JP2021505616A - アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体およびコポリアミノ酸を含む注射水溶液の形態の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体;
b)カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルHyを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカル−Hyは下記で規定される式Xによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸:
−aは0または1に等しい整数であり、a=0の場合a’=1であり、a=1であればa’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l=0の場合l’=1であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し;
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル−Hyは、下記によりPLGに結合され:
・疎水性ラジカル−HyのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、PLGが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・疎水性ラジカル−Hyの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される);
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−PLG鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度DPは5〜250で構成され;
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
a)アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体;
b)カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルHyを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカル−Hyは下記で規定される式Xによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸:
−GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=1の場合、a’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l=0の場合l’=1であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し。
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル−Hyは、下記によりPLGに結合され:
・疎水性ラジカル−HyのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、PLGが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・疎水性ラジカル−Hyの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される);
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−PLG鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度DPは5〜250で構成され;
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
−GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=0の場合a’=1であり、a=1の場合a’=1またはa’=2であり;
−a’は、1または2に等しい整数であり;
・a’が1に等しい場合、aは0または1に等しく、GpAは式VIIIbによるラジカルであり
・a’が2に等しい場合、aは1に等しく、GpAは式VIIIaによるラジカルであり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、gまたはhの少なくとも1つは0とは異なり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A1は、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和もしくは芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは、1〜8個の炭素原子のアルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル(複数可)Hyは、下記によりPLGに結合され:
・疎水性ラジカル−HyのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、PLGが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの−Hy前駆体が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・疎水性ラジカル−Hyの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカルの−Hy前駆体のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される);
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5で構成され;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
−GpAは、式VIII(式中、s’=1)によるラジカルの中で選択され、A’は、式VIII’’またはVIII’’’によるラジカルの中で選択され;
−GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=0の場合a’=1であり、または、a=1である場合2もしくは3であり;
−a’は、2または3に等しい整数であり;
・a’が1に等しい場合、aは0に等しく
・a’が2または3に等しい場合、aは1に等しく、GpAは式VIIIcまたはVIIIdによるラジカルであり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、gまたはhの少なくとも1つは0とは異なり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は、1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A1、A2、A3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和もしくは芳香環由来のラジカルにより置換された、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−式Xによる疎水性ラジカル(複数可)Hyは、下記によりPLGに結合され:
・疎水性ラジカルのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、PLGが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・疎水性ラジカルの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカルの−Hy前駆体のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される);
−Gは、1〜8個の炭素原子のアルキルラジカルであり、そのアルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
・疎水性ラジカルの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカルの前駆体−Hy’のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、または
・疎水性ラジカルのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’の酸官能基とPLGが有するアミン官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)。
−GpCは直接、または間接的に、Nα1およびNα2に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介して、Nβ1に結合され、あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα1およびNβ1に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介して、Nα2に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα2およびNβ1に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介してNα1に結合される。
−GpCは直接、または間接的に、Nα1およびNα2に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nβ1に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα1およびNβ1に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nα2に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα2およびNβ1に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nα1に結合される。
−GpCは直接、または間接的に、Nα1、Nα2およびNβ1に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介して、Nβ2に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα1、Nα2およびNβ2に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介して、Nβ1に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα1、Nβ1およびNβ2に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介して、Nα2に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα2、Nβ1およびNβ2に結合され、PLGは直接、または間接的に、GpRを介してNα1に結合される。
−GpCは直接、または間接的に、Nα1、Nα2およびNβ1に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nβ2に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα1、Nα2およびNβ2に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nβ1に結合され;あるいは
−GpCは直接、または間接的に、Nα1、Nβ1およびNβ2に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nα2に結合され;あるいは
GpCは直接、または間接的に、Nα2、Nβ1およびNβ2に結合され、PLGは直接、または間接的に、Nα1に結合される。
・Dは、独立して、−CH2−基(アスパラギン酸単位)または−CH2−CH2−基(グルタミン酸単位)のいずれかを表し、
・Hyは式Xによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、
・R1は式Xによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ここで、r=0またはr=1であり、GpRは式VII’もしくはVII’’によるラジカル、または、H、C2〜C10の直鎖アシル基、C3〜C10の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・R2は式Xによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルまたは−NR’R’’であり、R’およびR’’ラジカルは同一か、または異なり、H、C2〜C10の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記R’およびR’’アルキルは一緒に1つ以上の炭素飽和、不飽和および/または芳香環を形成することができ、および/または、O、NおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Xは、Hまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し;
・n+mは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、コポリアミノ酸の重合度DPを表し、5≦n+m≦250である。
−m、n、X、DおよびHyは上記で与えられる定義を有し、
−R’1は、H、C2〜C10の直鎖アシル基、C3〜C10の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
−R’2は、H、C2〜C10の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択される疎水性ラジカルであり、前記R’およびR’’アルキルは、一緒に1つ以上の炭素飽和、不飽和および/または芳香環を形成することができ、および/またはO、NおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができる。
GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=1の場合、a’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l=0の場合l’=1であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル−Hyは、下記によりPLGに結合され:
・疎水性ラジカル−HyのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、PLGが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・疎水性ラジカル−Hyの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される);
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−PLG鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度DPは5〜250で構成され;
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=1の場合、a’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l’=0であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル−Hyは、下記によりPLGに結合され:
・疎水性ラジカル−HyのカルボニルとPLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、PLGが有するアミン官能基と疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・疎水性ラジカル−Hyの窒素原子とPLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基とPLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される);
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。
分子1:Fmoc−Lys(Fmoc)−OHと樹脂2−Cl−トリチルクロライドの間の反応により得られる生成物
室温の、Fmoc−Lys(Fmoc)−OH(7.32g、12.40mmol)を含むジクロロメタン(60mL)の懸濁液に、DIPEA(4.32mL、24.80mmol)を添加する。完全に可溶化した後(10分)、得られた溶液を、前にジクロロメタン中で洗浄された樹脂2−Cl−トリチルクロライド(100−200メッシュ、1%DVB、1.24mmol/g)(4.00g、4.96mmol)上に注ぐ。2時間室温で攪拌した後、HPLCグレードメタノール(0.8mL/g樹脂、3.2mL)を添加し、媒体を室温で15分間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×60mL)、DMF(2×60mL)、ジクロロメタン(2×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびジクロロメタン(3×60mL)で連続して洗浄する。
前にDMFで洗浄した分子1を80:20DMF/ピペリジン混合物(60mL)で溶解させる。室温での30分の攪拌後、樹脂を濾過し、DMF(3×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびジクロロメタン(3×60mL)で連続して洗浄する。
Fmoc−Glu(OtBu)−OH(10.55g、24.80mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、9.43g、24.80mmol)を含む1:1DMF/ジクロロメタン混合物(60mL)の懸濁液に、DIPEA(8.64mL、49.60mmol)を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子2上に注ぐ。室温で2時間の攪拌の後、樹脂を濾過し、DMF(3×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびジクロロメタン(3×60mL)で連続して洗浄する。
