JP2021500363A - キノリン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、キノリン誘導体を含む医薬組成物を提供する。具体的には、本発明が（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物の調製方法を提供する。この調製方法は大規模な工業生産に適しており、得られたサンプルは、迅速かつ均一な溶解のような特性を有する。

Description

本発明は２０１７年１０月２４日に出願された中国特許出願第２０１７１１００２７７１．４号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、医薬製剤の分野に関し、特に、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物の調製方法に関する。

蛋白質キナーゼ（ＰＫ）は、蛋白質チロシンキナーゼとセリン−トレオニンキナーゼとの二つのカテゴリーに分けることができる。ＰＴＫは、タンパク質上のチロシン残基をリン酸化でき、ＳＴＫは、セリンおよびトレオニン残基をリン酸化できる。チロシンキナーゼは、受容体型と非受容体型とに分けることができる。現在、ヒト遺伝子には、９０種類のチロシンキナーゼをコードする遺伝子が同定されており、そのうち約６０種類が受容体型に属し、約３０種類が非受容体型に属する。

中国特許第１０２４７１３１２号明細書（特許文献１）は、小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドを開示した。この化合物は、式Ｉで表される構造を有する

中国特許第１０２９３３５７４号明細書（特許文献２）は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩形態を開示した。これは、溶解度、バイオアベイラビリティおよび薬物動態の点で、他の塩および式Ｉの化合物それ自身を上回る利点を有する。

中国特許第１０３９７４９４９号明細書（特許文献３）は、式Ｉの化合物のジマレイン酸塩のＩ型結晶形態を開示した。この結晶形態は、良好な結晶形態安定性および化学的安定性を有し、ＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼまたはＨＥＲ−２受容体チロシンキナーゼに関連する疾患を治療するための医薬を調製するために使用できる。

国際公開第２０１７／１２９０８７号（特許文献４）および国際公開第２０１７／１２９０８８号（特許文献５）は、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を開示した。調製するための方法は、活性成分を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程、湿式造粒する工程、乾燥する工程、および、錠剤に圧縮する工程またはカプセルに充填する工程、を包含する。医薬組成物は、急速に溶解し、試料の溶解速度はバッチ間で均一である。しかし、特許文献４または特許文献５の工程をスケールアップした場合、得られたサンプルの溶解速度は対応する試験バッチからのサンプルの溶解速度よりも有意に低く、医薬調製物の溶解速度はバッチ間で均一ではなかった。医薬組成物の溶解速度に影響を及ぼす因子は複雑である。処方中の医薬賦形剤の種類、割合、および水分、粒径、錠剤化速度および硬度などの要因のいずれか一つ以上が、最終溶解速度に影響を及ぼしうる。したがって、必要な溶解速度を維持し、スケールアップ後のバッチ間の均一性を維持する医薬組成物を提供することは非常に困難である。

医薬製剤の分野では、大気圧下での乾燥、減圧下での乾燥、噴霧乾燥、流動化乾燥、凍結乾燥、赤外線乾燥、マイクロ波乾燥、吸湿乾燥など、試料を乾燥させる多くの方法がある。各乾燥方法は、それ自体の利点および欠点を有する。乾燥方法を選択する場合、技術者は、通常、減圧下での乾燥のような、エネルギー消費の少ない単純で容易なものを選択する。製剤研究のパイロット試験段階では、減圧下での乾燥または大気圧下でのブラスト乾燥がより好ましい。

中国特許第１０２４７１３１２号明細書 中国特許第１０２９３３５７４号明細書 中国特許第１０３９７４９４９号明細書 国際公開第２０１７／１２９０８７号 国際公開第２０１７／１２９０８８号

本発明は、造粒後の乾燥工程に動的乾燥を採用することによって、得られた医薬組成物の溶解速度がパイロット試験バッチからのサンプルのレベルに達することができ、溶解速度がバッチ間で均一であることを、意外にも発見した。

本発明は、活性成分（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性成分と、湿潤剤と、崩壊剤、充填剤、結着剤、または潤滑剤から任意に選択される少なくとも一つの医薬賦形剤と、を混合する工程、造粒する工程、動的乾燥する工程、および任意に、潤滑剤と混合した後に錠剤に圧縮またはカプセルに充填する工程、によって得られる。

医薬組成物の総重量に基づいて、活性成分の含有量は５〜７０％、好ましくは１０〜５０％である。一実施形態において、それは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０％でありうる。より好ましくは、２０〜４０％である。

さらに、本発明の湿潤剤は、エタノール、メタノール、アセトン、イソプロパノール、および水の少なくとも一つ、好ましくはエタノール、メタノール、および水の少なくとも一つ、より好ましくはエタノール／水から選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、エタノール／水中のエタノールの含有量は、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９％でありうる。より好ましくは、８０〜９５％である。

