JP2021509666A - 腸溶ポリマーバリアを有する水溶性および脂溶性微量栄養素安定化粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、Aaron Anselmo、Xian Xu、Wen Tang、Robert S. LangerおよびAna Jaklenecによる2018年1月4日出願の米国仮出願第62/613,485号「STABLE VITAMIN A AND IRON SUPPLEMENTAL PARTICLES」の利益を主張するものであり、これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「pH感受性」は、本明細書で使用される場合、一般に、その溶解特性がpH依存性である、ポリマーなどの材料を指す。
1つまたは複数の微量栄養素、例えば鉄補給剤、例えば硫酸鉄、水溶性ビタミン、例えばビタミンCおよびビタミンBのメンバー、ならびに脂溶性または油溶性ビタミン、例えばビタミンA、DおよびEを含有する微粒子製剤を開発した。これらは、処理中の酸化および生物活性の喪失に抵抗し、湿気および調理温度に対して抵抗性がある。その粒子は、1つまたは複数の腸溶ポリマー、例えば規定されたpH範囲で分解/溶解し、カプセル化微量栄養素を放出するpH感受性ポリマーを含む。好ましいpH感受性ポリマーは、胃内に見出される通りの低pH、例えばpH1〜3、好ましくは1〜2で放出する。
A.微量栄養素
デンプン
脂溶性のpH感受性ポリマーをデンプンタイプの材料に噴霧乾燥させることにより、凝集が防止され、微粒子のサイズおよび形状が維持されることが発見された。好ましい材料は、食品グレードのデンプンである。
ヒアルロン酸またはその誘導体、およびビタミンCの2つの材料は、鉄補給剤を安定化して、酸化を防止することが見出された。一部の形態では、これらは、1:4〜1:10の間の鉄:ヒアルロン酸の好ましい比で添加される。一部の形態では、鉄補給剤は、ヒアルロン酸によって形成された微粒子によってカプセル化される。
1つまたは複数の生体適合性の親水性または両親媒性ポリマーは、水溶性微量栄養素、例えばビタミンB9およびB12をカプセル化するためのマトリクスとして使用することもできる。好ましくは、マトリクスポリマーは、水溶性である。適切なマトリクスポリマーには、それに限定されるものではないが、多糖類、例えばヒアルロン酸またはその誘導体、コラーゲン、および加水分解コラーゲン、例えばゼラチンが含まれる。マトリクスポリマーの微粒子を作製して、水溶性微量栄養素をカプセル化することができる。このような微粒子は、1つまたは複数のpH感受性の熱的に安定な生体適合性ポリマーによって、さらにコーティングまたはカプセル化することができる。
微量栄養素は、1つまたは複数のpH感受性の熱的に安定な生体適合性ポリマーでコーティングまたはカプセル化される。一部の形態では、微量栄養素を、第1のマトリクス(例えば、ヒアルロン酸またはゼラチンによって形成されたもの)に分散させて、微粒子を形成する。このような微粒子は、1つまたは複数のpH感受性の熱的に安定な生体適合性ポリマーによって形成された第2のマトリクスによってさらにコーティングまたはカプセル化される。ポリマーの溶解度は、適切なポリマーを選択することによって胃腸管における望ましい放出点が達成され得るように、pH依存性である。例えば、胃内での放出が望ましい場合、pH感受性ポリマーは、理想的には、3未満、好ましくは2未満、例えば1〜2のpHで溶解する。他の実施形態では、小腸での放出が望ましい場合があり、この場合ポリマーは、十二指腸のpH(pH6〜6.5)または小腸のpH、例えば6〜8、より好ましくは7〜8で溶解する。農業への適用、例えば、ウシ、ヒツジおよびヤギのような反芻動物へのミネラル補給剤では、第一胃内で放出を達成するために、pH5〜6の間での放出が望ましい。
1つまたは複数の微量栄養素をカプセル化する粒子は、塩、糖、または他のコーティング材料、好ましくは塩、好ましくは動物、例えばヒトによる消費に適した塩でコーティングされ得る。例示的な塩として、それに限定されるものではないが、塩化ナトリウムおよび/または塩化カリウム、塩化マグネシウム、ヨウ化カリウム、リン酸塩、およびそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、コーティングの厚さは、約1オングストローム〜数百ミクロンである。一部の実施形態では、コーティングの厚さは、約5〜約200ミクロン、好ましくは約10〜約100ミクロン、より好ましくは約10ミクロン〜約75ミクロン、最も好ましくは約20ミクロン〜約50ミクロンである。塩は、精製することができ、または不純であってよく、塩水または汽水の蒸発によって得られた塩などであってよい。塩の濃度は、粒子の約10重量%〜約80重量%、好ましくは約10重量%〜約70重量%、より好ましくは約20重量%〜約60重量%、最も好ましくは約40重量%〜約60重量%であってよい。
水溶性微量栄養素をpH感受性ポリマー材料内にカプセル化するためのプロセスは、図1Aに示されている(すなわち、2ステップ法)。脂溶性微量栄養素をpH感受性材料内にカプセル化するためのプロセスは、図1Bに示されている(すなわち、1ステップ法)。これらのプロセスは、実施例でより詳細に記載される。
