混合物中で脱保護することであって、式中、ＰＧがアミン保護基である、脱保護することと、
前記第１の反応混合物を、塩化水素を用いて処理して、化合物（ＶＩＩ）として表される２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジヒドロクロリドである化合物、

またはその水和物もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、第２の反応混合物を形成することと、
前記第２の反応混合物に塩基を添加して、第３の反応混合物を形成することと、を含む、前記プロセス。
前記化合物（ＸＸＩ）、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせの前記脱保護が、前記第１の反応混合物に強酸を添加することを含む、請求項２４に記載のプロセス。
前記強酸が、メタンスルホン酸を含む、請求項２５に記載のプロセス。
前記アミン保護基が、ｐ−メトキシベンジルである、請求項２４に記載のプロセス。
化合物（ＩＶ）として表されるメチル３−アミノ−５−［１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チオフェン−２−カルボキシレートである化合物、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを調製することを含むプロセスであって、化合物（Ｉ）として表される３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、

またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの任意の組み合わせを反応させることを含む、前記プロセス。
前記化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物、及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満の温度で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、前記第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項２８に記載のプロセス。
前記化合物（Ｉ）としての３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル、またはその塩、水和物、もしくは互変異性体、またはそれらの組み合わせを、ｐ−トルエンスルホン酸無水物及び第１の塩基を用いて、約２５℃未満で処理して、第１の反応混合物を形成することをさらに含み、前記第１の塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項２８に記載のプロセス。