前にDMFで洗浄した分子3を50:50DMF/ピペリジン混合物(60mL)で溶解させる。室温で1時間15分の攪拌の後、樹脂を濾過し、DMF(3×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびジクロロメタン(3×60mL)で連続して洗浄する。
分子3のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子4および分子11(8.07g、24.80mmol)を含むDMF(60mL)に適用して、分子5を得る。
分子5を、80:20ジクロロメタン/1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)(60mL)混合物で溶解させる。室温での20分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン(2×60mL)で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、残渣について、ジクロロメタン(60mL)を用いて、それから、ジイソプロピルエーテル(60mL)を用いて、2回の同時蒸発を実施する。生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン、メタノール)により精製する。分子6の白色固体を得る。
収率:2.92g(6工程で52%)
RMN 1H(CD3OD、ppm):0.90(6H);1.22−2.47(88H);3.13−3.25(2H);3.45−3.76(4H);4.24−4.55(5H)。
LC/MS(ESI+):1131.9(計算([M+H]+):1131.8)。
室温の分子6(2.82g、2.49mmol)を含むMe−THF(20mL)の溶液に、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、496mg、3.24mmol)およびN−Bocエチレンジアミン(BocEDA、440mg、2.74mmol)を連続して添加する。混合物を0℃まで冷却し、次いで、(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC、621mg、3.24mmol)塩酸塩を添加する。媒体を15分間0℃で、次いで、18時間室温で攪拌する。有機相をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、飽和NaCl水溶液(2×20mL)で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子7の白色固体が、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得られる。
収率:2.47g(78%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(6H);1.09−1.77(77H);1.84−2.49(20H);2.99−3.83(10H);4.16−4.25(1H);4.27−4.47(4H);5.68(0.1H);5.95−6.08(0.9H);6.91−7.14(2H);7.43−7.57(1H);7.68−7.78(1H);8.22−8.35(1H)。
LC/MS(ESI+):1273.9(計算([M+H]+):1273.9)。
室温の、分子7(2.47g、1.94mmol)を含むジクロロメタン(20mL)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(7.27mL)を添加し、次いで、媒体を16時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、同時蒸発およびジイソプロピルエーテルでの洗浄後、HCl塩の形態の分子A1の白色固体を得る。この固体を水(100mL)中で可溶化させ、次いで、pHを、1N NaOH水溶液の添加により、7に調整する。溶液を凍結乾燥させ、凍結乾燥物をトルエン中での同時蒸発により乾燥させる。分子A1の白色固体を得る。
収率:1.64g(80%)
RMN 1H(CD2OD、ppm):0.90(6H);1.15−2.59(70H);3.06−3.86(10H);4.19−4.43(5H)。
LC/MS(ESI+):1061.8(計算([M+H]+):1061.8)。
分子8:ミリスチン酸とメチル−L−グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
室温の、ミリスチン酸(myrisitic acid)(35.0g、153.26mmol)を含むテトラヒドロフラン(THF)(315mL)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、17.81g、154.79mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルカルボキシジイミド(DCC、31.94g、154.79mmol)を連続して添加する。媒体を48時間攪拌しながら、温度を室温に上昇させ、焼結フィルタ上で濾過し、次いで、メチル−L−グルタミン酸(24.95g、154,.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、99.0g、766.28mmol)を含む水溶液(30mL)に添加する。反応媒体を20℃で48時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。水(200mL)を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル(AcOEt、100mL)、次いで、5%Na2CO3水溶液(50mL)の連続添加により溶解させる。次いで、水相を再びAcOEt(100mL)で洗浄し、10%HCl水溶液の添加により酸性化させ、生成物をジクロロメタン(DCM、3×150mL)で抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子8の白色固体を得る。
収率:47.11g(84%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(3H);1.07−1.66(22H);2.02−2.11(1H);2.18−2.36(3H);2.39−2.47(1H);2.50−2.58(1H);3.69(3H);4.54−4.59(1H);6.62(1H);8.26(1H)。
LC/MS(ESI+):372.2(計算([M+H]+):372.3)。
分子8の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子8(35.0g、94.21mmol)およびメチル−L−グルタミン酸(15.33g、95.15mmol)に適用して、分子9の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率:24.0g(49%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.06−1.51(22H);1.70−1.94(3H);1.96−2.15(3H);2.29−2.40(4H);3.58(3H);3.58(3H);4.16−4.22(1H);4.25−4.32(1H);7.93(1H);8.16(1H);12.66(1H)。
LC/MS(ESI+):515.3(計算([M+H]+):515.3)。
0℃の、分子9(24.0g、46.63mmol)を含むDCM(285mL)の懸濁液に、HOBt(714mg、46.66mmol)、BocEDA(8.97g、55.96mmol)を含むDCM溶液(25mL)、次いで、EDC(9.83g、51.30mmol)を連続して添加する。媒体を、1時間0℃で、次いで、18時間室温で攪拌する。有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2×300mL)、1N HCl水溶液(2×300mL)、飽和NaCl水溶液(500mL)で洗浄する。メタノール(40mL)を添加し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子10の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率:27.15g(89%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(3H);1.07−1.68(22H);1.42(9H);1.97−2.18(4H);2.22−2.31(2H);2.35−2.55(4H);3.19−3.29(2H);3.30−3.38(2H);3.66(3H);3.68(3H);4.34−4.41(1H);4.42−4.48(1H);5.54(1H);6.99−7.18(2H)7.56(1H)。
LC/MS(ESI+):657.4(計算([M+H]+):657.4)。
0℃の、分子10(27.15g、41.33mmol)を含むDCM/メタノール混合物(410mL)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(51.7mL)を添加し、次いで、媒体を2時間0℃で、次いで、16時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、メタノール(2×150mL)中での同時蒸発後、塩酸塩の形態の分子A2の白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:23.2g(95%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.05−1.52(22H);1.71−1.85(2H);1.87−2.03(2H);2.07−2.18(2H);2.24−2.37(4H);2.84(2H);3.24−3.38(2H);3.58(3H);3.58(3H);4.17−4.24(2H);7.95−8.08(5H);8.14(1H)。
LC/MS(ESI+):557.3(計算([M+H]+):557.4)。
分子11:ミリストイルクロリドとL−プロリンの間の反応により得られる生成物
0℃の、L−プロリン(300.40g、2.61mol)を含む2Nソーダ水溶液(1.63L)の溶液に、ミリストイルクロリド(322g、1.30mol)を含むジクロロメタンの溶液(DCM、1.63L)を、1時間徐々に添加する。この添加後、反応媒体を20℃まで3時間にわたり上昇させ、次いで、2時間攪拌する。混合物を0℃まで冷却し、次いで、37%HCl水溶液(215mL)を15分にわたり添加する。反応媒体を1時間、0℃から20℃まで攪拌する。有機相を分離し、10%HCl水溶液(3×430mL)、飽和NaCl水溶液(430mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、コットンを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣を50℃のヘプタン(1.31L)中に可溶化し、次いで、溶液を漸進的に室温まで冷却する。ガラス棒を使用して結晶化を開始した後、媒体を再び40℃で30分間加熱し、次いで、室温まで4時間にわたり戻す。白色固体を、焼結フィルタ上での濾過、ヘプタン(2×350mL)での洗浄、減圧下での乾燥後に得る。
収率:410g(97%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.88(3H);1.28(20H);1.70(2H);1.90−2.10(3H);2.36(2H);2.51(1H);3.47(1H);3.56(1H);4.61(1H)。
LC/MS(ESI):326.4;326.4(計算([M+H]+):326.3;([2M+H]+):651.6)。
分子8の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子11(30.0g、92.17mmol)およびメチル−L−グルタミン酸(15.60g、96.78mmol)に適用して、分子12の白色固体を、アセトンを還流させながらの再結晶、室温までの冷却および焼結フィルタ上での濾過後に得る。上記のように、濾液を蒸発させ、残渣をアセトン中で沈殿させ、この操作を3回繰り返す。
収率:15.5g(36%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.07−1.37(20H);1.40−1.50(2H);1.71−2.27(8H);2.30−2.40(2H);3.28−3.54(12H);3.58(1.3H);3.59(1.7H);4.14−4.28(1H);4.28−4.37(1H);8.06(0.55H);8.33(0.45H);12.64(1H)。
LC/MS(ESI+):469.2(計算([M+H]+):469.3)。
分子10の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子12(15.5g、33.05mmol)およびメチル−L−グルタミン酸(5.83g、36.36mmol)に適用して、分子13の白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:19.8g(83%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.07−1.55(22H);1.37(9H);1.69−2.19(7H);2.22−2.36(3H);2.91−3.17(4H);3.28−3.60(5H);4.11−4.18(0.7H);4.20−4.28(1H);4.38−4.42(0.3H);6.74(1H);7.64(0.7H);7.87(0.7H);7.98(0.3H);8.22(0.3H)。
LC/MS(ESI+):611.4(計算([M+H]+):611.4)。
分子A2の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子13(16.8g、27.50mmol)に適用して、塩酸塩の形態の分子A3の白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:13.5g(90%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.08−1.52(22H);1.70−2.37(10H);2.80−2.90(2H);3.22−3.62(4H);3.57(3H);4.15−4.28(1.75H);4.41−4.44(0.25H);7.81−8.13(4.5H);8.24−8.29(0.25H)8.33−8.39(0.25H)。
LC/MS(ESI+):511.3(計算([M+H]+):511.4)。
分子14:ラウロイルクロリドとL−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子11の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、ラウロイルクロリド(27.42g、685.67mmol)およびL−プロリン(60.0g、247.27mmol)に適用して、分子14の白色固体を得る。
収率:78.35g(96%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(3H);1.26(16H);1.70(2H);1.90−2.10(3H);2.35(2H);2.49(1H);3.48(1H);3.56(1H);4.60(1H)。
LC/MS(ESI+):298.1(計算([M+H]+):298.2)。
分子8の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子14(34.64g、116.46mmol)およびメチル−L−グルタミン酸(19.14g、118.79mmol)に適用して、分子15の白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:37.28g(73%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.85(3H);1.08−1.42(16H);1.54−1.06(2H);1.80−2.47(10H);3.42−3.80(2H);3.65(2.55H);3.67(0.45H);4.37−4.40(0.15H);4.51−4.58(0.85H);4.58−4.67(1H);7.26(0.15H)7.65(0.85H);8.06(1H)。
LC/MS(ESI+):441.1(計算([M+H]+):441.3)。
分子10の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子15(37.30g、84.66mmol)およびメチル−L−グルタミン酸(14.92g、93.13mmol)に適用して、分子16の白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:43.10g(87%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.08−1.53(18H);1.37(9H);1.70−2.36(10H);2.91−3.60(9H);4.11−4.18(0.7H);4.21−4.28(1H);4.38−4.42(0.3H);6.38(0.1H);6.74(0.9H);7.65(0.7H);7.87(0.7H);7.99(0.3H);8.22(0.3H)。
LC/MS(ESI+):583.4(計算([M+H]+):583.4)。
分子A2の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子16(43.10g、73.96mmol)に適用して、塩酸塩の形態の分子A4の白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:31.90g(83%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.05−1.37(16H);1.39−1.52(2H);1.70−2.37(10H);2.29−2.91(2H);3.20−3.62(7H);4.16−4.29(1.7H);4.42−4.46(0.3H);7.86−8.18(4.6H);8.32(0.3H);8.40(0.3H)。
LC/MS(ESI+):483.2(計算([M+H]+):483.3)。
分子17:1−アミノ−4,7,10−トリオキサ−13−トリデカンアミンと炭酸tert−ブチルフェニルの間の反応により得られる生成物
80℃の、1−アミノ−4,7,10−トリオキサ−13−トリデカンアミン(112.29g、509.71mmol)を含むエタノール(510mL)の溶液に、一滴ずつ、炭酸tert−ブチルフェニル(49.50g、254.86mmol)を添加する。反応媒体を80℃で3時間30分攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣を水(250mL)中に可溶化し、pHを、37%HCl溶液を用いて2.3に調整し、混合物をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE、2×150mL)で抽出する。水相を、2N NaOH溶液の添加により、pH12.6まで塩基性化し、DCM(3×250m>)で抽出する。有機相を1N NaOH水溶液(1×100mL)、飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子17の黄色油を得る。