1つまたは複数の微量栄養素をカプセル化する微粒子を作製するための一般的なマイクロカプセル化技術には、それに限定されるものではないが、噴霧乾燥、界面重合、熱溶融カプセル化、相分離カプセル化(自然発生的乳化マイクロカプセル化、溶媒蒸発マイクロカプセル化、および溶媒除去マイクロカプセル化)、コアセルベーション、低温キャスティング、位相反転ナノカプセル化、および遠心微粒化(例えば、スピニングディスク微粒化)が含まれる。
1つまたは複数の微量栄養素をカプセル化する微粒子は、Mathiowitzらの米国特許第6,620,617号に記載されている噴霧乾燥技術によって作製することができる。この方法では、微粒子を形成する化合物(「カプセル化材料」、「粒子形成化合物」、または「粒子形成ポリマー」とも呼ばれる)は、溶媒系、例えば水性媒体(例えば、水)、有機媒体(例えば、塩化メチレン)、または溶媒媒体混合物(例えば、水およびtert−ブチルアルコールの混合物)に溶解される。前述の溶媒系には、微粒子に組み込まれる公知の量の1つまたは複数の微量栄養素が、懸濁されるか(不溶性微量栄養素の場合)または同時溶解される(可溶性微量栄養素の場合)。好ましくは、微量栄養素は、溶媒系に同時溶解する。溶液または分散物を、圧縮ガス流によって駆動される微粒子化ノズルを介して送り出し、得られたエアロゾルを、空気の加熱サイクロンに懸濁させて、微小液滴から溶媒を蒸発させて粒子を形成する。
遠心微粒化(「回転微粒化」とも呼ばれる)では、ノズルによって、スピニングカップまたはディスクの中心に流体を導入する。遠心力によって流体がディスク端部に運ばれ、端部から流体が放散する。液体は、間膜(ligament)またはシートを形成して、それが微細な液滴に***する。微細な液滴は、空気および/または医薬賦形剤、例えば粉末化デンプンに曝露されることにより、固化して微粒子を形成することができる。遠心微粒化、特にスピニングディスク微粒化の方法は、例えば、SparksおよびMasonの米国特許第4,675,140号、ならびにPCT特許出願WO2012/075309に記載されている。一部の形態では、pH感受性ポリマーベースの微粒子は、遠心微粒化、例えばスピニングディスク微粒化によって形成される。例えば、pH感受性ポリマーを、最初に、有機溶媒、例えば塩化メチレンに溶解させる。組み込まれる1つまたは複数の微量栄養素、例えば脂溶性ビタミン、HA−Fe微粒子、および1つまたは複数の水溶性微量栄養素を含有する微粒子を、表面活性剤、例えばTween(登録商標) 80の存在下で、ポリマー溶液中で混合し、またはポリマー溶液に溶解させる。次に、得られたエマルションを、pH感受性ポリマーベースの微粒子を生成するための条件下でスピニングディスク微粒化装置に導入し、それによって微量栄養素をカプセル化する。
鉄補給剤を含有する鉄粒子は、当技術分野で公知の技術、例えば製粉を使用して調製することができる。鉄補給剤、好ましくは硫酸鉄(FeSO4)、または鉄補給剤の鉄粒子は、ヒアルロン酸もしくはその誘導体などの材料と、好ましくは約1:4〜1:10の間の比の鉄:HAで混合され、またはビタミンCと混合され、かつ/または鉄補給剤の酸化を防止するための腸溶ポリマーでカプセル化される。次に、混合物を、pH感受性ポリマー、好ましくはEUDRAGIT(登録商標)、最も好ましくはEPOの溶液に分散させる。好ましい形態では、pH感受性ポリマーの溶液のための溶媒は、有機溶媒、例えば塩化メチレンである。鉄補給剤をカプセル化するpH感受性ポリマーベースの微粒子は、1ミクロン〜1mmの間、最も好ましくは平均150ミクロンの粒子を生成する条件下で、マイクロカプセル化技術、例えば噴霧乾燥およびスピニングディスク微粒化によって作製される。
脂溶性微量栄養素、例えば脂溶性ビタミンは、図1Bに示される通り、1ステップ法によって微粒子にカプセル化することができる。
水溶性微量栄養素、例えば水溶性ビタミンおよび微量ミネラルは、図1Aに示される通り、2ステップ法によって微粒子にカプセル化することができる。
水溶性および脂溶性微量栄養素の同時カプセル化は、図1Aに示されるものに類似の2ステッププロセスを使用して実施することができる。1つまたは複数の水溶性微量栄養素、例えば水溶性ビタミンおよび微量ミネラルは、最初に、親水性または両親媒性マトリクスポリマー、例えばHA、ゼラチン、およびその誘導体によって形成された微粒子にカプセル化される(第1のステップ)。水溶性微量栄養素が、鉄補給剤、例えば硫酸鉄であるか、またはそれを含有する場合、鉄補給剤の酸化を回避するためにビタミンCが含まれてよく、あるいは、HAまたはその誘導体を、マトリクスポリマーとして使用して、微粒子を形成することができる。
一部の形態では、1つまたは複数の微量栄養素のコーティングまたはカプセル化は、押出しを使用した後、必要に応じて製粉することによって達成することができる。押出しは、溶媒を用いない/非水性プロセスである。噴霧乾燥と比較して、この方法は、ハイスループットを達成することができ、利用性がより高い。押出しは、固体繊維を作製することができ、その後それを製粉して、粉末化生成物を得ることができる。
