JP2021511370A - 急性ウイルス性呼吸器疾患を治療するための経鼻医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
‐海塩95.00〜98.00、
‐α‐グルタミルトリプトファン2.00〜5.00(特許RU2540496、2015年2月10日、プロトタイプ)。
‐急性ウイルス性呼吸器疾患の治療用である経鼻医薬組成物を開発するための技術的な手段の拡大。
‐吸い込まれる空気の有機並びに無機の因子を鼻腔から排除させ、特異的・非特異的免疫防御を正常化させる能力を持つ薬剤の開発。
‐体内及び感染の進入路における急性ウイルス性呼吸器疾患の病原体に対して直接な抗ウイルス作用を与える能力を持つペプチドを基にする薬剤の開発。
<実施例1>ダラルギンの製造
ダラルギン及びその医薬上許容される塩の製造方法は前述したものであり、典型的なペプチド合成法である。
<H-Phe- Leu-Argの合成>
Z-Leu-ONSu 750gをDMF 3 lに溶解して、得られた溶液にArg 368gを添加して、24時間攪拌する。ロータリーエバポレーターで、ロータリーベーンポンプの真空下温度41℃でDMFを蒸留する。得られたオイルをブタノール 15 lに溶解して、ミキサー付きのガラス製デシケーターに移す。デシケーターに蒸留水10 lを添加する。層が完全に分離するまで5分間攪拌する(10〜24時間)。該水をクリーンな容器に流す。有機層を3回繰り返しに、毎回蒸留水を3 l使って洗浄する。水層と洗浄水を合わせ、更にブタノール 4 lで抽出する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度43℃でブタノールを蒸留する。
得られたZ-Leu-Argオイルをエタノール 3 lに溶解する。該溶液を水素化反応器に移す。水1.5 l に懸濁したパラジウム炭素50gを添加する。水素化する前に反応器を窒素でパージする。水素を2kgfs/cm2まで圧縮し、循環ポンプを起動して、温度が43℃以下に維持する。触媒を濾過して、反応器を蒸留水2 lで洗浄し、同じ蒸留水でフィルターにある触媒も洗浄する。ロータリーエバポレーターを用い、ダイアフラムポンプの真空下にて温度43℃で濾過液を蒸留する。
得られたH-Leu-ArgオイルをDMF 3 lで溶解して、ロータリーエバポレーターを用い、ロータリーベーンポンプの真空下にて1 l蒸留する。得られた溶液に、DMF 2 lに溶解したZ-Phe-ONsu 785gの溶液を添加して、24時間攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて、ロータリーベーンポンプの真空下にて温度41℃でDMFを蒸留する。得られたオイルをブタノール 15 lに溶解して、ミキサー付きのガラス製デシケーターに移す。デシケーターに蒸留水10 lを添加する。5分間攪拌する。有機層を3回繰り返し、毎回蒸留水3 lを使って洗浄する。水層と洗浄水を合わせ、更にブタノール 4 lで抽出する。ブタノールを合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度43℃で蒸留する。
得られたZ-Phe-Leu-Argオイルを、溶液の量が6 lになるようにエタノール3 lに溶解する。該溶液を水素化反応器に移す。水1.5 l に懸濁したパラジウム炭素 50gを添加する。水素化する前に反応器を窒素でパージする。水素を2kgf/cm2まで圧縮し、循環ポンプを起動する。循環によって加熱が進む。温度が43℃以下に維持する。触媒を濾過して、反応器を蒸留水2 lで洗浄し、同じ蒸留水でフィルターにある触媒も洗浄する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度43℃で濾過液を蒸留する。得られたH-Phe-Leu-ArgをDMF 3 lに溶解する(該溶液1 kg当たり約0.6モル)。その後、該溶液をタンパク質架橋の際に使用する。