収率:54.4g(67%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):1.40−1.58(11H);1.73−1.81(4H);2.80−2.84(2H);3.20−3.70(14H);5.11(1H)。
LC/MS(ESI+):321.2(計算([M+H]+):321.2)。
分子10の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子12(20.46g、43.66mmol)および分子17(16.79g、52.39mmol)に適用して、分子18の白色ワックスをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM、メタノール)による精製、残渣のDCM(300mL)中での可溶化、有機相のNaHCO3水溶液(2×150mL)、10%HCl水溶液(2×150mL)、飽和NaCl水溶液(2×150mL)による洗浄後に得、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率:30.15g(90%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.09−1.52(31H);1.55−1.67(4H);1.69−2.36(10H);2.91−2.98(2H);3.02−3.17(2H);3.28−3.61(17H);4.12−4.17(0.7H);4.20−4.28(1H);4.39−4.42(0.3H);6.37(0.1H);6.71(0.9H);7.59(0.7H);7.85(0.7H);7.94(0.3H);8.21(0.3H)。
LC/MS(ESI+):771.4(計算([M+H]+):771.5)。
分子A2の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子18(30.0g、38.91mmol)に適用して、塩酸塩の形態の分子A5の白色固体を、残渣の水(500mL)中での可溶化および凍結乾燥後に得る。
収率:25.2g(91%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(3H);1.06−1.37(20H);1.39−1.52(2H);1.58−1.66(2H);1.70−2.37(12H);2.78−2.85(2H);3.01−3.15(2H);3.31−3.62、(17H);4.11−4.17(0.7H);4.19−4.27(1H);4.41−4.44(0.3H);7.63−7.71(0.7H);7.90−8.24(4H);8.28−8.35(0.3H);
LC/MS(ESI+):671.4(計算([M+H]+):671.5)。
分子21:分子11とL−リジンの間のカップリングにより得られる生成物
分子8の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子11(133.00g、408.61mmol)およびL−リジン(31.36g、214.52mmol)に適用して、分子21の白色固体を、アセトン中での2回の結晶化後に得る。
収率:106.50g(68%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(6H);1.26(40H);1.35−1.50(6H);1.50−2.10(10H);2.10−2.25(4H);3.01(2H);3.31−3.55(4H);4.10−4.40(3H);7.68(0.6H);7.97(1H);8.27(0.4H);12.50(1H)。
LC/MS(ESI):761.8(計算([M+H]+):762.1)。
分子10の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子21(43.00g、56.50mmol)を含むTHFの溶液およびメチルN−Boc−L−リジネート(lysinate)塩酸塩(20.12g、67.79mmol)に適用して、分子22の透明な固体を得、さらなる精製なしで使用する。
収率:55.80g(98%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.86(6H);1.08−2.03(64H);1.37(9H);2.07−2.30(4H);2.84−3.09(4H);3.29−3.57(4H);3.58−3.65(3H);4.14−4.43(4H);6.40(0.1H);6.74(0.9H);7.69(0.6H);7.82(0.6H);7.95−8.06(1H);8.11−8.20(0.4H);8.26(0.4H)。
LC/MS(ESI):1003.8(計算([M+H]+):1003.8)。
0℃の、分子22(55.80g、55.61mmol)を含む1:1THF/水の混合物(370mL)の溶液を、aLiOH(2.00g、83.41mmol)を含む水溶液(185mL)を徐々に添加することにより溶解させる。0℃での16時間の攪拌後、媒体を減圧下で濃縮し、残渣を水(500mL)に再溶解させる。DCM(500mL)を添加し、不均一混合物を10℃まで冷却し、10%HCl水溶液の添加により、pH1まで酸性化させる。水相をDCM(2×300mL)で抽出し、有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液(2×300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子23の白色固体を、アセトン中での結晶化後に得る。
収率:46.10g(84%)
RMN 1H(ピリジン−d6、ppm):0.85(6H);1.05−2.03(67H);2.07−2.61(10H);3.12−3.93(8H);4.54−4.93(2H);4.98−5.16(2H);7.35−7.45(1H);8.34−8.63(1H);8.94−9.41(2H)。
LC/MS(ESI):989.8(計算([M+H]+):989.8)。
0℃の、分子23(12.00g、12.13mmol)を含むジクロロメタン(40mL)の溶液に、4N HClのジオキサン溶液(15.20mL)を添加し、次いで、媒体を、15時間0℃で、5時間室温で攪拌する。反応物混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(120mL)および2N NaOH(60mL)の混合物中で可溶化する。相の分離後、有機相を2N NaOHの溶液(60mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率:10.90g(98%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.86(6H);1.05−2.27(70H);2.45−2.52(2H);2.90−3.58(6H);3.67−3.76(1H);4.02−4.10(0.6H);4.11−4.17(0.4H);4.20−4.26(0.6H);4.30−4.39(1h);4.42−4.46(0.4H);7.29−7.42(1H);7.71−7.80(0.6H);7.97−8.05(0.6H);8.10−8.24(0.4H);8.33−8.45(0.3H);
LC/MS(ESI):887.7(計算([M−H]−):887.7)。
分子3a:Fmoc−Lys(Fmoc)−OHと樹脂2−Cl−トリチルクロライドの間の反応により得られる生成物
室温の、Fmoc−Lys(Fmoc)−OH(7.32g、12.40mmol)を含むDCM(60mL)の懸濁液に、DIPEA(4.32mL、24.80mmol)を添加する。完全に可溶化した後(10分)、得られた溶液を、固体媒体上でのペプチド合成に適した反応器内の、前にDCMで洗浄した樹脂2−Cl−トリチルクロライド(100−200メッシュ、1%DVB、1.24mmol/g)(4.00g、4.96mmol)上に注ぐ。2時間室温で攪拌した後、HPLCグレードメタノール(0.8mL/g樹脂、3.2mL)を添加し、媒体を室温で15分間攪拌する。樹脂を濾過し、DCM(3×60mL)、DMF(2×60mL)、DCM(2×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびDCM(3×60mL)で連続して洗浄する。
前にDMFで洗浄した分子3aを80:20DMF/ピペリジン混合物(60mL)で溶解させる。室温での30分の攪拌後、樹脂を濾過し、DMF(3×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびDCM(3×60mL)で連続して洗浄する。
Fmoc−O2Oc−OH(9.56g、24.80mmol)および1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、9.43g、24.80mmol)を含む1:1DMF/DCM混合物(60mL)の懸濁液に、DIPEA(8.64mL、49.60mmol)を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子4a上に注ぐ。室温で2時間の攪拌の後、樹脂を濾過し、DMF(3×60mL)、イソプロパノール(1×60mL)およびジクロロメタン(3×60mL)で連続して洗浄する。
分子4aのために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子5aに適用して、分子6aを得る。
分子5aのために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子6aおよびラウリン酸(4.97g、24.80mmol)を含むDMF(60mL)に適用して、分子7aを得る。
分子7aを、80:20ジクロロメタン/1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(HFIP)(60mL)混合物で溶解させる。室温での20分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン(2×60mL)で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、残渣について、ジクロロメタン(60mL)を用いて、それから、ジイソプロピルエーテル(60mL)を用いて、2回の同時蒸発を実施する。分子8aの白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:2.63g(6工程で66%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(6H);1.09−1.66(40H);1.77−1.98(2H);2.13−2.29(4H);3.24−3.75(18H);3.95−4.07(4H);4.65−4.70(1H);6.23−6.37(1H);6.39−6.62(1H);6.74−6.91(1H);7.38−7.54(1H)。
LC/MS(ESI):801.6(計算([M+H]+):801.6)。
室温の、分子8a(2.63g、3.29mmol)を含むクロロホルム(20mL)の溶液に、HOBt(654mg、4.27mmol)およびBocEDA(580mg、3.62mmol)を連続して添加する。混合物を0℃まで冷却し、次いで、EDC(819mg、4.27mmol)を添加する。媒体を15分間0℃で、次いで、18時間室温で攪拌する。有機相を、飽和NH4Cl水溶液(2×10mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、および飽和NaCl水溶液(2×10mL)で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子9aの白色固体を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン、メタノール)による精製後に得る。
収率:2.37g(76%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(6H);1.08−1.47(34H);1.43(9H);1:48−170(7H);1.78−1.87(1H);2.14−2.25(4H);3.16−3.71(22H);3.92−4.04(4H);4.47−4.52(1H);5.33(1H);6.10(1H);6.65−7.01(1H);7.11−7.30(2H);7.47−7.63(1H)。
室温の、分子9a(2.37g、2.51mmol)を含むジクロロメタン(50mL)の溶液に、4NのHClのジオキサン溶液(6.3mL)を添加し、次いで、媒体を、2時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮後、残渣をジクロロメタン(50mL)中で可溶化し、次いで、1N NaOH水溶液(2×12.5mL)および飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子A5aの白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:1.57g(74%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(6H);1.08−1.43(34H);1.48−1.71(7H);1:74−1.93(3H);2.14−2.25(4H);2.79−2.86(2H);3.17−3.71(20H);3.93−4.05(4H);4.47−4.54(1H);6.08−6.29(1H);6.84−7.01(1H);7.15−7.32(2H);7.50−7.64(1H)。
LC/MS(ESI):843.6(計算([M+H]+):843.7)。
分子10a:レチノイン酸の水素化により得られる生成物
レチノイン酸(19.0g、63.24mmol)を含むメタノール(450mL)の溶液を、10%パラジウム/炭素(1.9g)の存在下、室温で水素雰囲気(1atm)に置く。一晩の後、反応媒体を焼結フィルタ上で濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮させる。分子10aの無色油を得る。
収率:19.50g(99%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.45−2.01(35H);2.10−2.17(1H);2.33−2.38(1H);11.14(1H)。
LC/MS(ESI):309.3(計算([M−H]+):309.3)。
分子9aの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子10a(19.3g、62.15mmol)およびBocTOTA(23.9g、74.58mmol)に適用して、分子11aの橙色油を得る。
収率:37.05g(97%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.43−1.71(49H);2.13−2.17(1H);3.17−3.24(2H);3.32−3.39(2H);3.51−3.66(12H);4.77(0.1H);4.94(0.9H);6.13(0.9H);6.29(0.1H)。
LC/MS(ESI):613.5(計算([M+H]+):613.5)。
分子A5aの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子11a(34.9g、56.94mmol)に適用して、分子A6aの橙色油を得る。
収率:28.5g(97%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.41−1.96(42H);2.13(1H);2.78(2H);3.31−3.36(2H);3.53(4H);3.55−3.58(4H);3.60−3.63(4H);6.43(1H)。
LC/MS(ESI):513.5(計算([M+H]+):513.5)。
分子15a:デカン酸とL−ロイシンの間の反応により得られる生成物
分子8の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、デカン酸(8.77g、50.94mmol)およびL−ロイシン(7.00g、53.36mmol)に適用して、分子15aの白色固体を得る。
収率:9.17g(66%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.82−0.89(9H);1.18−1.65(17H);2.04−2.14(2H);4.19−4.23(1H);7.98(1H);12.40(1H)。
LC/MS(ESI):286.2(計算([M+H]+):286.2)。
分子15a(9.16g、32.11mmol)を含むTHF(160mL)の溶液に、トリエチルアミン(8.12g、80.27mmol)および2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を連続して添加し、媒体を30分間室温で攪拌する。L−リジンのジクロロヒドリド(dichlorhydride)メチルエステル(3,.g、16.86mmol)を添加し、反応媒体を3時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣をAcOEt(200mL)で希釈し、有機相を濾過し、1N HCl水溶液、次いで、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子16aの白色固体を、残渣のアセトニトリル(acetontrile)中でのトリチュレーション後に得る。
収率:7.33g(66%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.80−0.91(18H);1.06−1.72(38H);2.03−2.16(4H);2.91−3.07(2H);3.60(1.15H);3.61(1.85H);4.13−4.28(2H);4.33−4.44(1H);7.79−7.92(3H);8.13−8.26(1H)。
LC/MS(ESI)695.7(計算([M+H]+):695.6)。
分子16a(7.33g、10.55mmol)を含むTHF/メタノール/水(105mL)混合物の溶液に、LiOH(505.13mg、21.09mmol)を0℃で添加し、次いで、媒体を20時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮させる。水相を1N HCl溶液でpH1まで酸性化し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、分子17aの白色固体を得る。
収率:7.09g(99%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.80−0.89(18H);1.18−1.73(40H);2.03−2.16(4H);2.91−3.05(2H);4.03−4.13(1H);4.21−4.27(1H);4.31−4.40(1H);7.79−8.02(4H)。