微量栄養素は、マイクロカプセル化技術、例えば噴霧乾燥およびスピンディスク微粒化を使用して、pH応答性ポリマー内にカプセル化される。粒子中の微量栄養素の放出動態は、ポリマーが溶解するpHおよびコーティング厚さなどの様々な因子に依存して変わる。一部の実施形態では、コーティングの厚さは、約1オングストローム〜数百ミクロンである。一部の実施形態では、コーティングの厚さは、約5〜約200ミクロン、好ましくは約10〜約100ミクロン、より好ましくは約10ミクロン〜約75ミクロン、最も好ましくは約20ミクロン〜約50ミクロンである。
1つまたは複数の微量栄養素をカプセル化する微粒子は、当技術分野で公知の技術を使用して、1つまたは複数の塩(または他のコーティング材料)でコーティングすることができる。好ましい方法は、流動床を使用する。他の適切な技術には、ポリマージャケット上での塩の結晶化、ならびに湿式および乾式塩製造技術が含まれる。塩でコーティングされた最終的な粒子の直径は、変わり得るが、典型的に約500ミクロン〜約1000ミクロン(1mm)である。
製剤、例えば強化塩製剤は、食品の調製および調理中に使用するためにパッケージされ、流通させることができる。製剤は、小麦粉および他の食物を強化するための塩コーティング(または他のコーティング)を伴わずに使用することができる。製剤は、液体および固体滅菌に耐えることができ、それによって、飲料、液体食品、または固体食品の調製に有用となる。
材料および方法
この研究は、調理中のMNの安定性を改善すると同時に、胃内環境でのペイロードの放出を制御することができる、MPベースのMN送達系を開発するために行った。MNの放出プロファイルおよび熱安定性を、in vitroで研究し、ポリマー性MPの溶解をマウスで調査し、最後に、鉄強化粒子の吸収を、ヒト被験体で評価した。動物研究は、マサチューセッツ工科大学(MIT)の動物管理委員会によって承認され、David H.Koch Institute for Integrative Cancer Researchで実施された。ヒト被験体を含む臨床研究は、MITのCommittee on the Use of Humans as Experimental Subjects(ヒト研究1:COUHES番号1502006932、ヒト研究2:COUHES番号1801201448/1801201448A001)およびETH Zurichの倫理委員会の両方によって承認され、ETH Zurich(ヒト研究1:KEK−ZH−Nr.2015−0094、ヒト研究2:KEK−ZH−Nr.2017−01624)で実施された。すべてのヒト被験体には、インフォームドコンセントが提供された。これらの研究は、ClinicalTrials.govに、ヒト研究1では識別番号NCT02353325で、ヒト研究2ではNCT03332602で登録された。ヒト研究1で使用した粒子は、MITで生成し、ヒト研究2で使用した粒子は、San Antonio、TXのSouthwest Research Institute(SwRI)で生成した。
HA−MPを、改変逆乳化技術を使用して製剤化した(Jha, et al., Controlling the adhesion and differentiation of mesenchymal stem cells using hyaluronic acid−based, doubly crosslinked networks. Biomaterials 32, 2466−2478 (2011))。特定のポリマー、溶媒および界面活性剤、ならびに微量栄養素に関して記載するが、これらは、他の材料の代表的なものであり、ごく日常的な最適化により使用することができると理解される。
EPO−MPを、改変O/W乳化法(Kemala, et al., Arabian Journal of Chemistry 5, 103−108 (2012))によって調製した。微量栄養素を、1ステップ(図1A)または2ステップ(図1B)乳化プロセスを使用して、EPO−MPに個々にカプセル化した。特定のポリマー、溶媒および界面活性剤、ならびに微量栄養素に関して記載するが、これらは、ごく日常的な最適化により使用することができる他の材料の代表的なものであると理解される。
3つの異なる顕微鏡的方法、すなわち、光学顕微鏡法(Olympus MX40)、走査電子顕微鏡法(JEOL 5910 SEM)、および共焦点顕微鏡法(Zeiss LSM 700共焦点レーザー走査型)を使用して、MPのサイズ、形態、および横断面を特徴付けた。乾燥MPを、Pt/Pdでコーティングした後、SEMイメージングを行った。色素標識HA−MPを、共焦点顕微鏡によって、420〜475nmのバンドパスフィルタを用いて、励起波長405nmで可視化した。記録された平均粒子直径を、SEM画像からの少なくとも20カウントの粒子に基づいて、ImageJを使用して推定した。
ビタミンB2、B3(ナイアシン)、B9(葉酸)、B12、AおよびDを、HPLC(Agilent 1100、Agilent Technologies、Santa Clara、CA)によって、C−18カラム(Acclaim(商標)PolarAdvantage II、3μm、4.6×150mm)を使用して分析し、フォトダイオード検出器によってそれぞれ265、265、286、550、325、および264nmで検出した。鉄、ビオチン、亜鉛およびビタミンCを、BioVision比色アッセイキットによって分析し、ビタミンB7(ビオチン)を、Sigma比色アッセイキットによって分析した。ヨウ素を、288nmにおけるUV−Vis吸光度を使用して測定した。
