JP2021513984A - Trpc6阻害剤 - Google Patents
Trpc6阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021513984A JP2021513984A JP2020543611A JP2020543611A JP2021513984A JP 2021513984 A JP2021513984 A JP 2021513984A JP 2020543611 A JP2020543611 A JP 2020543611A JP 2020543611 A JP2020543611 A JP 2020543611A JP 2021513984 A JP2021513984 A JP 2021513984A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- group
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000003623 TRPC6 Human genes 0.000 title claims 2
- 108050001421 Transient receptor potential channel, canonical 6 Proteins 0.000 title claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 263
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 173
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 1-fluoromethyl-cyclopropylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 7
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005624 HELLP Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005347 Pregnancy-Induced Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 105
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 69
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 230000006870 function Effects 0.000 description 32
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 29
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 19
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 19
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 19
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OUBORTRIKPEZMG-UHFFFAOYSA-N INT-2 Chemical compound Nc1c(ncn1-c1ccc(F)cc1)C(=N)C#N OUBORTRIKPEZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101001060278 Xenopus laevis Fibroblast growth factor 3 Proteins 0.000 description 15
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 0 Cc1*(C)*c(*)cc1* Chemical compound Cc1*(C)*c(*)cc1* 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 10
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXLHFKZNQOIRGG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(cyclopropylmethoxy)pyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1OCC1CC1 FXLHFKZNQOIRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 9
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 9
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 7
- AQCBYRRNVCNSEY-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(N=N1)C1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)Br)OC AQCBYRRNVCNSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000846110 Homo sapiens Short transient receptor potential channel 6 Proteins 0.000 description 6
- DJHIRNDSJKKHMZ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(nn1)C1CCNCC1 Chemical compound Nc1ccc(nn1)C1CCNCC1 DJHIRNDSJKKHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 102000043698 human TRPC6 Human genes 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SSCZVBVSLVFOFD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=NC=1)N1C(=CC=C1C)C)OC Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)N1C(=CC=C1C)C)OC SSCZVBVSLVFOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- PPTFIKIWCZHYRA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-4-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(Br)C=N1 PPTFIKIWCZHYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKODDUILXBOSEM-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylpyridazin-3-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=CC=CN=N1 CKODDUILXBOSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NRWXLFCFTLNWCV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-phenylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(=NC=C1C1=CC=CC=C1)C(=O)O NRWXLFCFTLNWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=N1 ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VWHFOMCANVHLBQ-LLVKDONJSA-N C1(=CN=C(C=C1OC)N)N1CCN([C@@H](CO)C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(=CN=C(C=C1OC)N)N1CCN([C@@H](CO)C1)C(=O)OC(C)(C)C VWHFOMCANVHLBQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLZMLRZRDCFLSO-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1C1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1C1CCNCC1 MLZMLRZRDCFLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWTNJSAEOGZMJF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Nc1ccc(nn1)C1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Nc1ccc(nn1)C1CCNCC1 YWTNJSAEOGZMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100317378 Mus musculus Wnt3 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100426589 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) trp-3 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000003629 TRPC3 Human genes 0.000 description 4
- 101150037542 Trpc3 gene Proteins 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- SGDMQSOBPAIODY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-amino-4-methoxypyridazin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CC1)C=1N=NC(=CC=1OC)N SGDMQSOBPAIODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEMGQZSZCFXMJE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC(=NC=1)C(=O)O)OC VEMGQZSZCFXMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANGSKLSOBDQMPI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC(C)=C(Br)C=N1 ANGSKLSOBDQMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETHWISOHPPPGT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=NC=C1Br WETHWISOHPPPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXQFIWOBRANJNL-DDWIOCJRSA-N Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCN[C@@H](CO)C1 Chemical compound Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCN[C@@H](CO)C1 WXQFIWOBRANJNL-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- INXLPDUOOIZCSL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(5-bromo-4-methoxypyridin-2-yl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(N=N1)C1CCN(CC1)C(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)Br INXLPDUOOIZCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000010291 membrane polarization Effects 0.000 description 3
- PFNZWFMHLGASEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-5-phenylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)C1=CC=CC=C1 PFNZWFMHLGASEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMMBTBYBUMZDTA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-fluorophenyl)-4-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)F GMMBTBYBUMZDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LDCOZGDJHIMGFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-amino-4-methoxypyridazin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)C=1N=NC(=CC=1OC)N LDCOZGDJHIMGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NPOPHOXTEFORPB-DDWIOCJRSA-N (2R)-2-methyl-1-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CNCCN1c1ccc(nc1)[N+]([O-])=O NPOPHOXTEFORPB-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWTCCMJTPHCGMS-YRBAHSOBSA-N 1-Oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(C)=O PWTCCMJTPHCGMS-YRBAHSOBSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXWRAIIIBRLXBP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[b]thiophene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1CCCCC(S2)=C1C=C2C(=O)N1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 AXWRAIIIBRLXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- KRECCJDBQXPQHC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(=NC=C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(=O)O KRECCJDBQXPQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWXZYWWOMADXFJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC(N)=NC=C1Br TWXZYWWOMADXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBBGHNGROGZGHG-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1N1CCNCC1 VBBGHNGROGZGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLZYZVMUWFTMCD-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1CCNCC1 WLZYZVMUWFTMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000810330 Arabidopsis thaliana Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit E Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCCJOQXUFRTAIM-HSZRJFAPSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1C)N1C(=CC=C1C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1C)N1C(=CC=C1C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C MCCJOQXUFRTAIM-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- KYRGIVYIDQTSEB-HSZRJFAPSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C KYRGIVYIDQTSEB-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- SLVVLHHREZYZQJ-GFCCVEGCSA-N C1(=CN=C(C=C1C)N)N1CCN([C@@H](CO)C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(=CN=C(C=C1C)N)N1CCN([C@@H](CO)C1)C(=O)OC(C)(C)C SLVVLHHREZYZQJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- BZKIHVRGBIOXJI-QGZVFWFLSA-N C1=C(C)N(C(C)=C1)C1=NC=C(N2C[C@H](CO)N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=C1 Chemical compound C1=C(C)N(C(C)=C1)C1=NC=C(N2C[C@H](CO)N(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C(OC)=C1 BZKIHVRGBIOXJI-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- HNUYUOLYNUAMTO-MRXNPFEDSA-N C1=C(COC(=O)N2CCN([C@@H](C(=O)C)C2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1 Chemical compound C1=C(COC(=O)N2CCN([C@@H](C(=O)C)C2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1 HNUYUOLYNUAMTO-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- MYSAEEDQBBBWAC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=NC(N)=C1)C1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC1=C(N=NC(N)=C1)C1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C MYSAEEDQBBBWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYVACAGKJPAXPM-GOSISDBHSA-N CC=1N(C(C)=CC=1)C1=CC(=C(C=N1)N1CCN([C@@H](COC)C1)C(=O)OC(C)(C)C)OC Chemical compound CC=1N(C(C)=CC=1)C1=CC(=C(C=N1)N1CCN([C@@H](COC)C1)C(=O)OC(C)(C)C)OC BYVACAGKJPAXPM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- OIMVVUZVDGHFSU-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Nc1ccc(cn1)C1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Nc1ccc(cn1)C1CCNCC1 OIMVVUZVDGHFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008016 Eukaryotic Initiation Factor-3 Human genes 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018374 Glomerulonephritis minimal lesion Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 2
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- GQSAQJHFUIZWKU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F GQSAQJHFUIZWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXVPQLHSUHZBA-LLVKDONJSA-N tert-butyl (3r)-3-methyl-4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)N=C1 JJXVPQLHSUHZBA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- XKDVKJDYVHTEPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2,2-difluoroethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1CC(F)F XKDVKJDYVHTEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJYTOMOCDGLRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(N)N=C1 UGJYTOMOCDGLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSMPZLUJGSPPNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C=NC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 PSMPZLUJGSPPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VATUZVXZDWHIQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzyl-2-(2,2-difluoroethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CC(F)F VATUZVXZDWHIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRWBTZONXATYQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-chloro-5-methoxypyridazin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NN=C1Cl HRWBTZONXATYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 2
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PIZQWRXTMGASCZ-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1(C)CC1 PIZQWRXTMGASCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKVKJZXOBFLRY-SCSAIBSYSA-N (1r)-1-cyclopropylethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- DKKVKJZXOBFLRY-BYPYZUCNSA-N (1s)-1-cyclopropylethanol Chemical compound C[C@H](O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N (2R)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-9h-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 PQPVYEDTTQIKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAULBXQSGZMRGN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2,2-difluoroethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C(NC(C1)=O)CC(F)F)=O UAULBXQSGZMRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical group CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWJKXMMTRXCDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrole Chemical group CC1=CC=C(C)[N]1 IKWJKXMMTRXCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWPABLWXCWUIIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YWPABLWXCWUIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYSYWNLTBALDTH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WYSYWNLTBALDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCLBCNDXKDPDT-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC(F)F UCCLBCNDXKDPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWXOEQLYFYTJX-UHFFFAOYSA-N 4-borono-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1B(O)O ITWXOEQLYFYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIPPYAWWAWDOL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br ACIPPYAWWAWDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELRAKDBDJRXST-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=NC(C(O)=O)=C1 UELRAKDBDJRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGHZOZHSRYNKT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-cyclopropyloxypyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1OC1CC1 WFGHZOZHSRYNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Br JDNCMHOKWINDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZUWTLBWRZRTR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CN=CC(C(O)=O)=C1 VDZUWTLBWRZRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDGBAWNUZVFTOJ-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-ylpyridin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Nc1ccc(cn1)N1CCNCC1 CDGBAWNUZVFTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTDHDQFLZNYKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=N1 FXTDHDQFLZNYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NN=C1Cl UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWBODXXZITTPO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 KSWBODXXZITTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000011841 Abnormal homeostasis Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- DGOHVOJMLZANBH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N DGOHVOJMLZANBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCQLPHIHIDITC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C TZCQLPHIHIDITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRGIVYIDQTSEB-QHCPKHFHSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C KYRGIVYIDQTSEB-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WMXJQORZUMDIEG-MRXNPFEDSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)N)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)N)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C WMXJQORZUMDIEG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DRZKXVLQBPWCHG-MRXNPFEDSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)[N+](=O)[O-])C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1)[N+](=O)[O-])C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C DRZKXVLQBPWCHG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NAGAMRZVRGNASQ-HXUWFJFHSA-N C(C)(C)(C)[SiH2]OC([C@@H]1NCCN(C1)C=1C=NC(=CC1OC)N1C(=CC=C1C)C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC([C@@H]1NCCN(C1)C=1C=NC(=CC1OC)N1C(=CC=C1C)C)(C)C NAGAMRZVRGNASQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NNDFHMFXAFAWTJ-MRXNPFEDSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN([C@@H](C(=O)N(C)OC)C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CCN([C@@H](C(=O)N(C)OC)C1)C(=O)OC(C)(C)C NNDFHMFXAFAWTJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- MNJQDVVIWARPAX-UHFFFAOYSA-N C1(=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(OC)C=C(N)N=C1 Chemical compound C1(=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=C(OC)C=C(N)N=C1 MNJQDVVIWARPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGREHVINDLYHJ-UHFFFAOYSA-N C1(=CN=C(C=C1OC)N)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(=CN=C(C=C1OC)N)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C GNGREHVINDLYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHFOMCANVHLBQ-NSHDSACASA-N C1(=CN=C(C=C1OC)N)N1CCN([C@@H](C1)CO)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(=CN=C(C=C1OC)N)N1CCN([C@@H](C1)CO)C(=O)OC(C)(C)C VWHFOMCANVHLBQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DKCCTSZBTATHGR-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C(C=C1)F)C=C1Br Chemical compound CC(C)N(C(C=C1)F)C=C1Br DKCCTSZBTATHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXXMZWEZUWOLU-UHFFFAOYSA-N CCC1(C)OB(C(CC2)=CCN2C(O)OC(C)(C)C)OC1(C)C Chemical compound CCC1(C)OB(C(CC2)=CCN2C(O)OC(C)(C)C)OC1(C)C TZXXMZWEZUWOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFOLOXMRLYRA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=NC=C1N1CCNCC1)N Chemical compound COC1=CC(=NC=C1N1CCNCC1)N KOPFOLOXMRLYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNKRDBMEMTSLU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(NBr)=NC=C1 Chemical compound COC1=CC(NBr)=NC=C1 HTNKRDBMEMTSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTMYWSYKTNKZEZ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(C(N(CC2)CCN2c2ccc(N)nc2)=O)ncc1Br Chemical compound COc1cc(C(N(CC2)CCN2c2ccc(N)nc2)=O)ncc1Br CTMYWSYKTNKZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRCQMVHTJRQSLU-WAYWQWQTSA-N C[N+](C/C=C\C=C)=C Chemical compound C[N+](C/C=C\C=C)=C RRCQMVHTJRQSLU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000010867 Carotid Artery injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Chemical class 0.000 description 1
- NCIVGAFVNZZUTJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCNCC1 NCIVGAFVNZZUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJLDJLOVMBSIG-UONRGADFSA-N Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCN[C@H](C1)[C@@H](C)O Chemical compound Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCN[C@H](C1)[C@@H](C)O CPJLDJLOVMBSIG-UONRGADFSA-N 0.000 description 1
- CPJLDJLOVMBSIG-DBEJOZALSA-N Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCN[C@H](C1)[C@H](C)O Chemical compound Cl.Cl.COc1cc(N)ncc1N1CCN[C@H](C1)[C@H](C)O CPJLDJLOVMBSIG-DBEJOZALSA-N 0.000 description 1
- IELAWEREGRKINC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COc1cc(N)nnc1C1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.COc1cc(N)nnc1C1CCNCC1 IELAWEREGRKINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VELQYKUMZBYRCA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cc1cc(N)nnc1C1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cc1cc(N)nnc1C1CCNCC1 VELQYKUMZBYRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMLBWXFVBHZST-UHFFFAOYSA-N Cl.FC(CC1CN(CCN1)C=1C(=CC(=NC=1)N)OC)F Chemical compound Cl.FC(CC1CN(CCN1)C=1C(=CC(=NC=1)N)OC)F MCMLBWXFVBHZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQZXTNGYZMYGL-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.COC1=CC(=NC=C1C1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC(CC1)C=1C=CC(=NC=1)N Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.COC1=CC(=NC=C1C1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC(CC1)C=1C=CC(=NC=1)N YVQZXTNGYZMYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 101000894525 Homo sapiens Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DKMDRWWOLQJXCG-GFCCVEGCSA-N N1=C(C=C(C(=C1)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)COC)OC)N Chemical compound N1=C(C=C(C(=C1)N1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)COC)OC)N DKMDRWWOLQJXCG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IMKRBQQYKXHUMJ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(N=N1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound NC1=CC(=C(N=N1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C IMKRBQQYKXHUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJAKPBQLGWORBK-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.COc1cc(ncc1N1CCNCC1)-n1c(C)ccc1C Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.COc1cc(ncc1N1CCNCC1)-n1c(C)ccc1C BJAKPBQLGWORBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372319 Rattus norvegicus Utrn gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102000027549 TRPC Human genes 0.000 description 1
- 108060008648 TRPC Proteins 0.000 description 1
- 102000003621 TRPC5 Human genes 0.000 description 1
- 101150042815 TRPC5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003564 TRPC7 Human genes 0.000 description 1
- 101150095096 TRPM2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101150090814 Trpc6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150033973 Trpc7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CMENNICBPKRULB-KLQYNRQASA-N [(2R)-4-(6-amino-4-methylpyridin-3-yl)piperazin-2-yl]methanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(=C(C=N1)N1C[C@@H](NCC1)CO)C CMENNICBPKRULB-KLQYNRQASA-N 0.000 description 1