LC/MS(ESI):681.7(計算([M+H]+):681.6)。
分子16aの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子17a(7.09g、10.41mmol)およびN−Bocエチレンジアミン(1.83g、11.45mmol)に適用して、分子18aの白色固体を、アセトニトリル(acetontrile)中でのトリチュレーション後に得る。
収率:6.64g(77%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.80−0.91(18H);1.15−1.73(49H);2.03−2.18(4H);2.92−3.13(6H);4.05−4.30(3H);6.71−6.83(1H);7.69−8.23(5H)。
LC/MS(ESI):824.0(計算([M+H]+):823.7)。
分子A5aの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子18a(3.00g、3.64mmol)に適用して、塩基性洗浄なしで、残渣のメタノール中での4回の同時蒸発後に、塩酸塩の形態の分子A8のベージュ固体を得る。
収率:2.66g(96%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.80−0.91(18H);1.15−1.76(40H);2.03−2.19(4H);1.78−2.89(2H);2.91−3.07(2H);3.22−3.37(2H);4.08−4.14(1H);4.17−4.28(2H);7.81−8.36(8H)。
LC/MS(ESI):723.7(計算([M+H]+):723.6)。
実施例A9:分子A9
分子19a:13−メチルテトラデカン酸
収率:18.1g(79%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(6H);1.11−1.18(2H);1.20−1.38(16H);1.51(1H);1.63(2H);2.35(2H)。
室温の、分子19a(18.05g、74.46mmol)を含むTHF(745mL)の溶液に、DCC(14.63g、70.92mmol)およびNHS(8.16g、70.92mmol)を連続して添加する。室温での40時間の攪拌の後、媒体を0℃まで20分間冷却し、焼結フィルタ上で濾過する。L−ロイシン(9.77g、74.46mmol)、DIPEA(86mL)および水(150mL)を濾液に添加する。室温での20時間の攪拌後、媒体をNaHCO3で飽和させた水溶液(200mL)で希釈する。水相を酢酸エチル(2×200mL)で洗浄し、2N HCl水溶液でpH1まで酸性化する。沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、50℃にて真空下で乾燥させる。固体をペンタン中で3回トリチュレートし、超音波処理し、次いで、濾過し、白色固体を得る。
収率:18.8g(75%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.86(6H);0.96(6H);1.12−1.18(2H);1.20−1.78(22H);2.24(2H);4.58−4.63(1H);5.89(1H)。
LC/MS(ESI):356.2(計算([M+H]+):356.6)。
室温の、分子20(16.7g、46.97mmol)を含むTHF(235mL)の溶液に、DIPEA(20.3)およびTBTUを添加する。20分間攪拌した後、Boc−トリ(エチレングリコール)ジアミン(14g、56.36mmol)を添加する。室温で5時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮させる。残渣を酢酸エチル(500mL)で除去し、飽和NaHCO3水溶液(3×200mL)、1N HCl水溶液(3×200mL)、および飽和NaCl水溶液(3×200mL)で洗浄する。Na2SO4上での乾燥後、濾過および真空下での濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール)により精製し、無色油を得る。
収率:23.5g(85%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.86(6H);0.93(6H);1.10−1.17(2H);1.19−1.08(31H);2.18(2H);3.23−3.65(12H);4.41−4.56(1H);5.12−5.47(1H);5.99−6.11(0.75H);6.48−6.65(1H);7.30−7.40(0.25H)。
分子A5aの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子21a(23.46g、40.04mmol)に適用して、塩基性洗浄なしで、真空下での濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル/アセトン混合物中でトリチュレートする。上清を除去し、ペースト状の残渣を真空下で乾燥させる。次いで、残渣をアセトン(150mL)中でトリチュレートし、塩酸塩の形態の分子A9の白色固体を濾過し、アセトン中ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させる。
収率:13.0g(64%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.79−0.90(12H);1.09−1.61(24H);2.03−2.17(2H);2.92−2.98(2H);3.15−3.23(2H);3.40(2H);3.50−3.58(4H);3.61(2H);4.30−4.23(1H);7.88−8.14(5H)。
LC/MS(ESI):486.4(計算([M−]+):486.8)。
分子22a:塩化オクタノイルとL−プロリンの間の反応により得られる生成物
分子11の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、塩化オクタノイル(150.0g、0.922mol)およびL−プロリン(212.3g、1.844mol)に適用して、分子22aの無色油を、有機相の10%HCl水溶液(3×300mL)、飽和NaCl水溶液(300mL)による洗浄、Na2SO4上での乾燥、コットンに通す濾過、減圧下での濃縮後に得、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM、MeOH)により精製する。
収率:134g(60%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(3H);1.10−1.52(8H);1.57−1.74(2H);1.79−2.52(6H);3.37−3.67(2H);4.37−4.42(0.07H);4.53−5.63(0.93H);9.83(1H)。
LC/MS(ESI):242.1(計算([M+H]+):242.2)。
5℃未満の温度まで冷却した、分子22a(132g、0.547mol)を含むTHF(924mL)の溶液に、NHS(66.1g、0.574mol)およびDCC(118.5g、0.574mol)を連続して添加する。21時間の攪拌の後、沈殿物を沈殿により除去し、濾液を30分にわたり、15℃の、L−リジン(41.98g、0.287mol)を含む脱イオン水(82mL)およびDIPEA(476mL、2.735mol)の混合物の溶液に添加する。室温での23時間の攪拌の後、反応媒体を減圧下で濃縮し油性残渣を得、これを水(1.3L)中で希釈する。水相を2回、AcOEt(2×0.5L)で洗浄し、10℃未満の温度まで冷却し、6N HCl溶液(120mL)の添加により酸性化し、1のpHに到達させ、次いで、3回、DCM(3×0.6L)で抽出する。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液(0.6L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させる。得られた泡を、2時間還流しながら、アセトン(240mL)で溶解させる。10℃で一晩の後、ペンタン(240mL)を一滴ずつ添加する。1時間の攪拌後、沈殿物を真空下での濾過により回収し、ペンタンおよびアセトンの1:1混合物(150mL)で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率:83.9g(52%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(6H);1.06−1.78(25H);1.80−2.41(13H);2.80−3.72(6H);4.30−4.39(0.15H);4.46−4.70(2,.85H);7.84(1H);7.93(1H)。
LC/MS(ESI):593.5(計算([M+H]+):593.4)。
分子23a(76.26g、0.129mol)に、HOPO(3.57g、32.1mmol)、LysOMe二塩酸塩(15.0g、64.3mmol)およびEDC(34.53g、0.18mol)を連続して添加し、次いで、前に5℃まで冷却したDMF(600mL)を添加する。溶解後、トリエチルアミン(43.9mL、0.315mol)を一滴ずつ添加し、一方、添加終了後2時間、温度を5℃で維持する。室温で一晩の後、反応媒体を水/氷混合物(2kg)およびDCM(0.5L)上に注ぐ。15分の攪拌の後、相を分離する。水相をDCM(2×0.4L)で抽出する。有機相を合わせ、1N HCl溶液(0.5L)、次いで、飽和NaCl溶液(0.5L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:DCM、MeOH)により精製する。
収率:56.7g(67%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(12H);1.10−2.40(82H);2.86−3.72(17H);4.16−4.60(7H);6.83−8.01(6H)。
分子24(4.0g、3.05mmol)を含むエチレンジアミン(30mL)の溶液を、一晩中、50℃で加熱する。次いで、反応媒体をメチル−テトラヒドロフランで希釈し、次いで、有機相を4回、飽和NaCl溶液(4×30mL)で、次いで、2回水(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣を30分間アセトニトリルを還流させて可溶化し、次いで、溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで冷却する。次いで、白色沈殿物を真空下での濾過により回収し、冷アセトニトリル(2×20mL)で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率:3.0g(74%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(12H);1.09−2.37(84H);2.74−4.56(25H);6.85−8.00(7H)。
LC/MS(ESI):1338.0(計算([M+H]+):1338.0)。
分子A11は、塩化2−クロロトリチル(CTC)(40.0g、1.16mmol/g)樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得られる。
保護アミノ酸Fmoc−Glu(OtBu)−OH(2.5当量)、Fmoc−Pro−OH(2.5当量)およびミリスチン酸(2.5当量)のカップリングをDMF(10V)中、HATU(2.5当量)およびDIPEA(3.7当量)の存在下で実施する。
保護Fmoc基を、80:20DMF/ピペリジン溶液(10V)を使用して除去する。
生成物を樹脂から、80:20DCM/HFIP溶液(10V)を用いて切断する。
減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン、メタノール)により精製する。
収率:56.5g(65%)
RMN 1H(CD3OD、ppm):0.90(6H);1.22−2.53(140H);3.12−3.25(2H);3.43−3.80(4H);4.17−4.54(9H)。
LC/MS(ESI+):1894.5(計算([M+H]+):1894.2)。
分子25:ファルネソールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、ファルネソール(60.00g、269.82mmol)を含むTHF(1200mL)の溶液に酸化白金(PtO2、613mg、2.70mmol)を添加し、媒体を1atmの二水素下に置き、次いで、6時間室温で攪拌する。セライトに通して濾過し、THF中ですすいだ後、分子25の黒色油を減圧下での濃縮後に得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。
収率:61.60g(100%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.85(3H);0.87(6H);0.90(3H)1.01−1.43(15H);1.47−1.66(3H);3.62−3.76(2H)。
分子25(61.60g、269.68mmol)を含むジクロロエタン/水(1350mL/1080mL)混合物の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(46.95g、145.63mmol)、酢酸(416mL、7.28mol)、次いで、KMnO4(127.85g、809.04mmol)を少量ずつ、連続して添加し、その間、温度を11〜13℃で維持する。次いで、反応媒体を、還流して、4時間30分攪拌し、0℃まで冷却し、次いで、37%HCl溶液(50mL)でpH1まで酸性化する。Na2SO3(186.94g)を漸進的に添加し、その間、温度を0〜10℃で維持し、媒体を、完全に無色となるまで攪拌する。媒体を37%HCl溶液でpH1まで酸性化し、次いで、水(500mL)およびDCM(500mL)を添加する。相を分離し、水相をDCM(2×500mL)で抽出する。有機相を合わせ、10%HCl水溶液(400mL)、水(2×400mL)、飽和NaCl水溶液(400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子26の黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン、AcOEt)による精製後に得る。
収率:54.79g(84%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.85(3H);0.87(6H);0.97(3H);1.03−1.43(13H);1.52(1H);1.91−2.01(1H);2.11−2.18(1H);2.32−2.39(1H)。
LC/MS(ESI−):241.3(計算([M−H]−):241.2)。
0℃の、分子26(54.70g、225.66mmol)を含むDCM(1500mL)の溶液に、HOBt(3.46g、22.57mmol)、DIPEA(117.92、676.97mmol)、L−プロリンメチル塩酸塩(56.05g、338.49mmol)、次いで、EDC(64.89g、338.49mmol)を連続して添加する。反応混合物を0℃で1時間、次いで、室温で18時間攪拌する。次いで、媒体をDCM(1000mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3水溶液(2×1L)、1N HCl水溶液(2×1000mL)およびNaCl水溶液(2×1000mL)により洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、分子27の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率:77.15g(97%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.79−0.89(12H);0.98−1.43(13H);1.51(1H);1.70−2.32(7H);3.33−3.42(0.4H);3.46−3.57(1.6H);3.59(2.4H);3.67(0.6H);4.23−4.32(0,8H);4.53−4.62(0.2H)。
LC/MS(ESI+):354.2(計算([M+H]+):354.3)。
0℃の、分子27(77.15g、218.22mmol)を含むTHF/MeOH1:1の混合物(1454mL)の溶液に、LiOH(7.84g、327.33mmol)を含む水溶液(727mL)を、一滴ずつ添加する。反応混合物を0℃で18時間、次いで、室温で5時間攪拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させる。水(500mL)、10%HCl水溶液(200mL)およびDCM(800mL)を添加し、相を分離する。水相をDCM(2×1L)で抽出する。有機相を合わせ、水(500mL)、NaCl水溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、分子28の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率:71.72g(97%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.73−0.95(12H);0.95−1.42(13H);1.51(1H);1.65−2.32(7H);3.24−3.64(2H);4.13−4.28(0.8H);4.37−4.50(0.2H);12.44(1H)。
LC/MS(ESI+):340.2(計算([M+H]+):340.3)。
分子A12を、塩化2−クロロトリチル(CTC)(34.5g、1.16mmol/g)樹脂上での固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得る。
収率:13.95g(7工程で31%)。
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.73−0.91(24H);0.96−2.41(56H);2.72(2H);2.89−3.10(2H);3.15−3.26(2H);3.26−3.51(4H);3.57(3H);3.58(3H);3.99−4.50(5H)6.07(2H);7.59−8.39(5H)。
LC/MS(ESI+):1118.2(計算([M+H]+):1117.8)。
分子29:N−Boc−エチレンジアミンにより開始される、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物の重合により得られる生成物