MPからの微量栄養素の放出プロファイルを、3つの異なる環境で研究した。
(a)室温の水、
(b)100℃の沸騰水、および
(c)37℃のSGF(pH1.2)。
乾燥微量栄養素負荷MPを、水に分散させ、次に100℃で2時間加熱した後、4000rpmで5分間遠心分離した。上清およびMPの両方における、化学的に安定なMNを、前述の通りの方法を使用して定量化した。安定性パーセンテージは、MP中のMNの実際の負荷含量に対してHPLCによって決定される通りの加熱後の安定なMNの比に等しい。非カプセル化形態の試料については、水に溶解させるか(水溶性ビタミン、例えばビタミンB9およびB12)、または水に分散させた(脂溶性ビタミン、例えばビタミンAおよびD)後、2時間加熱した。鉄負荷HA−EPO−MPを水に分散させ、次に100℃で2時間加熱し、前述の通り、第一鉄および第二鉄含量について分析した。
粒子合成および特徴付け
水溶性MN(図1A)および脂溶性MN(図1B)について、物理的および化学的に別個のMNに関する製剤化の課題に対処するために、別々の乳化ベースのカプセル化手法を開発した。カプセル化マトリクスのためのポリマーの選択は、最終的に性能を決定し、したがって、MP強化物(fortificant)の潜在的な影響を決定する。MPの外側マトリクスは、胃の酸性条件での急速な分解およびその後のペイロード放出を容易にする、食品グレードのpH応答性のメタクリレートベースのコポリマーであるEUDRAGIT(登録商標)EPOからなる。酸性条件でのMP分解は、胃内でペイロードの放出を達成して、適切な腸管吸収を確保するために必須である。中性条件でのMP安定性は、しばしば見落とされる強化物の要件であり、この要件が達成されると、MNを分解させ、したがって強化によって得られる健康上の利益を最小限に抑えるおそれがある調理条件(例えば、沸騰水中)における早すぎるペイロード放出が防止される。
脂溶性および水溶性微量栄養素の個々のカプセル化および放出
多くの微量栄養素、例えばビタミンAおよび鉄は、高温、湿気、紫外線、または酸化性化学物質に対して感受性であり、これらは、酸化状態では分解または変化をもたらし、したがって摂取後の吸収を制限するおそれがある。したがって、EPOカプセル化が、これらの課題に対する微量栄養素の安定性の改善において演じる役割を、個々にカプセル化した製剤について調査した。微量栄養素ペイロードの保護を、沸騰水に2時間曝露し、それによってペイロードを高温および多湿に曝露した後、調査した。カプセル化脂溶性微量栄養素であるビタミンAおよびDでは、沸騰水条件に2時間曝露した後、非カプセル化対応物と比較して、それぞれ5倍および18倍を超えて増強された回収が観察された(図4A)。同様に、水溶性ビタミンCおよびB2は、非カプセル化対照と比較して回収の著しい増強を示したので、カプセル化によって両方の水溶性ビタミンは沸騰中に保護された(図4A)。
さらに2ステップ手法を使用して、ステップ1で導入した4種のビタミン、水溶性ビタミンB12およびB9(葉酸)の同時カプセル化を可能にして、ビタミンB12および/またはビタミンB9をカプセル化するHA−MPを形成した。これらのHA−MP、ならびに脂溶性ビタミンAおよびDを、EPOと一緒に油相に添加した後、O/W乳化を行った(図5A)。同時カプセル化粒子を、SGFにおけるそれらの放出、ならびに室温水および沸騰水における安定性について試験した。調理中の加熱は、MNを分解し、それによってそれらの吸収および代謝を制限することが公知である。カプセル化EPOマトリクスは、ビタミンAのEPO−MPおよび鉄負荷HA−EPO−MPと同様に、37℃のSGF中、同時カプセル化されたペイロードの急速な同時放出を容易にした(図5B)。これらのペイロードは、安定なままであり、室温の水中でMNのいずれについても放出しなかった(図5C)。同時カプセル化MNの3つ(ビタミンB12、A、およびD)は、水中沸騰条件下で2時間後に、それらのペイロードの<5%を放出した(図5D)。しかし、放出B9およびカプセル化B9の両方の安定性は、これらの条件の影響を受けないにもかかわらず、個々にMN負荷された粒子とは異なり、ビタミンB9の約25%が、水中沸騰条件下で2時間後に放出された(図5D)。これらの結果は、微量栄養素をモジュラー方式(modular manner)で同時カプセルするために使用されるEPOのMP系が、沸騰水中で2時間の保持をもたらし、37℃のSGF中でバースト放出を可能にすることを示している。
材料および方法
マウスにおけるDiR負荷EPO−MPの溶解研究
8〜12週齢の雌SKH1−Eliteマウス(Crl:SKH1−hr)を、Charles River Laboratoriesから購入した。マウスに、食品に関係する自己蛍光を低減するために、アルファルファを含まないバランス食(Harlan Laboratories、AIN−76A)を10日間与えた後に処置した。