H-Gly(OBzl)*Tos 907gをDMF 3 lに溶解し、N-メチルモルホリンを用いて、pHを7.2〜7.5にする。温度がТ≦ 25℃であるウォーターバスで冷却しながら、DMF 2 l中の Boc-Ala-ONSu 773gを1回で添加する。該バスを外して、常温で攪拌する。TLCコントロール。ロータリーエバポレーターを用いて、ロータリーベーンポンプの真空下にて温度41℃でDMFを蒸留する。得られたオイルを酢酸エチル15lに溶解して、ミキサー付きのガラス製デシケーターに移す。有機層を3回繰り返して、毎回蒸留水3 l用いて洗浄する。飽和Na2CO3溶液 200 ml に水を添加しながら量を3 lまで増やす。該溶液で有機層を洗浄し、その後、更に3回繰り返して、毎回蒸留水3 lを用いて洗浄する。水3 lに20%硫酸6.5 mlを溶解した溶液を調製し、該液体で有機層を洗浄し、その後、更に3回繰り返して、毎回蒸留水3 l使って洗浄する。洗浄のたびに、酢酸エチル0.5lずつ添加する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度41℃で酢酸エチルを蒸留する。
氷浴での冷却下+5℃まで冷却されたトリフルオロ酢酸3.4kgに、得られたBoc-Ala-Gly(OBzl)を溶解させ、激しく攪拌する。完全に溶解した後、該バスを外して、更に1.5時間常温で攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度41℃でトリフルオロ酢酸を蒸留する。その後、3回繰り返して、毎回ベンゼン0.5 lで共蒸留する。
得られたH-Ala-Gly(OBzl)オイルをウォーターバスで冷却しながらDMF 2.5 lに溶解し、pHを7.2〜7.4に調整する。Boc2-Tyr-ONSu 1183gの溶液を温度がТ≦ 25℃のDMF2 lに溶解する。該バスを外して、12時間常温で攪拌する。TLCコントロール。ロータリーエバポレーターを用いて、ロータリーベーンポンプの真空下にて温度41℃でDMFを蒸留する。得られたオイルを酢酸エチル15lに溶解して、ミキサー付きのガラス製デシケーターに移す。有機層を3回繰り返し、毎回蒸留水3 lを使って洗浄する。飽和Na2CO3溶液200mlに水を添加しながら量を3 lまで増やす。該液体で有機層を洗浄し、その後、更に3回繰り返して、毎回蒸留水3 l用いて洗浄する。水3 lに20%硫酸7.5 mlを溶解した溶液を調製し、該液体で有機層を洗浄し、その後、更に3回繰り返して、毎回蒸留水3 l用いて洗浄する。ロータリーエバポレーターを用いて、温度41℃で酢酸エチルを蒸留する。オイルを加温したイソプロパノール2.6 lに溶解して、ヘキサン7.5 lを数回に分けて約1時間で添加し、沈殿が生じるまで攪拌する。沈殿したBoc2-Tyr-Ala-Gly(OBzl)を濾過して、2回繰り返して、毎回ヘキサンとイソプロパノール(4.2/0/8)の混合液5 lを用いて洗浄する。常温空気で乾燥させる。収量1300グラム。
得られたBoc2-Tyr-Ala-Gly(OBzl)を、溶液の量が6 lになるようにエタノール5 lに溶解する。該溶液を水素化反応器に移す。水1.5 l に懸濁したパラジウム炭素 50 gを添加する。水素化する前に反応器を窒素でパージする。水素を2kgf/cm2まで圧縮し、循環ポンプを起動する。循環によって加熱が進む。温度が43℃以下に維持する。3時間でTLCコントロール。触媒を濾過する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度41℃で濾過液を蒸留する。DMF2 lに溶解して、ロータリーエバポレーターを使って、ロータリーベーンポンプの真空下にて温度41℃で1 lを蒸留する。DMF 1 lと酢酸エチル3.5 lを添加して、その後、ニトロフェノール 310gを酢酸エチル0.5 l及びDMF 0.3 lに添加する。-18℃まで冷却する。