いくつかの実施形態では、動的乾燥は、乾燥容器内で機械的に撹拌することによって、または乾燥空気流を乾燥容器内に導入することによって、動的に材料を乾燥させることである。撹拌しながらの乾燥および流動化乾燥の両方は、この乾燥方法に属する。本発明における動的乾燥は、撹拌乾燥および流動乾燥から選択され、好ましくは流動乾燥であるが、これらに限定されない。

他の実施形態では、本発明の造粒の方法として、高速せん断造粒法または流動床噴霧造粒法が採用される。

本発明の高速せん断造粒方法は、造粒すべき成分を高速せん断湿式造粒機に添加し、撹拌および混合ならびに湿式造粒のための高速せん断の動的条件下で、結着剤液体を造粒機に添加することを指す。

本発明の流動床噴霧造粒方法は、造粒すべき成分を流動床に添加し、ガスを流動床に導入して材料を流動状態にし、結着剤液体を流動床に噴霧して造粒することを指す。

本発明の崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択される。崩壊剤の含有量は、好ましくは組成物の総重量に基づいて２〜２０％である。

本発明の充填剤は、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、アルファ化デンプン、およびラクトースからなる群から選択される。組成物の総重量に基づいて、充填剤の含有量は約５〜８０％であり、これは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０％でありうる。

本発明の結着剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロースからなる群から選択されることが好ましい。組成物の総重量に基づいて、結着剤の含有量は約０．５〜１５％であり、これは０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５％でありうる。

本発明の潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、水添野菜油、およびコロイダルシリカからなる群から選択される。組成物の総重量に基づいて、潤滑剤の含有量は約０．５〜５％でありうる。これは、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０％でありうる。

本発明の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドの薬理学的に許容される塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、またはエタンスルホン酸塩から選択されうるがこれらに限定されず、好ましくはマレイン酸塩であり、より好ましくはジマレイン酸塩でありうる。

好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、以下を含む。

１）２〜２０重量％の崩壊剤。崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。

２）５〜８０重量％の充填剤。充填剤は、ラクトースおよび微結晶セルロースの少なくとも一つから選択される。

３）０．５〜１５重量％の結着剤。結着剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースのうちの少なくとも一つから選択される。

４）０．５〜５重量％の潤滑剤。潤滑材は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの少なくとも一つから選択される。

いくつかの実施形態において、バッチ供給がキログラムグレード（たとえば１ｋｇ）である場合、上記の医薬組成物は、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液媒体の条件下にあり、医薬組成物中の活性成分の溶解速度（％）は、３０分でなお８５％以上、好ましくは９０％以上に達しうる。さらに、医薬組成物中の活性成分の溶解速度（％）は、１５分で５０％以上に達し、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５％以上でありうる。固体調製物は、迅速かつ完全に溶解し、良好なバイオアベイラビリティを有し、その調製プロセスは単純であり、スケールアップ生産に適している。

本発明はまた、上記医薬組成物を調製するための方法を提供する。当該方法は以下の工程を有する。

ａ）有効成分（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩と、崩壊剤、充填剤、結着剤、または滑沢剤から任意に選択される少なくとも１種の医薬賦形剤と、を混合する工程。

ｂ）湿式造粒用湿潤剤を添加する工程。

ｃ）好ましくは流動乾燥である動的乾燥工程。

ｄ）滑沢剤を添加し、混合後に錠剤に圧縮する工程。

本発明の流動乾燥時のパラメータ設定は、５〜１５ｍ^３／分、５０〜７０℃の入口気温、２０〜５５℃の材料温度、１０〜３０分の乾燥時間である。

本発明によって提供される調製方法によって得られる医薬組成物は、迅速に溶解し、有意な効果を有し、胃癌、肺癌、または乳癌の治療に使用できる。

本発明に記載される医薬賦形剤または試薬は、商業的供給源から得ることができる。化合物Ａ：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法を参照することによって調製できる。

０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液中における実施例１および比較例１の錠剤の溶解曲線を示す。 ０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液中での実施例２および比較例２の錠剤の溶解曲線を示す。 ０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液中での実施例３および比較例３の錠剤の溶解曲線を示す。 ０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液中での実施例４および比較例４の錠剤の溶解曲線を示す。 ０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液中での実施例５および比較例５の錠剤の溶解曲線を示す。

本発明を、以下の実施例および実験例によってさらに説明する。これらの実施例および実験例は説明の目的のためだけのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

〔実施例１〜５〕
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドマレイン酸塩（以下、化合物Ａと称する。）、ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、および架橋ポリビニルピロリドンを表１の処方比に従って混合し、湿潤剤として適量の２０重量％水性エタノール、無水エタノール、および９３．７５重量％水性エタノール、を用いて湿式造粒を行った。湿潤粒子を流動床に入れ、送風機流量を５〜１５ｍ^３／分、吸気温度を５０〜７０℃、原料温度を２０〜５５℃、乾燥時間を１０〜３０分に設定した。水分が２％未満になるまで動的乾燥を行い、乾式造粒を行い、規定量のステアリン酸マグネシウムを添加し、ロータリーミキサーで混合した。得られた混合粒子の全量を圧縮し、コーティングして錠剤を調製した。

