JP2021516665A - ２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

抗結核薬の製造において有用な中間体である２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の改善された製造方法が提供される。該方法は、ニトロイミダゾールを塩素化剤及び活性化剤で塩素化し、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体を得ることを含んでもよい。

Description

本発明は、抗結核薬の製造において有用な中間体である２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の改良された製造方法に関する。

２−クロロ−４−ニトロイミダゾール（本明細書において「２−ＣＮＩ」とも称する）は抗結核薬デラマニド（化学名：（２Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−［（４−｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−ピペリジニル｝フェノキシ）メチル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール）：

の製造において有用な中間体の１つである。デラマニドは多剤耐性肺結核の治療に有用である。

２−ＣＮＩの合成法の多くはすでに報告されており、種々のアプローチが含まれる。しかしながら、そのほとんどには種々の欠点があり、例えば爆発のリスクや毒性があり、全体的な製造コストが高いなどである。

２−ＣＮＩの製造方法はPolish Journal of Chemistry 1982, 56, 1261-1272に開示されており、ニトロ化を介した方法である。しかし、当該製造方法はその安全性の観点から深刻な問題があり、すなわちジニトロイミダゾールなどのいくつかの中間体は安定でなく、爆発を引き起こしうる。国際公開第WO 2010/021409号公報は以下に示されるように、ニトロ化を介して２−ＣＮＩを製造するためのいくつかの最適化された方法を開示する。この方法は経済的に有利であるが、合成中の安全性のリスクがまだ残っている。

２−クロロイミダゾールを硝酸で処理することにより２−ＣＮＩを製造する別法がCN 103396369Aに開示されているが、当該方法は、以下に示されるニトロ化混合物（例えば発煙硝酸及び発煙硫酸）の使用、特別な反応物質に伴うコスト高など、いくつかの欠点をもたらす。

別のアプローチにおいて、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールはＮ−保護４−ニトロイミダゾールにより製造される（WO 2006/035960, 以下に示すとおり）。２−ブロモ−５−ハロ−４−ニトロイミダゾールはアルコキシアルキル化により保護され、次いで対応する１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールに選択的に還元される。その後、１−アルコキシアルキル−２−ブロモ−４−ニトロイミダゾールを塩酸で処理して２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを得る。しかし、これは工程が長い。

式中、Ｒ^１は低級アルキルであり、ｎは１〜３の整数であり、Ｘ^１はハロゲンであり、Ｘ^２はハロゲン又は低級アルコキシである。

US 2007/0161802 A1に開示される別法は、以下に示すとおり、４−ニトロイミダゾール化合物をヨウ素化した後、得られた５−ヨード−４−ニトロイミダゾール化合物を還元して２−ハロゲン化４−ニトロイミダゾール化合物を製造することを含む。

式中、Ｘ^１及びＸ^２はそれぞれ独立して塩素又は臭素である。

４−ニトロイミダゾールの効率的かつ選択的な塩素化は知られておらず、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体のさらなる効率的な製法が望まれている。

国際公開第2010/021409号公報 中国公開特許公報第CN 103396369A号 国際公開第2006/035960号公報 米国公開特許公報第US 2007/0161802号

Polish Journal of Chemistry 1982, 56, 1261-1272

抗結核薬デラマニドの製造に有用な中間体である２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の改良された製造方法が提供される。

本発明者らは鋭意研究して２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法を改良した後、適切な塩素化剤と活性化剤を組み合わせた選択的塩素化により２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の効率的な製造方法を開発し、達成した。

本明細書に開示される方法は以下の態様を含む：
式Ｉ：

［式中、Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチル、Ｃ_６−１４アラルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０アリールスルホニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい］
で示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：

で示される化合物を塩素化剤及び活性化剤で塩素化して式Ｉの化合物を得る、方法。

本明細書に開示される方法は、以下の少なくとも１つの利点を有していてもよい：
・選択的塩素化は適切な活性化剤と組み合わせる適切な塩素化剤を選択することにより達成してもよい。
・該選択的塩素化は分離が難しい未反応出発物質又は副生成物の生成を軽減してもよい。
・塩素化生成物はそれほど有害ではない。
・本法の手順はまた、簡便かつ工業的スケールで実行可能でありうる。
・製造コストが低いため、経済的に合理的な方法となりうる。

本発明のある側面において、以下の態様が含まれる。
［項１］
式Ｉ：

［式中、Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチル、Ｃ_６−１４アラルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０アリールスルホニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい］
で示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：

で示される化合物を塩素化剤及び活性化剤で塩素化して式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
［項２］
Ｒ^１がＣ_１−６アルコキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択され、それぞれが少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい、項１記載の方法。
［項３］
塩素化剤が環中に以下：