酢酸エチル0.8 l及びDMF 0.4 lにDCC 470gを溶解して溶液を調製する。-18℃まで冷却する。熱平衡に達した後、両方の溶液を混合して、常温で24時間放置する。沈殿した尿素を濾過して、2回繰り返して、毎回酢酸エチル2 lを用いて洗浄する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプ、次にオイルポンプの真空下にて温度41℃で濾過液を蒸留する。得られたオイルを、加温したイソプロパノールとヘキサンから結晶化する(以下の比率で)。Boc2-Tyr-Ala-Gly-ONPの0.6モルに対してイソプロパノールを0.8 l、ヘキサンを0.4 lを取り、沈殿が生じるまで攪拌する。沈殿したBoc2-Tyr-Ala-Gly-ONPを濾過して、2回繰り返して、毎回ヘキサンとイソプロパノール(1/2)の混合液5 lを使って洗浄する。収量1170グラム。
Boc2-Tyr-Ala-Gly-ONP 530gをDMF 1.2 lに溶解して、ウォーターバスで冷却しながら、H-Phe-Leu-Arg溶液の計算量 (1/1)に添加する。2時間攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて、ロータリーベーンポンプの真空下にて温度41℃でDMFを蒸留する。オイルを加温したイソプロパノール3.2 lに溶解して、加温したヘキサン4.5 lを数回に分けて、攪拌しながら添加する。該溶液が約40〜45℃まで冷却したとき、氷酢酸110gを添加する。2時間攪拌する。沈殿したBoc2-Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu-Argを濾過して、2回繰り返して、毎回ヘキサンとイソプロパノール(2/1)の混合液1.5 lを用いて洗浄する。常温空気で乾燥させる。収量700グラム。
Boc2-Tyr-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg 100gを、氷浴での冷却下、トリフルオロ酢酸180 mlに溶解する。完全に溶解した後、1時間攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて、ダイアフラムポンプの真空下にて温度41℃でトリフルオロ酢酸を蒸留する。残渣をジエチルエーテル1.5 lと混合し、濾過して、3回エーテルで洗浄する。ダイアフラムポンプの真空下にて温度35℃で6時間乾燥する。収量95グラム。
ダラルギン含有のスプレータイプ医薬組成物の調製は、ダラルギン溶液の調製とバイアルへの注入とを含む。
経鼻医薬組成物を調剤するために、温度が20〜25℃の注射用水50mlに、ヘキサペプチドを0.01〜3g(溶液の組成による)添加する。その後、得られた溶液の量を注射用水で100mlまで増やす。得られた溶液を、無菌条件で細孔直径が0.22 μmのフィルターに通しながら、膜濾過法によって殺菌する。不活性ガス環境下、ポリマー又はガラス製のバイアルに注入し、最終物が入ったバイアルを密栓する。
医薬組成物の調製工程の一部として、更に塩化ナトリウムを添加してもよい。そのため、温度が20〜25℃の注射水50mlに、攪拌しながら塩化ナトリウムを7〜11g(溶液の組成による)溶解する。その次に、攪拌しながらヘキサペプチドを0.01〜3g(溶液の組成による)添加する。その後、得られた溶液の量を注射用水で100mlまで増やす。得られた溶液を、無菌条件で細孔直径が0.22 μmのフィルターに通しながら、膜濾過法によって殺菌する。不活性ガスの環境下でポリマー又はガラス製のバイアルに注入し、最終物が入ったバイアルを密栓する。