表１（単位：重量％）

〔実験例１：溶解実験〕
実施例１〜５の錠剤の溶解速度は、中国薬局方２０１５（第４巻）通則０９３１第二法に従って測定した。溶媒として０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液９００ｍＬを用い、パドル速度５０ｒｐｍ、３７±０．５℃で溶解試験を行った。結果は、実施例１〜５の動的乾燥プロセスによって調製された粒子中の化合物Ａが迅速かつ完全に溶解したことを示す。溶解実験の結果を表２に示し、溶解曲線の比較図を図１〜５に示す。

表２

〔比較例１〜５〕
Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドマレイン酸塩（以下、化合物Ａと称する。）、ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよび架橋ポリビニルピロリドンを表３の処方比に従って混合し、湿潤剤として適量の２０重量％水性エタノール、無水エタノール、および９３．７５重量％水性エタノールを用いて湿式造粒を行った。湿った粒子を吹付け空気乾燥炉に入れ、５０〜６０℃に設定した乾燥温度で６０〜１８０分間乾燥し、粒子を３０分ごとにひっくり返した。水分が２％未満になるまで静的乾燥を行い、乾式造粒を行い、規定量のステアリン酸マグネシウムを添加し、ロータリーミキサーで混合した。得られた混合粒子の全量を圧縮し、コーティングして錠剤を調製した。

表３（単位：重量％）

〔実験例２：溶解実験〕
比較例１〜５の錠剤の溶解速度は、中国薬局方２０１５（第４巻）通則０９３１第二法に従って測定した。溶媒として０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液９００ｍＬを用い、パドル速度５０ｒｐｍ、３７±０．５℃で溶解試験を行った。結果は、静的乾燥プロセスによって調製された比較例１〜５の錠剤中の化合物Ａの溶解速度が、動的乾燥プロセスによって調製された実施例の同じ処方を有する錠剤の溶解速度よりも有意に低いことを示す。溶解実験の結果を表４に示し、溶解曲線の比較図を図１〜５に示す。

表４

Claims (14)

1. 活性成分（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、活性成分と、湿潤剤と、崩壊剤、充填剤、結着剤、または潤滑剤から任意に選択される少なくとも一つの医薬賦形剤と、を混合する工程、造粒する工程、動的乾燥する工程、および任意に、潤滑剤と混合した後に錠剤に圧縮またはカプセルに充填する工程、によって得られる医薬組成物。
2. 前記湿潤剤は、エタノール、メタノール、アセトン、イソプロパノール、および水から選択される少なくとも一つ、好ましくは、エタノール、メタノール、および水から選択される少なくとも一つである請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択され、前記崩壊剤の含有量は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて２〜２０％である請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記充填剤は、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、アルファ化デンプン、およびラクトースからなる群から選択され、前記充填剤の含有量は、前記組成物の総質量に基づいて、好ましくは５〜８０％である請求項１または２に記載の医薬組成物。
5. 前記結着剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロースからなる群から選択され、前記結着剤の含有量は、組成物の総質量に基づいて、好ましくは０．５〜１５％である請求項１または２に記載の医薬組成物。
6. 前記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、水添野菜油、およびコロイダルシリカからなる群から選択され、前記潤滑剤の含有量は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは０．５〜５％である請求項１または２に記載の医薬組成物。
7. 前記動的乾燥は、撹拌乾燥および流動乾燥から選択され、好ましくは流動乾燥である請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記造粒の方法は、高速せん断造粒法または流動床噴霧造粒法採用する請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記薬理学的に許容される塩は、マレイン酸塩であり、好ましくはジマレイン酸塩である請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記活性成分の含有量は、組成物の総重量に基づいて５〜７０％、好ましくは１０〜５０％である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. １）２〜２０重量％の崩壊剤、前記崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである、
    ２）５〜８０重量％の充填剤、前記充填剤は、ラクトースおよび微結晶セルロースの少なくとも一つから選択される、
    ３）０．５〜１５重量％の結着剤、前記結着剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースのうちの少なくとも一つから選択される、ならびに、
    ４）０．５〜５重量％の潤滑剤、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのうちの少なくとも一つから選択される、
    を含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. ０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液媒体の条件下で、医薬組成物中の活性成分の溶解率（％）が３０分で８５％以上、好ましくは９０％以上に達する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. ａ）有効成分（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）−３−（１−メチルピロリジニル−２−イル）−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩と、崩壊剤、充填剤、結着剤、または滑沢剤から任意に選択される少なくとも１種の医薬賦形剤とを混合する工程、
    ｂ）湿式造粒用湿潤剤を添加する工程、
    ｃ）好ましくは流動乾燥である動的乾燥工程、および
    ｄ）滑沢剤を添加し、錠剤への圧縮または混合後のカプセルへの充填を行う工程、
    を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
14. 癌を治療するための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１３に記載の方法によって調製される医薬組成物の使用であって、前記癌は、好ましくは胃癌、肺癌または乳癌である使用。