JP2021507959A - ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)表面グリカンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、n≧1であり、Glcはグルコースを表し、ManNAcはN−アセチルマンノサミン(2−アセトアミド−2,6−ジデオキシマンノース)を表し、ManNはマンノサミン(2−アミノ−2−デオキシ―D−マンノピラノース)を表し、Groはグリセロールを表し、R1、R2、R3およびR4の各々は任意の置換基または修飾を含み、但し、R1〜R4の少なくとも1つはホスホグリセロール(−PGro)であり;R5は−OHなどの任意の修飾を含み;R6は−Hまたは−Acを含む)
を含む、免疫原性ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)特異的表面グリカンを含み得る。一実施形態では、反復構造の末端コピー中の1つのR5がRibf(リボフラノース)などの糖を含み得る。
を有する。
(式中、n≧1であり、Glcはグルコースを表し、ManNAcはN−アセチルマンノサミン(2−アセトアミド−2,6−ジデオキシマンノース)を表し、ManNはマンノサミン(2−アミノ−2−デオキシ―D−マンノピラノース)を表し、Groはグリセロールを表し、R1、R2、R3、R4の各々はOH、ホスホエタノールアミン(PEtN)またはホスホグリセロール(PGro)などの任意の修飾を含み、但し、R1〜R4の少なくとも1つは−PGroであり;R5は−OHなどの任意の修飾を含み;R6は−Hまたは−Acを含む)
を含む化合物を含み得る。一実施形態では、反復構造の末端コピー中の1つのR5がRibf(リボフラノース)などの糖を含み得る。
(式中、n≧1である)
を含む。
クロストリジウム属(Clostridium)菌株を、5%水素、5%CO2、90%N2を供給したWhitley DG250嫌気性ワークステーション(Don Whitley Scientific、Frederick、MD)の嫌気性条件下、37℃で培養し、攪拌なしでPGYブロス(3%プロテオースペプトン3号、2%デキストロース、1%酵母エキス、0.1%チオグリコール酸ナトリウム)中で、またはPGY寒天(1.5%寒天を含有するPGYブロス)で増殖させた。表1は、ウェルシュ菌(C.perfringens)株ならびにその分離株および誘導株を列挙する。
図2は、HN13、4種の異なるグリコシルトランスフェラーゼトランスポゾン突然変異株、およびプラスミド由来cpe2071遺伝子で補完されたcpe2071グリコシルトランスフェラーゼ突然変異株からの、プロテイナーゼK処理ありおよびなしの全細胞溶解液(例1に記載されるように調製)の抗ウェルシュ菌(C.perfringens)ウエスタンイムノブロットを示している。4種のグリコシルトランスフェラーゼ突然変異株(前記のウェルシュ菌(C.perfringens)HN13トランスポゾンライブラリー(Liuら(2013))から分離)の全細胞溶解液をウエスタンイムノブロッティングで分析したところ、cpe2071遺伝子が破壊された突然変異株(HLL8株)からの溶解液は、野生型株で観察されたプロテイナーゼK耐性抗原を含んでいなかった。この突然変異株をcpe2071遺伝子のプラスミド由来コピーで補完すると、プロテイナーゼK耐性抗原が回復し、cpe2071突然変異株でのこの抗原の喪失がcpe2071遺伝子の破壊によるものであることが確認された。cpe2071が多糖をコードし、抗原がプロテイナーゼK耐性であることを考えると、抗原は多糖または多糖含有糖脂質のいずれかである。
ホルマリン固定したウェルシュ菌(C.perfringens)HN13およびJGS4143細胞を、ニワトリへの筋肉内(IM)注射のために以下の通り調製した。例1に記載されるように、細胞をPGY寒天プレート上で一晩培養した。それぞれ1つのプレートから細胞を回収し、10mlのPBSに再懸濁し、遠心分離によってペレット化し、1%(v/v)ホルマリンを含有する10mlのPBSに再懸濁し、4℃で2時間インキュベートした。細胞を2mlのPBSで4回洗浄してホルマリンを除去し、PBSに再懸濁してOD600nmを1.0にした。細胞懸濁液をフロイント完全アジュバント(FCA、初回注射)またはフロイント不完全アジュバント(FIA、追加注射)と1:1で混合した。7日齢のブロイラーに初回注射(150μl×2、胸筋へのIM)を行い、引き続いて21日齢で追加注射(150μl×2、胸筋へのIM)を行った。ニワトリを35日目に殺処分し、放血した。血液を室温で一晩凝固させ、翌日、試料を13000×gで遠心分離し、血清をピペットで吸引し、4℃で保存した。
