JP2021507762A - 急性疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
脾臓に分布する神経
脾臓の神経支配は、主に交感神経性又はノルアドレナリン作動性であり、ペプチドニューロンが残りのニューロンの大部分を示し得る。ヒトの脾臓は、脾動脈を囲う脾神経叢によって主に神経支配されている。脾動脈は、腹腔神経叢に由来し、脾神経叢として脾動脈から脾臓へと続く神経組織によって覆われている。脾神経叢は脾動脈が終末枝で分岐する門にて脾臓へと入り、脾神経叢はこれらの分岐へと続いて、脾臓の実質へと入る。
本発明は脾臓に分布する神経に電気信号を印加し、神経内の神経活性を刺激することを含む。神経は神経血管束(例えば、脾動脈神経)と連携している。刺激とは、神経の少なくとも一部における信号伝達活性が、神経のその部分におけるベースラインの神経活性と比較して増加している状態を意味し、ベースラインの神経活性とは、何か介入が起こる前の対象者の神経の信号伝達活性のことである。言い換えると、刺激は結果的に神経のその部分において総合的な神経活性を増加させる神経活性を作り出す。
本発明は、急性疾患の治療に役立ち、特に本発明は、最終手段としての介入策として使用できる。本発明は、ショックに伴う生理学的変化を有する生命を脅かす状態及び心血管性の機能障害の治療に特に有用である。
本発明は、脾臓に分布する神経に信号伝達的に接触して配置される少なくとも1つの電極を介して印加される電気信号を使用し、神経は神経血管束(例えば、脾動脈神経)と連携している。本明細書中で使用される「信号伝達的に接触」は、少なくとも1つの電極を介して印加される電気信号の少なくとも一部が神経で受信される場合である。
脾臓に分布する神経(ここで神経は神経血管束(例えば脾動脈神経)と連携している)の調整(例えば、刺激)は、神経の正常な神経活性を再現するよう働く電気信号を使用して実現できる。このように、電気信号の波形は、正方形、鋸歯状、正弦波、三角形、台形、疑似台形、又は複雑なパルスを持つ1以上のパルス列を備えてもよい。他の実施形態では、波形は、正方形、正弦波、三角形、台形、疑似台形、又は複雑な波形であってもよい。他の実施形態では、波形は一定の振幅の波形であってもよい。
本発明の目的のため、本明細書中では、相毎の電荷密度の観点から振幅が言及される。電気信号により神経に印加される相毎の電荷は、1相にわたる(例えば、電荷平衡された二相性パルスの場合、二相性パルスの1相にわたる)電流の積分として定義される。このように、電気信号により神経に印加される相毎の電荷密度は、少なくとも1つの電極と神経との間の接触域の単位当たりの相毎の電荷であり、信号波形の1相にわたる電流密度の積分でもある。言い換えると、電気信号により神経に印加される相毎の電荷密度は、電気信号により神経に印加される相毎の電荷を少なくとも1つの電極(一般的にカソード)と神経との間の接触域で分割したものである。
周期的印加は、電気信号が繰り返しパターンで神経に印加されることを言う。好適な繰り返しパターンは、オンオフパターンであり、ここで信号は、本明細書中では「オン」期間とされる第1期間の間印加され、本明細書中では「オフ」期間とされる第2期間の間停止し、その後、再度、第1期間の間印加され、続いて、第2期間の間停止する等である。
信号は、信号が周期的又は連続的に印加できる特定の期間印加される。臨床医が期間を決定してもよい又は期間はあらかじめ設定されていてもよい。
周波数は、電気波形の相持続期間の逆数(すなわち1/相)と定義される。
神経と信号伝達的に接触している少なくとも1つの電極を介して、脾臓に分布する神経(神経は神経血管束(例えば、脾動脈神経)と連携している)に電気信号が印加される。少なくとも1つの電極は神経インターフェースに位置付けられてもよい。
図7を参照し、神経インターフェースを備え得る本発明のシステム50は、神経インターフェース10の少なくとも1つの電極に電気的に接続され、少なくとも1つの電極の動作を制御するように構成された、例えば、マイクロプロセッサ60である少なくとも1つの制御部も備えてもよい。少なくとも1つの制御部は、少なくとも1つの電極により神経に送達される信号の開始及び/又は終わりを引き起こすことを担ってもよい。任意で、少なくとも1つの制御部は、信号パラメータの生成及び/又は制御を担ってもよい。
