JP2021181407A - Hydrate of amidoalcohol compound, production method thereof, and production method of lactone compound - Google Patents
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Description
本発明は、アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a hydrate of an amide alcohol compound and a method for producing the same, and a method for producing a lactone compound.
シス−１，３−ジベンジル−４−［Ｎ−（Ｒ）−１−フェネチルカルバモイル］−５−ハイドロキシメチルテトラヒドロイミダゾール−２−ワン、すなわち、下記式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物は、医薬、食品、化粧品をはじめとする各種有用化合物の合成中間体として重要な化合物である。式（ＩＶ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。 The cis-1,3-dibenzyl-4- [N- (R) -1-phenethylcarbamoyl] -5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-one, that is, the amide alcohol compound represented by the following formula (IV) is a pharmaceutical compound. It is an important compound as a synthetic intermediate for various useful compounds such as foods and cosmetics. In formula (IV), R 1 and R 2 are benzyl groups having a benzyl group or a substituent, respectively, and R 3 is a phenyl group having a phenyl group or a substituent.
上記アミドアルコール化合物を合成中間体として活用した合成法の一つとして、以下に表されるビオチンの製造法が知られている（特許文献１）。ビオチンは、水溶性ビタミンの一種である。 As one of the synthetic methods utilizing the above-mentioned amide alcohol compound as a synthetic intermediate, a method for producing biotin represented below is known (Patent Document 1). Biotin is a type of water-soluble vitamin.
特許文献１には、上記ステップ１において、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸とα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）とを反応させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（以下、単に「ＩＭＤ」という場合もある。）を得ることが記載されている。また、上記ステップ２において、金属水素化合物を用いてＩＭＤを還元して上記式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物（以下、単に「ＡＬＣ」という場合もある。）を生成することが記載されている。また、上記ステップ３において、ＡＬＣを加水分解し、上記反応式にあるラクトン化合物（以下、単に「ＬＣＴ」という場合もある。）を生成することが記載されている。また、上記ステップ４において、チオラクトン化試薬を用いてＬＣＴを処理することにより、ＤＴＬを得た後、側鎖導入反応、及び脱保護反応に付すことによりビオチンを得ることが記載されている。
In
ここで、ステップ２においては、ＡＬＣの他に下記式（Ｖ）で示すＡＬＣの異性体が生成することが知られている。式（Ｖ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（ＩＶ）におけるものと同義である。
Here, in
以下、前記式（Ｖ）で示されるＡＬＣの光学異性体を、単に、「ＡＬＣ’」とする場合もある。 Hereinafter, the optical isomer of ALC represented by the above formula (V) may be simply referred to as "ALC'".
ＡＬＣの異性体（ＡＬＣ’）の収率が高まると、ＡＬＣの収率が低下する。ＡＬＣの異性体（ＡＬＣ’）は不純物であるため、ＡＬＣの製造工程においては、ＡＬＣ（ＡＬＣ’）の異性体の収率を低め、ＡＬＣの収率を高めることが望ましい。 As the yield of the isomer of ALC (ALC') increases, the yield of ALC decreases. Since the isomer of ALC (ALC') is an impurity, it is desirable to reduce the yield of the isomer of ALC (ALC') and increase the yield of ALC in the manufacturing process of ALC.
特許文献２には、ＡＬＣの収率が高いＡＬＣの製造方法が開示されている。すなわち、特許文献２には、ＩＭＤのアミナール体を得た後、これと還元剤、例えば、水素化ホウ素カルシウムとを反応させ、その後、５質量％塩酸を加えてＡＬＣの結晶を得ることが記載されている。
以上の方法に従えば、高い収率でＡＬＣの結晶を得ることができる。しかしながら、近年、より一層、低コスト化された製造方法、すなわち、より簡易的な操作でビオチンを製造することが望まれている。そのためには、ＡＬＣとＡＬＣ’とをより簡易的な方法で確実に分離することが望まれている。
したがって、本発明の目的は、上記課題を解決することにある。
According to the above method, ALC crystals can be obtained in high yield. However, in recent years, it has been desired to produce biotin by a further reduced cost production method, that is, by a simpler operation. For that purpose, it is desired to surely separate ALC and ALC'by a simpler method.
Therefore, an object of the present invention is to solve the above problems.