- IRFLMQHCAJMPCS-UHFFFAOYSA-N [1-(fluoromethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OCC1(CF)CC1 IRFLMQHCAJMPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]-dicyclohexylphosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UJQAHAANAPEYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUBPTKKPMMCCR-MRXNPFEDSA-N [3-methoxy-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-[(3R)-3-methyl-4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1(C(F)(F)F)=CC=C(C2=CC=C(C(=O)N3C[C@H](N(C4=CC=C([N+](=O)[O-])N=C4)CC3)C)C=C2OC)C=C1 UEUBPTKKPMMCCR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VSDVGJWFJNTZNR-UHFFFAOYSA-N [4-(6-amino-4-methoxypyridin-3-yl)piperazin-1-yl]-(4-methoxy-5-phenylpyridin-2-yl)methanone Chemical compound COC1=CC(=NC=C1N1CCN(CC1)C(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)C1=CC=CC=C1)N VSDVGJWFJNTZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUEDSIVXOUJRCR-UHFFFAOYSA-N [4-(6-amino-4-methoxypyridin-3-yl)piperidin-1-yl]-[4-methoxy-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-2-yl]methanone Chemical compound COC1=CC(=NC=C1C1CCN(CC1)C(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)N NUEDSIVXOUJRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWQZUJGPMFQEA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(4-bromo-2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound N1=NC(=CC=C1C1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1OC)N YAWQZUJGPMFQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXRUBJYEUYTJL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(4-bromo-2-methylphenyl)methanone Chemical compound N1=NC(C2CCN(CC2)C(=O)C2=CC=C(Br)C=C2C)=CC=C1N VOXRUBJYEUYTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZKXBVMOSPNEI-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(4-bromo-3-methylphenyl)methanone Chemical compound N1=NC(=CC=C1C1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C(C)=C1)Br)N ROZKXBVMOSPNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJIATLUYVNVNLP-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(4-methoxy-5-trimethylstannylpyridin-2-yl)methanone Chemical compound N1=NC(=CC=C1C1CCN(CC1)C(=O)C1=NC=C([Sn](C)(C)C)C(OC)=C1)N PJIATLUYVNVNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPZUUPAFAGLAU-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(5-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)methanone Chemical compound O(C)C1=C(Br)C=CC(C(=O)N2CCC(C3=NN=C(C=C3)N)CC2)=N1 GRPZUUPAFAGLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHJHDXFRIZZRA-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-(6-bromo-5-methoxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound O(C)C1=C(Br)N=CC(=C1)C(=O)N1CCC(C2=NN=C(C=C2)N)CC1 PBHJHDXFRIZZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFGLNXIOZWILN-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-[3-methoxy-4-[6-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]pyridin-3-yl]phenyl]methanone Chemical compound COC=1C=C(C(=O)N2CCC(CC2)C2=CC=C(N=N2)N)C=CC=1C=1C=NC(=CC=1)OCC1(CC1)C JKFGLNXIOZWILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUEJQYMLYKWLAH-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidin-1-yl]-[5-(4-fluorophenyl)-4-methoxypyridin-2-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC(=NC=1)C(=O)N1CCC(CC1)C1=CC=C(N=N1)N)OC TUEJQYMLYKWLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWQGZPOQHBRLF-UHFFFAOYSA-N [4-(6-aminopyridin-3-yl)piperidin-1-yl]-(5-bromo-4-methoxypyridin-2-yl)methanone Chemical compound C1(=CN=C(N)C=C1)C1CCN(CC1)C(=O)C1=NC=C(C(=C1)OC)Br YEWQGZPOQHBRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCIMXTXCDVBLOA-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenoxy]boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HCIMXTXCDVBLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWYYOASUIEQPU-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidine-1-carbonyl]-2-methoxyphenyl]boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(N=N1)C1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)B(O)O)OC HSWYYOASUIEQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPQTLJNMSGKCN-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidine-1-carbonyl]phenyl]boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(N=N1)C1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)B(O)O CZPQTLJNMSGKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKQWFQQUMWVOB-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[(6-fluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-(2,3-dimethylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound CC1C(C)CCCN1C(=O)C1=C(Cl)SC(NC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)F)=N1 GGKQWFQQUMWVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTIPMNMTIAWIW-UHFFFAOYSA-N [6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 BNTIPMNMTIAWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethanedisulfonate group Chemical class C(CS(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-] AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 231100000853 glomerular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001990 hyperexcitatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- BQAMEEZNXYRRQU-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CN=N1 BQAMEEZNXYRRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012481 regulation of membrane potential Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Chemical class 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 239000011986 second-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000006807 siRNA silencing Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000019411 steroid-resistant nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IKEGEFYKQOSMBB-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2S)-2-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CNCC1)C(O[SiH2]C(C)(C)C)(C)C IKEGEFYKQOSMBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QDPJDVBSUCXCGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2,2-difluoroethyl)-4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methoxypyridin-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N1C(=CC=C1C)C)CC(F)F QDPJDVBSUCXCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSPSBZSSABKFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-amino-4-methoxypyridin-3-yl)-2-(2,2-difluoroethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CN(CC1)C=1C=NC(=CC=1OC)N)CC(F)F DNSPSBZSSABKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZQVKWDRBMUGCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridazin-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2N=NC(N)=CC=2)=C1 MZQVKWDRBMUGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVLKZHAGVQJCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridazin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(N)N=N1 MXVLKZHAGVQJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000042565 transient receptor (TC 1.A.4) family Human genes 0.000 description 1
- 108091053409 transient receptor (TC 1.A.4) family Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
AはCR7またはNであり;
UはCHまたはNであり;
VはCR8またはNであり;
WはCR9またはNであり;
XはCH、CC1−6アルキル、COC1−6アルキルまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
ZはCH、COH、COC1−6アルキルまたはNであり;
R1はHおよびハロゲンから成る群から選択され;
R2はH、C1−6アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、C3−6シクロアルキル、OC1−6アルキルおよびOC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
ZがCOHであるとき、R1はZ環原子に結合したヒドロキシル基と一体となって中央フラニル環を形成し得て;
R3は、
H、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−6アルキル、
C3−6シクロアルキル
から成る群から選択され;
R4はH、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3およびR5は一体となって二環式環を形成し得て;
R6は、
H、
C1−6アルキル、
−CN、
−CF3、
−OCF3、
C3−6シクロアルキル、および
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキル
から成る群選択され;
R7はH、C1−6アルキルおよび場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R8は、
H、
場合によりC3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
−NH2、
フェニル、
C3−6シクロアルキル、
OC3−6シクロアルキル、
場合により1〜3個のハロゲン置換でされていてよいOC1−6アルキルまたは場合により1〜3個のハロゲン置換でされていてよいC3−6シクロアルキル、および