トリチウム標識パルミチン酸レチニル(American Radiolabeled Chemicals,Inc.)を使用して、吸収されたビタミンAの血中量を検出した。放射標識VitA−EPOのMPを、前述のO/W乳化法によって調製した。雌Wistarラット(約250g)を、Charles River Laboratoriesから購入した。ラットを、(i)遊離ビタミンAおよび(ii)VitAのEPO−MPの2つの群に分けた。遊離群では、ビタミンAが可溶化できるように、ビタミンAを4%v/vエタノール/水混合物で送達した。VitAのEPO−MPを水に分散させ、ボルテックスして、懸濁物を形成した。各ラットに、エタノール/水混合物またはすべて水のいずれか350μL中、その遊離形態またはカプセル化MPのいずれかのビタミンA10μCiを、経口胃管栄養法により与えた。シリンジおよび胃管栄養針内の残留ビタミンAを保存し、シンチレーションカウンターによって定量化して、ラットごとの実際のT−RPの給餌量を算出した。0.5、1、2、3、4、5、6時間目に、ラットをイソフルランで麻酔し、外側尾静脈から血液200μLを収集した。試料の放射能を、液体シンチレーション計数によって、Tri−Carb 2810 TR液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。VitAのEPO−MP中のビタミンAの負荷を算出するために、MPを、最初にジクロロメタン1mLに溶解させ、次に溶液5μLを、Ultima Gold(商標)F液体シンチレーションカクテル(PerkinElmer Inc.)10mLと混合した。血液(200μL)を、推奨プロトコールに従ってSOLVABLE(商標)(PerkinElmer Inc.)に溶解させ、次に、溶解させた血液1mLを、試料溶液としてのHionic−Fluor液体シンチレーションカクテル10mLに添加した。
マウスにおけるDiR負荷EPO−MPの溶解研究
in vivoでのEPO−MP溶解を確認するために、雌SKH1−Eliteマウスを使用して、EPO−MPカプセル化NIR蛍光色素DiR(1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−テトラメチルインドトリカルボシアニンヨージド)をモデルペイロードとして使用し、ペイロード放出を追跡した。DiR負荷EPO−MPを経口胃管栄養法により与え、完全な胃腸管組織を、ex vivo蛍光イメージングのために切除した。カプセル化色素または放出色素のいずれかの物理的状態、および胃腸管における色素の生理学的位置の両方を可視化し、1時間まで3つの異なる時点で定量化した。
EPO−MPからのペイロードの急速なin vivo放出が、カプセル化微量栄養素の吸収を容易にし得るかどうかを決定するために、雌WistarラットにおけるビタミンAの吸収を調査した。トリチウム標識ビタミンAを、遊離形態およびEPOカプセル化形態の両方で胃管栄養法によってラットに経口投与し、血液試料を採取して、6時間にわたるビタミンA含量を評価した(図6B)。カプセル化ビタミンAは、遊離ビタミンAと比較して統計的に識別不能な吸収率を示したが(図6B)、このことは、EPOへのカプセル化が、吸収に影響を及ぼさなかったことを強調している。
材料および方法
参加者
ヒト研究は、無作為化単盲検クロスオーバー設計を有していた。研究1および研究2では、参加者は、ZurichのSwiss Federal Institute of Technology(ETH)およびチューリッヒ大学(UZH)の女性生徒の中から採用された。組入れ基準は、以下であった。女性、明らかに健康な18〜40歳、低鉄貯蔵量(血漿フェリチン<25μg/L)、体重<65kg、肥満度指数18.5〜25kg/m2、妊娠中でなく(妊娠試験によって評価した)、授乳中でないこと、ヘモグロビン>90g/L、正常なC反応性タンパク質(<5.0mg/L)、慢性疾患または服薬なし(経口避妊薬を除く)、最初の試験食投与前2週間以内にミネラルおよびビタミン補給剤を消費していないこと、過去4カ月の間に輸血、献血または著しい失血(事故、手術)がないこと、インフォームドコンセントに署名すること。
2つの研究を、単盲検無作為化クロスオーバー設計を使用して実施した。研究1では、トウモロコシ粥からなる3回の試験食を投与し、研究2では、参加者は、小麦パン試験食9回を消費した。すべての試験食を、安定な鉄同位体(54Fe、57Fe、または58Fe)を使用して、Fe4mgでFeSO4として標識した。標識FeSO4は、Dr.Paul Lohmann GmbH(Germany)によって、同位体的に54Fe−58Feおよび57Feが豊富な元素鉄から調製された(Chemgas、Boulogne、France)。ビタミンA(BASF)、HA(Bloomage Freda Biopharm Co.,Ltd.)、および葉酸(Spectrum Chemical)は、すべて食品グレードであった。各研究に異なる参加者が含まれ、各参加者は、登録後に、無作為化釣合い型ブロック設計(randomized balanced block design)で試験食の組合せの予め規定されたスケジュールに割り当てられ、各参加者は、参加者自身の対照として働いた。研究1では、試験食は、調理前または調理後のいずれかに強化塩が添加されたトウモロコシ粥であった。研究は、対数変換した鉄吸収から0.23の標準偏差、5%および80%検出力の第一種過誤率に基づいて、鉄吸収において35%の群内差異を検出するように検出力を与えた。この算出により、被験体20人の試料サイズを得た。