また、経鼻医薬組成物の調製工程の一部として、更に塩化ベンザルコニウムを添加してもよい。そのために、温度が20〜25℃の注射用精製水50mlに、掻き混ぜながら塩化ナトリウムを7〜11g(溶液の組成による)及び、塩化ベンザルコニウム0.1〜0.2gを添加する。その次に、攪拌しながらヘキサペプチドを0.01〜3g(溶液の組成による)添加する。その後、得られた溶液の量を精製水で100mlまで増やす。得られた溶液を、無菌条件で細孔直径が0.22μmのフィルターに通しながら、膜濾過法によって殺菌する。不活性ガスの環境下でポリマー又はガラス製のバイアルに注入し、最終物が入ったバイアルを密栓する。
上記方法によって下記組成の医薬組成物が調製し得る。
下記に、抗ウイルス剤及び免疫調節剤としてのダラルギンの効果を確認する実験の結果を記載する。上記の実施例に記載された研究は、抗ウイルス剤、免疫調節剤及びインターフェロン誘導剤の臨床前の開発に関する現行の研究法規格の通りに行われた[17]。
MDCK細胞のモデルにインフルエンザウイルス株A/NewCaledonia/20/99(H1N1)を用いて、アルビドール薬剤との比較を行う。
濃度が10.0 mkg/mlのアルビドールの(ウイルス流行株の再生に対する)100%の抑制作用を考慮して、インフルエンザウイルスA型の同感染度の条件で該薬剤の抗ウイルス活性を比較するために、該濃度(水中)が選択された。
また、それぞれの薬剤に関し、ウイルス再生を50%に抑制する濃度(MIC50)を計算した。
表1に示したデータによれば、両方の物質がインフルエンザウイルス株A/NewCaledonia/20/99(H1N1)に対して高い坑ウイルス活性を持つことが見て取れる。ただし、ヘキサペプチドのほうが、溶液における極端に低い含有量の条件下、より低いMIC値を特徴とする。
マウス(n=40、BALB系の雌、平均体重は18〜22 g)を、エーテルでのマイルドな麻酔下でインフルエンザウイルス株A/Aichi/2/69 (H3N2)で経鼻経路を通じて感染させた。LD50 10を含有するウイルスの用量を予め確定した。この目的で、マウス5〜6匹からなるグループを、尿膜ウイルス及び一連の10倍希釈液(10-1から10-6まで)の50 μlの用量で感染させた。得られたデータに基づいて、LD50はウイルスの10-3希釈液であると確定した。次に、全てのマウスは10倍のLP50用量(50μl)で感染させた。
活性対照としてはアルビドールを選択した。ランダム(ランダム法にて)にマウスを10匹ずつ下記の4つのグループに分けた。
-対照群(生理食塩水)
-アルビドール群
-ダラルギン筋肉内注射群
-ダラルギン経鼻投与群
ダラルギン、アルビドール又はプラセボの用法:感染24時間前及び1時間前、感染後に5日間24時間ごと。ダラルギンは、1日用量として2 mg/kg筋肉内注射又は経鼻投与した。アルビドールは、胃管(経口経路)を通じて投与した。
推薦される筋肉内投与量(0.5 ml)又は経鼻投与量(0.01 ml)に達するよう、塩化ナトリウムの使用・不使用にて、ダラルギンを、実施例2のように必要な濃度まで希釈された医薬組成物として投与した。
治療中の動物及び対照の動物を毎日観察した。マウスの体重計測は、感染後3日目、5日目及び15日目に行った。
マウスのインフルエンザ性肺炎のモデルにおける化合物の化学療法的な活性を、平均寿命及び体重減少速度(対症群と比較して)という2つのクリテリアで評価した。
マウスの平均寿命は、MSD = ・f*(d -1)/nの数式で計算した。ここで、fはd日時点で死亡したマウス数である。生存したマウスもfに含まれ、その場合dは15となる。nはグループに含まれるマウスの数である。
マウスの体重計測は、感染後3日目、5日目及び15日目に行った。体重の減少又は増加は、マウス別に計算し、パーセンテージで表した。体重の100%とは、マウスの感染前の体重とされた。同じグループのマウスに関し、体重減少又は増加の平均パーセンテージを確定した。
対照群では、マウスの体重が最も減少したのは感染後の5日目である。比較される薬剤の投与群では、両方の対照群に比較して、体重減少が統計的に有意に少なかった。アルビドール投与群とダラルギン投与群の比較では、体重減少速度の有意な差がなかった。