神経インターフェース10及び少なくとも1つの制御部に加えて、システム50は、少なくとも1つの制御部からの制御操作に応じて、少なくとも1つの電極に上述の電気信号を送達するように構成された信号生成部113を備えてもよい。信号生成部は、少なくとも1つの電流又は電圧源を備えてもよい。
神経性刺激システム50は、図8に示すように、多数のサブシステム、例えば、外部システム80を含むより広範なシステム100の部分であってもよい。外部システム80は、人間の皮膚及び下層組織を通して、神経性刺激システム50に電力供給及びプログラミングするために使用されてもよい。
本明細書中に説明されている方法は、コンピュータ上でプログラムが実行される際に、本明細書中に記載されるいずれかの方法の全てのことを実施するように適合したコンピュータプログラムコード手段を含むコンピュータプログラムの形態等の有形の記憶媒体上で機械読み取り可能な形態のソフトウェアによって実施されてもよく、ここで、コンピュータプログラムはコンピュータ読取可能な記録媒体上で具現化されてもよい。有形の(又は非一時的な)記憶媒体の例としては、ディスク、サムドライブ、メモリカード等が挙げられるが、伝播信号は含まれない。ソフトウェアは、方法が任意の適切な順序で又は同時に行われてもよいように、平行プロセッサ又は直列プロセッサでの実行に適することができる。これはファームウェア及びソフトウェアが貴重で別々に取引可能な物品であることができることを認めている。「ダム(dumb)」又は標準ハードウェア上で動作する又は「ダム」又は標準ハードウェアを制御するソフトウェアを含んで、所望の機能を行うことが意図されている。HDL(ハードウェア記述言語)ソフトウェア等のハードウェアの構成を「記述」又は定義するソフトウェアを含むことも意図しており、このソフトウェアは、所望の機能を実行するために、シリコンチップを設計するため又はユニバーサルプログラマブルチップを構成するために使用される。
材料及び方法
関連器官を併せた脾臓の肉眼的な解剖学的試験が、安楽死1時間以内の12匹の雌の豚の死体(身体サイズ22乃至120kg)で行われた。以下の測定が行われた;脾臓の長さ及び幅、腹腔動脈(大動脈から左胃動脈及び脾臓動脈への分岐まで)の長さ、脾動脈(SpA)(腹腔動脈の分岐から脾臓の実質に入るまで)の長さ、腹腔動脈に1cm遠位で脾門にて測定されるSpAの直径、膵臓から脾臓までの距離、膵臓から脾臓リンパ節までの距離。また、腹部迷走神経分岐、腹腔神経節、内臓神経、及び脾臓神経の数及びコースも記録される。脾臓神経と連携するSpAは、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)組織構造のために処理された。
神経血管構造は、臓側面のみに沿って脾臓へと出入りする。具体的には、大動脈の第1の主要な腹部分岐、すなわち腹腔動脈が、肝動脈、SpA、及びLGAへと分かれる(図3)。SpAは、脾臓基部から数センチメートル遠位に位置する門にて脾臓へと入る。門では、SpAは直ちに脾臓基部に向かって進む1つの背枝及び脾上極に向かう臓側面に沿って延びる1つの腹枝へと分岐する。左胃大網動脈は、脾臓の中間と遠位1/3との間の移行部の近傍で、この腹側のSpA分岐から発生している。
ここで行われた組織学的解析は、SpNが、短胃及び胃大網動脈に加えて、主要なSpAに沿う神経血管性神経叢を構成するということを示した。線維束の数は予想外に高い。SpN軸索の平均サイズ(直径約2μm)を考慮すると、SpN神経叢は主要なSpA(中間切片)のレベルにおいて、(最大で)合計約15万の軸索を含むであろうことが計算できる。これらの軸索の一部はSpA内皮を神経支配し、これらの軸索の一部は、代わりに、脾臓に入り、他の種[8、9、10、11、12]で先に説明されたように白脾髄内に加えて、白脾髄と赤脾髄との間の周辺帯のレベルで平滑筋又は免疫細胞のいずれかとシナプス結合を形成する。身体内の数々の器官を対象とするヒトの迷走神経(豚の迷走神経と同じサイズを持つ)が約10万の軸索を含むと推定されることを考えると、軸索の数は高いと予測される。SpNにおける軸索の数の高さは、ヒトの脾臓よりも約2乃至3倍大きな体積を持つ豚における脾臓のサイズ及びSpNが神経支配すると推定される動脈の長さに関連し得る。ヒトSpNの線維束及び軸索の数は異なり得る。