反応器内で、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(39.44g、149.82mmol)を25℃のDMF(81mL)中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、−10℃まで冷却し、次いで、BocEDA(6.00g、37.45mmol)を含むDMF(7mL)の溶液を迅速に導入する。反応媒体を0℃で3時間攪拌し、次いで、HClの1.4ジオキサン溶液(3.33M、11.8mL、39.29mmol)を添加する。反応媒体を室温で攪拌し、次いで、氷浴により冷却させたMeOH/IPE溶液(125mL/495mL)に注ぐ。室温での65時間の攪拌後、沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、IPE(2×90mL)で洗浄し、30℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率:21.71g(54%)
DP(RMN 1Hにより推定):4.9
塩酸塩の形態の分子29の計算した平均モル質量は1270.9g/molである。
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):1.35(9H);1.72−2.09(9.8H);2.23−2.60(9.8H);2.86−3.19(4H);3.85(1H);4.14−4.52(3.9H);4.86−5.23(9.8H);6.33−6.85(1H);7.09−7.55(24.5H);7.88−8.42(6.9H);8.67(1H)。
塩酸塩の形態の分子29(12.46g、9.80mmol)のDCM(115mL)中での可溶化後、溶液を0℃まで冷却する。次いで、下記を連続して添加する:トリエチルアミン(2.35g、23.24mmol)およびミリストイルクロリド(3.16g、12.79mmol)を含むDCM(16mL)の溶液。反応媒体を0℃で4時間、次いで、室温で2時間攪拌し、その後、IPE(920mL)上に注ぐ。室温での14時間の攪拌の後、沈殿物を濾過し、EtOH(2×145ml、次いで、100mL)で洗浄し、30℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率:9.77g(69%)
DP(RMN 1Hにより推定):5.1
分子30の計算した平均モル質量は1488.7g/molである。
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.87(3H);1.07−1.51(29H);1.51−1.64(2H);1.80−2.75(22.4H);2.98−3.73(4H);3.84−4.50(5.1H);4.86−5.32(10.2H);5.71−6.47(1H);6.72−8.38(31.6H)。
0℃の、分子30(4.70g、3.16mmol)を含むDCM(31mL)の溶液に、TFA(31mL)を添加する。反応媒体を0℃で2時間攪拌し、次いで、減圧下、室温で濃縮させる。残渣をDCM(100mL)に戻し、次いで、減圧下、室温で乾燥濃縮させる。残渣をDCM(100mL)中で可溶化し、pH=10.4の炭酸塩緩衝液水溶液(326mL、次いで、2×200mL)、次いで、HCl水溶液(0.1N、2×200mL)で洗浄する。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで、40℃にて減圧下で乾燥濃縮させる。
収率:3.96g(88%)
DP(RMN 1Hにより推定):5.2
塩酸塩の形態の分子A13の計算した平均モル質量は、1446.9g/molである。
RMN 1H(TFA−d、ppm):0.91(3H);1.17−1.47(20H);1.60−1.74(2H);1.99−2.78(22.8H);3.41−4.05(4H);4.62−4.83(5.2H);5.05−5.35(10.4H);6.99−8.02(26H)。
分子31:分子14とBoc−エチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子10の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子14(12.00g、40.35mmol)およびBocEDA(7.76g、48.42mmol)に適用して、分子31の無色油を得、さらに精製せずに使用する。
収率:17.40g(94%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.86(3H);1.11−1.68(18H);1.41(9H);1.80−2.38(6H);3.06−3.35(4H);3.37−3.49(1H);3.51−3.73(1H);4.26−4.31(0.1H);4.45−4.52(0.9H);4.91−5.19(1H);6.97(0.1H);7.23(0.9H)。
LC/MS(ESI+):440.4(計算([M+H]+):440.3)。
分子A2の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子31(8.85g、20.13mmol)を含むDCM溶液に適用して、分子A14の白色固体を、塩基性洗浄、減圧下での濃縮、次いで、アセトニトリル(acetontrile)中での再結晶後に得る。
収率:6.53g(96%)
RMN 1H(DMSO、ppm):0.85(3H);1.07−1.56(20H);1.68−2.03(4H);2.09−2.29(2H);2.50−2.58(2H);2.96−3.11(2H);3.21−3.59(2H);4.17−4.21(0.65H);4.25−4.29(0.35H);7.68(0.65H);8.00(0.35H)
LC/MS(ESI):340.3(計算([M+H]+):340.3)。
.3)。
分子A15を、塩化2−クロロトリチル(CTC)(16.0g、1.16mmol/g)樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得る。
収率:16.20g(7工程で70%)。
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.85(6H);1.11−2.57(72H);2.50−5.57(2H);2.90−3.08(4H);3.36−3.61(4H);4.06−4.43(5H);5.08(4H);7.27−7.40(10H);7.51−8.31(5H)。
LC/MS(ESI+):1242.0(計算([M+H]+):1241.9)。
分子32:SPPSにより得られる生成物
分子32を、塩化2−クロロトリチル(CTC)(50.0g、1.14mmol/g)樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得る。
収率:35.78g(90%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.88(3H);1.19−1.35(20H);1.43(9H);1.44(9H);1.55−1.67(2H);1.90−2.46(14H);3.46−3.54(1H);3.63−3.71(1H);4.33−4.40(1H);4.43−4.52(2H)7.35(0.05H);7.40(0.05H);7.63(0.95H);7.94(0.95H)。
LC/MS(ESI+):696.4(計算([M+H]+):696.5)。
分子7の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子32(30.0g、43.11mmol)およびN−CBzエチレンジアミン塩酸塩(CBzEDA・HCl、11.93g、51.73mmol)に適用して、DIPEA(15.0mL、86.22mmol)の存在下、分子33のベージュ固体を得る。それを、追加の精製なしに使用する。
収率:37.6g(100%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.88(3H);1.19−1.34(20H);1.42(9H);1.44(9H);1.52−2.54(16H);3.16−3.70(6H);4.08−4.15(1H);4.19−4.25(1H);4.43−4.53(1H);5.00(1H);5.08(1H);6.56(1H);7.00(1H);7.24−7.37(5H);7.59(1H);8.41(1H)。
LC/MS(ESI+):872.5(計算([M+H]+):872.6)。
分子33(37,.6g、43.11mmol)を含むメタノール(376mL)の溶液に、Pd/Al2O3(3.76g)をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気(7bar)下に置き、室温で72時間攪拌する。P4フィルタ上での触媒のP4濾過、次いで、Omnipore 0.2μmPTFE親水性メンブレンに通した後、濾液を減圧下で蒸発させ、粘着性油の形態の分子A16を得る。
収率:31.06g(98%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.88(3H);1.19−1.35(20H);1.43(9H);1.46(9H);1.56−1.67(2H);1.92−2.12(6H);2.24−2.54(8H);2.71(2H);2.90(2H);3.22−3.32(1H);3.42−3.51(1H);3.55−3.64(1H);3.73−3.81(1H);4.13−4.21(1H);4.26−4.33(1H);4.39−4.48(1H);7.10(1H);7.71(1H);8.45(1H)。
LC/MS(ESI+):738.5(計算([M+H]+):738.5)。
分子A17を、塩化2−クロロトリチル(CTC)(64.66g、1.16mmol/g)樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得る。
収率:12.48g(5工程で30%)。
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.76−0.90(12H);0.97−1.41(13H);1.45−1.55(1H);1.68−2.40(11H);2.77−2.92(2H);3.20−3.64(4H);3.57(3H);4.15−4.49(2H);7.90−8.48(5H)。
LC/MS(ESI+):525.5(計算([M+H]+):525.4)。
分子34:フィトールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、フィトール(260.00g、878.78mmol)を含むエタノール(1.25L)の溶液に、水中50%のラネーニッケル(30.75g、175.36mmol)を添加する。媒体を1barの二水素下に置き、次いで、8時間室温で攪拌する。セライト/シリカ/セライトパッド上での濾過およびエタノール中でのすすぎ後、分子34の無色油を減圧下での濃縮後に得る。
収率:261.40g(quant.)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.84(6H);0.86(6H);0.89(3H)1.00−1.46(22H);1.46−1.68(3H);3.61−3.73(2H)。
分子26の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子34(29.00g、97.13mmol)に適用して、分子35の黄色油を得る。
収率:28.70g(94%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.84(6H);0.86(6H);0.97(3H);1.00−1.41(20H);1.52(1H);1.96(1H);2.14(1H);2.35(1H);11.31(1H)。
LC/MS(ESI):311.1(計算([M−H]+):311.3)。
分子27の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子35(18.00g、57.59mmol)、およびメチル−L−プロリネート(14.31g、86.39mmol)に適用して、分子36の黄色油を得る。
収率:23.20g(95%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.78−0.89(15H);0.97−1.43(20H);1.43−1.56(1H);1.70−1.96(4H);1.96−2.32(3H);3.33−3.56(2H);3.59(0.6H);3.67(2.4H);4.27(0.8H);4.57(0.2H)。
LC/MS(ESI):424.4(計算([M+H]+):424.4)。
分子28の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子36(21.05g、49.68mmol)に適用して、分子37の黄色油を得る。
収率:20.40g(99%)
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.77−0.91(15H);0.97−1.43(20H);1.43−1.56(1H);1.67−1.96(4H);1.96−2.29(3H);3.26−3.56(2H);4.20(0.8H);4.41(0.2H)。
LC/MS(ESI):410.3(計算([M+H]+):410.4)。
分子A18を、塩化2−クロロトリチル(CTC)(26.72g、1.16mmol/g)樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得る。
収率:5.53g(5工程で23%)。
RMN 1H(DMSO−d6、ppm):0.76−0.89(15H);0.97−2.38(36H);2.77−2.87(2H);3.00−3.17(3H);3.32−3.54(13H);3.57(3H);4.09−4.18(0.75H);4.20−4.29(1H);4.39−4.47(0.25H);7.63−8.36(5H)。
LC/MS(ESI+):755.7(計算([M+H]+):755.6)。
分子A19を分子A16と同じように、SPPS段階中に分子11の代わりに分子14を使用することにより合成する。
全体収率(3段階):32.6g(81%)
RMN 1H(CDCl3、ppm):0.88(3H);1.20−1.35(16H);1.43(9H);1.46(9H);1.56−1.68(2H);1.93−2.11(6H);2.24−2.55(10H);2.85(2H);3.19−3.29(1H);3.38−3.48(1H);3.55−3.64(1H)3.74−3.82(1H);4.14−4.21(1H);4.25−4.32(1H);4.41−4.50(1H);7.03(1H);7.69(1H);8.42(1H)。
LC/MS(ESI):710.4(計算([M+H]+):710.5)。
分子A20を、塩化2−クロロトリチル(CTC)(40.00g、1.16mmol/g)樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法(SPPS)により得る。
収率:24.6g(7工程で50%)。
RMN 1H(MeOD−d4、ppm):0.90(6H);1.18−2.45(68H);2.45−2.60(2H);3.05−3.11(2H);3.11−3.19(1H);3.23−3.33(1H);3.43−3.66(4H);3.82−3.94(2H);4.10−4.51(5H)。
LC/MS(ESI+):1061.9(計算([M+H]+):1061.8)。
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(8.95g、34mmol)を、無水DMF(34mL)中で可溶化させる。混合物を4℃まで冷却し、次いで、分子A1(1.64g、1.55mmol)を含むクロロホルム(6.6mL)の溶液を迅速に導入する。混合物を4℃〜室温で68時間攪拌し、次いで、65℃まで2時間加熱する。溶媒の半分を減圧下で蒸留し、次いで、反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつ、ジイソプロピルエーテル(300mL)中に、攪拌しながら注ぐ。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル(5×50mL)で洗浄し、次いで、減圧下30℃で乾燥させ、白色固体を得る。固体(7.9g)をTFA(30mL)中で希釈し、次いで、33%臭化水素酸(HBr)の酢酸溶液(21mL、120mmol)を、一滴ずつ、0℃で添加する。溶液を2時間室温で攪拌し、次いで、撹拌しながら、ジイソプロピルエーテル/水の1:1混合物(v/v)(360mL)上に一滴ずつ注ぐ。2時間攪拌した後、不均一混合物を一晩静置させる。白色沈殿物を濾過により回収し、IPE(2×30mL)、次いで、水(2×30mL)で連続して洗浄する。得られた固体を水(200mL)中で可溶化させ、その間、1Nソーダ水溶液を添加することにより、pHを7に調整する。水(65mL)を添加する。混合物を0.45μmフィルタに通して濾過し、次いで、0.9%NaCl溶液に対して、次いで、水により、透過物の伝導度測定法が50μS/cm未満となるまで、限外濾過により精製する。次いで、コポリアミノ酸を約理論25g/Lまで濃縮し、pHを7に調整し、水溶液を0.2μmにより濾過する。この溶液を水およびアセトンで希釈し、30質量%のアセトンを含む12g/Lの溶液を得、次いで、それを活性炭フィルタ(3M R53SLP)により濾過する。アセトンを蒸留し(40℃、100mbar)、溶液を0.9%NaCl溶液、次いで、水に対して、透過物の伝導度測定法が50μS/cm未満となるまで、限外濾過により精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、pHを7に調整する。水溶液を0.2μmに通して濾過し、4℃で保存する。
乾燥抽出物:17.8mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):26
RMN 1Hにより:i=0.038
コポリアミノ酸B1の計算した平均モル質量は4994g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=2800g/mol
コポリアミノ酸B2−1:ヘキシルアミンにより開始される、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物の重合から得られるポリ−L−グルタミン酸
ジャケット付き反応器において、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(500g、1.90mol)を無水DMF(1100mL)中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、0℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン(6.27mL、47.5mmol)を迅速に導入する。混合物を、0℃で5時間、0℃〜20℃で7時間、次いで、20℃で7時間攪拌する。次いで、反応媒体を65℃まで2時間加熱し、55℃まで冷却し、メタノール(3300mL)を1時間30分にわたり、導入する。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、18時間攪拌する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル(2×800mL)で洗浄し、次いで、減圧下30℃で乾燥させ、ポリ(γ−ベンジル−L−グルタミン酸)(PBLG)を得る。