クロストリジウム・コクレアツム(Clostridium cocleatum)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)およびクロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)のプロテイナーゼK処理細胞溶解液を、例1のウェルシュ菌(C.perfringens)細胞溶解液について記載されるのと同じ方法で調製した。非ウェルシュ菌(C.perfringens)溶解液を、陽性対照としてのJGS4143およびHN13溶解液、ならびに陰性対照としてのHN13 cpe2071突然変異株溶解液と共に、SDS−PAGEで分離し、例3に記載されるようにウェルシュ菌(C.perfringens)HN13 cpe2071突然変異株の全細胞に対して吸着させたウサギ抗ウェルシュ菌(C.perfringens)抗血清を使用したウエスタンイムノブロッティングで分析した。
受動的防御実験については、レグホーン種ヒヨコを、1日齢で、以下の通りニワトリ抗ウェルシュ菌(C.perfringens)抗血清の存在下および非存在下、ウェルシュ菌(C.perfringens)に曝露した。強制経口投与溶液を調製するために、ニワトリNE菌株ウェルシュ菌(C.perfringens)JGS4143を強制経口投与前日(0日目)にPGY寒天上に画線接種し、上記のように一晩培養した。強制経口投与日(1日目)に、細胞をPBSに回収し、13000xgで30分間遠心分離によってペレット化し、PBSで2回洗浄した。洗浄した細胞ペレットをPBSに1ml当たり約3.7×109個の細胞に再懸濁し、別途、PBS中1/10希釈の高度交差反応性ニワトリ抗ウェルシュ菌(C.perfringens)HN13抗血清を調製した。次いで、ウェルシュ菌(C.perfringens)JGS4143細胞懸濁液を、適宜、強制経口投与直前に、PBSまたは希釈したニワトリ抗ウェルシュ菌(C.perfringens)抗血清のいずれかと9:1で混合した。合計で、9羽の鳥に抗血清を含まない300μlのウェルシュ菌(C.perfringens)/PBS混合物(1×109個細胞)を強制経口投与し、9羽の鳥に抗血清を含有する300μlのウェルシュ菌(C.perfringens)/PBS混合物(1×109個細胞)を強制経口投与し、5羽の鳥に対照としてPBSのみを強制経口投与し、鳥の死亡率を7日間にわたって監視した。
オプソニン食作用アッセイでは、以下の通り、修正したGoyette−Desjardinsら(2016)によって以前記載された方法に従って、ウェルシュ菌(C.perfringens)JGS4143細胞を、ヘパリン添加ニワトリ血液およびナイーブニワトリ血清または抗ウェルシュ菌(C.perfringens)HN13抗血清とインキュベートした。このアッセイ用の細菌細胞を調製するために、新鮮なニワトリ血液の供給源としての5週齢のブロイラーニワトリの殺処分前日(34日目)に、ニワトリNE菌株ウェルシュ菌(C.perfringens)JGS4143を、PGY寒天上に画線接種し、上記のように一晩培養した。殺処分および採血の日(35日目)に、細胞をPBSに回収し、13000xgで30分間の遠心分離によってペレット化し、PBSで2回洗浄した。洗浄した細胞ペレットを、5%熱不活化ニワトリ血清、10mM HEPES、2mM L−グルタミンおよび50μM β−メルカプトエタノールを補足したRPMI 1640培地に1ml当たり約2.9x105個細胞に再懸濁し、単一殺処分ニワトリからの血液を、凝固を防ぐためにヘパリンコーティングされたチューブに回収した。ヘパリン添加血液を、上記の補足されたRPMI 1640で1/3に希釈した。希釈した血液(50μl)を、マイクロチューブ内で40μlのナイーブニワトリ血清またはニワトリ抗ウェルシュ菌(C.perfringens)HN13抗血清と合わせ、引き続いて10μlのウェルシュ菌(C.perfringens)JGS4143懸濁液を添加すると、反応物中の2.9x103個の細菌細胞に基づいておよそMOI 0.015、ブロイラーニワトリの血液中の白血球の文献値(OrawanおよびAengwanich(2007))に基づいて1.9x105個の白血球の計算白血球含有量が得られた。無菌25ゲージ針を使用してチューブの上部に穴を開け、次いで、37℃の5%CO2インキュベーターに2時間入れ、その後、各反応物を80%無菌グリセロールと合わせ、蒔く準備ができるまで−80℃でインキュベートした。各反応物中の細胞を数えるために、試料を氷上で解凍し、10倍連続希釈液の100μlアリコートをPGY寒天上に蒔き、嫌気性条件下で18時間インキュベートした。細菌殺傷率値を以下の式を使用して計算した:殺傷された細菌%=[(ナイーブニワトリ血清反応物中の細胞数−目的の反応物中で回収された細胞数)/(ナイーブニワトリ血清反応物中の細胞数)]×100。