1−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシ
から成る群から選択され;
R9は、
H、
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
OH、
C3−6シクロアルキル、
場合によりC3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキル、および
OC3−6シクロアルキル
から成る群から選択され;
VがCR8であり、WがCR9であるとき、R8およびR9は一体となって5〜6員縮合ヘテロ環式環を形成し得る〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
R2がH、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R3がH、および場合によりハロゲンおよびヒドロキシルから成る群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−6アルキルから成る群から選択され;
R4がHおよび場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−6アルキルから成る群から選択され;
R5がHであり;
R6がH、C1−6アルキルおよび場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから選択される、
実施態様1に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
UはNであり、VはCR8であり、WはCR9であり、
XはCHまたはNである、
実施態様1〜3のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがNであり、
XがNであり、
YがCHである、
実施態様1〜3のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがNであり、
XがCHであり、
YがCHである、
実施態様1〜4のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがCR7であり、
XがNであり、
YがNである、
実施態様1〜4のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AはCR7であり、
XはNであり、
YはCHである、
実施態様1〜4のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
R8がH、F、CF3、エチル、メトキシ、エトキシ、sec−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、1−シクロプロピルエトキシ、1−メチルシクロプロピルメトキシ、1−フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2,2,−ジメチルシクロプロピルメトキシ、2,2−ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロブトキシから成る群から選択される、
実施態様1〜8のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
UがCHであり、
VがCR8であり、
WがCR9である、
実施態様1〜3のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがNであり、
XがCHであり、
YがCHである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがNであり、
XがNであり、
YがCHである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがCHであり、
XがNであり、
YがNである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがCHであり、
XがNであり、
YがCHである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがCHであり、
XがCHであり
YがNである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがCHであり、
XがNであり、
YがNである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AがNであり、
XがCH、
YがNである、
実施態様1〜3および13のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
R8がH、クロロ、CF3、メチル、エチル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび2,2,2−トリフルオロエトキシから成る群から選択され;そして
R9がH、フルオロ、クロロおよびメトキシから成る群から選択される、
実施態様1〜3および13〜22のいずれか1つに記載の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
AはCR7またはNであり;
UはCHまたはNであり;
VはCR8またはNであり;
WはCR9またはNであり;
XはCHまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
R1はHおよびハロゲンから成る群から選択され;
R2はH、C1−6アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、C3−6シクロアルキル、OC1−6アルキルおよびOC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R3は、
H、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−6アルキル、および
C3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R4はH、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3およびR5は一体となって二環式環を形成し得て;
R6は、
H、
C1−6アルキル、
−CN、
−CF3、
−OCF3、
C3−6シクロアルキル、および
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R7はH、C1−6アルキルおよび場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R8は、
H、
場合によりC3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
−NH2、
フェニル、
C3−6シクロアルキル、
OC3−6シクロアルキル、および
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルまたは場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R9は、
H、
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
OH、
C3−6シクロアルキル、
場合によりC3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキル、および
OC3−6シクロアルキル
から成る群から選択され;
VがCR8であり、WがCR9であるとき、R8およびR9は一体となって5〜6員縮合ヘテロ環式環を形成し得る;または
VがC−フェニルであり、WがC−OHであるとき、R8およびR9は一体となって7〜8員縮合ヘテロ二環式環を形成し得る〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書において具体的に定義されない用語は、開示および文脈に照らして当業者により与えられるであろう意味を与えらえるあるべきである。しかしながら、別途記載がない限り、本明細書において使用される次の用語は示された意味を有し、次の規則が順守される。
次の実施例化合物は、例示的なものであり、当業者により理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験をすることなく個々の化合物について必要に応じて変更され得る。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、3.0×25.0cm RegisPackカラムを用いてMeOH、イソプロピルアミン(IPA)、および超臨界二酸化炭素の定組成混合物で125バール;80mL/分で溶出する超臨界流体(SCF)キラルHPLCおよび/または次の勾配で溶出するC18セミ分取カラムを用いた逆相HPLC:
MeCN+0.1% TFAおよびH2O+0.1% TFA、
MeCN+0.1% ギ酸およびH2O+0.1% ギ酸、または
MeCNおよび2.5mM NH4HCO3を含むH2O
MeCNおよびH2Oおよび0.1% TFA、
MeCNおよびH2Oおよび0.1% NH3水溶液、
MeCNおよびH2O+0.1% TFA
MeCNおよびH2O+0.1% NH3水溶液
MeOHおよびH2O+0.1% TFA
MeOHおよびH2O+0.1% NH3水溶液
MeCN+0.08% TFAおよびH2O+0.1% TFA
ESI+/− イオンモード。カラム:CSH C18 2.1×50mm、1.7μm粒子径。勾配:90%A〜100%Bで1.19分、100%Bで1.70分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95% 水+5% アセトニトリル+0.05% ギ酸) B=(アセトニトリル+0.05% ギ酸)。
ESI+/− イオンモード。カラム:BEH 2.1x50mm C18、1.7μm粒子径。勾配:90%A〜100%Bで4.45分、100%Bで4.58分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95% 水+5% アセトニトリル+2.5mM 重炭酸アンモニウム) B=(アセトニトリル)。
ESI+/− イオンモード。カラム:BEH 2.1x50mm C18、1.7μm粒子径。勾配:90%A〜100%Bで1.7分、100%Bで1.19分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95% 水+5% アセトニトリル+2.5mM 重炭酸アンモニウム) B=(アセトニトリル)。
ESI+/− イオンモード。カラム:HSS T3 2.1x100mm、1.8μm粒子径。勾配:1.00分間100%Aを保持、100%A〜95%Bで4.50分、100%Bで4.91分まで保持。流速0.6mL/分。A=(95% 水+5% アセトニトリル+0.05% ギ酸) B=(アセトニトリル+0.05% ギ酸)。
ESI+/− イオンモード。カラム:CSH C18 2.1x50mm、1.7μm粒子径:勾配:90%A〜100%Bで4.45分、100%Bで4.58分まで保持。流速0.8mL/分。A=(95% 水+5% アセトニトリル+0.05% ギ酸) B=(アセトニトリル+0.05% ギ酸)。
ESI+/− イオンモード。カラム:HSS T3 2.1x100mm、1.8μm粒子径。勾配:95%A〜100%Bで3.65分、100%Bで4.95分まで保持。流速0.6mL/分。カラム温度 セ氏60℃。A=(95% 水+5% アセトニトリル+0.05% ギ酸) B=(アセトニトリル+0.05% ギ酸)。
本発明の化合物は下記に示す一般的方法および実施例ならびに当業者に既知の方法により製造され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応材により変換し得る。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。合成実施例の部分において、特定の方法が提供される。下記の合成で使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法により容易に製造される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル(HPLC−MS)のような従来の方法によりモニタリングされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは再結晶を含む当業者に既知の方法により精製され得る。
本発明に係る化合物およびそれらの中間体は、当業者に既知であり、かつ有機合成の文献に記載された方法を用いて、例えば、"Comprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010および"March's Advanced Organic Chemistry", 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載の方法を用いて得られ得る。好ましくは、化合物は以降で詳細に説明される、特に実験項に記載される製造法と類似の方法で得られる。いくつかの場合において、反応スキームの実施において採用される順序は変更され得る。当業者に既知であるがここで詳細に記載されないこれらの反応の変型もまた、使用され得る。本発明の化合物を製造する一般的な方法は、以降のスキームを検討することにより、当業者に明らかとなる。出発化合物は商業的に入手可能であるか、文献または本明細書に記載の方法により製造され得るか、類似のまたは同様の方法により製造され得る。反応を実施する前に、出発化合物中の任意の官能基は、従来の方法を用いて保護され得る。これらの保護基は一連の反応中の適切な段階で、当業者によく知られ、かつ文献、例えば"Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005 and "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載の方法を用いて再び開裂される。
4−(6−アミノ−ピリダジン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
収量:23.1g(97%) ESI−MS:m/z=277 (M+H)+ Rt(HPLC):0.44分(方法1)
収量:10.6g(53%) ESI−MS:m/z=279 (M+H)+ Rt(HPLC):0.38分(方法1)
収量:8.0g(89%)ESI−MS:m/z=179(M+H)+ Rt(HPLC):0.34分(方法4)
あるいは、2当量のさらなる塩基を反応混合物に添加することにより、遊離塩基が得られ得る。
ESI−MS:m/z=179(M+H)+ Rt(HPLC):0.31分(方法9)
収量:863mg(92%)
収量:588mg(87%) ESI−MS:m/z=394(M+H)+
収量:63.0mg(37%) ESI−MS:m/z=393(M+H)+
収量:112mg(64%)
収量:149mg(88%)
収量:368mg(87%)
収量:335mg(18%)
収量:313mg(74%)
収量:334mg(79%)
収量:1.34g(27%) ESI−MS:m/z=309 (M+H)+ Rt(HPLC):0.89分(方法1)
収量:1.90g(定量的)
収量:590mg(92%)
収量:4.90g(49%)
収量:694mg(96%)
収量:118mg(35%)
収量:411mg(50%)
収量:393mg(90%)
収量:0.55g(63%)
一般的方法I
カルボン酸(1eq)(次の表2の中間体2)およびTBTU(1eq)適切な体積のDMF(0.4mmolの中間体1につき約0.5mLのDMF)溶液をRTで15分間撹拌し、アミン(1eq)(次の表2の中間体1)およびトリエチルアミン(3eq)適切な体積のDMF(0.4mmolの中間体1につき約0.5mLのDMF)を添加する。反応混合物をrtで2時間撹拌する。逆相HPLC(酸性または塩基性条件)を用いて粗製の反応混合物を精製して生成物を得る。