コポリアミノ酸B2−1(15.0g)を40℃のDMF(230mL)中で可溶化させ、次いで、N−メチルモルホリン(NMM、11.57g、114.4mmol)を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子A2(10.17g、17.2mmol)をDMF(250mL)中で懸濁させ、トリエチルアミン(2.39mL、17.2mmol)を添加し、次いで、混合物を、完全に溶解するまで、撹拌しながらわずかに加熱する。25℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子A2の溶液、N−オキシド2−ヒドロキシピリジン(HOPO、3.81g、34.3mmoL)、次いで、EDC(6.58g、34.3mmol)を連続して添加する。反応媒体を25℃で2時間攪拌し、0.2mm織布フィルタに通して濾過し、15% NaCl溶液およびHClを含む2.6Lの水(pH2)上に、撹拌しながら一滴ずつ滴下する。添加の終わりに、pHを1N HCl溶液で2に再調整し、懸濁液を一晩静置させる。沈殿物を収集し、次いで、2×100mLの水ですすぐ。得られた白色固体を、撹拌しながら、1N NaOH水溶液をpH7まで徐々に添加することにより、1.2Lの水中で可溶化させ、次いで、溶液を0.45μmフィルタに通して濾過する。エタノール(30質量%)を添加し、次いで、溶液を活性炭フィルタ(3M R53SLP)に通して濾過する。10N NaOH溶液を、撹拌しながら、pH13まで徐々に添加し、次いで、混合物を2時間攪拌したままにする。37% HCl溶液の添加によりpH7に中和した後、得られた透明溶液を、0.9% NaCl溶液、次いで、水に対する限外濾過により、透過物の伝導度測定法が50μS/cm未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、pHを7に調整する。水溶液を0.2μmに通して濾過し、4℃で保存する。
乾燥抽出物:22.6mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B2の計算した平均モル質量は9301g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=5200g/mol。
コポリアミノ酸B2−1(12.0g)を40℃のDMF(92mL)中で可溶化させ、次いで、N−メチルモルホリン(NMM、9.25g、91.5mmol)を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子A3(7.51g、13.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、2.39mL、13.7mmol)を含むDMF(27mL)の溶液を調製する。25℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子A3の溶液、N−オキシド2−ヒドロキシピリジン(HOPO、3.05g、27.4mmol)を連続して添加する。混合物を0℃まで冷却し、次いで、EDC(5.26g、27.4mmol)を添加する。0℃で5分後、反応媒体を25℃で2時間攪拌し、0.2mm織布フィルタに通して濾過し、950mLの、15% NaCl溶液およびHClを含む水(pH2)上に、撹拌しながら一滴ずつ滴下する。添加の終わりに、pHを1N HCl溶液で2に再調整し、懸濁液を一晩静置させる。沈殿物を収集し、次いで、3×100mLの水ですすぐ。得られた固体を、撹拌しながら、1N NaOH水溶液をpH7まで徐々に添加することにより、1Lの水中で可溶化させる。完全に可溶化させるとすぐに、pHを、10N NaOH溶液の添加により、pH12に2時間にわたって、次いで、pH13に1時間にわたって調整する。37%HCl溶液の添加によりpH7に中和した後、この溶液を水およびエタノールで希釈し、30質量%のエタノールを含む12g/L溶液を得、次いで、これを活性炭フィルタ(3MR53SLP)に通して濾過する。溶液を0.45μmフィルタに通して濾過し、次いで、0.9%NaCl溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が50μS/cm未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、pHを7に調整する。水溶液を0.2μmに通して濾過し、4℃で保存する。
乾燥抽出物:20.6mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B3の計算した平均モル質量は8977g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=4900g/mol。
コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A4の塩酸塩(7.12g、13.7mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(12.0g)に適用して、分子A4(エステルは鹸化されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:19.4mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B4の計算した平均モル質量は8809g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=4700g/mol。
コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A5の塩酸塩(9.71g、13.7mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(12.0g)に適用して、分子A5(エステルは鹸化されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:20.8mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B5の計算した平均モル質量は9939g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=5400g/mol。
コポリアミノ酸B1の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A7(2.50g、2.74mmol)およびγ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(15.89g、60.4mmol)に適用して、その端部の1つで分子A7により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:20.3mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):26
RMN 1Hにより:i=0.038
コポリアミノ酸B7の計算した平均モル質量は3893g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=2500g/mol
ジャケット付き反応器において、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(24.50g、93.05mmol)を無水DMF(55mL)中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、0℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン(0.56mL、4.23mmol)を迅速に導入する。混合物を0℃で48時間攪拌し、次いで、下記を連続して添加する:分子A11(9,.g、5.08mmol)を含むDMF(50mL)の溶液、HOPO(564mg、5.08mmol)およびEDC(973mg、5.08mmol)。反応媒体を、0℃で1時間、0℃〜20℃で2時間、次いで、20℃で16時間攪拌する。次いで、この溶液を1:1H2O/MeOH混合物(10V)中に室温で、撹拌しながら注ぐ。4時間後、白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル(2×100mL)、水(2×100mL)および1:1H2O/MeOH混合物(2×100mL)で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。
乾燥抽出物:23.5mg/g
DP(RMN 1Hにより推定)=24、よってi=0.042
コポリアミノ酸B13の計算した平均モル質量は5377g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=3000g/mol。
コポリアミノ酸B14−1:その端部の1つで分子A12により修飾されたポリ−L−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(50.00g、189.39mmol)を無水DMF(65mL)中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、0℃まで冷却し、次いで、分子A12(9.65g、8.63mmol)を含むDMF(50mL)の溶液を迅速に導入する。混合物を0℃から室温まで2時間攪拌し、次いで、65℃まで2時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつジイソプロピルエーテル(1.8mL)中に、攪拌しながら、注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、2回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、30℃で乾燥させ、白色固体を得る。
コポリアミノ酸B14−1をDMAc(250mL)中で可溶化させ、次いで、Pd/Al2O3(5.0g)をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気(10bar)下に置き、60℃で24時間攪拌する。室温までの冷却および焼結P4上での触媒の濾過、次いで、Omnipore 0.2μm PTFE親水性メンブレンに通す濾過後、pH2の水溶液(6V)をDMAc溶液上に、45分の期間にわたって、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。18時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を、1Nソーダ水溶液の添加によりpHを7に調整しながら、水(1.25L)中で可溶化させる。次いで、pHをpH13に調整し、溶液を3時間攪拌する。PH7まで中和した後、溶液を0.2μmに通して濾過し、エタノールで希釈して、30質量%のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ(3MR53SLP)に通して濾過する。溶液を0.45μmフィルタに通して濾過し、次いで、0.9%NaCl溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が50μS/cm未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、pHを7に調整する。水溶液を0.2μmに通して濾過し、4℃で保存する。
乾燥抽出物:25.7mg/g
DP(RMN 1Hにより推定)=24、よってi=0.042
コポリアミノ酸B14の計算した平均モル質量は4720g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=3300g/mol。
コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A13の塩酸塩(3.39g、2.34mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(2.04g)に、30質量%のエタノールを含む混合物中での、pH13で5時間の鹸化工程と共に、適用して、分子A13(エステルは脱保護されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:15.7mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B15の計算した平均モル質量は12207g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=4400g/mol。
コポリアミノ酸B14の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A15(10.85g、8.74mmol)およびγ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(23.00g、87.37mmol)に、pH12で2時間の鹸化工程と共に、適用して、その端部の1つで分子A15(エステルは脱保護されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:23.9mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):10
RMN 1Hにより:i=0.1
コポリアミノ酸B17の計算した平均モル質量は2576g/molである。
水性HPLC−SEC(PEG較正):Mn=1000g/mol。
コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のカップリングを使用して、分子A16(31.06g、42.08mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(36.80g)に適用して、ベージュ固体を酸沈殿工程後に得る。この固体をTFA(100g/L)中で希釈し、混合物を室温で3時間攪拌する。次いで、溶液を、水(3V)上に、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。16時間の攪拌の後、沈殿物を濾過により回収し、次いで、水で洗浄する。得られた固体を10Nソーダ水溶液の添加により、pHを7に調整しながら、水中で可溶化させる。可溶化が完了するとすぐに、1時間にわたり、1N NaOH溶液の添加により、pHをpH12に調整する。1N HCl溶液の添加によりpH7に中和した後、生成物を、コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のプロセス(木炭濾過および限外濾過)により精製する。分子A16(エステルは脱保護されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:28.2mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B18の計算した平均モル質量は9884g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=5000g/mol。
コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A17の塩酸塩(7.35g、13.09mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(11.45g)に、30質量%のエタノールを含む混合物中でのpH13で、3時間の鹸化工程と共に適用して、分子A17(エステルは脱保護されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:25.7mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B19の計算した平均モル質量は9062g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=4900g/mol。
コポリアミノ酸B3の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A18の塩酸塩(5.43g、6.86mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(6.00g)に、30質量%のエタノールを含む混合物中でのpH13で、3時間の鹸化工程と共に、適用して、分子A18(エステルは脱保護されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:22.0mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B20の計算した平均モル質量は10444g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=5800g/mol。
コポリアミノ酸B18の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A19(32.64g、45.97mmol)およびコポリアミノ酸B2−1(40.20g)に適用して、分子A19(エステルは鹸化されている)により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:26.2mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):40
RMN 1Hにより:i=0.15
コポリアミノ酸B21の計算した平均モル質量は9716g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=5000g/mol。
コポリアミノ酸B14の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A20(13.28g、12.51mmol)を含むCHCl3(53mL)およびγ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(72.46g、275.2mmol)を含むDMF(270mL)に、pH12で、1時間30分の鹸化工程と共に、適用して、その端部の1つで分子A20により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:27.3mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):20
RMN 1Hにより:i=0.05
コポリアミノ酸B22の計算した平均モル質量は4087g/molである。
水性HPLC−SEC(PEG較正):Mn=1900g/mol。