被験体は、3回の安定な鉄同位体標識試験食を無作為順で消費した(無作為化釣合い型ブロック設計)。2回の食事は、鉄負荷EPO−HA−MPにおいて標識FeSO4(54Feまたは58Feのいずれか)としてFe4mgを含有しており、1回の食事は、標識鉄(57Fe)を含有していた。試験食は、調理前または調理後のいずれかに強化塩が添加されたトウモロコシ粥であった。強化塩を介して粥に添加された鉄の量は、直接的に強化されたトウモロコシ粉における60ppmの鉄レベルに大体相当するはずである。強化塩は、a)FeSO4(参照)、b)調理前に添加された鉄負荷EPO−HA−MP、またはc)調理後に添加された鉄負荷EPO−HA−MPのいずれかを含有していた。試験食は、1週間以内に3日連続で投与した。スクリーニングから最終的な静脈穿刺までの研究期間は、24日であった。
研究1は、ZurichのLaboratory for Human Nutrition(HNL)で2016年3月〜4月に実施された。参加者118人は、試験食投与の1〜2週間前にスクリーニングに出席し、体重および身長を測定され、Hb、PFおよびCRP測定のために血液試料を収集され、組入れ基準および除外基準を満たす参加者20人が、参加を勧められた。被験体の3分の2は、鉄欠乏であったが、貧血ではなかった。すべての食事が、標識FeSO4として鉄4mgを含有していた。EPO−HA−Feミクロスフェアを含む食事は、EPO800mgおよびHA40mgを含有していた。投与前に、鉄負荷EPO−HA−MPを試験し、米国薬局方に従って、溶媒残留物、エンドトキシンおよび微生物バイオバーデンについて陰性であることが公表された。
研究を開始する前に、標識鉄化合物を、同位体逆希釈質量分析によって、以下に概説する実験技術を使用することによって、鉄同位体組成およびトレーサー鉄濃度について分析した。Hbを、Coulterカウンターを使用することによって測定した(研究1:Beckman Coulter、CA、USA、研究2:Sysmex XN−350)。血漿フェリチン(PF)およびC反応性タンパク質(CRP)を、イムノアッセイによって測定した(研究1:Siemens Healthcare IMMULITE 2000、研究2:IMMULITE1000)。貧血は、Hb<12g/dLと定義し、鉄欠乏(ID)はPF<15mg/Lと定義し、ID性貧血はHb<12g/dLかつPF<15mg/Lと定義した。
統計的有意性は、両側スチューデントt検定を使用して評価した。P値<0.05を、統計的に異なっているとみなした。両方のヒト研究は、対数変換した鉄吸収から0.35の標準偏差、5%(両側)および80%検出力の第一種過誤率に基づいて、鉄吸収において栄養的に関連する30%の群内差異を検出するように検出力を与えた。この算出により、被験体18人の試料サイズを得た。研究1では、10%の脱落率が予測され、したがって参加者20人が採用され、研究2では研究期間がより長いことに起因して、30%の脱落率が予測され、したがって被験体24人が採用された。
鉄欠乏性貧血は、発展途上国世界において最も蔓延しているMN欠乏の1つであり、慢性腎疾患に罹患している患者に鉄を送達するために多くの新しい技術が開発されつつある通り、先進国世界でも問題になっている。したがって、ヒトにおける鉄吸収を容易にすることにおけるそれらの有効性を調査するために、鉄負荷HA−EPO−MPをさらに評価した。EPO−MPマトリクスは、脂溶性MNを熱分解から保護する。しかし、B9およびB12の両方は、本来的に熱に安定なので、B9およびB12などの水溶性MNの保護は確立されなかった。B9およびB12とは異なり、鉄は、高度に生体利用可能な第一鉄(Fe2+)状態から低いバイオアベイラビリティを示す第二鉄状態(Fe3+)に酸化し得る。したがって、経口鉄補給における鉄の酸化防止は必須である。
ここまでに記載したすべてのMPは、小規模研究実験室製剤として想定し、合成した。乳化ベースのマイクロカプセル化法は、生体材料および製剤化実験室の大部分において学問的レベルで必需品であるが、それらは、多くの興味深い技術の臨床および商業への橋渡しを制限する。したがって、この実験室規模の技術を、工業に移行するために大規模な鉄負荷HA−EPO−MPおよびビタミンA負荷EPOのMPの合成に規模拡大した。
Fe−HA−EPOのMPの規模拡大生成
1kgまたはそれを超えるFe−HA−EPOのMPを製造するために使用したプロセスは、図8Aに示されている。初期のW/O乳化の代わりに商業的に利用可能な噴霧乾燥機を使用して、鉄HA−MPを製剤化した。実験室規模の製剤化のために使用した第2の乳化ステップを、商業的に利用可能なスピニングディスク微粒化装置で置き換えた。
供給研究のためのカプセル化ビタミンAも、同じスピニングディスクシステムを使用して調製した。パルミチン酸レチニルの形態のビタミンAを、EPOと一緒に有機溶媒に溶解させた後、スピニングディスク微粒化によってデンプン粉末にした。供給溶液を、4インチのスピニングディスクにおよそ115または85g/分で供給するので、1675rpmのディスク速度を使用した。材料を、粉末化DryFlo(登録商標)デンプンで収集した。次に、試料から過剰のデンプンをふるいにかけて、ビタミンAのMPを回収した。すべての試料を、1週間、真空下で緩慢なN2パージで置き換えて、残留DCMを除去した。