Br−中間体(1eq)(次の表3の中間体1)の適切な体積の水および1,4−ジオキサン(0.06mmolから2.5mmolまでの中間体1につき水/ジオキサン 約0.25mL/2.0mL)溶液にK3PO4(2eq)およびボロン酸(1eqから1.5eqまで)(次の表3の中間体2)を添加し、アルゴンで5分間脱気する。その後PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.2eq)を添加し、再びアルゴンで5分間脱気する。得られた混合物を120℃で10分間または反応が完了するまで(60分間または一晩)撹拌する。その後、反応混合物をろ過し、逆相HPLC(酸性または塩基性条件)により精製する。
5−ブロモ−2−シクロプロピルメトキシ−ピリジン
収量:298mg(92%) ESI−MS:m/z=228/230(M+H)+ Rt(HPLC):1.14分(方法10)
収量:272mg(89%)
収量:263mg(81%)
収量:252mg(77%)
収量:349mg(93%) ESI−MS:m/z=264/266(M+H)+ Rt(HPLC):1.27分(方法13)
収量:320mg(88%)
収量:240mg(70%)
収量:230mg(67%)
収量:229mg(67%)
収量:280mg(76%)
臭化アリール(1eq)(次の表4の中間体2)の適切な体積の水および1,4−ジオキサン(0.07mmolから0.14mmolまでの表4の中間体1につき水/1,4−ジオキサン約0.25mL/2.0mL)にK3PO4(2eq)およびボロン酸(1eq)(次の表4の中間体1)を添加し、アルゴンで5分間脱気する。その後PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.2eq)を添加し、再びアルゴンで5分間脱気する。反応混合物をマイクロ波中、120℃で60分間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をDMFに溶解し、逆相HPLCにより精製して所望の生成物を得る。
2−メトキシ−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−カルボン酸
収量:217mg(56%) ESI−MS:m/z=295(M−H)− Rt(HPLC):2.57分(方法5)
収量:2.5g(40%)
収量:2.1g(88%)
収量:335mg(81%)
収量:283mg(90%)
収量:131mg(59%)
収量:2.6g(78%)
収量:2.8g(49%)
収量:2.7g(94%) ESI−MS:m/z=299(M+H)+ Rt(HPLC):0.74分(方法7)
収量:400mg(50%)
収量:2.1g(87%) ESI−MS:m/z=223(M+H)+
収量:1.8g(42%)ESI−MS:m/z=282(M+H)+ Rt(HPLC):0.69分(方法1)
収量:120mg(定量的)
収量:2.88g(97%) ESI−MS:m/z=306(M+H)+ Rt(HPLC):0.75分(方法5)
収量:715mg(94%) ESI−MS:m/z=308(M+H)+ Rt(HPLC):0.88分(方法5)
収量:4.0g(定量的) ESI−MS:m/z=208(M+H)+ Rt(HPLC):0.39分(方法4)
収量:78.0mg(13%) ESI−MS:m/z=307(M+H)+ Rt(HPLC):0.63分(方法5)
収量:498mg(76%) ESI−MS:m/z=309(M+H)+ Rt(HPLC):1.56分(方法2)
収量:232mg(66%) ESI−MS:m/z=209(M+H)+ Rt(HPLC):0.15分(方法5)
収量:326mg(65%) ESI−MS:m/z=292(M+H)+ Rt(HPLC):0.51分(方法5)
収量:176mg(35%) ESI−MS:m/z=293(M+H)+ Rt(HPLC):1.38分(方法2)
収量:243mg(93%) ESI−MS:m/z=193(M+H)+ Rt(HPLC):0.14分(方法5)
収量:13.2g(定量的)ESI−MS:m/z=306(M+H)+
収量:2.68g(95%)
収量:14.0g(96%) ESI−MS:m/z=283(M+H)+ Rt(HPLC):0.93分(方法3)
収量:4.8g(37%) ESI−MS:m/z=531(M+H)+
収量:369mg(53%) ESI−MS:m/z=339(M+H)+
収量:30mg(82%) ESI−MS:m/z=239(M+H)+ Rt(HPLC):0.23分(方法9)
収量:2.80g(92%)
収量:4.94g(73%) ESI−MS:m/z=531(M+H)+ Rt(HPLC):1.49分(方法3)
収量:2.57g(68%)
収量:160mg(定量的)
収量:1.67g(86%) ESI−MS:m/z=515(M+H)+ Rt(HPLC):1.56分(方法1)
収量:0.5g(47%) ESI−MS:m/z=323(M+H)+ Rt(HPLC):0.66分(方法3)
収量:412mg(定量的)
収量:6.1g(91%) ESI−MS:m/z=417(M+H)+ Rt(HPLC):0.98分(方法1)
収量:1.8g(87%) ESI−MS:m/z=431(M+H)+ Rt(HPLC):1.11分(方法1)
収量:440mg(30%) ESI−MS:m/z=353(M+H)+ Rt(HPLC):0.44分(方法1)
収量:406mg(定量的)
収量:2.1g(87%) ESI−MS:m/z=387(M+H)+ Rt(HPLC):1.15分(方法1)
収量:1.07g(73%)
収量:976mg(定量的) ESI−MS:m/z=209(M+H)+
収量:477mg(83%) ESI−MS:m/z=451(M+H)+ Rt(HPLC):1.18分(方法3)
収量:0.40g(定量的) ESI−MS:m/z=373(M+H)+ Rt(HPLC):0.82分(方法3)
収量:327mg(定量的)
収量:4.44g(99%) ESI−MS:m/z=408(M+H)+
収量:2.38g(61%) ESI−MS:m/z=363(M+H)+ Rt(HPLC):1.01分(方法1)
収量:2.10g(91%)
収量:2.75g(99.7%)
収量:1.89g(96%)
収量:(tert−ブチル(2R)−2−[(1S)−1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−4−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メトキシピリジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート):0.57g(19%)および((tert−ブチル(2R)−2−[(1R)−1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル]−4−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メトキシピリジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート)):0.78g(26%)
収量:0.20g(36%)
収量:0.18g(定量的)
収量:0.12g(33%)
収量:定量的
収量:454mg(37%))
収量:99mg(56%) ESI−MS:m/z=501(M+H)+ Rt(HPLC):2.56分(方法5)
収量:84.0mg(99%) ESI−MS:m/z=501(M+H)+ Rt(HPLC):2.56分(方法5)
収量:110mg(77%)
収量:105mg(99%) Rt(HPLC):2.13分(方法5)
収量:1.35g(66%) ESI−MS:m/z=453(M+H)+ Rt(HPLC):1.31分(方法1)
収量:1.26g(定量的)
収量:838mg(定量的)
一般的方法IV
カルボン酸(1.0eq)(次の表5の中間体2)およびHATU(1.2eq)の適切な体積のDMA(0.18mmolの中間体1につき約0.5mLから1mLのDMA)溶液を15分間撹拌し、アミン(1eq)(次の表5の中間体1)およびDIPEA(5eq)の適切な体積のDMA(0.18mmolの中間体1につき約0.5mLから1mLのDMA)溶液に添加する。反応混合物をrtで18時間撹拌する。逆相HPLC(C−18カラム、酸性または塩基性条件)を用いて粗製の反応混合物を精製して所望の生成物を得る。
カルボン酸(1.0eq)(次の表5の中間体2)およびCDI(1.3eq)の適切な体積のDMA(0.25mmolの中間体1につき約2mLのDMA)を30分間撹拌し、アミン(1.0eq)(次の表5の中間体1)およびDIPEA(2eq)を添加する。反応混合物をrtで18時間撹拌する。逆相HPLC(C−18カラム、酸性または塩基性条件)を用いて粗製の反応混合物を精製して所望の生成物を得る。
一般的方法VI
4−(6−アミノ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−(4−メトキシ−5−トリメチルスタンナニル−ピリジン−2−イル)−メタノン(1.0eq)(次の表6の中間体2)、臭素化合物(1.3eq)(次の表6の中間体1)およびテトラキスPd(0.1eq)を、脱気した適切な体積の1,4−ジオキサン中で、50℃から150℃までの温度で、封管中で2時間加熱する。反応混合物をろ過し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによりまたはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
一般的方法VII
ニトロ誘導体(次の表7の中間体1)(1.0eq)の氷酢酸(0.2mmolの中間体1につき約1.0mLの氷酢酸につき0.2mmolの中間体1)および適切な体積のエタノール(0.2mmolの中間体1につき約1.0mLのエタノール)溶液に亜鉛金属(10eq)を添加する。反応混合物をrtで2時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮する。続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)およびその後逆相HPLCにより精製する。
ニトロソ誘導体(次の表7の中間体1)(1eq)の適切な体積のエタノール(0.2mmolの中間体1につき約1.0mLのエタノール)にPd/C(0.1eq)および水素を充填した風船を添加する。反応物をrtで4時間撹拌する。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製する。
収量:0.11g(9%) ESI−MS:m/z=307(M+H)+ Rt(HPLC):0.65分(方法5)
収量:0.39mg(95%) ESI−MS:m/z=309(M+H)+ Rt(HPLC):0.73分(方法5)
収量:定量的 ESI−MS:m/z=415(M+H)+ Rt(HPLC):1.07分(方法3)
収量:1.65g(98%) ESI−MS:m/z=269(M+H)+ Rt(HPLC):0.58分(方法3)
収量:1.00g(68%) ESI−MS:m/z=241(M+H)+ Rt(HPLC):0.76分(方法3)
収量:0.46g(75%) ESI−MS:m/z=341(M+H)+ Rt(HPLC):1.25分(方法3)
収量:0.32g(94%)
5−[1−(4−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−アミン
メチル 4−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−カルボキシレート
収量:0.21g(定量的)
収量:0.75g(定量的)ESI−MS:m/z=230(M+H)+ Rt(HPLC):0.56分(方法2)
収量:75.0mg(71%) ESI−MS:m/z=389(M+H)+ Rt(HPLC):0.74分(方法7)
4−メトキシ−5−[4−(4−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メトキシピリジン
収量:7.60g(58%) ESI−MS:m/z=281/283(M+H)+ Rt(HPLC):1.13分(方法7)
アルゴン雰囲気下で反応を実施する。5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メトキシピリジン(0.60g;2.13mmol)、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(0.44g;2.36mmol)、CPhos−3G−パラダサイクルメタンスルホネート(0.17g;0.21mmol)および炭酸セシウム(2.10g;6.45mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液を80℃で一晩撹拌する。反応混合物をRP−HPLC(ACN/水+NH3)により精製する。tert−ブチル 4−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メトキシピリジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレートを含むフラクションを回収し、凍結乾燥する。
ESI−MS:m/z=387(M+H)+ Rt(HPLC):1.11分(方法7)
前工程からのtert−ブチル 4−[6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−4−メトキシピリジン−3−イル]ピペラジン−1−カルボキシレートを適切な量のCH2Cl2に取り込み、TFA(1mL)を添加する。RTで一晩撹拌した後、さらなるTFA(0.3mL)を添加し、40℃で3時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用する。
収量:定量的 ESI−MS:m/z=287(M+H)+ Rt(HPLC):0.67分(方法7)
収量:0.29g(60%) ESI−MS:m/z=209(M+H)+ Rt(HPLC):0.35分(方法9)
収量:40mg(21%) ESI−MS:m/z=420(M+H)+ Rt(HPLC):0.87分(方法9)
6−(1−{4−メトキシ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボニル}ピペリジン−4−イル)ピリダジン−3−アミン
4−メトキシ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボン酸
収量:70mg(58%) ESI−MS:m/z=298(M+H)+ Rt(HPLC):0.87分(方法7)
収量:82mg(82%)
収量:0.10g(22%) ESI−MS:m/z=458(M+H)+ Rt(HPLC):0.60分(方法16)
6−{1−[5−(4−フルオロフェニル)−4−メトキシピリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
6−[1−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル]ピリダジン−3−アミン
5−ブロモ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(0.18g、0.80mmol)、TBTU(0.26g、0.80mmol)およびDIPEA(0.55mL、3.19mmol)のDMF(6mL)をRTで5分間撹拌した後、6−ピペリジン−4−イル−ピリダジン−3−イルアミン二塩酸塩(0.20g、0.80mmol)を添加する。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、その後rtで一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ別して表題化合物を得る。
収量:0.15g(49%) ESI−MS:m/z=392/394(Br同位体)(M+H)+ Rt(HPLC):0.74分(方法7)
収量:40mg(31%) ESI−MS:m/z=408(M+H)+ Rt(HPLC):0.75分(方法7)
収量:0.08g(32%) ESI−MS:m/z=248(M+H)+ Rt(HPLC):0.60分(方法9)