コポリアミノ酸B7’−1:その端部の1つで分子A5aにより修飾されたポリ−L−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(10.1g、38.4mmol)を無水DMF(19mL)中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、0℃まで冷却し、次いで、分子A5a(1.47g、1.74mmol)を含むクロロホルムの溶液(3.7mL)を迅速に導入する。混合物を0℃から室温まで2時間攪拌し、次いで、65℃まで2時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル(0.29L)中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、2回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し(5×50mL)、次いで、真空下、30℃で乾燥させ、白色固体を得る。
コポリアミノ酸B7’−1(8.33g、33.0mmol)をトリフルオロ酢酸(trifuloroacetic)(TFA、132mL)中で希釈し、次いで、溶液を4℃まで冷却する。次いで、33% HBrの酢酸溶液(92.5mL、0.528mol)を一滴ずつ添加する。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよび水の1:1混合物(v/v)上に、撹拌しながら(0.8L)、一滴ずつ注ぐ。2時間攪拌した後、不均一混合物を一晩静置させる。白色沈殿物を濾過により回収し、IPE(2×66mL)、次いで、水(2×66mL)で洗浄する。次いで、得られた固体を水(690mL)中で、1Nソーダ水溶液の添加によりpHを7に調整しながら、可溶化させる。可溶化後、理論的濃度を水(310mL)の添加により理論20g/Lに調整し、溶液を0.45μmフィルタに通して濾過し、次いで、限外濾過により、0.9% NaCl溶液、次いで、水に対して、透過物の伝導度測定法が50μS/cm未満となるまで精製する。得られた溶液を0.2μmに通して濾過し、2−8℃で保存する。
乾燥抽出物:17.3mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):24
RMN 1Hにより:i=0.042
コポリアミノ酸B7’の計算した平均モル質量は4430g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=2600g/mol。
コポリアミノ酸B8−1:その端部の1つで分子A6により修飾されたポリ−L−ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(19.0g、72.2mmol)を無水DMF(19mL)中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、0℃まで冷却し、次いで、分子A6a(1.68g、3.28mmol)を含むクロロホルムの溶液(3.7mL)を迅速に導入する。混合物を0℃から室温まで2時間攪拌し、次いで、65℃まで2時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル(0.29mL)中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、2回、ジイソプロピルエーテル(5×50mL)で洗浄し、次いで、真空下、30℃で乾燥させ、白色固体を得る。
コポリアミノ酸B7’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸B8−1(14.6g、61.5mmol)に適用して、その端部の1つで分子A6aにより修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:21.3mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):23
RMN 1Hにより:i=0.043
コポリアミノ酸B8の計算した平均モル質量は3948g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=2400g/mol。
コポリアミノ酸B10−1:その端部の1つで分子A8により修飾されたポリ−L−ベンジルグルタミン酸
好適な容器中に、分子A8の塩酸塩(2.308g、3.04mmol)、クロロホルム(120mL)、モレキュラーシーブ4Å(1.5g)、ならびにイオン交換樹脂Amberlite IRN 150(1.5g)を、連続して導入する。1時間ローラー上で攪拌した後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水DMF(40mL)中で可溶化し、重合反応において直接使用する。
コポリアミノ酸B7’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸B10−1(15.2g、60.8mmol)に適用して、その端部の1つで分子A8により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:34.1mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):31
RMN 1Hにより:i=0.032
コポリアミノ酸B10の計算した平均モル質量は5367g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=3100g/mol。
コポリアミノ酸B11−1:その端部の1つで分子A9により修飾されたポリ−L−ベンジルグルタミン酸
適切な容器中に、分子A9の塩酸塩(2.023g、3.87mmol)、クロロホルム(120mL)、モレキュラーシーブ4Å(1.5g)、ならびにイオン交換樹脂Amberlite IRN 150(1.5g)を、連続して導入する。1時間ローラー上で攪拌した後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水DMF(40mL)中で可溶化し、重合反応において直接使用する。
コポリアミノ酸B7’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸B11−1(18.4g、77.3mmol)に適用して、その端部の1つで分子A9により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:28.0mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):29
RMN 1Hにより:i=0.034
コポリアミノ酸B11の計算した平均モル質量は4828g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=3000g/mol。
コポリアミノ酸B12−1:その端部の1つで分子A10により修飾されたポリ−L−ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸B10−1の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子A10(3.0g、2.24mmol)およびγ−ベンジル−L−グルタミン酸N−カルボキシ無水物(12.99g、49.3mmol)に適用して、コポリアミノ酸B12−1を得る。
コポリアミノ酸B7’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸B12−1(13.2g、48.0mmol)に適用して、その端部の1つで分子A10により修飾されたポリ−L−グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物:13.2mg/g
DP(RMN 1Hにより推定):24
RMN 1Hにより:i=0.042
コポリアミノ酸B12の計算した平均モル質量は4924g/molである。
有機HPLC−SEC(PEG較正):Mn=2700g/mol。
実施例C1:pH6.6の、m−クレゾール(29mM)およびグリセリン(174mM)を含む0.6mg/mLプラムリンチド溶液の調製
Ambiopharmから購入した粉末形態のプラムリンチドを溶解することにより、5mg/mL濃プラムリンチド溶液を調製する。この溶液を賦形剤(m−クレゾール、グリセリン)の濃縮溶液に添加し、目的とする最終組成物を得る。NaOH/HClを添加することによりpHを6.6に調整する。
実施例C1で記載されるのと同様のプロトコルにより、pH6.6の、m−クレゾール(29mM)およびグリセリン(174mM)を含む、0.9mg/mLプラムリンチド溶液を得る。溶液は透明である。
賦形剤(m−クレゾール、グリセリン)の濃縮溶液をコポリアミノ酸B3の濃縮溶液に添加することにより、コポリアミノ酸B3および賦形剤の濃縮溶液を調製する。
実施例C2に記載されるものと同様のプロトコルを使用して、pH7.4の、発明による異なるコポリアミノ酸、m−クレゾール(29mM)およびグリセリン(174mM)を含む0.6mg/mLプラムリンチド溶液を得る(表2および2a)。
発明によるコポリアミノ酸および賦形剤の濃縮溶液を、賦形剤(m−クレゾール、グリセリン、NaCl、塩化亜鉛)の濃縮溶液を発明によるコポリアミノ酸の濃縮溶液に添加することにより調製する。
C1に記載される5mg/mLプラムリンチド濃縮溶液を、賦形剤(m−クレゾール、グリセリン、塩化亜鉛)の濃縮溶液に添加する。500IU/mLヒトインスリン溶液を、Amphastarから購入した粉末形態のヒトインスリンを溶解することにより調製する。この溶液をプラムリンチドおよび賦形剤の濃縮溶液に添加し、標的最終組成物を得る。NaOH/HClを添加することによりpHを6.6に調整する。
コポリアミノ酸B3および賦形剤の濃縮溶液を、賦形剤(m−クレゾール、グリセリン、塩化亜鉛)の濃縮溶液をコポリアミノ酸B3の濃縮溶液に添加することにより調製する。
溶液C4およびC5−1〜C5−5を上記プロトコルに従い調製する。
実施例C5と同様のプロセスを使用して、pH6.6の、発明によるコポリアミノ酸、m−クレゾール(29mM)およびグリセリン(174mM)および塩化亜鉛(229μM)を含む、0.6mg/mLプラムリンチド溶液および100IU/mLヒトインスリンを得る。
賦形剤(m−クレゾール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化亜鉛)の濃縮溶液を、コポリアミノ酸B8の濃縮溶液に添加することにより、コポリアミノ酸B8および賦形剤の濃縮溶液を調製する。
*ヒトインスリンの溶液からの0.23mMのZnCl2を含む組成物
原理
ペプチドの不十分な安定性は、秩序巨大分子構造として規定されるアミロイド線維の形成につながる可能性がある。これらは、試料中でのゲルの形成という結果となる可能性がある。
試料を測定の開始直前に調製する。各組成物の調製は、関連する実施例において記載される。チオフラビンTを、組成物の無視できる希釈を誘導するために濃縮した親溶液由来の組成物に添加した。組成物中のチオフラビンTの濃度は2μMである。
コポリアミノ酸を有さない、pH6.6の、プラムリンチド溶液(C1)は短い潜時を有し;コポリアミノ酸B3を含む溶液の潜時はより高い。
コポリアミノ酸を有さない、pH6.6の、プラムリンチド溶液(C1)は短い潜時を有する。発明によるコポリアミノ酸は、試験した条件下で3時間を超える潜時を得ることを可能にする。
コポリアミノ酸を有さない、pH6.6の、プラムリンチド溶液(C1)は短い潜時を有し;塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛の存在下で、本発明によるコポリアミノ酸を含む溶液の潜時はより高くなる。
コポリアミノ酸を有さない、pH6.6の、プラムリンチド溶液(C1)は短い潜時を有し;塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛の存在下で、本発明によるコポリアミノ酸を含む溶液の潜時はより高くなる。
「*」は、溶液が濁っていることを意味する。
pH6.6の、コポリアミノ酸を有さない、0.6mg/mLプラムリンチド溶液および100IU/mLヒトインスリン(C4)は濁っている。pH6.6の、コポリアミノ酸B3の存在下の、透明0.6mg/mLプラムリンチド溶液および100IU/mLヒトインスリンは、1のB3/プラムリンチドモル比で0.5時間を超える潜時を有し、および、2を超えるB3/プラムリンチドモル比については4時間を超える可能性がある。
pH6.6の、プラムリンチド溶液およびヒトインスリン(C4)は濁っている。発明によるコポリアミノ酸は、試験した条件下で1時間を超える潜時を得ることを可能にする。
*ヒトインスリン溶液由来の0.23mMのZnCl2を含む組成物
pH6.6の、プラムリンチド溶液およびヒトインスリン(C4)は濁っている。B8を含む塩化亜鉛の添加は、亜鉛塩を有さない溶液C6−4’で得られるものと比較して、潜時を著しく増加させることができる。
目視検査手順:
1mLの製剤を充填した3mLバイアルまたはカートリッジを、視認可能な粒子または濁りの出現を検出するために、視覚的に検査する。この検査を欧州薬局方の推奨に従い実施する(EP2.9.20):バイアルを少なくとも2000Luxの照明に供し、白色背景および黒色背景の前で観察する。安定性の週または月数は、いつ、溶液が視認可能な粒子を含み、または濁り始めるかの持続期間に対応する。
溶液C1、C1−1、C8−14およびC3−21を濾過する(0.22μm)。1mLの溶液を、自動注入スタイラスにより3mLガラスカートリッジ中に、および、3mLガラスバイアル中に導入する。カートリッジおよびバイアルを静止した30℃のオーブンに置き、次いで、2週間ごとに観察する。
溶液C6−6およびC6−7を濾過する(0.22μm)。1mLの溶液を、自動注入スタイラスにより3mLガラスカートリッジ中に、および、3mLガラスバイアル中に導入する。カートリッジおよびバイアルを静止した30℃のオーブンに置き、次いで、2週間ごとに観察する。
表16:コポリアミノ酸の存在下、6.6の、0.6mg/mLプラムリンチド組成物およびインスリン100IU/mLの、30℃でのバイアルおよびカートリッジ中での物理的安定性の結果
溶液C3−21を濾過する(0.22μm)。1mLの溶液を、3mL自己注射ペンガラスカートリッジ中に導入する。カートリッジを静的条件下の37℃のオーブンに入れ、次いで、2週間ごとに観察する。
溶液C6−6およびC6−7を濾過する(0.22μm)。1mLの溶液を、3mL自己注射ペンガラスカートリッジ中に導入する。カートリッジを静的条件下の37℃のオーブンに入れ、次いで、2週間ごとに観察する。
表18:コポリアミノ酸の存在下での、0.6mg/mLプラムリンチド組成物のカートリッジ中、37℃での物理的安定性の結果
Claims (13)
- pHが6.0〜8.0で構成され、少なくとも下記を含む注射水溶液の形態の組成物:
a)アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体;
b)カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルHyを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルHyは下記で規定される式Xによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸:
GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=0の場合a’=1であり、a=1であればa’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l=0の場合l’=1であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・前記疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル(複数可)−Hyは、下記によりPLGに結合され:
・前記疎水性ラジカル−Hyのカルボニルと前記PLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、前記PLGが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・前記疎水性ラジカル−Hyの窒素原子と前記PLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基と前記PLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−前記PLG鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度DPは5〜250で構成され;
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。 - カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式XXXによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物:
・Dは、独立して、−CH2−基(アスパラギン酸単位)または−CH2−CH2−基(グルタミン酸単位)のいずれかを表し、
・Hyは式Xによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、
・R1は式Xによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ここで、r=0またはr=1であり、GpRは式VII’もしくはVII’’によるラジカル、または、H、C2〜C10の直鎖アシル基、C3〜C10の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・R2は式Xによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルまたは−NR’R’’ラジカルであり、R’およびR’’は同一か、または異なり、H、C2〜C10の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記R’およびR’’アルキルは一緒に1つ以上の飽和、不飽和および/または芳香環を形成することができ、および/またはO、NおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Xは、Hまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し;
・n+mは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、前記コポリアミノ酸の重合度DPを表し、5≦n+m≦250である。 - カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式XXXaによる、式XXX(式中、R1=R’1およびR2=R’2)によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物:
−m、n、X、DおよびHyは請求項2で規定される通りであり、