材料及び方法
脾臓への異なる神経経路を調べるため、6体のホルムアルデヒドで保存されたヒト死体について試験を行った。脾臓、胃、膵臓、大網、胃脾間膜、及び存在する場合、横隔脾間膜(phrenic splenic ligament)の組織ブロックが取り出された。
全ての場合において、脾動脈は腹腔動脈を起点としていた。コースは概ね膵臓上であったが、死体によっては脾動脈の一部が膵臓後、膵臓内、又は膵臓前であった。
本例と関連して、脾動脈ループは、少なくとも1.0cmの距離で膵臓の表面から分離された脾動脈の切片として定義される。この距離は脾動脈の内側曲面から膵臓の表面までを計算した。
脾動脈ループを囲う神経束の免疫組織化学的解析の結果が表4に示されている。脾動脈ループ周囲の神経束の平均数は25であった。神経束の平均径は119μmであった。交感(TH‐IR)神経組織の平均総面積は196986μm2(12645乃至815135)であり、これは総組織面積の平均0.54%(0.10乃至1.50)であった。神経血管束(脾動脈及び周囲の組織)の径は平均で8553μm(5177乃至12447)であった。カフ(組織の外層)の位置までの神経束の距離は平均で628μm(32乃至2678)であった。
ここで行われた解析は、脾動脈ループが脾動脈の一般的に観察される特徴であることを示している。ループは一般的に、約1cmの脾臓の表面から脾動脈の内側曲面までの分離距離を有することを特徴とする。この分離距離はこれらの部位を、脾動脈神経の神経調節のための神経性刺激システムの外科的移植のために有益な対象物にする。脾動脈ループは、よりアクセス可能であり、膵臓の表面から脾動脈を切除する必要性をなくすことにより、手術により引き起こされる外傷に関連する危険性がより少ない。
材料及び方法
合計8匹の豚(体重40乃至50Kg)が、脾臓神経の組織学的及び電気生理学的特性化に使用された。
SpN刺激中に生成されたeCAPの記録、動脈周囲のカフによるSpN神経叢全体又はより小さなカフによる少しの線維束の刺激のいずれかは、刺激と記録部位との間の距離に特定のレイテンシー依存を持つeCAPを生成した(図5B)。eCAPの異なる成分の伝導速度の範囲が図5Cに示されている。神経叢全体又は少しの線維束のいずれかの刺激は、平均速度1m/sを下回るeCAPを生成した(図5C)。この伝導速度は、SpNが無髄神経であると説明する下記の特徴データにおける組織学的結果と一致する。神経叢全体又は少しの線維束のいずれかを刺激するeCAPを引き起こすために必要な電流振幅とパルス期間との間の関係が図5D及び5Eに(それぞれ)示されている。動脈周囲のカフにより神経叢全体を刺激する場合、神経応答の閾値は7.692乃至15.58μC/cm2/相の間で得られた。より小さなカフによりいくつかの切開された線維束を刺激する場合、閾値は5.796乃至11.594μC/cm2/相の間で得られた。両方の場合において、eCAP記録のための電流密度の閾値は、短いパルス幅(PW)でより低かった。
脾臓神経刺激は、脾臓の収縮に加えてmSpA BF及びmSpV BFにおける一時的な局所的変化を伴った。これらの変化は、SpAの平滑筋の直接的な刺激というよりも、SpNの直接的な活性化によるものであった。SpN刺激中の脾臓収縮は、他の種でも先に報告されている[16]。mSpA BFにおいて観察された変化は、動物間で非常に一貫していた。ばらつきは、おそらく、主に異なる動物のSpN神経叢周囲のカフの異なるフィッティングによるものであった。SpA BFにおける変化は、非侵襲性の超音波を介して容易にモニタできたため、臨床現場においてもSpNの効果的な刺激を評価するマーカーとして使用することもできた。
材料及び方法
動物
試験のこのセクションでは、合計18匹の豚(当初は38匹を超えていた)(年齢/体重)が使用された。これらの18匹の豚のいずれも解析から除外されていない。
他の試験目的の一部として行われた初期刺激後3時間、18匹の動物はエンドトキシン(大腸菌O111:B4の細胞膜から精製されたリポ多糖類;シグマアルドリッチ)2.5μg/kgの静脈注射を受け、5分間にわたって投与された。この投与量は、利用可能な文献の徹底的な見直しと個人的な経験を通して選択された。この投与量は、モデルの敗血症性ショック型を引き起こすために選択された。LPS注入の3時間前にSpN刺激を受けた動物は2群に分けられた。SpNSはこれ以上の刺激を受けなかったが、SpN2SはLPS注入中に第2のSpN刺激を受けた。