本発明者等は、上記課題を解決するため、鋭意検討を行った。そして、新規なＡＬＣの水和物（下記式（Ｉ）で示される化合物；以下、単に「ＡＬＣ水和物」とする場合もある。）は、ＡＬＣの光学異性体（ＡＬＣ’）の水和物（下記式（ＩＩＩ）で示される化合物；以下、単に「ＡＬＣ’水和物」とする場合もある。）とその性能が大きく変わることを突き止めた。特に、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ’水和物よりも熱的に安定であること、溶解性、および水が乖離する温度が大きく異なることを突き止めた。そして、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の混合物を製造すれば、例えば、それら混合物を含む溶液の温度を制御するだけで、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物を分離できることを見出し、本発明を完成するに至った。加えて、通常の保存状態において、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣよりも安定していることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted diligent studies in order to solve the above problems. The novel ALC hydrate (compound represented by the following formula (I); hereinafter, may be simply referred to as "ALC hydrate") is the hydration of the optical isomer (ALC') of ALC. It was found that the substance (compound represented by the following formula (III); hereinafter, sometimes simply referred to as "ALC'hydrate") and its performance greatly change. In particular, we found that ALC hydrates are more thermally stable than ALC'hydrates, and that they differ significantly in solubility and temperature at which water deviates. Then, if a mixture of ALC hydrate and ALC'hydrate is produced, for example, ALC hydrate and ALC'hydrate can be separated only by controlling the temperature of the solution containing the mixture. We have found and completed the present invention. In addition, ALC hydrate was found to be more stable than ALC under normal storage conditions, leading to the completion of the present invention.
実施形態によると、下記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物が提供される。式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。ｎは０より大きく１以下である。 According to the embodiment, a hydrate of an amide alcohol compound represented by the following formula (I) is provided. In formula (I), R 1 and R 2 are benzyl groups having a benzyl group or a substituent, respectively, and R 3 is a phenyl group having a phenyl group or a substituent. n is greater than 0 and less than or equal to 1.
他の実施形態によると、実施形態に係る式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得ることと、第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得ることと、第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得ることと、前記第３混合物から式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶及び下記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶を取り出すこととを含む。 According to another embodiment, a method for producing a hydrate of an amide alcohol compound represented by the formula (I) according to the embodiment is provided. This production method comprises contacting a trion compound represented by the following formula (II) with a reducing agent to obtain a first mixture, and mixing the first mixture with hydrochloric acid having a concentration of 15% by mass or more at 30 ° C. or lower. Contacting at temperature to obtain a second mixture, contacting the second mixture with water to obtain a third mixture, and hydration of the amide alcohol compound represented by the formula (I) from the third mixture. It includes taking out a crystal of a substance and a crystal of a hydrate of an amide alcohol compound represented by the following formula (III).
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）におけるものと同義である。 In formula (II), R 1 , R 2 and R 3 are synonymous with those in formula (I).
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。ｍは０よりも大きく１以下である。 In formula (III), R 1 , R 2 and R 3 are synonymous with those in formula (I). m is greater than 0 and less than or equal to 1.
他の実施形態によると、水分量が低減されたアミドアルコール化合物の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の結晶を、減圧下、７０℃以上１００℃以下の温度で乾燥させることにより、該アミドアルコール化合物の水和物の結晶の水分量を低減させることを含む。 According to another embodiment, a method for producing an amide alcohol compound having a reduced water content is provided. In this production method, the crystals of the amide alcohol compound represented by the formula (I) according to the embodiment are dried under reduced pressure at a temperature of 70 ° C. or higher and 100 ° C. or lower to obtain a hydrate of the amide alcohol compound. Includes reducing the water content of the crystal.
他の実施形態によると、下記式（ＶＩ）で表されるラクトン化合物の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物と酸とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表されるラクトン化合物を得ることを含む。 According to another embodiment, a method for producing a lactone compound represented by the following formula (VI) is provided. This production method comprises contacting the hydrate of the amide alcohol compound represented by the formula (I) according to the embodiment with an acid to obtain a lactone compound represented by the following formula (VI).
式（ＶＩ）において、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。 In formula (VI), R 1 and R 2 are synonymous with those in formula (I).
本発明によると、新規なアミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）が提供される。この新規な水和物は、異性体との分離が容易であり、収率・純度を簡易的な方法で高めることができる。具体的には、温度制御をすることにより、より高収率で高純度のものを得ることができる。また、このＡＬＣ水和物は、通常の保存状態では、ＡＬＣよりも安定であり、かつ、乾燥条件を調整してやれば、直ぐにＡＬＣへ変換することも可能である。 According to the present invention, a novel amide alcohol compound hydrate (ALC hydrate) is provided. This novel hydrate can be easily separated from the isomer, and the yield and purity can be increased by a simple method. Specifically, by controlling the temperature, it is possible to obtain a product having a higher yield and higher purity. Further, this ALC hydrate is more stable than ALC under normal storage conditions, and can be immediately converted to ALC by adjusting the drying conditions.
（ＡＬＣ水和物）
実施形態によると、下記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）が提供される。
(ALC hydrate)
According to the embodiment, a hydrate (ALC hydrate) of an amide alcohol compound represented by the following formula (I) is provided.