4−メトキシ−5−(1−{4−メトキシ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−2−カルボニル}ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミン
tert−ブチル 6−アミノ−4−メトキシ−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’−カルボキシレート
収量:9.69g(97%) ESI−MS:m/z=306[M+H]+ Rt(HPLC):0.83min(方法15)
収量:4.71g(92%) ESI−MS:m/z=308 [M+H]+ Rt(HPLC):0.82分(方法15)
収量:5.30g(84%) ESI−MS:m/z=208 [M+H]+ Rt(HPLC):0.66分(方法9)
収量:31mg(53%) ESI−MS:m/z=487(M+H)+ Rt(HPLC):1.13分(方法5)
5−[4−(4−メトキシ−5−フェニルピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−アミン
5−[4−(5−ブロモ−4−メトキシピリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−アミン
収量:42mg(10%)
収量:5.2mg(11%) ESI−MS:m/z=390(M+H)+ Rt(HPLC):0.47分(方法16)
6−[1−(3−メトキシ−4−{6−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−3−イル}ベンゾイル)ピペリジン−4−イル]ピリダジン−3−アミン
5−ブロモ−2−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン
収量:0.23g(67%)
収量:1.40g(77%)
収量:19.0mg(29%) ESI−MS:m/z=475(M+H)+ Rt(HPLC):0.66分(方法16)
6−{1−[5−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシピリジン−2−カルボニル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
収量:5mg(10%) ESI−MS:m/z=408(M+H)+ Rt(HPLC):0.50分(方法16)
ハイスループットスクリーニングアッセイ
本スクリーニングアッセイは、商業的に入手可能なDAGリガンドアナログであるOAG(1−オレオイル−2−アセチル−sn−グリセロール)またはTRPC6アゴニストである1−[1−(4,5,6,7,8−ペンタヒドロシクロヘプタ[2,1−d]チオフェン−2−イルカルボニル)−4−ピペリジル]−3−ヒドロベンズイミダゾール−2−オン(GSK1702934A)の付加によるヒトTRPC6(一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーC、メンバー6)イオンチャネル活性化を測定する。当該アッセイは、Molecular Devices社の蛍光カルシウムセンサー、4−(6−アセトキシメトキシ−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−9−キサンテニル)−4’−メチル−2,2’−(エチレンジオキシ)ジアニリン−N,N,N’,N’−テトラ酢酸 テトラキス(アセトキシメチル)エステル(Fluo4/AM)色素を使用する。蛍光シグナル増加により測定される細胞内カルシウム濃度の変化(増加)は、チャネル活性の尺度を提供する。
TRPC6の阻害は、TRPC6活性により悪化する多様な疾患または状態を予防および処置するための魅力的な手段である。本明細書に開示される化合物は、TRPC6活性を効率的に阻害する。特に、本発明の化合物は選択的イオンチャネル阻害剤であり、ヒトミクロソームにおける良好な代謝安定性を有する。より具体的には、本発明の化合物はTRPC3、TRPC5およびTRPC7を含む他のTRPチャネルと比較して、TRPC6チャネルに対する極めて良好な効能および選択性を有する。このように、本発明の化合物は、次の疾患および状態:心臓状態(例えば、心肥大)、高血圧(例えば、本態性または二次性)、肺動脈性高血圧(例えば、IPAH)、神経変性疾患または障害(例えば、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および外傷または加齢を含む他の損傷により引き起こされる他の脳障害)、炎症性疾患(例えば、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび免疫系の障害)、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、腎疾患(巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症もしくは糖尿病性腎臓病、慢性腎臓病、腎不全、末期腎不全、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、微小変化群)、虚血または虚血性再灌流傷害、癌、糖尿病のような代謝障害、特発性肺線維症(IPF)ならびに急性呼吸器疾患症候群(ARDS)を含む、背景技術および詳細な説明の項に記載の疾患および状態の処置に有用である。前記または次の疾患および状態のいずれかを予防または処置する方法は、これらの疾患または状態に関連する症状のいずれかを処置することを含む。例えば、腎疾患を処置する方法は、限定されないが、二次性高血圧、タンパク質尿症、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症および凝固異常を含む症状を処置することを企図する。
カンデサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンおよびメドキソミルのようなアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(アンギオテンシン受容体ブロッカー(ARB))
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびペリンドプリル);
α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトールおよびアカルボース)、アミリンアナログ(例えば、プラムリンチド)、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤(例えば、アログリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチンおよびリナグリプチン)、インクレチン模倣薬(例えば、リラグルチド、エクセナチド、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、およびリキシセナチド)、インスリン、メグリチナイド(例えば、レパグリニドおよびナテグリニド)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン);SGLT−2阻害剤(例えば、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびダパグリフロジン)、スルホニル尿素(例えば、クロロプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、グリブリド、トラザミドおよびトルブタミド)およびチアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)のような抗糖尿病剤;
短期活性型および長期活性型βアゴニスト(例えば、アルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、フォルモテロールおよびアルフォルモテロール)ならびに短期および長期活性型抗コリン作用薬(イプラトロピウム、チオトロピウム、ウメクリニジウム、グリコピロレートi)およびアクリジニウム)を含む気管支拡張剤
フルチカゾンおよびブデソニドのようなステロイド
を含み得る。
Claims (30)
- 式(I)の化合物
AはCR7またはNであり;
UはCHまたはNであり;
VはCR8またはNであり;
WはCR9またはNであり;
XはCH、CC1−6アルキル、COC1−6アルキルまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
ZはCH、COH、COC1−6アルキルまたはNであり;
R1はHおよびハロゲンから成る群から選択され;
R2はH、C1−6アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、C3−6シクロアルキル、
OC1−6アルキルおよびOC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
ZがCOHであるとき、R1はZ環原子に結合するヒドロキシル基と一体となって中心フラニル環を形成し;
R3は、
H、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−6アルキル、および
C3−6シクロアルキル
から成る群から選択され;
R4はH、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3およびR5は一体となって二環式環を形成し得て;
R6は、
H、
C1−6アルキル、
−CN、
−CF3、
−OCF3、
C3−6シクロアルキル、および
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキル
から成る群から選択され;
R7はH、C1−6アルキルおよび場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R8は、
H、
C3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで場合により置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
−NH2、
フェニル、
C3−6シクロアルキル、
OC3−6シクロアルキル、
1〜3個のハロゲンで場合により置換されていてよいOC1−6アルキルまたは1〜3個のハロゲンで場合により置換されていてよいC3−6シクロアルキル;および
1−フルオロメチル−シクロプロピルメトキシから成る群から選択され;
R9は、
H、
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
OH、
C3−6シクロアルキル、
C3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで場合により置換されていてよいOC1−6アルキル、および
OC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
VがCR8であり、WがCR9であるとき、R8およびR9は一体となって5〜6員縮合ヘテロ環式環を形成し得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がH、C1−6アルキルおよびOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R3がH、および場合により、ハロゲンおよびヒドロキシルから成る群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−6アルキルから成る群から選択され;
R4がHおよび場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−6アルキルから成る群から選択され;
R5がHであり;
R6がH、C1−6アルキルおよび場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - ZがCHである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- UがNであり、VはCR8であり、WはCR9であり、
XがCHまたはNである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがNであり、
XがNであり、
YがCHである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがNであり、
XがCHであり、
YがCHである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCR7であり、
XがNであり、
YがNである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCR7であり、
XがNであり、
YがCHである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R8がH、F、CF3、エチル、メトキシ、エトキシ、sec−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシ、1−シクロプロピルエトキシ、1−メチルシクロプロピルメトキシ、1−フルオロメチルシクロプロピルメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2,2,−ジメチルシクロプロピルメトキシ、2,2,−ジフルオロシクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロブトキシから成る群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2がHまたはOCH3である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3、R4、R5およびR6がそれぞれHである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がOCH3である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物その薬学的に許容される塩。
- UがCHであり、
VがCR8であり、
WがCR9である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがNであり、
XがCHであり、
YがCHである、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがNであり、
XがNであり、
YがCHである、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCHであり、
XがNであり、
YがNである、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCHであり、
XがNであり、
YがCHである、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCHであり、
XがCHであり、
YがN、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがCH、
XがNであり、
YがNである、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - AがNであり、
XがCHであり、
YがNである、
請求項1〜3または13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R8がH、フルオロ、クロロ、CF3、−CN、メチル、エチル、イソブチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシおよびシクロペントキシから成る群から選択される、請求項1〜3または13〜20のいずれか一項に記載の化合物その薬学的に許容される塩。
- R2がHまたはOCH3である、請求項1〜3または13〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R8がH、クロロ、CF3、メチル、エチル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよび2,2,2−トリフルオロエトキシから成る群から選択され;そして