全ての分析は市販の統計ソフトウェア(JMP Pro 13.0.0)で行われた。連続変数は正常値及び外れ値が目視で検査された。外れ値が特定された場合、結果セクションで記述されているようにこれらの動物を含んで及び除いて統計検査が行われた。
生存
LPSの高用量の投与は、LPS投与後5乃至10分以内で全身動脈血圧に急激な変化を引き起こした。シャム(Sham)(無刺激)動物では、これらの変化がより強く、より急速であった。多くの動物が血圧の安全レベル(平均ABP>40mmHg)を維持するために治療介入(例えば、バソプレシン注入)を必要とした。しかしながら、殆どの動物において治療介入はABPの安全レベルを回復させるのに十分でなく、動物は安楽死させねばならなかった。加えて、数匹の動物が頻脈性不整脈及び深刻な頻脈を示した。刺激された動物(特に2回の脾臓神経刺激を受けたもの)は、より低い規模の変化とより安定した心血管応答を示した。刺激及びシャム動物においてLPS投与後に記録された事象は表2にまとめられている。
炎症反応に似た症状を呈する生体内へのLPSの投与はSpNの有効性を検査するよいモデルを提供した。45乃至50kgの豚へのLPSの投与(2.5μg/Kg体重)は、検査された動物の全ての血液中のサイトカイン(TNFα及びIL‐6)の発現上昇を招いた。特に、TNFαは注入後1時間で約12ng/mlのピーク値に達したが、IL‐6はLPS後2時間で15ng/ml程度となった。LPSは、循環性リンパ球及び好中球を減少させて(結果は不図示)、末梢血組成においても著しい変化を引き起こした。白血球は実際、LPSにより模倣された全身感染の間、おそらく組織及び器官を浸潤するために循環から離れる。経時的なCK及びALPの増加に加えて、血液尿素、クレアチニン、総ビリルビンの著しい増加もLPS後観察された(結果は不図示)。これらの全ての変化は動物間でモデルが有効で再現可能なことを示している。
要約すると、発明者らは、脾臓に分布する神経、特に脾動脈神経の神経性刺激が生体内LPS動物モデルにおいて生存促進効果を示したことを見出した。発明者らは、脾動脈神経の電気刺激が、LPS処置された動物で劇的に低下する血圧を安定させ、血圧の最大減少を抑えることも見出した。従って、脾臓神経の神経活性の刺激は、ショックに伴う生理学的変化を有する生命を脅かす状態のような急性疾患及び心血管性の機能障害(例えば、外傷、出血、及び敗血症性ショック)を治療するために役立たせることができる。
材料及び方法
動物
試験のこのセクションでは、合計8匹の雌の大型の白豚(体重60乃至70Kg)が使用された。
試験の日に、ケタミン/ミダゾラムで1匹の動物を鎮静させた。耳介(耳)静脈に配置されたカテーテルを介してプロポフォール(2mg/Kg)の投与によって静脈麻酔が誘発された。続いて、開放気道の確保及び維持を主要な目的とし、そして酸素/空気混合体内に含まれるセボフルラン使用して全身麻酔を維持するためにも気管内チューブが気管に挿入された。全身麻酔の誘発後、動物には、流体/医薬品を提供するのに加えて、血圧をモニタリングするために侵襲的な大腿動脈及び頸静脈カテーテルが装備された。続いて、動物は右横臥位に位置付けられた。眼瞼反射、角膜反射、中腹側眼球位置、及び顎の緊張を使用して麻酔の深さがモニタされた。軽水準の麻酔の考えられる兆候として、流涙に加えて眼振もモニタされた。心電図(ECG)、心拍数(HR)、呼吸数(RR)、全身動脈血圧(ABP)、中心静脈圧(CVP)、パルスオキシメトリ、カプノグラフィ、肺活量測定、及び体温が手術中モニタされた。動物には、心臓出力及び肺動脈楔入圧測定のために、カテーテルに加えて連続的心臓出力測定システム(PICCO)も肺動脈内に装備された。吸入されたセボフルランの割合に加えて全ての生理学的パラメータも、Powerlab取得システム及びLabchartソフトウェアを介して継続的に記録されるに加えて記録シートにも記録(5分毎)された。動物は、手順の期間中、正圧で機械的に換気された。脾動脈及び神経は続いて横開腹を介してアクセスされた。脾臓神経を刺激するために、近位脾動脈のレベルにカフが配置された。刺激は、振幅の範囲をもって10Hzで2分間印加された。シャム動物はいかなる刺激も受けなかった。刺激の終了後15分、動物は、エンドトキシン(大腸菌O111:B4の細胞膜から精製されたリポ多糖類;シグマアルドリッチ)2.5μg/kgの静脈注射を受け、5分間にわたって投与された。この投与量は、LPS投与後4乃至6時間のウィンドウにおいてショックを起こさずに顕著な心臓血管系作用を引き起こすように選択された。LPS注入から約30分、第2の刺激(又はシャム刺激)が送達された。