のクロロイミド部分を１つ以上含む５又は６員単環式ヘテロ環化合物である、項１又は２記載の方法。
［項４］
塩素化剤が環中に以下：

のアミド部分を１つ以上含む５又は６員単環式ヘテロ環化合物である、項１又は２記載の方法。
［項５］
塩素化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択される、項１〜４のいずれか記載の方法。
［項６］
塩素化剤の量が式ＩＩの化合物に対して０．３〜３当量の範囲である、項１〜５のいずれか記載の方法。
［項７］
活性化剤が式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つが一緒になって５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよく；
Ｒ^４はＣ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され；
Ｒ^５はＣ_１−６アルコキシであり；
ＸはＯ又はＳである］
で示される化合物からなる群から選択される、項１〜６のいずれか記載の方法。
［項８］
Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つは一緒になって、２つの窒素原子を含む飽和５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよい、項７記載の方法。
［項９］
活性化剤が式ＩＩＩ又はＩＶの化合物から選択される、項７又は８記載の方法。
［項１０］
活性化剤がＸがＳである、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物から選択される、項９記載の方法。
［項１１］
活性化剤が尿素、チオ尿素、チオアセトアミド、チオベンズアミド、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、２−イミダゾリジンチオン、Ｎ−メチルチオアセトアミド、ベンズアミド及び（ｉＰｒＯ）_３Ｂからなる群から選択される、項７記載の方法。
［項１２］
活性化剤の量が１〜１０ｍｏｌ％の範囲である、項７〜１１のいずれか記載の方法。
［項１３］
Ｒ^１がＣ_１−６アルコキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよいフェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択され、
塩素化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択され、
活性化剤が式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つは一緒になって、２つの窒素原子を含む飽和５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよく、
Ｒ^４はＣ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、
Ｒ^５はＣ_１−６アルコキシであり、
ＸはＯ又はＳである］
で示される化合物からなる群から選択される、項１記載の方法。
［項１４］
塩素化がエステル、ニトリル、ハロゲン化炭化水素及びその任意の混合物からなる群から選択される溶媒中にて行われる、項１〜１３のいずれか記載の方法。
［項１５］
脱塩素化剤が式ＩＩの化合物の塩素化の後に添加される、項１〜１４のいずれか記載の方法。
［項１６］
さらに式Ｉの化合物を脱保護し、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを得る工程を含む、項１〜１５のいずれか記載の方法。
［項１７］
式Ｉａ：

［式中、Ｒ^１ａはＣ_１−６アルコキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択され、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい］
で示される化合物。
［項１８］
Ｒ^１ａがエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−Ｃｌ−フェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択される、項１７記載の化合物。

定義
本明細書において用語「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。

本明細書において用語「Ｃ_１−６アルキル」は１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、他の基の一部を構成してもよい。該用語として具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルが挙げられる。いくつかの態様において、Ｃ_１−６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。

本明細書において用語「Ｃ_１−６アルコキシ」は１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、他の基の一部を構成してもよい。該用語として具体的には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ及び３−メチルペンチルオキシが挙げられる。

本明細書において用語「Ｃ_１−６アルカノイル」は上記定義される「Ｃ_１−６アルキル」で置換されたカルボニル基を意味し、他の基の一部を構成してもよい。

本明細書において用語「Ｃ_６−１４アリール」は６〜１４の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基を意味し、他の基の一部を構成してもよい。該用語として具体的には、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル及びフェナントリルが挙げられる。いくつかの態様において、アリールはＣ_６−１０アリールであってもよい。他の態様において、Ｃ_６−１４アリールはフェニルであってもよい。

本明細書において用語「アラルキル」は少なくとも１つ、好ましくは１〜３の炭素原子を有し、単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基で置換された、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、他の基の一部を構成してもよい。いくつかの態様において、アラルキルはＣ_６−１４アラルキルであってもよい。アラルキルの例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチルが挙げられる。

本明細書において用語「塩素化剤」は４−ニトロイミダゾールを塩素化することができる、環中に以下：

のクロロイミド又はアミド部分を１つ以上含む５〜７員ヘテロ環化合物を意味する。塩素化剤の具体例としては、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。

本明細書において用語「単環式ヘテロ環化合物」又は「単環式ヘテロ環」は、飽和又は一部不飽和であってもよい、５〜７員単環式ヘテロ環式環又は基であって、少なくとも１つの窒素原子を含み、さらに酸素又は硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を適宜含んでもよい環又は基を意味する。単環式ヘテロ環化合物の例としては、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ジヒドロトリアジン、トリアザシクロヘキサン、オキサゾリジン、モルホリン、チアゾリジン及びジヒドロチアジンが挙げられる。いくつかの態様において、単環式ヘテロ環化合物又は単環式ヘテロ環はクロロ又はオキソから選択される少なくとも１つの基で適宜置換されていてもよい。他の態様において、単環式ヘテロ環化合物又は単環式ヘテロ環は、少なくとも１つ、好ましくは２又は３の窒素原子を含む、飽和５又は６員単環式ヘテロ環化合物である。