対照群では、マウスの平均寿命が最短になり、8.5日だった。アルビドール又はダラルギンを使った治療は、マウスの平均寿命を11〜14日まで延長した。しかし、治療は、(プラセボに比べて)マウスの感染後の生存率を向上させる可能性を提供しつつも、マウスの死亡を完全に防止することができなかった(表2参照)。
該データは、ダラルギンの筋肉内又は経鼻の5日間の投与(用量は1日2 mg/kg)が、プラセボに比べてインフルエンザ性肺炎に起因するマウスの死亡率を低下させ、体重減少を軽減することを示す。また、ダラルギンは、アルビドールに比べて、平均寿命の延長及び生存率の上昇に関し、より高い効果を示した。ダラルギンの筋肉内投与と経鼻投与は、抗ウイルス活性に関して類似の結果を示した。
本研究では、1998年にイワノフスキーD.I.記念ウイルス学研究所から入手した、連邦国営施設「ロシア連邦国防省の第48中央研究所・ウイルス学センター」の支所の特殊蒐集に保管されているアデノウイルス5型を使用して実施した。
密度が200〜250千/mlであるHeLa培養細胞(子宮頸癌腫の細胞)を使用した。ウシ血清をそれぞれ7.5%及び2%含有するハンクス溶液に基づく半合成培地を使用した。48時間のHeLa培養細胞の単層をアデノウイルス5型で感染させた(1細胞当たり、TCID50:0.01)。その後、培養細胞の単層を37±0,5℃の条件で96時間インキュベートした。
薬剤の抗ウイルス効果を、HeLa培養細胞の形成された単層にウイルスを入れたときの、HeLa培養細胞におけるウイルスの細胞変性効果(CPE)の抑制によって評価した。
試験薬剤の有効性基準は、CPEの検出頻度及び抑制係数(Ki,%)である。抑制係数を次の通りに計算した。抑制係数Kiは、100*(Cc−Ct)/Cc(ここで、Cc及びCtは、それぞれ、対照検体におけるウイルス感染力価及び試験検体におけるウイルス感染力価である)である。
細胞の単層をアデノウイルス(1細胞当たり、TCID50:0.01の用量、100、20と10 μ/ml濃度)で感染させる24時間前にダラルギンを投与した場合、本薬剤はほぼ完全に細胞をウイルスの細胞変性効果から保護した。10 μg/mlの濃度では、薬剤の防御効果が40.0%となった。感染の24時間前にダラルギンを維持培地に投与した場合、感染の2時間後に投与した場合に比べて、本薬剤の防御効果は10〜20%向上した。
従って、ダラルギンの投与は、HeLa細胞の単層培養細胞においてアデノウイルス5型の再生を抑制し、該結果は、アデノウイルス感染に対する本薬剤の抗ウイルス効果を裏付ける(表3参照)。
全てのウイルス性感染において、早期サイトカイン反応の一部としてインターフェロンが産生される。それらは、ウイルス遺伝子の転写及び翻訳を抑制する一連の酵素をリボソームに生成させ、ウイルス再生を抑制する。ウイルスに感染された変性細胞は、ナチュラルキラー細胞及び細胞傷害性リンパ球の助力で排除される。これにより、インターフェロンα及びインターフェロンβの効果により、感染されていない細胞の抗ウイルス防御が活性化される。従って、内因性インターフェロンの無毒誘導剤及び、その生成の促進方法の検索は、主たる興味であり、医学ウイルス学にとって重要な課題である[18、19]。
比較薬剤として、インターフェロン誘導活性を持つ抗ウイルス剤であるアルビドールを選択した。
実験は、CBA х C57BI/6系のマウス(雄、体重20〜25 g)を40匹用いて行われた。マウスをランダム化して、10匹ずつ下記の4つのグループに分けた。実薬群(ダラルギン投与群とアルビドール投与群)が2つ及び、対照群が2つであった。対照群の一つは、初期段階(試験前)のインターフェロンレベルを、もう一つの対照群は、プラセボ(生理食塩水)の投与24時間後のインターフェロンレベルを決定するために使用され、条件の同様性を確保した。
マウスは、自然な明暗サイクルを備えた防音室に置いてあるケージに入れられ、気温は20〜22℃維持され、餌及び水をad libitumで与えられた。