心血管パラメータへの刺激影響
LPSの投与はABP、CVP、HR、及びET CO2において著しい変化を引き起こした。興味深いことに、脾臓神経電気刺激を受けた動物は、ABP、CVP、及びHRにおいてより低い規模の変化を示した(図13A及びB)。
内毒血症(亜致死用量の全身LPS投与)を受けた豚における脾臓神経の刺激は、LPSにより誘発された心血管変化の顕著な安定を引き起こした。特に、増加したSVR及び減少したPVRは、先に説明された敗血症性ショックモデルにおける肯定的な出力を説明するかもしれない。このことは、LPS誘導によるリパーゼの増加における抑制に加えて、LPS投与の後のCVP、ABP、及びHRにおけるより小さな大きさの変化にも匹敵するので、シャム動物と比較してより低いレベルの器官損傷とより強力な保護を示している。
試験5:ヒトの脾臓神経の電気生理学的特性化
材料及び方法
ヒトSpN標本
脾臓神経血管束NVBを含むドナー患者から新たに採取された1つの組織が、輸送のために氷入りの臓器移植に適した溶液に保存された。到着すると、標本は解剖顕微鏡の下でよく冷えたクレブス液中に配置され、SpAから最小でサンプル毎に1つの個別のSpN線維束が慎重に分離され、続いて2つの二極円周カフ電極(0.65mm径、5.5mm長;CorTec株式会社)が約10mm離れて配置されて装着され、CAPを引き起こして記録した。線維束電極のカバー範囲は全ての移植において100%と推定された。
神経活性はオシロスコープを使用して継続的に観察され、サンプリングレートを20kHzに設定して、1401デジタル取得システム及びSpike2ソフトウェア(Cambridge Electronic Design Ltd)を介してデジタル的に記録された。引き起こされたCAPは平均化され(8パルス)、平均化したレスポンスのピークからピークの振幅が定量化された。eCAP成分の伝導速度は刺激部位と記録部位との間の測定された距離及びeCAP信号のレイテンシーから算出された(刺激アーティファクトのピークからeCAPのピークまで測定された)。
ブタのサンプルと比較して、ヒトSpAは先に説明されたもの(Michels 1942)よりもより複雑なコースを呈した。さらに、脾臓NVBは広範囲に及ぶ量の結合組織及び脂肪に埋め込まれており(図16A)、構成物の円周全体からの記録を困難なものとした。しかしながら、解剖顕微鏡を使用すると、いくつかの神経束を見ることができ、後に標本の組織切片によりそうであると確認された(図16B)。刺激及び記録カフ電極をこれらの線維束のいくつかに装着した後(図16A、上下画像)、刺激は明確なeCAPを生成した(図16D、上部出力記録)。実験の最後に記録の信頼性を確かめるため、線維束が刺激及び記録電極の間で潰され、再記録の試みが行われた(図16D、下部出力記録)。特定のパルス期間(例えば、PW100、200、400、800、及び1000μs)及び増加する振幅で刺激を印加した場合、典型的な動員曲線が得られた(図16E)。
ヒトSpNは、他の哺乳類(ブタ及び齧歯動物)と類似した解剖学的、形態学的、及び電気生理学的特性を有する。ヒトSpNは、伝導速度により確認されるように無髄の軸索で構成される。そのため、豚で最適化された刺激パラメータ(周波数及び波形)がヒトの脾臓神経にも適切であると想定することが理解される。しかしながら、電荷の要件はNVB全体から算出される必要がある。
この試験の目的は、ヒトの脾臓構造の理解を高め、組織学を使用して脾臓神経血管束(NVB)の近似値を推定することであった(表2参照)。研究は、臓器移植患者から受け取った脾臓組織で行われた。内腔径、動脈壁、線維束の直径(平均フェレ径)、及び外膜(外側脾動脈壁)からの各線維束の近似距離について組織形態計測的推定が算出された。