本明細書において用語「アルカリ金属水酸化物」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムが挙げられる。
本明細書において用語「アルカリ金属水素化物」としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化セシウムが挙げられる。
本明細書において用語「アルカリ金属カルボン酸塩」としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム及び酪酸ナトリウムが挙げられる。
本明細書において用語「アルカリ金属炭酸塩」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び炭酸リチウムが挙げられる。
本明細書において用語「アルカリ金属炭酸水素塩」としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素セシウムが挙げられる。
本明細書において用語「アルカリ金属リン酸塩」としては、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられる。
本明細書において用語「アルカリ金属リン酸水素塩」としては、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム及びリン酸水素セシウムが挙げられる。
本明細書において用語「芳香族アミン」としては、ピリジン及びルチジンが挙げられる。
本明細書において用語「第３級アミン」としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ジアザビシクロウンデセン）が挙げられる。
本明細書において用語「金属アミド」としては、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
本明細書において用語「金属アルコキシド」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムフェノキシドが挙げられる。

本明細書において用語「炭化水素」としては、ヘキサン及びペンタンなどの脂肪族炭化水素、シクロペンタン及びシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素、及びベンゼン及びトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。
本明細書において用語「ハロゲン化炭化水素」としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びテトラクロロエタンが挙げられる。
本明細書において用語「アルコール」としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール及びｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられる。
本明細書において用語「エーテル」としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル及びジフェニルエーテルなどの鎖エーテル、及び１，４−ジオキサン及びテトラヒドロフランなどの環状エーテルが挙げられる。
本明細書において用語「エステル」としては、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル及びプロピオン酸エチルが挙げられる。
本明細書において用語「ケトン」としては、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンが挙げられる。
本明細書において用語「アミド」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
本明細書において用語「ニトリル」としては、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。
本明細書において用語「スルホキシド」としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。

本明細書において用語「活性化剤」は、塩素化工程において塩素化剤と組み合わせて用いてもよい添加剤を意味する。そのような活性化剤は、以下の式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：

［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つは一緒になって、５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよく、
Ｒ^４はＣ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、
Ｒ^５はＣ_１−６アルコキシであり、
ＸはＯ又はＳである］
で示されるいずれかの構造を有していてもよい。当該５又は６員単環式ヘテロ環化合物としては、例えば環中に２又は３つの窒素原子を含有する、飽和又は一部不飽和の５又は６員単環式ヘテロ環式環が挙げられる。活性化剤における５又は６員単環式ヘテロ環化合物の例としては、イミダゾリジン、ジヒドロトリアジン又はトリアザシクロヘキサンが挙げられる。活性化剤の例としては、尿素、チオ尿素、チオアセトアミド、チオベンズアミド、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、２−イミダゾリジンチオン、Ｎ−メチルチオアセトアミド、ベンズアミド及び（ｉＰｒＯ）_３Ｂが挙げられる。

本明細書において用語「脱塩素化剤」は、塩素化反応における副生成物、特にジクロロ化副生成物の生成を軽減し、モノクロロ化生成物の収率を向上しうる任意の試薬を意味する。脱塩素化剤の例としては、亜硫酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムが挙げられる。

一般的手順
式Ｉで示される２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体は、式ＩＩで示されるＮ−保護４−ニトロイミダゾールの塩素化により製造してもよい。Ｎ−保護４−ニトロイミダゾールは４−ニトロイミダゾールの保護により製造してもよい。２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体を脱保護して、デラマニドの製造に有用な中間体である２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを得てもよい。いくつかの態様において、一連の反応はスキーム１に例示される。しかしながら、本発明の方法はこれに限定されない。