ダラルギンを1 mg/kgの用量で投与した。上記用量はヒトの場合5〜6mgに相当する。
アルビドールを、事前に調剤された1%のデンプンゲルを用いた懸濁液として胃内投与した。
統計解析は、様々な試験に関してボンフェローニ補正を用いて実施した。
マウスの血清内のインターフェロンαレベルを、薬剤投与の24時間後に測定した。インターフェロンの定量測定のための血液採取は、ネンブタール麻酔(60 mg/kg)の下で心臓から行った。採取した血液検体を、凝固するために2時間常温で放置した。血清を遠心分離法で分離し、プール化し(1つのプール当たりマウス2匹)、冷凍して、測定をする時間まで‐20℃で保管した。インターフェロンレベルを測定するために、市販の、VeriKine(登録商標)製(米国)の酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットを使用した。ELISAは、試薬セットの製造者によるマニュアルにて推奨された希釈剤を使用しながら、プール化された血清を2倍希釈した後で行った。試料及び希釈したスタンダードを、ダブル化してプレートに載せた。固相免疫アッセイにおいて、分析対象物質は結合部位(エピトープ)が2つある抗原(Ag)であり、認識試薬は2種類のモノクローナル抗体(Ab)である(サンドイッチELISA法)。1種類の抗体は、固相に固定され、液相にある分析対象物質分子の一つのエピトープと結合する。2種類目の抗体は、ビオチンとの結合にあり、分析対象物分子の二つ目のエピトープと結合する。標識剤は、ストレプトアビジンHRPコンジュゲートである。認識系では、テトラメチルベンジジン(TMB)が基質として使用された。結合したペルオキシダーゼの活性を、Picon製のUNIPLAN(登録商標)の免疫測定分析器で測定した(波長450 nm)。
対照群は、プラセボ(生理食塩水)投与の前後、インターフェロンレベルの差を示さなかった。アルビドール投与の24時間後に採取された血清の検体には、インターフェロンαレベルのある程度の上昇が発見されたが、不確実である。
また、ダラルギン投与群は、対照群及びアルビドール投与群(p<0.001)に比べても、インターフェロンαレベルの産生の有意的な増加を示した(図1)。
ナチュラルキラー細胞とは、表現型CD3-CD16+CD56+の大形顆粒リンパ球で、標的細胞を事前感作なしで識別して、殺すことができる。それは、特に、抗腫瘍免疫の機能及び、細胞内寄生菌による感染の際に最重要になる。
ナチュラルキラー細胞の機能性活性に対するインビトロでのダラルギンの影響を評価する際に、健康な献血者の末梢血単核細胞の懸濁液から該細胞を得た(n=20)。
ナチュラルキラー細胞の機能性活性を、細胞障害反応(ナチュラルキラー細胞は骨髄芽球様株細胞及びリンパ芽球様株細胞を溶解できる)に基づいて放射分析法で測定した。これを実施するために、転培養から2日目に、K-562 の骨髄芽球様株細胞の濃度を106/mlにして、用量が細胞懸濁液の3 μCi/mlの3H-ウリジンと共に37℃で1時間培養した。次に、培養後、放射ラベルを除去するために、199培地で3回洗った。
細胞傷害反応は、200 mlの量で、96穴丸底プレートを用いて行った。そのため、献血者の末梢血からの標識された標的細胞を100 μlと単核細胞(エフェクター細胞)を100μl、各希釈ごとにトリプレットで1:50の割合にして混合した。
一つのケースでは、エフェクター細胞と標的細胞をプレートに適用した後、ダラルギンを添加した(モル濃度5*10-8 М、約0.036 μg/ml)。対照試料には薬剤を添加しなかった。放出された標識を測定するために、標的細胞に同量のトリトンX-100を添加した。その後、プレートをCO2培養装置に入れ、37℃で24時間温置した。そして、ガラス繊維フィルターに移し、洗浄し、乾燥して、蛍光液が入っているバイアルに注入し、ベータ粒子測定器で放射性を測定した。細胞傷害指数(CI)を次の数式で確定した。細胞傷害指数は、((A-B)/(C-B))*100%である。ここで、Aはエフェクター細胞の存在下での標的細胞の放射性であり、Bは標的細胞をトリトンX-100処理した後の残留放射性であり、Cはエフェクター細胞の非存在下での標的細胞の放射性である。