−R’1は、H、C2〜C10の直鎖アシル基、C3〜C10の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
−R’2は−NR’R’’ラジカルであり、R’およびR’’は同一か、または異なり、H、C2〜C10の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群において選択され、前記R’およびR’’アルキルは一緒に1つ以上の飽和、不飽和および/または芳香環を形成することができ、および/またはO、NおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができる。 - 前記コポリアミノ酸/アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は1以上であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体はアミリンであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体はプラムリンチドであることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 食事インスリンもまた、含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コポリアミノ酸/インスリン比は1以上であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体を含むが、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルHyを有するコポリアミノ酸を含まない参照組成物より大きな、ThTにより測定される安定性を有することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルHyを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルHyは下記で規定される式Xによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸:
GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=0の場合a’=1であり、a=1であればa’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l=0の場合l’=1であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・前記疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル−Hyは、下記により前記PLGに結合され:
・前記疎水性ラジカル−Hyのカルボニルと前記PLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、前記PLGが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・前記疎水性ラジカル−Hyの窒素原子と前記PLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基と前記PLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−前記PLG鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度DPは5〜250で構成され;
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。 - 下記で規定される式X’による前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体Hy’:
GpRは、式VII、VII’またはVII’’によるラジカルの中で選択され:
−aは0または1に等しい整数であり、a=0の場合a’=1であり、a=1であればa’=1、2または3であり;
−a’は、1、2または3に等しい整数であり;
−bは0または1に等しい整数であり;
−cは0または1に等しい整数であり、cが0に等しい場合、dは1または2に等しく;
−dは0、1または2に等しい整数であり;
−eは0または1に等しい整数であり;
−gは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり;
−hは、0、1、2、3、4、5または6に等しい整数であり、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−lは0または1に等しい整数であり、l=0の場合l’=1であり、l=1の場合l’=2であり;
−rは、0、1または2に等しい整数であり、
−s’は0または1に等しい整数であり;
−eが0とは異なる場合、g、hまたはlの少なくとも1つは0とは異なり;
−a=0の場合、l=0であり;
−A、A1、A2およびA3は同一か、または異なり、1〜8個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり;
−Bは、非置換の、4〜14個の炭素原子、および、1〜5個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、1〜9個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
−Cxは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、xは炭素原子の数を示し:
・前記疎水性ラジカル−Hyが1−GpCを有する場合、9≦x≦25であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが2−GpCを有する場合、9≦x≦15であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが3−GpCを有する場合、7≦x≦13であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが4−GpCを有する場合、7≦x≦11であり、
・前記疎水性ラジカル−Hyが少なくとも5−GpCを有する場合、6≦x≦11であり、
−Gは1〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは1つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
−Rは、1〜12個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、1〜12個の炭素原子を含み、1つ以上の−CONH2官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、4〜14個の炭素原子および1〜5個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
−式Xによる疎水性ラジカル(複数可)−Hyは、下記により前記PLGに結合され:
・前記疎水性ラジカル−Hyのカルボニルと前記PLGが有する窒素原子の間の共有結合(よって、前記PLGが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、および
・前記疎水性ラジカル−Hyの窒素原子と前記PLGが有するカルボニルの間の共有結合(よって、前記疎水性ラジカル−Hyの前駆体−Hy’のアミン官能基と前記PLGが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される)、
−疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Mは0<M≦0.5であり;
−コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
−遊離カルボン酸は、Na+およびK+からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。 - 前記組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび/または双性イオンの群から選択されるイオン種の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021505607A (ja) * | 2017-12-07 | 2021-02-18 | アドシア | 5.8〜8.5のpIを有する少なくとも1つの基礎インスリンならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むpH7の注射溶液 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021505605A (ja) | 2017-12-07 | 2021-02-18 | アドシア | 5.8〜8.5のpIを有する少なくとも1つの基礎インスリン、および、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むpH7を有する注射溶液 |
EP3858373A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-04 | Adocia | Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist |
EP4129324A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-08 | Adocia | Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007510005A (ja) * | 2003-10-03 | 2007-04-19 | フラメル・テクノロジー | 疎水性基で官能化されたテレケリックホモポリアミノ酸、およびその用途、特に治療用途 |
US20130178415A1 (en) * | 2012-01-09 | 2013-07-11 | Adocia | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the PI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid |
JP2021505607A (ja) * | 2017-12-07 | 2021-02-18 | アドシア | 5.8〜8.5のpIを有する少なくとも1つの基礎インスリンならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むpH7の注射溶液 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8720115D0 (en) | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
IT1219712B (it) | 1988-06-14 | 1990-05-24 | Ausimont Spa | Perossiacidi eterociclici con eteroatomo "n" ammidico |
US5234906A (en) | 1991-01-10 | 1993-08-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hyperglycemic compositions |
FR2672598A1 (fr) | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU222249B1 (hu) | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
CA2171207C (en) | 1993-09-07 | 2010-03-30 | Orville G. Kolterman | Methods for regulating gastrointestinal motility |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
FR2855521B1 (fr) | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
FR2873704B1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-12-08 | Flamel Technologies Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par des greffons hydrophobes portant une charge anionique et leurs applications notamment therapeutiques |
US8084493B1 (en) * | 2005-01-04 | 2011-12-27 | Gp Medical, Inc. | Pharmaceutical composition of peptide drug and enzyme-inhibition compounds |
JP5312054B2 (ja) | 2006-03-15 | 2013-10-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | アミリンとインスリンの混合物 |
FR2910318B1 (fr) | 2006-12-20 | 2009-07-03 | Flamel Technologies Sa | Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue. |
FR2915748B1 (fr) * | 2007-05-03 | 2012-10-19 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
ES2785056T3 (es) | 2007-07-02 | 2020-10-05 | Hoffmann La Roche | Un dispositivo para la administración de fármacos |
US20110082080A1 (en) | 2007-10-12 | 2011-04-07 | Curedm Group Holdings, Llc | Compositions and methods of using the human proislet peptide receptor |
EP2078713A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-15 | QuoNova GmbH | Inhibitors of biofilm formation of gram-positive and gram-negative bacteria |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
TWI480070B (zh) | 2011-04-21 | 2015-04-11 | Univ Kaohsiung Medical | 具礦質親和能力之多歧狀胜肽構型 |
ES2574761T3 (es) | 2011-10-31 | 2016-06-21 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones para el tratamiento de la diabetes |
FR2985428B1 (fr) | 2012-01-09 | 2016-05-27 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue |
FR2985429B1 (fr) | 2012-01-09 | 2016-07-29 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle |
FR3001896B1 (fr) * | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise |
EP3424537B1 (en) | 2014-02-03 | 2021-01-13 | Eidgenössiche Technische Hochschule Zürich | Small molecule drug conjugates |
CN109562064A (zh) | 2016-06-07 | 2019-04-02 | 阿道恰公司 | 包含人胰高血糖素和统计共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物 |
FR3052072A1 (fr) | 2016-06-07 | 2017-12-08 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
EP3562500B1 (fr) | 2016-12-27 | 2023-07-19 | Adocia | Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007510005A (ja) * | 2003-10-03 | 2007-04-19 | フラメル・テクノロジー | 疎水性基で官能化されたテレケリックホモポリアミノ酸、およびその用途、特に治療用途 |
US20130178415A1 (en) * | 2012-01-09 | 2013-07-11 | Adocia | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the PI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid |
JP2021505607A (ja) * | 2017-12-07 | 2021-02-18 | アドシア | 5.8〜8.5のpIを有する少なくとも1つの基礎インスリンならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むpH7の注射溶液 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021505607A (ja) * | 2017-12-07 | 2021-02-18 | アドシア | 5.8〜8.5のpIを有する少なくとも1つの基礎インスリンならびにカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含むpH7の注射溶液 |
US11883496B2 (en) | 2017-12-07 | 2024-01-30 | Adocia | Injectable pH 7 solution comprising at least one basal insulin having a pI from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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