5つのヒトの脾臓のNVBが、イギリス、ケンブリッジ、アデンブルックス病院の臓器移植患者から提供された。組織は切除後可能な限り迅速に10%中性緩衝ホルマリン(NBF)に浸漬された。肉眼的測定のため定規を提示して組織の写真が撮られた(図17A参照)。サンプルは、組織構造のために0.5cm乃至1.5cmの連続ブロックに分けられた(図17B参照)。動脈周囲の組織はブロックに含めるために保持された。各ブロックの同じ面(すなわち、脾臓の近位又は遠位)が毎回サンプリングされるように、切片は埋め込まれ薄片にされた。切片は、通常4乃至5μm厚であって、ヘマトキシリン及びエオシン染色(H&E)で染色された(図17C参照)。最後に、病理学者によって組織の品質チェックが行われ、x20でガラススライドが走査された。文献の通りに、10%の組織収縮が補償されていることに注意する。しかしながら、動脈の直径はゼロ圧力を表している。臓器移植患者から受け取った全てのサンプルにおいて高い量の脂肪組織が示され、線維束は脂肪組織の厚い層の中に埋まっていることがわかった。
材料及び方法
ブタ及びヒトの脾臓の組織構造からの組織構造データを使用して3D有限要素法モデルコンピュータシミュレーションが作成された。これは基本的に脾動脈(内腔+動脈壁)と血管外組織とから成る。「血管外組織」は、神経が組織に埋め込まれた状態で「脂肪組織」及び「結合組織」で構成されている。ブタには、Cortecカフ(生体内カフを表す)にスプリットのあるモデルが使用された。ヒトモデルでは、3つのアームのある構造のカフが使用された。使用されたカフの直径は9mmであった。
図19Aは、5匹の動物からのブタの脾臓神経血管束からの生体内急性データを表している。電荷要件についての5匹の動物からの範囲は、<50mA、400us及び10Hzで約20乃至160μC/cm2と推定される。灰色で表されている3番目の動物に対する電荷要件は、30mA、400μs及び10Hzで約100μC/cm2であり、インシリコでシミュレートされたデータとよく相関している(図20A参照)。インシリコ対生体内の相関関係をブタにおける計算モデルの検証として使用して、電荷要件は、2つのパルス幅に組織切片を使用して、ヒトの脾臓神経血管束に変換された。データは図20C乃至D及び表3に提示されている。
ヒトにおける神経線維はブタに比べてより分散している。組織学的プロファイリングによって示される脾動脈周囲に拡散した線維束の範囲は、約1乃至3mmの範囲にあることができる。計算モデリングツールを使用して刺激パラメータを最適化し、ブタからの電荷要件をヒトに変換するために組織形態計測的データがさらに使用された。SundtのC線維モデルを使用して、ヒトに対する電荷要件が、100パーセントの動員には約70乃至1000μC/cm2の範囲であると示された。
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Claims (36)
- 急性疾患を治療するために、脾臓に分布する神経の神経活性を刺激するためのシステムであって、前記神経は、神経血管束、好適には脾動脈神経と連携し、
前記システムは、前記神経と信号伝達的に接触するための少なくとも1つの電極と、
前記少なくとも1つの電極に電気的に接続されており、前記神経に電気信号を印加するために前記少なくとも1つの電極の動作を制御するように構成されている少なくとも1つの制御部と、を備え、
前記電気信号は、前記急性疾患の治療を示す生理学的パラメータの改善をもたらし、
前記生理学的パラメータの前記改善は、36°C乃至38°C間まで体温が回復すること、60乃至100bpmまで心拍数が回復すること、90/60mmHg乃至150/90mmHg間まで全身動脈圧が回復すること、右心房で約5mmHg及び左心房で約8mmHgまで全身静脈圧が回復すること、約15mmHgまで肺血圧が回復すること、約3乃至8mmHgの範囲まで中心静脈圧が回復すること、毎分8乃至14呼吸まで呼吸数が回復すること、94%以上まで酸素飽和度が増加すること、12乃至15kPaまで動脈血酸素分圧が増加すること、4.4乃至6.1kPaまで動脈血二酸化炭素分圧が回復すること、痛覚の緩和、0.5ml/kg/時間以上まで尿量が回復すること、意識レベルが上昇すること、乳酸塩レベルの減少、血糖レベルの変化、血液中の塩基欠乏レベルの変化及び動脈pHレベルの変化、全身血管抵抗及び肺毛細血管楔入圧が増加する一方、肺血管抵抗がより低いレベルに回復すること、リパーゼの高いレベルが抑制されること、アミラーゼの高いレベルが抑制されることからなる群のいずれかである、システム。 - 前記急性疾患は、外傷、出血、又は敗血症性ショック等の生命を脅かすものである請求項1に記載のシステム。