スキーム１：２−クロロ−４−ニトロイミダゾールの製造

式中、Ｒ^１は項１と同義である。

工程（ａ）において、式ＩＩのＮ−保護４−ニトロイミダゾールは、不活性溶媒中、塩基存在下、Ｒ^１−Ｘ^１（ここで、Ｘ^１はハロゲン原子などの適切な脱離基である）との反応において４−ニトロイミダゾールの１位の窒素原子を保護基Ｒ^１で保護することにより製造してもよい。４−ニトロイミダゾールの適切なＮ−保護基は、塩素化の選択性及び塩素化生成物の収率並びに次の工程の脱保護生成物の収率を向上させてもよい。いくつかの態様において、Ｒ^１としては、例えばＣ_１−６アルコキシメチルなどのＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）などのＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ピバロイルオキシメチルなどのＣ_１−６アルカノイルオキシメチル基、ベンジルなどのＣ_６−１４アラルキル基、フェノキシメチルなどのＣ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのＣ_１−６アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのＣ_６−１４アラルキルオキシカルボニル、ベンゾイルなどのＣ_６−１０アリールカルボニル、メタンスルホニルなどのＣ_１−６アルキルスルホニル、及びｐ−トルエンスルホニルなどのＣ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０アリールスルホニルが挙げられ、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子、特に１〜３つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい。いくつかの態様において、Ｘ^１は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨージドからなる群から選択される。
工程（ａ）において、Ｒ^１はまた、当分野にて知られているいずれかの代替法にて４−ニトロイミダゾールに導入してもよい。例えば、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ^１はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である）は４−ニトロイミダゾールのジヒドロピランとの反応により製造してもよい。
あるいは、４−ニトロイミダゾールは、Ｒ^１−Ｘ^１に代えて、二量体誘導体Ｒ−Ｘ^２−Ｒ（ここで、ＲはＣ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６アルコキシカルボニルであり、Ｘ^２は−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である）と反応させて、式ＩＩの化合物を得てもよい。いくつかの態様において、Ｒ−Ｘ^２−Ｒはジエトキシメタン又はＢｏｃ_２Ｏである。
保護試薬Ｒ^１−Ｘ^１又はＲ−Ｘ^２−Ｒは、塩素化工程（ｂ）中の保護基の安定性の観点から適切に選択してもよい。なぜなら、塩素化反応に比較的時間がかかることがあるためである（例えば２４時間以上）。いくつかの態様において、保護基Ｒ^１は脱保護工程（ｃ）にて容易に脱離可能であってもよい。
工程（ａ）にて用いられる塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸水素塩、芳香族アミン、第３級アミン、金属アミド、金属アルコキシドが挙げられ、これらの任意の２種以上の適切な割合での混合物であってもよい。用いる塩基の量は、４−ニトロイミダゾールに対して、典型的に１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量であってもよい。いくつかの態様において、水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンを本工程にて用いる。
本工程にて用いる不活性溶媒としては、例えば炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、アルコール、水、アミド、ニトリル及びスルホキシドが挙げられ、これらの任意の２種以上の適切な割合での混合物であってもよい。いくつかの態様において、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを本工程において用いる。
本工程における反応温度は、例えば２０℃〜１１０℃の範囲であってもよい。本工程における反応時間は、例えば０．５〜１６時間であってもよい。

工程（ｂ）において、式Ｉの化合物は、不活性溶媒中、活性化剤の存在下、式ＩＩの化合物を塩素化剤で塩素化することにより製造してもよい。いくつかの態様において、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシメチル、ベンジル、ＴＨＰ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル及びフェニルオキシメチルからなる群から選択され、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子、特に１〜３つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい）が用いられる。他の態様において、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシメチル、ベンジル、ＴＨＰ、Ｂｏｃ又は３−Ｃｌ−フェノキシメチルから選択される）が用いられる。さらに他の態様において、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ^１はメトキシメチル、エトキシメチル又はプロポキシメチルである）が用いられる。
本工程にて用いられる塩素化剤は塩素化の選択性又は反応性を向上させてもよい。いくつかの態様において、塩素化剤は、環中に以下のアミド部分：

を１つ以上含む５〜７員単環式ヘテロ環化合物である。塩素化剤として、具体的にはトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＩＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）が挙げられる。いくつかの態様において、塩素化剤は１つ以上、好ましくは２又は３つのクロロイミド部分又はアミド部分を含む５又は６員単環式ヘテロ環化合物である。そのような塩素化剤の例は、ＴＣＩＣＡ又はＤＣＤＭＨである。他の態様において、塩素化剤はＴＣＩＣＡである。いくつかの態様において、塩素化剤の量は式ＩＩの化合物に対して０．３〜３当量の範囲である。塩素化剤の量は、式ＩＩの化合物に対し、塩素化剤中に化学量論量以上の塩素、例えば１〜３当量の塩素を含むように調節してもよい。塩素化剤がその分子中に２つの塩素原子を含む場合、塩素化剤の量は、式ＩＩの化合物に対して例えば０．５〜２当量であってもよい。塩素化剤がその分子中に３つの塩素原子を含む場合、塩素化剤の量は、式ＩＩの化合物に対して例えば０．３〜２当量であってもよい。３つの塩素原子が単一分子中に含まれるＴＣＩＣＡを用いる場合、式ＩＩの化合物の量に対して例えば０．３〜２当量のＴＣＩＣＡを添加してもよい。いくつかの態様において、ＴＣＩＣＡの量は０．５〜０．８当量である。