NMR実験では、クロストリジウム属(Clostridium)菌株を、1L/分の流量でN2を供給したBioFlo 115発酵槽(Eppendorf、Mississauga.ON)中、50rpmで攪拌しながら37℃で、PGYブロスで培養した。培地を事前に加温し、N2で1時間調整した後、40mlの一晩ブロス培養液を接種した。必要に応じて、培地に30μg ml−1のエリスロマイシン(Em)を補足した。
これら2つの菌株(上記)から分離された糖脂質の組成を、Santanderら(2013)によって記載される試料の酸メタノリシスによって生成される単糖メチルグリコシドの過O−トリメチルシリル(per−O−trimethylsilyl)誘導体の結合型ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC−MS)によって決定した。手短に言えば、凍結乾燥したHN13およびJGS4143糖脂質を、密閉されたスクリュートップガラス製試験管内で、メタノール性HClと共に80℃で18時間加熱した。冷却し、窒素流下で溶媒を除去した後、試料をメタノール、ピリジンおよび無水酢酸の混合物で30分間処理した。溶媒を蒸発させ、試料をTri−Sil(登録商標)(Pierce)により80℃で30分間誘導体化した。TMSメチルグリコシドのGC/MS分析を、Supelco Equity−1石英ガラスキャピラリーカラム(内径30m×0.25mm)を使用して、5975C MSDに接続されたAgilent 7890A GCで実施した。
脱脂HN13多糖を、1D/2D NMR分光法;プロトン、HSQC、COSY、TOCSYおよびNOESY分析によって分析した。これにより、各残基のプロトンおよび炭素化学シフトの割り当てが可能になり、それらの結合、配列ならびにPEtN置換基およびPGro置換基の置換位置の決定も可能になった。化学シフトの割り当てを以下の表2に示す。
1Dおよび2D NMR分析(HN13多糖について記載される)により、これらの残基についてのプロトンおよび炭素を完全に割り当てることが可能になった(図10;表5)。
ホスホグリセロール部分を欠くウェルシュ菌(C.perfringens)HN13突然変異株を作製するために、推定上のホスホグリセロールトランスフェラーゼ遺伝子を、LTA生合成またはホスホグリセロールの転送で潜在的に役割を果たすと注釈された遺伝子についてウェルシュ菌(C.perfringens)株13(taxid:195102)のゲノムを調査し、引き続きコードされる遺伝子産物の保存されたドメインを分析し(NCBI CD−検索機能[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi]を使用)、膜貫通ヘリックスおよび膜配向を予測する(TMHMM Server[http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/]を介する)ことによって同定した。次いで、これらの結果を、既知のホスホグリセロールまたはホスホエタノールアミントランスフェラーゼ(黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のLtaS[c2w5tA]、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)のLpt3[NMB2010]およびLtp6[NMA0408]、大腸菌(E.coli)のEptB[NC_000913.3]、ならびにインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)RdのLpt6[HI0275])で得られた結果に対して比較して、共通の特徴を有する4つの遺伝子を同定した。候補cep2237の遺伝子産物のProtein Homology/analogY Recognition Engine V2.0(Phyre2;http://www.sbg.bio.ic.ac.uk/phyre2/html/page.cgi?id=index)では、上位ヒットが、リポタイコ酸生合成に関与するホスホグリセロールトランスフェラーゼLtaSであった。cpe2237の染色体欠失をNariyaら(2011)の方法に従って実施すると、全細胞溶解液のウエスタンイムノブロット分析(例4に記載される)によって、cpe2237の喪失がニワトリ抗HN13抗血清との反応性の低下に対応するが、ニワトリ抗JGS4143血清との反応性を増強させることが明らかになった。野生型および突然変異株溶解液の陰性染色(Castellanos−SerraおよびHardy(2006)の方法による)により、これらの結果が、野生型と突然変異株の間の産生される免疫原性糖脂質の量の違いによるものではないこと、およびトランスでのcpe2237遺伝子のコピーによる突然変異型の補完(pKRAH1を使用)が、両抗血清に対する反応性を野生型レベルに回復させることが確認された。