Fe−HA−EPOのMPの規模拡大生成
ここまでに記載したMPは、実験室規模の研究製剤として想定し、合成した。乳化ベースのマイクロカプセル化法は、多くの生体材料および製剤実験室において学問的レベルで必需品であるが、EPOにおいてカプセル化する場合、鉄負荷の増大において著しく大きな課題に直面した。このことに対処し、第1のヒト研究で直面した吸収の問題を克服するために、微量栄養素製剤における鉄負荷を増大するための新しいプロセスを開発した(図8A)。商業的に利用可能な噴霧乾燥機およびカスタマイズされたスピニングディスク微粒化装置を使用して、Fe−HAのMPおよびFe−HA−EPOのMPを、それぞれキログラム規模で製剤化した。初期の規模拡張製剤は、第1のヒト研究で使用した0.6%鉄負荷を再作製するように設計した。パイロット規模(>1kg)および第1のヒト研究で使用したものと同じ組成で生成したFe−HA−EPOのMPのバッチは、ヒトで試験した実験室規模の製剤と同じ負荷、安定性およびpH制御放出基準を満たした(図8B)。
スピニングディスク微粒化を使用するデンプン粉末への規模拡大生成により、実験室規模の方法によって生成されたものとは異なるビタミンA負荷EPOのMPを生成した。
材料および方法
ヒト研究2の詳細な手順を、実施例3に記載する。ヒト研究2で使用した鉄負荷微粒子は、実施例4に記載され、表5に列挙されている。
第1のヒト治験で使用した実験室規模のバッチと比較して、それぞれ5倍および30倍を超える高い鉄負荷のFeのHA−EPOのMP、すなわち3.19%Fe−HA−EPOのMPおよび18.29%Fe−HA−EPOのMPを、第2のヒト研究において、生体利用可能な鉄をヒトに送達するそれらの能力について調査した。
材料および方法
EpiIntestinal組織を、MatTek(Ashland、Massachusetts)から購入し、推奨される通り使用した。輸送実験のために、粒子構成要素であるEPO、FeおよびHAを別個に調製し、添加して、記録される通りの最終的な質量パーセンテージを達成した。37℃および5%CO2で1時間インキュベーションした後、輸送鉄をトランスウェルチャンバ底部に入れて、既に説明されているBioVision比色アッセイを使用して分析した。
第1のヒト研究では、HA−EPOのMPへのFeカプセル化によって、非カプセル化鉄と比較して鉄バイオアベイラビリティが低下することが示されたが、カプセル化系は、調理条件とは独立に、生体利用可能な鉄をヒトに送達することにおいて有効性が実証された。微量栄養素をカプセル化する材料は、吸収を妨害するおそれがあることが既に報告されている(Zimmermann, Int J Vitam Nutr Res, 74, 453−461 (2004))。したがって、腸管での鉄吸収においてHAおよびEPOが独立に演じる役割を調査した。in vitro研究を、Fe−HA−EPOのMPを経口摂取した後のヒトにおける腸上皮細胞バリアへの鉄透過条件を模擬するように設計した。商業的に利用可能なヒト腸上皮細胞バリアモデル(EpiIntestinal、MatTek、Ashland、MA)により、鉄、HAおよびEPOの相対濃度を系統的に変えることによって、MP構成要素が腸管での鉄吸収に対して有する効果を調査するための試験プラットフォームを提供した。モデルは、健康なヒトドナーから得た初代小腸上皮細胞からなっており、ここで細胞を、酵素的に解離させ、12ウェルプレート内でカスタマイズされた培地中、細胞培養インサート上で培養して、円柱様の機能的3D上皮バリア層を形成した(Maschmeyer, et al., Eur J Pharm Biopharm, 95, 77−87 (2015))。ウェルプレートの上方コンパートメントにおける細胞培養インサートとして接近可能な腸管バリアの頂端膜側に試料を添加し、1時間のインキュベーション期間後、組織バリアを通過し、ウェルプレートの下方コンパートメントにおける培養培地の分析によって決定され得る量として鉄輸送を定量化することによって、鉄製剤の経口投与をモデル化した。HAおよび/またはEPOと組み合わせて添加した鉄の輸送を、HAまたはEPOがない状態で添加した遊離鉄の輸送のパーセンテージとして表した。HAの存在は、腸管バリアを介する鉄輸送に対して著しい影響を示さなかった(図12A)。さらに、鉄は、この第1のヒト研究で試験したMPにおいて使用したFe:HA比で、バリアを介して容易に輸送された。それとは対照的に、鉄にパーセンテージを増大して添加した非カプセル化EPOは、腸管バリアを介する鉄輸送を著しく低減した(図12B、丸)。特に、鉄は、ヒト被験体で試験したMPにおけるEPOパーセントに相当する96%のEPOパーセンテージで存在する場合、バリアを介して輸送されにくかった。現在のMP製剤に存在するEPOのパーセンテージでは、鉄輸送は、遊離鉄と比較して37%に低下した。同様に、鉄輸送は、SGFにおいてインキュベーションによって解離されたMPの中和内容物が腸管バリアに添加されると、遊離鉄について測定された鉄輸送の33%に低下した(図12B、黒色四角)。興味深いことに、EPOパーセンテージが低下すると、EPOの鉄輸送阻害効果は無視することができ、このことは、より低いパーセンテージのEPOを含有する製剤が、腸を介する鉄輸送を阻害し得ないことを示している。