- 神経インターフェースをさらに備え、前記神経インターフェースは、前記少なくとも1つの電極を備える請求項1又は2に記載のシステム。
- 前記神経インターフェースは、少なくとも1つの脾動脈神経の周囲への配置に適している請求項3に記載のシステム。
- 前記神経インターフェースは、前記脾動脈の周囲への配置に適している請求項3乃至4のいずれかに記載のシステム。
- 前記神経インターフェースは、少なくとも1つの脾動脈神経上への配置に適している請求項3に記載のシステム。
- 前記神経インターフェースは、前記脾動脈上への配置に適している請求項3乃至6のいずれかに記載のシステム。
- 前記神経インターフェースは、少なくとも1つの脾動脈神経内への配置に適している請求項3に記載のシステム。
- 前記神経インターフェースは、前記脾動脈内への配置に適している請求項3に記載のシステム。
- 配置部位は、膵臓の表面から分離されている請求項3乃至9のいずれかに記載のシステム。
- 配置部位は、脾動脈ループにある請求項10に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの電極は、第1電極及び第2電極を備える請求項1乃至11のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1電極はアノードで、前記第2電極はカソードである請求項12に記載のシステム。
- 前記第2電極は前記神経と信号伝達的に接触するように構成され、前記第1電極は前記神経と信号伝達的に接触しないように構成され、任意選択で前記第1電極は接地され、任意選択で前記第1及び第2電極は単極構成を形成する請求項12又は13に記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの電極は、第3電極をさらに備え、前記第2電極は前記神経の長羽軸方向で前記第1電極と前記第3電極との間に位置付けられている請求項12又は14に記載のシステム。
- 前記第3電極はアノードである請求項15に記載のシステム。
- 前記第1電極及び前記第3電極の幅は、0.5乃至4mmの間であって、任意選択で0.5乃至2mmの間、任意選択で0.5乃至1.5mmの間、さらに任意選択で0.7乃至1mmの間、任意選択で1乃至4mmの間、任意選択で1乃至3mmの間、任意選択で2乃至4mmの間、任意選択で2乃至3mmの間である請求項12乃至16のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1電極と前記第2電極との間の距離及び/又は前記第2電極と前記第3電極との間の距離は、請求項33、34、又は35に従属する場合、5mm乃至7mmであり、任意選択で5.5mm乃至6.5mm、さらに任意選択で6.2mm乃至6.4mmである請求項12乃至17のいずれかに記載のシステム。
- 前記システムは信号生成部を備え、前記信号生成部は、前記制御部からの制御操作に応じて、前記電気信号を前記少なくとも1つの電極に送達するように構成されている請求項1乃至18のいずれかに記載のシステム。
- 前記信号生成部は、少なくとも1つの電流又は電圧源を備える請求項19に記載のシステム。
- 前記電気信号は、300Hz以下の周波数を有し、周期的に印加される請求項1乃至20のいずれかに記載のシステム。
- 前記電気信号は、50Hz以下の周波数を有し、連続的に印加される請求項1乃至21のいずれかに記載のシステム。
- 前記電気信号により前記神経に印加される相毎の電荷密度は、相毎にcm2当たり5μC乃至1100μCの間であって、任意選択で相毎にcm2当たり5μC乃至450μC、任意選択で相毎にcm2当たり5μC乃至150μC、任意選択で相毎にcm2当たり50μC乃至450μC、さらに任意選択で相毎にcm2当たり50μC乃至160μCである請求項1乃至22のいずれかに記載のシステム。