塩素化工程（ｂ）は活性化剤の存在下にて行い、塩素化剤の塩素の電気的陽性特性を増強し、塩素化の選択性又は式ＩＩの化合物の反応性を向上させてもよい。いくつかの態様において、活性化剤は式ＩＩＩ又はＩＶの化合物から選択される。他の態様において、活性化剤は式ＩＩＩの化合物（ここで、少なくとも１つのＲ^２及びＲ^３が水素である）又は式ＩＶの化合物（ここで、少なくとも１つのＲ^３が水素である）から選択される。さらに他の態様において、活性化剤は式ＩＩＩ又はＩＶの化合物（ここで、ＸはＳである）から選択される。さらに他の態様において、活性化剤としては、尿素、チオ尿素、チオアセトアミド、チオベンズアミド、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、２−イミダゾリジンチオン、Ｎ−メチルチオアセトアミド、ベンズアミド及び（ｉＰｒＯ）_３Ｂが挙げられる。さらに他の態様において、活性化剤としては、チオ尿素、チオアセトアミド、チオベンズアミド、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、２−イミダゾリジンチオン及びＮ−メチルチオアセトアミドが挙げられる。さらに他の態様において、活性化剤としては、チオ尿素、チオベンズアミド、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素及び２−イミダゾリジンチオンが挙げられる。活性化剤の量は、式ＩＩの化合物あたり、例えば０．１〜１００ｍｏｌ％の範囲であってもよい。いくつかの態様において、活性化剤の量は１〜１０ｍｏｌ％の範囲である。
活性化剤の使用により、反応速度が加速され、塩素化反応の位置選択性が増強して、未反応出発物質又はＮ−置換５−クロロ化及び２，５−ジクロロ化ニトロイミダゾールなどの副生成物の生成を軽減してもよい。いくつかの態様において、活性化剤の使用により、２０％まで副生成物の生成が軽減されてもよい。他の態様において、活性化剤の使用により、１０％まで副生成物の生成が軽減されてもよい。

本工程は適切な溶媒中にて行ってもよい。そのような溶媒としては、例えばエステル、ニトリル、ハロゲン化炭化水素及びこれらの任意の混合物が挙げられる。いくつかの態様において、溶媒は酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、ジクロロエタン、テトラクロロエタン及びこれらの任意の混合物からなる群から選択してもよい。他の態様において、本工程の溶媒は酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロエタン又はこれらの任意の混合物である。溶媒の量は、例えば出発基質（すなわち式ＩＩの化合物）１重量部あたり３〜２０容積部の範囲であってよく、以下３〜２０Ｖ（すなわちｍＬ／出発基質ｇ）と表記する。溶媒の好ましい量は５〜１５Ｖの範囲であってもよい。より好ましくは、溶媒の量は７〜１３Ｖの範囲であってもよい。本工程で用いられる溶媒は乾燥されていてもよく、溶媒中の水分含有量は例えば０．５％以下、好ましくは０．１％以下であってもよい。
工程（ｂ）の反応温度は、例えば室温〜１５０℃の範囲であってもよい。好ましい反応温度は６０℃〜８０℃、より好ましくは６０℃〜７０℃の範囲であってもよい。
工程（ｂ）の反応時間は、例えば２時間〜４８時間であってもよい。好ましい反応時間は１４時間〜２４時間であってもよい。

塩素化工程（ｂ）は、好ましくは式ＩＩの化合物が選択的かつ反応的にクロロ化される条件下で行われ、例えばＮ−保護５−クロロ−４−ニトロイミダゾール及びＮ−保護２，５−ジクロロ−４−ニトロイミダゾールなどの副生成物の生成を抑制してもよい。塩素化剤及び活性化剤の組合せにより、塩素化において良好な位置選択性及び反応性が提供され、本工程における副生成物の生成を低減してもよい。いくつかの態様において、ＴＣＩＣＡ及びチオ尿素の組合せが用いられる。本工程における塩素化後に亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_３）などの脱塩素化剤を添加することにより、副生成物、特にジクロロ化副生成物の生成が軽減されてもよい。

工程（ｃ）において、２−クロロ−４−ニトロイミダゾール（２−ＣＮＩ）は式Ｉの化合物を脱保護することにより製造してもよい。本工程は、酸性条件、すなわち酸の存在下にて行ってもよい。そのような酸としては、例えば水性塩酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び硫酸が挙げられる。好ましい酸は、濃塩酸であってもよい。
本工程における反応温度は、例えば室温〜１５０℃の範囲であってもよい。好ましい反応温度は、７０℃〜１１０℃の範囲であってもよい。本工程の反応時間は、例えば１時間〜２４時間であってもよい。好ましい反応時間は１時間〜５時間であってもよい。

２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法は、脱保護工程（ｃ）の後、通常の精製工程（ｄ）をさらに含んでもよい。

精製工程（ｄ）は結晶化などの通常の方法に従い、適宜樹脂による吸着と組み合わせて行ってもよい。そのような樹脂は、未反応出発物質及び副生成物などの不純物を吸着又は除去しうる任意の樹脂であってよい。樹脂の例としては、具体的にはイオン交換樹脂及び合成吸着性樹脂が挙げられる。いくつかの態様において、そのような樹脂はアンバーライト^TM XAD4、アンバーライト^TM XAD7HP及びアンバーリスト^TM A21であってもよく、商業的に入手可能であってよい（例えばThe Dow Chemical Company and Sigma-Aldrich Co. LLC.）。