Claims (22)
- 表面上の湿気および空気に対する腸溶ポリマーバリアを含む粒子であって、前記粒子において、デンプンまたはヒアルロン酸を含む不活性マトリクス内に脂溶性微量栄養素および水溶性微量栄養素が同時カプセル化されている、粒子。
- 有機溶媒中の前記脂溶性微量栄養素の乳化および水性溶媒中の前記水溶性微量栄養素の乳化によって製剤化されている、請求項1に記載の粒子。
- 噴霧乾燥またはスピンディスク処理によって形成される、請求項1または2に記載の粒子。
- 前記粒子が、鉄微量栄養素を含み、前記腸溶ポリマーバリアが、前記鉄の酸化を防止する、請求項1から3のいずれかに記載の粒子。
- 前記微量栄養素が、カプセル化の前またはカプセル化のときに、ヒアルロン酸と混合される、請求項1から4のいずれかに記載の粒子。
- 必要に応じて溶媒中の微量栄養素を、デンプン、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、コラーゲン、アルギネート、キチン、またはそれらの誘導体に噴霧乾燥またはスピンディスク処理することによって形成される、請求項1から5のいずれかに記載の粒子。
- 鉄微量栄養素を含む、請求項1から6のいずれかに記載の粒子。
- ヒアルロン酸と混合された硫酸鉄を、約1:4〜約1:10の間の鉄:ヒアルロン酸の比で含む、請求項7に記載の粒子。
- 前記脂溶性微量栄養素が、ビタミンA、ビタミンE、およびビタミンDからなる群より選択される1つまたは複数のビタミンである、請求項1から8のいずれかに記載の粒子。
- 前記水溶性微量栄養素が、ビタミンC、B3、B7、B9およびB12、ならびに微量元素、例えば亜鉛およびヨウ素からなる群より選択される、請求項1から9のいずれかに記載の粒子。
- 前記水溶性微量栄養素が、親水性または両親媒性ポリマー、例えばヒアルロン酸またはゼラチンによって形成された第1のマトリクス内にカプセル化され、次に、腸溶ポリマーによって形成された第2のマトリクスによってさらにコーティングまたはカプセル化される、請求項1から10のいずれかに記載の粒子。
- 前記微量栄養素が、前記粒子の凝集および変形を防止するデンプン粉末などの粉末に、噴霧乾燥またはスピニングディスク微粒化などのマイクロカプセル化技術を使用してカプセル化される、請求項11に記載の粒子。
- 製剤が、100℃で1時間まで、または40℃で湿度75%において少なくとも60日間安定である、請求項1から12のいずれかに記載の粒子。
- 1ミクロン〜1ミリメートルの間、好ましくは約150ミクロンの直径を有する、請求項1から13のいずれかに記載の粒子。
- pH感受性ポリマーが、約1〜5、好ましくは約1〜3、より好ましくは約1〜2のpHで溶解する、請求項1から14のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記pH感受性ポリマーが、約5〜8、好ましくは約5〜7、より好ましくは約5〜6のpHで溶解する、請求項1から14のいずれか一項に記載の粒子。
- 前記pH感受性ポリマーが、ポリメタクリレートである、請求項1から16のいずれか一項に記載の粒子。
- 有効量の請求項1から17のいずれか一項に記載の製剤を、それを必要とする個体に提供するステップを含む、鉄および/または他の微量栄養素を提供する方法。
- 必要に応じて塩と混合されたか、または塩でコーティングされた前記製剤が、食品と混合される、請求項18に記載の方法。
- 前記製剤が、農業用動物にバルク形態で提供される、請求項18に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれかに記載の粒子を作製するための方法であって、
抗酸化ポリマー、例えばヒアルロン酸および/または1つもしくは複数の脂溶性ビタミンと混合された鉄補給剤の粒子を提供するステップと、
鉄混合物またはビタミンを、pH感受性腸溶ポリマーに分散させるステップと、
噴霧乾燥またはスピンディスク処理によって粒子を形成するステップと
を含み、
前記粒子が脂溶性ビタミンを含有する場合、前記粒子が、デンプンまたは他の非凝集性ポリマー粉末に噴霧されて、粉末コーティングが形成される、方法。 - 水溶性微量栄養素および脂溶性微量栄養素を、腸溶ポリマーバリアでコーティングされた請求項1から17のいずれかに記載の粒子内に同時カプセル化する方法であって、
前記水溶性微量栄養素を、水性溶媒に溶解および/または分散させて、必要に応じてデンプン、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、コラーゲン、アルギネート、キチン、またはそれらの誘導体を含む水溶性微量栄養素溶液を形成するステップと、
前記微量栄養素を前記水性溶媒に溶解もしくは分散させるとき、またはその後に、油を添加するステップと、
前記脂溶性微量栄養素を、有機溶媒および/または油および腸溶ポリマーに溶解および/または分散させて、脂溶性微量栄養素ポリマー溶液を形成するステップと、
前記水溶性微量栄養素溶液を、前記脂溶性微量栄養素ポリマーで乳化するステップと、
噴霧乾燥、スピンディスク処理または溶媒除去などの方法を使用して、前記溶媒を除去するステップと
を含む、方法。
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