図2に示すように、実験結果は、ナチュラルキラー細胞に対するダラルギンの免疫向性ポテンシャルを示す。
現在、ダラルギンは、人間のための医学的適用(1回用量は1〜5 mg)[20]が承認され、マウスのために換算すると、約0.2〜1 mg/kgとなる。従って、マウスの腹腔内滲出液の食細胞のモデルにおいて薬剤の効率を研究するための用量を0.2 mg/kgとした。また、食細胞の機能性活性に対する薬剤投与経路の可能な影響の研究も重要である。
薬剤の免疫調節活性を研究するために、顕微鏡法を適用した。試験はBALB系のマウスを雄60匹(体重18〜22 g)で行った。マウスを均等に6つのグループ(それぞれに10匹ずつ)に分けた。2つのグループは対照群とした。実薬投与群は、ダラルギンの筋肉内又は経鼻投与された(1回用量は0.2 mg/kg)。試験薬剤の投与日の翌日、マクロファージ及び好中球の抽出を行った。
好中球を蓄積するために、マウスに化学誘引物質として10%ペプトン溶液の3〜4 mlの腹腔内投与をした2時間後、クロロホルムを用いて安楽死させた。その後、無菌条件で解剖した。腹腔内からスポイトで液体を吸い上げ、試験管に入れ、10分間、回転数1000rpmで遠心分離を行った。その後、沈殿物を再懸濁させて、好中球の濃度を2.5 百万/mlにした。
マクロファージを単離するために、マウスをペプトン投与から3日目に安楽死させた。そして、10%ウシ胎児血清と共に199培地を3〜4 ml腹腔内に投与して、この液体を吸い上げた。
事前にプールマウス血清によってオプソニン化された(37℃、10分間)Staph. aureus細菌(Aタンパク質を含有しない株)を、同量の食作用細胞の懸濁液に10:1の比率(即ち25 百万/ml)で添加した。培養後、塗抹標本を作った(ロマノフスキー・ギムザ染色)。
好中球の食作用活性を、食作用指数及び食細胞数の2つのクリテリアで評価した。マクロファージの機能性活性を、顕微鏡法と、活性化状態でニトロブルーテトラゾリウム(NBT)を吸収する能力とによって評価した。
該データは、ダラルギン(0.2 mg/kg)がペプトンによって遊離されたマウスの好中球の食作用活性を増やす能力を持つことを示した。投与経路による効果の相違は発見されなかった。腹腔内滲出液のマクロファージのためにも、ニトロブルーテトラゾリウムを還元する能力の強化に伴う、食作用に対するダラルギンの刺激的な影響が発見された。投与経路による相違は見られなかった(表4参照)。
従って、ダラルギンは非特異的免疫の食作用部分に刺激的な影響を与える。
サイトカインIL-1(インターロイキン‐1)、IL-6(インターロイキン‐6)及び腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の合成に対するダラルギンの影響の評価は、健康な献血者の末梢血単核培養細胞を用いたin vitro試験によって行われた(n=20)。炎症誘発性サイトカインの誘導のために、腸内細菌目細菌の多糖刺激を行った。
単核細胞の懸濁液を作るために、血液を1:2の割合で199培地を用いて希釈して、Ficoll-Paque媒体に塗り重ねて(d=1,077 g/cm3)、40分間、400gで遠心分離を行った。相の界面にできる、単核細胞を含有する白色のリングを丁寧にスポイトで吸い上げ、10分間の遠心分離(200g)によって、199培地で2回洗浄した。培地で沈殿物を再懸濁させ、Goryayev血球計算盤でカウントして、必要な濃度にした。
多糖及び単核細胞の懸濁液を有する試験サンプルに、ダラルギンを添加した(モル濃度5*10-8 М、約0.036 μg/ml)。対照サンプルには薬剤を添加しなかった。
血清におけるサイトカインの定量をtwo-site ELISAを用いて実施した。