本明細書において用いられる略語は以下に示される。
ＮＩＭ：４−ニトロイミダゾール
２−ＣＮＩ：２−クロロ−４−ニトロイミダゾール
５−ＣＮＩ：５−クロロ−４−ニトロイミダゾール
２，５−ＤＣＮＩ：２，５−ジクロロ−４−ニトロイミダゾール
ＤＣＮＩ：ジクロロニトロイミダゾール
ＥＭ−ＮＩＭ：１−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール
ＥＭ−ＣＮＩ：１−エトキシメチル−２−クロロ−４−ニトロイミダゾール
ＥＭ−５−ＣＮＩ：１−エトキシメチル−５−クロロ−４−ニトロイミダゾール
ＥＭ−２，５−ＤＣＮＩ：１−エトキシメチル−２，５−ジクロロ−４−ニトロイミダゾール
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＣＩＣＡ：トリクロロイソシアヌル酸
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＣＤＭＨ：１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｔｏｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＭｅＯＡｃ：酢酸メチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｎ−ＰｒＯＡｃ：酢酸ｎ−プロピル
ＯｃｔＯＡｃ：酢酸オクチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン

２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の具体的な製造方法は以下に示される実施例に例示される。本発明は以下の実施例により限定されるものではない。

NMRスペクトルはFT-NMR分光計BRUKER AVANCE 3（600 MHz、600.17 MHzにおける¹H、及び150.04 MHzにおける¹³C）でCD₃OD中、25℃にて測定した。
質量スペクトルはSQD2分光計WATERSで測定した。
HPLC条件は以下に示す。
移動相：
MF A：メタノール/水/リン酸；150/850/2 ml
MF B：アセトニトリル
サンプルの溶媒：メタノール
HPLC条件：
カラム：Purospher STAR C18, 150 x 4.6 mm, 5μm
流速：1 ml/分
注入：5μl
期間：35分
ディレイ：10分
波長：220 nm
カラム温度：30℃
グラジエント溶出：

実施例１：Ｎ−保護４−ニトロイミダゾールの合成
１−Ｂｏｃ−４−ニトロイミダゾール（Ｂｏｃ−ＮＩＭ）は、ＤＭＡＰ（２．１６ｇ）の存在下、４−ニトロイミダゾール（２０ｇ）とＢｏｃ_２Ｏ（４２．４ｇ）の反応により合成した。本反応はジクロロメタン（３００ｍｌ）中、常温にて行った。希釈クエン酸による抽出の後、有機相を留去し、所望のＢｏｃ−ＮＩＭを９６％収率で得た。
ES-MS C₈H₁₁N₃O₄ 計算値213.19 [M-H⁺]⁺ 実測値214.10
１−ＴＨＰ−４−ニトロイミダゾール（ＴＨＰ−ＮＩＭ）は、触媒としてのｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）の存在下、４−ニトロイミダゾール（１１．３ｇ）とジヒドロピラン（１８．３ｍｌ）の反応により合成した。本反応は酢酸エチル（２００ｍｌ）中、常温にて行った。トリメチルアミン（０．３５ｍｌ）によるクエンチ処理の後、反応混合物をろ過し、溶媒を留去して粗製のＴＨＰ−ＮＩＭを得た。アセトニトリル／ヘキサンで結晶化することにより生成物を精製してＴＨＰ−ＮＩＭを５４％にて得た。
ES-MS C₈H₁₁N₃O₃ 計算値197.19 [M-H⁺]⁺ 実測値198.12
１−（３−Ｃｌ−ＰｈＯ−ＣＨ_２）−４−ＮＩＭは、トリメチルアミン（１．６７ｍｌ）の存在下、４−ニトロイミダゾール（１．１３ｇ）と３−Ｃｌ−ＰｈＯ−ＣＨ_２−クロリド（２．３ｇ）の反応により合成した。本反応は酢酸エチル（１０ｍｌ）中、常温にて行った。水による抽出の後、有機相の溶媒を留去し、所望の生成物を７４％収率にて得た。
ES-MS C₁₀H₈ClN₃O₃ 計算値253.0, [M+H⁺]⁺ 実測値254.0

実施例２：１−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール（ＥＭ−ＮＩＭ）の合成
ジエトキシメタン（１９７．６ｇ）及びＺｎＢｒ_２（０．５７ｇ）を乾燥した反応容器に入れ、１０℃に冷却した。ＡｃＣｌ（１２９ｇ）を、温度が４０℃を超えないようにゆっくりと０．５〜１時間かけて反応混合物に添加した後、０．５時間撹拌した。ＮＩＭ（１４３ｇ）及びＥｔＯＡｃ（８３０ｍｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２１２ｍｌ）を温度が４０℃を超えないようにゆっくりと０．５〜１時間かけて添加して１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を７０℃にて１時間撹拌した。４０℃に冷却した後、さらにＥｔ_３Ｎ（３５ｍｌ）をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）でろ過し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相の溶媒を留去し、ＥＭ−ＮＩＭを得た。
ES-MS C₆H₉N₃O₃ 計算値171.15 [M-H⁺]⁺ 実測値172.08