R9がH、フルオロ、クロロおよびメトキシから成る群から選択される、
請求項1〜3または13〜22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がOCH3である、請求項1〜3および13〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2がHである、請求項1〜3および13〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(I’)
AはCR7またはNであり;
UはCHまたはNであり;
VはCR8またはNであり;
WはCR9またはNであり;
XはCHまたはNであり;
YはCHまたはNであり;
R1はHおよびハロゲンから成る群から選択され;
R2はH、C1−6アルキル、−CN、−CF3、−OCF3、C3−6シクロアルキル、OC1−6アルキルおよびOC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R3は、
H、
場合により、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてよいC1−6アルキル、および
C3−6シクロアルキルから選択され;
R4はH、場合によりヒドロキシルで置換されていてよいC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R5はHまたはC1−6アルキルであり;
R3およびR5は一体となって二環式環を形成し得て;
R6は、
H、
C1−6アルキル、
−CN、
−CF3、
−OCF3、
C3−6シクロアルキル、および
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R7はH、C1−6アルキルおよび場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルから成る群から選択され;
R8は、
H、
場合によりC3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
−NH2、
フェニル、
C3−6シクロアルキル、
OC3−6シクロアルキル、および
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキルまたは場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC3−6シクロアルキルから成る群から選択され;
R9は、
H、
場合により1〜3個のハロゲンで置換されていてよいC1−6アルキル、
ハロゲン、
−CN、
−CF3、
OH、
C3−6シクロアルキル、
場合によりC3−6シクロアルキルまたは1〜3個のハロゲンで置換されていてよいOC1−6アルキル、および
OC3−6シクロアルキル
から成る群から選択され;
VがCR8であり、WがCR9であるとき、R8およびR9は一体となって5〜6員縮合ヘテロ環式環を形成し得る;または
VがC−フェニルであり、WがC−OHであるとき、R8およびR9は一体となって7〜8員縮合ヘテロ二環式環を形成し得る〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、疾患または障害TRPC6阻害により軽減され得る疾患の処置方法。
- 前記疾患または障害が敗血症、重度敗血症、敗血症性ショック、心肥大、虚血、虚血再灌流傷害、高血圧、肺動脈性高血圧、特発性肺動脈性高血圧、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷誘発性脳障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠誘発性高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、微小変化群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症または糖尿病性腎疾患(DKD)、慢性腎疾患(CKD)、腎不全、末期腎不全、虚血または虚血再灌流傷害、癌、糖尿病、肺線維症、特発性肺線維症(IPF)、気腫および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)から選択される、請求項29に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862630907P | 2018-02-15 | 2018-02-15 | |
US62/630,907 | 2018-02-15 | ||
PCT/EP2019/053525 WO2019158572A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-13 | Inhibitors of trpc6 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021513984A true JP2021513984A (ja) | 2021-06-03 |
JPWO2019158572A5 JPWO2019158572A5 (ja) | 2022-02-22 |
JP7291711B2 JP7291711B2 (ja) | 2023-06-15 |
Family
ID=65496750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020543611A Active JP7291711B2 (ja) | 2018-02-15 | 2019-02-13 | Trpc6阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11485740B2 (ja) |
EP (1) | EP3752499B1 (ja) |
JP (1) | JP7291711B2 (ja) |
CN (1) | CN111770918B (ja) |
WO (1) | WO2019158572A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021500390A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019241131A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Pipeline Therapeutics, Inc. | Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists |
AU2020363381A1 (en) * | 2019-10-07 | 2022-04-07 | Contineum Therapeutics, Inc. | Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists |
US11752149B2 (en) | 2019-12-02 | 2023-09-12 | Pipeline Therapeutics, Inc. | Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists |
AR121846A1 (es) | 2020-04-16 | 2022-07-13 | Teijin Pharma Ltd | Derivado de arilo o heteroarilo |
WO2023028489A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating proteotoxicity-associated diseases |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012037349A2 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Compounds |
JP2013536873A (ja) * | 2010-09-06 | 2013-09-26 | グアンジョウ インスティテュート オブ バイオメディスン アンド ヘルス,チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズ | アミド化合物 |
CN103694242A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-02 | 中国科学院昆明植物研究所 | 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 |
JP2014528921A (ja) * | 2011-08-10 | 2014-10-30 | ウニベルジテート・ライプツィヒ | Trpc6関連疾患の治療に使用するための二環式ラブダンジテルペン |
WO2014192865A1 (ja) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | 大日本住友製薬株式会社 | フェニルピペラジン誘導体 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1396487B1 (en) * | 2001-06-15 | 2008-12-10 | Astellas Pharma Inc. | Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative |
US7759348B2 (en) * | 2003-07-30 | 2010-07-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
JP2013523809A (ja) | 2010-04-05 | 2013-06-17 | エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド | Pde5抑制剤を含む皮膚しわ改善用組成物 |
CN107253952B (zh) * | 2017-08-01 | 2019-07-30 | 烟台大学 | 具有抗胃癌活性的trpc6抑制剂及其制备方法和用途 |
PT3786160T (pt) * | 2017-10-27 | 2022-08-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de piridina e suas utilizações terapêuticas como inibidores de trpc6 |
EP3752503A1 (en) * | 2018-02-16 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhibitors of trpc6 |
US20220152023A1 (en) * | 2019-04-12 | 2022-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of trpc6 |
CN115379841A (zh) * | 2020-04-16 | 2022-11-22 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 治疗呼吸***病症的trpc6抑制剂 |
-
2019
- 2019-02-13 WO PCT/EP2019/053525 patent/WO2019158572A1/en unknown
- 2019-02-13 JP JP2020543611A patent/JP7291711B2/ja active Active
- 2019-02-13 EP EP19706258.1A patent/EP3752499B1/en active Active
- 2019-02-13 US US16/970,129 patent/US11485740B2/en active Active
- 2019-02-13 CN CN201980013417.2A patent/CN111770918B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013536873A (ja) * | 2010-09-06 | 2013-09-26 | グアンジョウ インスティテュート オブ バイオメディスン アンド ヘルス,チャイニーズ アカデミー オブ サイエンスィズ | アミド化合物 |
WO2012037349A2 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Compounds |
JP2014528921A (ja) * | 2011-08-10 | 2014-10-30 | ウニベルジテート・ライプツィヒ | Trpc6関連疾患の治療に使用するための二環式ラブダンジテルペン |
WO2014192865A1 (ja) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | 大日本住友製薬株式会社 | フェニルピペラジン誘導体 |
CN103694242A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-02 | 中国科学院昆明植物研究所 | 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021500390A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
JP7217273B2 (ja) | 2017-10-27 | 2023-02-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
JP7217273B6 (ja) | 2017-10-27 | 2024-02-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111770918A (zh) | 2020-10-13 |
US11485740B2 (en) | 2022-11-01 |
CN111770918B (zh) | 2024-02-27 |
EP3752499A1 (en) | 2020-12-23 |
JP7291711B2 (ja) | 2023-06-15 |
WO2019158572A1 (en) | 2019-08-22 |
US20200399282A1 (en) | 2020-12-24 |
EP3752499B1 (en) | 2024-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6979502B2 (ja) | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 | |
JP7291711B2 (ja) | Trpc6阻害剤 | |
JP7301861B2 (ja) | Trpc6の阻害剤 | |
CN113677673B (zh) | Trpc6的抑制剂 | |
EA040737B1 (ru) | Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6 | |
EA042674B1 (ru) | Пиридинкарбонильные производные и их терапевтические применения в качестве ингибиторов trpc6 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220210 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220210 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230124 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230421 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230605 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7291711 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |