JP2021518409A - 局所用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物が、7.75±0.5のpHを有する、組成物を提供する。
1. それらは、安定形態で存在でき、分散相の体積分率(Φip)は、0.7よりも高く、0.97ほど高くてもよい(Φipは、分率として表現される、不連続相の連続相に対する体積比である)。
2. Φipが0.7よりも高いポリアフロン分散体の顕微鏡での外観は、多面体形状へと緊密に推し合わされた別個の液滴が集まった外観であり、ガス発泡体の外観に似ている。この形態では、分散体は、ゲル様の性質を有し、ゲルポリアフロン分散体(GPD)と称される。
3. 安定したポリアフロン分散体は、全組成物の3重量%未満、より典型的には2重量%未満の濃度の界面活性剤を用いて形成できる。
4.ゲルポリアフロン分散体(上の2に記載される通り)は、ゲル様の性質が消失する場合、界面活性剤をさらに添加することなく連続相をより添加することによって任意の程度に希釈できる。Φipが0.7未満まで減少すると、内相の別個の液滴は、球状の液滴の形態をとるように分離され、安定かつ完全なままであるが、それにもかかわらず緩い会合により共に結び付き、希釈分散体の上に浮くか、底まで沈むことがある(2相の比重に応じる)。この希釈形態では、各液滴は、コロイド状液体アフロン(CLA)と称される。希釈分散体を単純に振盪させると即座に、コロイド状液体アフロンの均質かつ安定した分散体が再形成される。
カルシポトリオールは、第1の不連続相中に主に存在し、
ジプロピオン酸ベタメタゾンは、第2の不連続相中に主に存在し、
α−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第1の不連続相中に主に存在するか、または第1および第2の不連続相中に合わせて主に存在する。
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、7.75±0.5のpHを有し、
組成物は、組成物の重量に対して、
0.002〜0.008wt%のカルシポトリオール;
0.04〜0.08wt%のベタメタゾン;
0.0015〜0.003wt%のα−トコフェロール;および、
0.08〜0.2wt%のブチルヒドロキシアニソール;を含み、
少なくとも60wt%のカルシポトリオールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のジプロピオン酸ベタメタゾンは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のα−トコフェロールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のブチルヒドロキシアニソールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
ポリアフロン分散体は、鉱油を含む不連続相をさらに含み、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、7.75±0.5のpHを有し、
組成物は、組成物の重量に対して、
0.002〜0.008wt%のカルシポトリオール;
0.04〜0.08wt%のベタメタゾン;
0.0015〜0.003wt%のα−トコフェロール;および、
0.08〜0.2wt%のブチルヒドロキシアニソール;を含み、
少なくとも60wt%のカルシポトリオールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のジプロピオン酸ベタメタゾンは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のα−トコフェロールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のブチルヒドロキシアニソールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも1つの不連続油相は、組成物の重量に対して、10〜90wt%の合計量で存在し、ならびに
連続水相は、組成物の重量に対して10〜90wt%の量で存在する。
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、7.75±0.5のpHを有し、
組成物は、組成物の重量に対して、
0.002〜0.008wt%のカルシポトリオール;
0.04〜0.08wt%のベタメタゾン;
0.0015〜0.003wt%のα−トコフェロール;および、
0.08〜0.2wt%のブチルヒドロキシアニソール;を含み、
少なくとも60wt%のカルシポトリオールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のジプロピオン酸ベタメタゾンは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のα−トコフェロールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
少なくとも60wt%のブチルヒドロキシアニソールは、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに存在し、
前記不連続相のうちの少なくとも1つは、カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、カプリルカプリン酸トリグリセリドは、組成物の重量に対して、4〜10wt%の合計量で存在し、ミリスチン酸イソプロピルは、組成物の重量に対して、35〜45wt%の合計量で存在し、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、4:1〜8:1の重量比で存在し、
ポリアフロン分散体は、鉱油を含む不連続相をさらに含み、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、7.75±0.5のpHを有し、
前記不連続油相は、組成物の重量に対して、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む15〜30wt%の第1の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、4:1〜8:1の重量比で存在する、第1の不連続相、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む15〜30wt%の第2の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、4:1〜8:1の重量比で存在する、第2の不連続相、
鉱油を含む20〜30wt%の第3の不連続相、を含み、
少なくとも60wt%のカルシポトリオールは、第1の不連続相に存在し、
少なくとも60wt%のジプロピオン酸ベタメタゾンは、第2の不連続相に存在し、
少なくとも60wt%のα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
連続水相は、組成物の重量に対して、4〜10wt%のイソプロパノールを含み、
α−トコフェロールは、1:2〜2:1の重量比で、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
ブチルヒドロキシアニソールは、1:2〜2:1の重量比で、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、7.75±0.5のpHを有し、
前記不連続油相は、組成物の重量に対して、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む15〜30wt%の第1の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドが、4:1〜8:1の重量比で存在する、第1の不連続相、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む15〜30wt%の第2の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドが、4:1〜8:1の重量比で存在する、第2の不連続相、
鉱油を含む25〜35wt%の第3の不連続相、を含み、
組成物は、組成物の重量に対して、
0.002〜0.008wt%のカルシポトリオール;
0.04〜0.08wt%のベタメタゾン;
0.0015〜0.003wt%のα−トコフェロール;および、
0.08〜0.2wt%のブチルヒドロキシアニソール;を含み、
少なくとも60wt%のカルシポトリオールは、第1の不連続相に存在し、
少なくとも60wt%のジプロピオン酸ベタメタゾンは、第2の不連続相に存在し、
少なくとも60wt%のα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
連続水相は、組成物の重量に対して、4〜10wt%のイソプロパノールを含み、
α−トコフェロールは、1:2〜2:1の重量比で、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
ブチルヒドロキシアニソールは、1:2〜2:1の重量比で、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
組成物は、ローションまたはクリームの形態である。
ポリアフロン分散体は、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
組成物は、7.75±0.5のpHを有し、
前記不連続油相は、組成物の重量に対して、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む15〜30wt%の第1の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、4:1〜8:1の重量比で存在する、第1の不連続相、
カプリルカプリン酸トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルのブレンドを含む15〜30wt%の第2の不連続相であって、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドは、4:1〜8:1の重量比で存在する、第2の不連続相、
鉱油を含む20〜35wt%の第3の不連続相、を含み、
組成物は、組成物の重量に対して、
0.002〜0.008wt%のカルシポトリオール;
0.04〜0.08wt%のベタメタゾン;
0.0015〜0.003wt%のα−トコフェロール;および、
0.08〜0.2wt%のブチルヒドロキシアニソール;を含み、
少なくとも95wt%のカルシポトリオールは、第1の不連続相に存在し、
少なくとも95wt%のジプロピオン酸ベタメタゾンは、第2の不連続相に存在し、
少なくとも95wt%のα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールは、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
連続水相は、組成物の重量に対して、15〜25wt%の水および4〜10wt%のイソプロパノールを含み、
α−トコフェロールは、1:2〜2:1の重量比で、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
ブチルヒドロキシアニソールは、1:2〜2:1の重量比で、第1の不連続相および第2の不連続相に存在し、
組成物は、ローションまたはクリームの形態であり、
組成物は、60%RH±5%で測定して、少なくとも6ヶ月間、25℃±2℃で、化学的および物理的に安定である。
ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
前記不連続油相のうちの少なくとも1つが、中鎖トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、
ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドが、3:1〜12:1の重量比で存在する、組成物が提供される。
(i) カルシポトリオール;
(ii) ベタメタゾンまたはそのエステル;
(iii) α−トコフェロール;および
(iv) ブチルヒドロキシアニソールを含む、組成物が提供される。
(a) カルシポトリオール、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含む第1のポリアフロン分散体を調製するステップと;
(b) ジプロピオン酸ベタメタゾンを含み、好ましくはα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールをさらに含む、第2のポリアフロン分散体を調製するステップと;
第1および第2のポリアフロン分散体を一緒に混合して、組成物を形成するステップと
を含む、方法が提供される。
(i) カルシポトリオール;および/または
(ii) ジプロピオン酸ベタメタゾン
を安定化するための、局所適用のための組成物におけるα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールの組み合わせの使用が提供される。
本発明に従う組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した。
本発明に従うさらなる組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した:
本発明に従う組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した:
本発明に従う組成物を、以下の成分を組み合わせることにより調製した:
本発明に従う組成物(MC01−42)を、以下の成分を組み合わせることにより調製した:
本発明に従うさらなる組成物(MC01−17)を、以下の成分を組み合わせることにより調製した:
MC01−17の変形形態を、実施例6の方法と同様の方法により調製した。配合は、異なる量のTEAが、異なる製剤のpH値を達成するように成分Fに含有された点を除いて同一であった。特に、7、7.25、7.5、7.75、および8.0のpHを有する製剤を調製した。
対照を含む6つの製剤の選択を、異なる単独の抗酸化剤およびそれらの組み合わせを用いて開発した。試料を、上部隙間が5%未満の密閉した琥珀色ガラス瓶中で、6ヶ月間40℃で保管した。瓶は、密閉したが、密閉前に窒素でスパージしなかった。
試料希釈剤としてアセトニトリルを使用する。
1. 0.5g(±0.025g)の試料を、10mlメスフラスコへと、フラスコの首部分につく試料を最小化しながら正確に秤量する。
2. おおよそ5mLの試料希釈剤をメスフラスコに添加し、2分間ボルテックス混合する。
3. 室温に平衡化させる。
4. メスフラスコに試料希釈剤を所定の体積まで入れ、磁気撹拌子を入れ、2時間撹拌する。
5. 20mLメスフラスコに溶液を移し、ヘプタンによる洗浄ですすぎ、所定の体積にする。
6. 1分間震盪させ、5分間撹拌する。
7. 下層の一定分量を2ml遠心分離管に移し、10分間、13000rpm(16,060g力)で遠心分離する。
2.5μg/mLの濃度で、アセトニトリル中でカルシポトリオールの溶液を調製する。
1. 250mLメスフラスコへと、正確に秤量することにより25mgのカルシポトリオール標準のカルシポトリオール原液を調製し、希釈剤で所定の体積にする。
2. 20mLメスフラスコへと、5.0mLの原液をピペッティングすることにより中間溶液を調製し、希釈剤で所定の体積にする。
3. 10mLメスフラスコへと、1.0mLのカルシポトリオール中間溶液をピペッティングすることにより最終的な標準溶液を調製し、希釈剤で所定の体積にする。
おおよその保持時間:
プレ−カルシポトリオール 15.9分
transカルシポトリオール(Imp C) 16.1分
カルシポトリオール 16.7分
24−epiカルシポトリオール(Imp D) 17.2分
移動相A:ボトルをアセトニトリルですすいだ後、水を添加する。琥珀色ボトルを使用し、水を5日毎に交換して、細菌の成長を低減させることが推薦される。
試料希釈剤としてアセトニトリルを使用する。琥珀色ガラス容器中で調製し、使用前にアセトニトリルですすぐ。試料は、周囲条件で4日間安定である。
1. 1.25gの試料を、25mlメスフラスコへと、フラスコの首部分につく試料を最小化しながら正確に秤量する。
2. おおよそ10mLの試料希釈剤を添加し、1分間ボルテックス混合する。
3. 5分間超音波処理する。
4. 周囲温度に冷却させ、希釈剤で所定の体積にする。
5. 磁気撹拌子を入れ、2時間撹拌する。
6. 15分間静置したままにする。
7. 10分間、13,000rpmで遠心分離する。濾過できるように十分なバイアルを準備する。
8. 溶液をシリンジに移し、初めの1mLを処分して、0.2μm PTFEシリンジフィルターを介して濾過する。
試料希釈剤としてアセトニトリルを使用する。琥珀色ガラス容器中で調製し、使用前にアセトニトリルですすぐ。試料は、周囲温度で保存して15日間安定である。
1. 25.0mg(±2mg)のBDP参照物質を、25mLのフラスコへと正確に秤量する。溶解かつ希釈して、アセトニトリル(100μg/mLの原液)で所定の体積にする。
2. 0.8mlの原液を25mLメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤(32μg/mLの希釈標準溶液)で所定の体積にするように希釈する。
3. 1.0mLの原液を100mLメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤(0.32μg/mLの貯蔵感受性溶液(stock sensitivity solution))で所定の体積にするように希釈する。
4. 1.0mLの貯蔵感受性溶液を10mLメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤(0.032μg/mLの希釈標準溶液、LOQ)で所定の体積にするように希釈する。
5. 1.0mLの貯蔵感受性溶液を20mLメスフラスコへとピペッティングし、希釈剤(0.016μg/mLの希釈標準溶液、LOD)で所定の体積にするように希釈する。
相対保持時間(RRT)および相対応答係数(RRF):
RRT RRF
17−プロピオン酸ベタメタゾン(不純物B) 0.65 1.03
21−アルデヒドエノールのE異性体(不純物E) 0.76 1.05
21−プロピオン酸ベタメタゾン(不純物C) 0.79 1.14
21−酢酸17−プロピオン酸ベタメタゾン(不純物D):0.95 0.98
BHA1(未報告) 0.63
BHA2(未報告) 0.65
trans−カルシポトリオール(未報告) 1.03
カルシポトリオール(未報告) 1.05
0〜5分および25〜35分の積分をしないようにする。プラセボ、BHA、およびカルシポトリオールによるピークを無視した。
拡散実験を、ヒト皮膚を介して拡散されたカルシポトリオールおよびBDPの量に対する、イソプロパノール(IPA)レベルの効果を調査して実施した。
MC01−17の2つの変形形態(実施例6を参照されたい)を調製した:成分AおよびBのそれぞれからのIPMの一部がCCTと置き換えられたもの(合計CCT含有量が13%)、およびCCTが完全にIPMと置き換えられたもの。MC01−17それ自体が、合計で7%のCCTを含有していた。
Claims (18)
- ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、前記ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも1つの不連続油相を含み、
前記ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
前記組成物が、7.75±0.5のpHを有する、組成物。 - 7.75±0.25のpHを有する、請求項1に記載の組成物。
- 組成物の重量に対して、
0.001〜0.01wt%のカルシポトリオール、および/または
0.02〜0.1wt%のベタメタゾン、および/または
0.001〜0.005wt%のα−トコフェロール、および/または
0.05〜0.5wt%のブチルヒドロキシアニソール
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記カルシポトリオールが、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに主に存在し、および/または
前記ジプロピオン酸ベタメタゾンが、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに主に存在し、および/または
前記α−トコフェロールが、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに主に存在し、および/または
前記ブチルヒドロキシアニソールが、前記不連続油相のうちの少なくとも1つに主に存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記不連続油相のうちの少なくとも1つが、中鎖トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、前記ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドが、3:1〜12:1の重量比で存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリアフロン分散体が、非溶媒油を含む不連続相をさらに含み、好ましくは、前記非溶媒油が鉱油である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記不連続油相が、第1の不連続相、第2の不連続相、および任意選択的に、鉱油を含む第3の不連続相を含み、
前記カルシポトリオールが、前記第1の不連続相中に主に存在し、
前記ジプロピオン酸ベタメタゾンが、前記第2の不連続相中に主に存在し、
前記α−トコフェロールおよび前記ブチルヒドロキシアニソールが、前記第1の不連続相中に主に存在するか、または前記第1および第2の不連続相中に合わせて主に存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記第1の不連続相が、それぞれ、薬学的に許容可能な油を含み、
前記薬学的に許容可能な油が、カプリルカプリン酸トリグリセリド(CCT)およびミリスチン酸イソプロピルのブレンドであり、
前記ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリルカプリン酸トリグリセリドが、3:1〜12:1の重量比で存在する、請求項7に記載の組成物。 - 前記連続水相が、組成物の重量に対して、少なくとも4wt%のイソプロパノールを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 60%RH±5%で測定して、少なくとも6ヶ月間、25℃±2℃で化学的に安定であり、および/または
60%RH±5%で測定して、少なくとも12ヶ月間、5℃±3℃で化学的に安定である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。 - ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、前記ポリアフロン分散体が、連続水相および少なくとも1つの不連続油相を含み、
前記ポリアフロン分散体が、カルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含み、
前記不連続油相のうちの少なくとも1つが、中鎖トリグリセリドおよびミリスチン酸イソプロピルを含み、
前記ミリスチン酸イソプロピルおよび中鎖トリグリセリドが、3:1〜12:1の重量比で存在する、組成物。 - ポリアフロン分散体を含む局所適用のための組成物であって、前記ポリアフロン分散体が、
(i) カルシポトリオール、
(ii) ベタメタゾンまたはそのエステル、
(iii) α−トコフェロール、および
(iv) ブチルヒドロキシアニソール
を含む、組成物。 - 療法によりヒトまたは動物の体を処置する方法における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 乾癬の処置における使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 局所適用のための組成物を製造する方法であって、
(a) カルシポトリオール、α−トコフェロール、およびブチルヒドロキシアニソールを含む第1のポリアフロン分散体を調製するステップと、
(b) ジプロピオン酸ベタメタゾンを含み、好ましくはα−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールをさらに含む、第2のポリアフロン分散体を調製するステップと、
前記第1のポリアフロン分散体および第2のポリアフロン分散体を一緒に混合して、前記組成物を形成するステップと
を含む、方法。 - 非溶媒油を含む第3のポリアフロン分散体を調製するステップであって、好ましくは、前記非溶媒油が鉱油である、ステップと、
前記第3のポリアフロン分散体を、前記第1のポリアフロン分散体および第2のポリアフロン分散体と混合して、前記組成物を形成するステップと
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 請求項15または請求項16の方法により得ることができる、組成物。
- (iii) カルシポトリオール、および/または
(iv) ジプロピオン酸ベタメタゾン
を安定化するための、局所適用のための組成物における、α−トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールの組み合わせの使用。
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家政学雑誌, vol. 20, no. 2, JPN6023002125, 1969, pages 90 - 94, ISSN: 0005124263 * |
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