- 前記少なくとも1つの制御部は、プロセッサと、前記プロセッサでロードされて実行されると、前記プロセッサに前記少なくとも1つの電極の操作を少なくとも制御させるコード部分を備える実行可能なコンピュータプログラムを有する非一時的にコンピュータ読み取り可能な記憶媒体とを備える請求項1乃至23のいずれかに記載のシステム。
- 脾臓に分布する神経における神経活性を可逆的に刺激する方法であって、前記神経は神経血管束、好適には脾動脈神経と連携し、
請求項1乃至24のいずれか一項に記載の前記システムを提供することと、
前記神経と信号伝達的に接触する少なくとも1つの電極を配置することと、
前記少なくとも1つの電極の操作を少なくとも1つの制御部で制御して、電気信号を前記少なくとも1つの脾動脈神経に印加して、神経活性を刺激することと、
を備える方法。 - 前記方法は、外傷、出血、又は敗血症性ショック等の急性疾患を治療するためのものである請求項25に記載の方法。
- 外傷、出血、又は敗血症性ショック等の急性疾患を治療するための方法であって、前記方法は、電気信号を印加して、脾臓に分布する神経の神経活性を刺激することを備え、前記神経は、神経血管束、好適には脾動脈神経と連携し、前記電気信号は急性疾患の治療を示す生理学的パラメータを改善し、前記生理学的パラメータの改善は、36°C乃至38°C間まで体温が回復すること、60乃至100bpmまで心拍数が回復すること、90/60mmHg乃至150/90mmHg間まで全身動脈圧が回復すること、右心房で約5mmHg及び左心房で約8mmHgまで全身静脈圧が回復すること、約3乃至8mmHgの範囲まで中心静脈圧が回復すること、約15mmHgまで肺血圧が回復すること、毎分8乃至14呼吸まで呼吸数が回復すること、94%以上まで酸素飽和度が増加すること、12乃至15kPaまで動脈血酸素分圧が増加すること、4.4乃至6.1kPaまで動脈血二酸化炭素分圧が回復すること、痛覚の緩和、0.5ml/kg/時間以上まで尿量が回復すること、意識レベルが上昇すること、乳酸塩レベルの減少、血糖レベルの変化、血液中の塩基欠乏レベルの変化及び動脈pHレベルの変化、全身血管抵抗及び肺毛細血管楔入圧が増加する一方、肺血管抵抗がより低いレベルに回復すること、リパーゼの高いレベルが抑制されること、アミラーゼの高いレベルが抑制されることからなる群のいずれかである、方法。
- 前記方法は、請求項1乃至24のいずれかに記載の前記システムによって実行される請求項27に記載の方法。
- 脾臓に分布する神経における神経活性を可逆的に刺激するコンピュータ実装される方法であって、前記神経は神経血管束、好適には脾動脈神経と連携し、
請求項1乃至24のいずれかに記載の前記システムの少なくとも1つの電極の操作を制御して、信号を前記神経に印加して、神経活性を刺激することを含む方法。 - 前記方法は、外傷又は敗血症性ショック等の急性疾患を治療するためのものである請求項29に記載の方法。
- 外傷、出血、又は敗血症性ショック等の急性疾患を治療するための方法において使用される神経刺激性電気信号であって、前記電気信号は、請求項1乃至30のいずれかに記載の前記電気信号である神経刺激性電気信号。
- 請求項1乃至24のいずれかに記載の前記システムの前記神経インターフェースが信号伝達的に接触している改変された神経であって、前記神経は前記脾臓に分布し、神経血管束、好適には脾動脈神経と連携し、前記少なくとも1つの電極は、前記神経と信号伝達的に接触し、それにより前記神経はその自然な状態の前記神経から区別でき、前記神経は外傷、出血、又は敗血症性ショック等の急性疾患にり患した対象者に存在する、改変された神経。
- 前記改変された神経は、脾動脈神経である請求項31に記載の改変された神経。
- 前記少なくとも1つの電極は、脾動脈が膵臓と直接接触していない部位において前記神経と接触している請求項32に記載の改変された神経。
- 前記部位は脾動脈ループである請求項34に記載の改変された神経。
- 脾臓に分布する神経の神経活性を刺激することにより取得可能な改変された神経であって、
請求項25乃至30のいずれか一項に記載の方法によって、前記神経は神経血管束、好適には脾動脈神経と連携する、改変された神経。
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