図3に表示される結果は、リポ多糖によって誘導されたIL-6、IL-1及びTNF-αの産生に対するダラルギンの有意な抑制効果を示している。炎症誘導性サイトカインの産生程度は、100%とみなされた対照検体における含有の比率として示される。
従って、試験対象のヘキサペプチドが抗ウイルス及び免疫調節特性を有することを認識すべきである。自然免疫及び獲得免疫の細胞の活性を調節する。ダラルギンは、免疫の食作用部分(マクロファージと好中球)及びナチュラルキラー細胞の活性を高める。また、薬剤は内因性インターフェロンの産生も促進する。
その他、ダラルギンは、炎症誘導性サイトカイン(IL-1、IL-6、TNF-α)の過剰分泌を抑制する能力を発揮しながら、中毒を軽減し、その他の炎症カスケードの事象を制御することができる。
従って、本医薬組成物は、1日当たりの用量2 mg/kgでダラルギンの経鼻投与をされたマウスを使った試験において抗ウイルス活性を発揮した。上記用量は、人間の場合は1日当たりの用量10 mgに相当する。
人間のための投与の場合、1回の経鼻投与用の溶液用量は、各鼻腔1〜2滴(合計で2〜4滴)、すなわち0.1〜0.2mlとなる。
行った実験に基づいて、経鼻投与用の医薬組成物のヒト当量濃度が0.01〜30 mg/ml(0.01〜3%のダラルギン溶液)であるという結論が出される。
本医薬組成物は、経鼻投与の際に筋肉内投与と同様な抗ウイルス効果及び免疫調節効果を特徴とするので、特に臨床適用のために重要である。
Claims (9)
- 急性ウイルス性呼吸器疾患(ARVI)を治療するための、チロシル-D-アラニル‐グリシル‐フェニルアラニル‐ロイシル‐アルギニンヘキサペプチド又はその医薬上許容される塩を含有する経鼻医薬組成物の使用。
- 前記疾患は、インフルエンザである、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬上許容される塩は、チロシル-D-アラニル‐グリシル‐フェニルアラニル‐ロイシル‐アルギニン‐ジアセタートである、請求項1に記載の使用。
- 前記経鼻医薬組成物は、有効成分としてチロシル-D-アラニル‐グリシル‐フェニルアラニル‐ロイシル‐アルギニンヘキサペプチド又はその医薬上許容される塩を0.01〜3質量%で、残りは添加剤という割合で含有する、スプレーの形態にて調剤されたものである、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、チロシル-D-アラニル‐グリシル‐フェニルアラニル‐ロイシル‐アルギニンヘキサペプチド又はその医薬上許容される塩及び添加剤を、ヘキサペプチドは0.01〜3質量%、残りは水という割合で含有する、請求項4に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、チロシル-D-アラニル‐グリシル‐フェニルアラニル‐ロイシル‐アルギニンヘキサペプチド又はその医薬上許容される塩及び添加剤を、ヘキサペプチドは0.01〜3質量%、塩化ナトリウムは7〜11質量%、残りは水という割合で含有する、請求項4に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、チロシル-D-アラニル‐グリシル‐フェニルアラニル‐ロイシル‐アルギニンヘキサペプチド又はその医薬上許容される塩及び添加剤を、ヘキサペプチドは0.01〜3質量%、塩化ナトリウムは7〜11質量%、塩化ベンザルコニウムは0.1〜0.2%、残りは水という割合で含有する、請求項6に記載の使用。
- 前記医薬組成物は、添加剤として塩化ナトリウム及び水を、塩化ナトリウムは9質量%、水は90質量%という割合で含有する、請求項1の使用。
- 前記医薬組成物は、水として注射用水又は精製水を含有する、請求項5〜8のいずれかに記載の使用。
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