本明細書における「一実施形態」、「ある実施形態」等への言及は、記載される実施形態が特定の態様、特徴、構造または特性を含み得るが、全ての実施形態がその態様、特徴、構造または特性を必ずしも含むわけではないことを示す。さらに、このような句は、必ずしもそうではないが、本明細書の他の部分で言及される同じ実施形態を指す場合がある。さらに、特定の態様、特徴、構造または特性がある実施形態に関連して記載されている場合、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、このようなモジュール、態様、特徴、構造または特性に影響を及ぼすまたはこれらを他の実施形態と結びつけることは当業者の知識の範囲内である。換言すれば、自明のもしくは本質的な矛盾がない限り、または明示的に除外されない限り、任意のモジュール、要素または特徴を、異なる実施形態において任意の他の要素または特徴と組み合わせることができる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、本発明が関係する分野の当業者の技術レベルを示しており、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別的に示されるのと同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (16)
- 少なくとも1つの6結合型ホスホグリセロールで修飾されたポリ−β−1,4−ManNAc反復単位構造を有する免疫原性グリカン化合物。
- 場合によりコンジュゲートされた、単離形態、合成形態および/または精製形態の式Iの化合物、あるいはその免疫原性類似体または修飾形態:
(式中、n≧1であり;R1、R2、R3およびR4の各々は任意の修飾を含み、但し、これらの少なくとも1つはホスホグリセロール(−PGro)であり;R5は任意の修飾を含み;R6は−Hまたは−Acを含む)
を含む、請求項1に記載のグリカン。 - R5が−OHである、および/または反復構造の末端コピー中のR5がリボフラノースなどの糖を含む、請求項2に記載のグリカン。
- R1〜R4の少なくとも1つがPGroであり、R1〜R4の少なくとも1つ、2つまたは3つがホスホエタノールアミンである、請求項2または3に記載のグリカン。
- R1〜R4の約25%が−PGroである、請求項2から4のいずれか一項に記載のグリカン。
- 式IIの化合物、またはその免疫原性類似体もしくは修飾形態(式中、n≧1である)
を含む、請求項2に記載のグリカン。 - 脂質、単一アミノ酸、オリゴペプチド、ペプチドまたはタンパク質に連結されている、請求項1から6のいずれか一項に記載のグリカン。
- 生体分子に化学的にコンジュゲートされており、天然または異種宿主中で、N−グリカン、O−グリカンとして、脂質上、細胞表面上、または外膜小胞(OMV)上で発現される、請求項1から6のいずれか一項に記載のグリカン。
- 脂質に連結されており、前記脂質が細菌、古細菌もしくは真核生物源から単離および精製される、または化学的に合成される、請求項7に記載のグリカン。
- 前記脂質が、ホスファートもしくはピロホスファートリンカーを通じて、またはグリコシド結合によってグリカンに連結されている、請求項9に記載のグリカン。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のグリカン、または前記グリカンを保有する弱毒化ウェルシュ菌(C.perfringens)、または前記グリカンを異種的に発現するように操作された細菌と、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤またはアジュバントとを含むワクチン。
- 請求項11に記載のワクチンを投与することによって、ウェルシュ菌(C.perfringens)によって引き起こされる感染症を治療または予防する方法。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載のグリカンと特異的に結合する抗体またはその断片と、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤とを含む組成物。
- 請求項13に記載の組成物を使用して動物を受動免疫または治療する方法。
- 請求項13に記載の組成物を使用して、試料中のウェルシュ菌(C.perfringens)種を認識することによって、ウェルシュ菌(C.perfringens)生物によって引き起こされる感染症を診断する方法。
- イムノアッセイを実施するステップを含む、請求項15に記載の方法。
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