実施例３：塩素化における保護基の効果
いくつかの保護基を検討した。

スキーム中、当量は出発物質Ｒ^１−ＮＩＭに対するものである。
ＴＣＩＣＡ（０．７当量）及びチオ尿素（０．０３当量）を溶媒（８Ｖ）中Ｒ^１−４−ニトロイミダゾール（１当量）の溶液に添加した。反応容器をしっかりと閉め、得られた混合物を７０℃にて１８時間撹拌下、維持した。冷却し、セライト（登録商標）でろ過した後、溶液のアリコートの溶媒を留去して、ＨＰＬＣ測定に用いた。

実施例４：塩素化における塩素化剤の効果
塩素化剤の効果をスクリーニングした。以下に示すとおり、直接的塩素化に適する候補試薬として３種のクロロイミド化合物を検討した。

スキーム中、当量は出発物質ＥＭ−ＮＩＭに対するものである。
ＴＣＩＣＡ：０．７当量、ＮＣＳ：２当量、又はＤＣＤＭＨ：１当量から選択される塩素化剤とチオ尿素（０．０３当量）をＮ−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール（１当量）の酢酸エチル（８Ｖ）溶液に添加した。反応容器をしっかりと閉め、得られた混合物を７０℃にて１８時間撹拌下維持した。冷却し、セライト（登録商標）でろ過した後、溶液のアリコートの溶媒を留去し、ＨＰＬＣ測定に用いた。ＴＣＩＣＡを用いた場合、粗製の反応混合物のＨＰＬＣ測定により、６３％のＥＭ−ＣＮＩ、３％のＥＭ−５−ＣＮＩ及び４％のＥＭ−２，５−ＤＣＮＩが観測されたことが示された。

実施例５：塩素化における溶媒の効果

いくつかの溶媒を検討した。試験した多くの溶媒のうち、アセトニトリル、塩素化溶媒及びエステルでは良好な選択性で所望のＥＭ−ＣＮＩが得られた（表４参照）。
ＴＣＩＣＡ（０．７当量）及びチオ尿素（０．０３当量）を溶媒（８Ｖ）中Ｎ−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール（１当量）の溶液に添加した。反応容器をしっかりと閉め、得られた混合物を７０℃にて１８時間撹拌下維持した。冷却し、セライト（登録商標）でろ過した後、溶液のアリコートの溶媒を留去し、ＨＰＬＣ測定に用いた。

実施例６：塩素化における活性化剤の効果

いくつかの添加剤を試験した。結果を表５に要約する。

実施例７：２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールの合成
トリクロロイソシアヌル酸（３．２５ｇ）及びチオ尿素（４６ｍｇ）をＮ−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール（３．４２ｇ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液に添加した。反応器をしっかりと閉め、得られた混合物を７０℃にて１８時間撹拌下維持した。冷却し、セライト（登録商標）でろ過した後、水２０ｍｌを添加した。層を分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。集めた有機抽出物の溶媒を減圧留去し、粗生成物４．４ｇを得た。次いで、塩酸（５．３ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃にて３時間撹拌下維持した。５０℃に冷却した後、メタノール（７ｍｌ）及び１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を滴下した。懸濁液を氷冷浴中で２時間撹拌した後、ろ過し、メタノール／水で洗浄して所望の２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール１．０３ｇ（３５％）を得た。生成物をＭｅＯＨ／ＨＣｌ／水で再結晶して精製２−ＣＮＩ０．７２ｇ（２４％）を得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ 8.09 (s, 1H)
¹³C NMR (CD₃OD) δ 147.8, 132.8, 120.6
ES-MS C₃H₂N₃O₂Cl 計算値147.51 [M-H]^- 実測値145.86

実施例８：２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールの合成
トリクロロイソシアヌル酸（４０．６７ｇ）及びチオ尿素（０．５７ｇ）をＮ−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール（４２．７９ｇ）の酢酸エチル（３４０ｍｌ）溶液に添加した。反応器をしっかりと閉め、得られた混合物を７０℃にて１８時間撹拌下維持した。冷却し、セライト（登録商標）でろ過した後、ろ液の溶媒を留去し、油状中間体５８．９ｇを得た。次いで、塩酸（３３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃にて３時間撹拌下維持した。酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈した後、水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを１〜１．５に調節した。層を分液し、水相を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出した。集めた有機抽出物の溶媒を減圧留去し、粗生成物４４．２ｇを得た。塩酸（２２ｍｌ）、水（１１ｍｌ）及びメタノール（８０ｍｌ）をさらに添加し、得られた混合物を加熱還流した。溶媒８０ｍｌをゆっくりと蒸留し、得られた懸濁液を２０〜２５℃に冷却した。次いで、混合物を氷冷浴中で２時間撹拌し、ろ過し、メタノール／水で洗浄して所望の２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール１１．４ｇ（３１％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９％）。
¹H NMR (DMSO) δ 14.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
¹³C NMR (DMSO) δ 145.90, 130.71, 121.10.

実施例９：２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールの合成
トリクロロイソシアヌル酸（５．２３ｋｇ）及びチオ尿素（７３．４ｇ）をＮ−エトキシメチル−４−ニトロイミダゾール（５．５ｋｇ）の酢酸エチル（５５Ｌ）溶液に添加した。反応器をしっかりと閉め、得られた混合物を６５〜７０℃にて１６時間撹拌下維持した。冷却し、セライト（登録商標）でろ過した後、ろ液を亜硫酸ナトリウム（１０．１２ｋｇ）の水（５０Ｌ）溶液に６０〜６５℃で添加した。層を分液し、水相を酢酸エチル（２０Ｌ）でもう一度抽出した。集めた有機抽出物の溶媒を減圧留去し、油状生成物３．２５ｋｇを得た。塩酸（５．５１Ｌ）及び水（３．６７Ｌ）を添加し、得られた溶液を加熱還流した。次いで、溶媒３．５Ｌを２時間以内で蒸留し、混合物を常温までゆっくりと冷却した。温度を０〜５℃にて８時間維持撹拌して結晶化を行った。懸濁液をろ過し、水（２×１．５Ｌ）で洗浄し、６０℃で乾燥して所望の２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール１４５６ｇ（３０．７％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．７５％）。
¹H NMR (DMSO) δ 14.12 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
¹³C NMR (CD₃OD) δ 145.87, 130.66, 121.05.

本明細書に開示される２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法は抗結核薬デラマニドの低製造コストでの工業的製造に有用であってもよい。

Claims (16)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチル、Ｃ_６−１４アラルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１０アリールカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０アリールスルホニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい］
   で示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
   

   

   で示される化合物を塩素化剤及び活性化剤で塩素化して式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
2. Ｒ^１がＣ_１−６アルコキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、フェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択され、それぞれが少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
3. 塩素化剤が環中に以下：
   

   

   のクロロイミド部分を１つ以上含む５又は６員単環式ヘテロ環化合物である、請求項１又は２記載の方法。
4. 塩素化剤が環中に以下：
   

   

   のアミド部分を１つ以上含む５又は６員単環式ヘテロ環化合物である、請求項１又は２記載の方法。
5. 塩素化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
6. 活性化剤が式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：
   

   

   ［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
   あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つが一緒になって５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよく；
   Ｒ^４はＣ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され；
   Ｒ^５はＣ_１−６アルコキシであり；
   ＸはＯ又はＳである］
   で示される化合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか記載の方法。
7. Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
   あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つは一緒になって、２つの窒素原子を含む飽和５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよい、請求項６記載の方法。
8. 活性化剤が式ＩＩＩ又はＩＶの化合物から選択される、請求項６又は７記載の方法。
9. 活性化剤がＸがＳである、式ＩＩＩ又はＩＶの化合物から選択される、請求項８記載の方法。
10. 活性化剤が尿素、チオ尿素、チオアセトアミド、チオベンズアミド、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、２−イミダゾリジンチオン、Ｎ−メチルチオアセトアミド、ベンズアミド及び（ｉＰｒＯ）_３Ｂからなる群から選択される、請求項６記載の方法。
11. Ｒ^１がＣ_１−６アルコキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ベンジル、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよいフェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択され、
    塩素化剤がトリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群から選択され、
    活性化剤が式ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：
    

    

    ［式中、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、各Ｒ^２及び各Ｒ^３は独立しており、
    あるいは、Ｒ^２の１つとＲ^３の１つは一緒になって、２つの窒素原子を含む飽和５又は６員単環式ヘテロ環化合物を形成してもよく、
    Ｒ^４はＣ_１−６アルキル及びＣ_６−１４アリールからなる群から選択され、
    Ｒ^５はＣ_１−６アルコキシであり、
    ＸはＯ又はＳである］
    で示される化合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
12. 塩素化がエステル、ニトリル、ハロゲン化炭化水素及びその任意の混合物からなる群から選択される溶媒中にて行われる、請求項１〜１１のいずれか記載の方法。
13. 脱塩素化剤が式ＩＩの化合物の塩素化の後に添加される、請求項１〜１２のいずれか記載の方法。
14. さらに式Ｉの化合物を脱保護し、２−クロロ−４−ニトロイミダゾールを得る工程を含む、請求項１〜１３のいずれか記載の方法。
15. 式Ｉａ：
    

    

    ［式中、Ｒ^１ａはＣ_１−６アルコキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、フェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択され、それぞれは、少なくとも１つのハロゲン原子で適宜置換されていてもよい］
    で示される化合物。
16. Ｒ^１ａがエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−Ｃｌ−フェニルオキシメチル及びテトラヒドロピラニルから選択される、請求項１５記載の化合物。