式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。ｎは０より大きく１以下である。 In formula (I), R 1 and R 2 are benzyl groups having a benzyl group or a substituent, respectively, and R 3 is a phenyl group having a phenyl group or a substituent. n is greater than 0 and less than or equal to 1.
ベンジル基の置換基は、例えば、メチル基、フェニル基、及び置換基を有するフェニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種である。フェニル基の置換基は、例えば、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、及びハロゲノ基からなる群より選ばれる少なくとも１種である。 The substituent of the benzyl group is, for example, at least one selected from the group consisting of a methyl group, a phenyl group, and a phenyl group having a substituent. The substituent of the phenyl group is, for example, at least one selected from the group consisting of a methyl group, a methoxy group, a nitro group, an amino group, and a halogeno group.
上記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物は、上記式（ＩＶ）で表される、上記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の無水物（以下、ＡＬＣ無水物とも称する）の代わりの化合物として使用できる。すなわち、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ無水物と同様に、ビオチン合成のための中間体として使用できる。また、ＡＬＣ水和物は、乾燥条件を調整することにより、容易にＡＬＣ無水物とすることができる。 The hydrate of the amide alcohol compound represented by the above formula (I) is an anhydride of the amide alcohol compound represented by the above formula (I) represented by the above formula (IV) (hereinafter, also referred to as ALC anhydride). Can be used as an alternative compound. That is, ALC hydrate can be used as an intermediate for biotin synthesis, similar to ALC anhydride. Further, the ALC hydrate can be easily made into ALC anhydrous by adjusting the drying conditions.
さらに、ＡＬＣ水和物は、吸湿性が高いＡＬＣ無水物と比較して、安定性に優れるため、より高い収率で得られる。加えて、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ’水和物とその性質が大きく異なるため、ＡＬＣ’水和物との分離が容易となる。その結果、簡易的な方法、例えば、温度制御を行うことにより、より確実にＡＬＣ’水和物との分離が可能となる。 Furthermore, ALC hydrate is more stable than ALC anhydrous, which has high hygroscopicity, and thus can be obtained in a higher yield. In addition, the ALC hydrate has significantly different properties from the ALC'hydrate, which facilitates separation from the ALC'hydrate. As a result, a simple method, for example, temperature control, enables more reliable separation from ALC'hydrate.
式（Ｉ）において、添字ｎは、０より大きく１以下である。ｎは、０．５以上１．０以下であることが好ましい。添字ｎがこの範囲内にあることにより、ＡＬＣ水和物の安定性がより高まる。また、ＡＬＣ水和物は、ｎが０．５であるＡＬＣ・０．５Ｈ２Ｏ水和物の形態で安定であり、ｎが１．０であるＡＬＣ・１．０Ｈ２Ｏ水和物である形態でより安定であると考えられる。湿気が存在する状態では、ＡＬＣ・０．５Ｈ２Ｏ水和物は、ＡＬＣ・１．０Ｈ２Ｏ水和物とすることもできる。ｎの値は、カールフィッシャー水分計、又は元素分析で確認できる。 In formula (I), the subscript n is greater than 0 and less than or equal to 1. n is preferably 0.5 or more and 1.0 or less. When the subscript n is within this range, the stability of the ALC hydrate is further enhanced. Further, the ALC hydrate is stable in the form of ALC 0.5H 2 O hydrate having n of 0.5, and is stable in the form of ALC 1.0 H 2 O hydrate having n of 1.0. It is considered to be more stable in some forms. In a state where moisture is present, ALC · 0.5H 2 O hydrate may also be a ALC · 1.0H 2 O hydrate. The value of n can be confirmed by a Karl Fischer moisture meter or elemental analysis.
ここで、ＡＬＣ水和物の特徴を説明する。具体的な相違点は、下記の実施例で詳細に説明する。ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ無水物よりも溶解性が低く収率向上が見込まれる。また。ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ’水和物と比較して、熱的に安定であり、水が乖離し難い。一方、ＡＬＣ’水和物は、比較的低温で水が乖離し易く、溶媒に対する溶解度が向上し易くなる。その結果、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の混合物であれば、温度制御により、確実に両者を分離することができる。 Here, the characteristics of ALC hydrate will be described. Specific differences will be described in detail in the following examples. ALC hydrate has lower solubility than ALC anhydride and is expected to improve the yield. Also. Compared with ALC'hydrate, ALC hydrate is thermally stable and water is less likely to dissociate. On the other hand, in ALC'hydrate, water tends to dissociate at a relatively low temperature, and the solubility in a solvent tends to improve. As a result, in the case of a mixture of ALC hydrate and ALC'hydrate, both can be reliably separated by temperature control.
したがって、実施形態に係るＡＬＣ水和物を用いると、ラクトン化合物、ひいてはビオチンの製造効率を高められる。 Therefore, when the ALC hydrate according to the embodiment is used, the production efficiency of the lactone compound and thus biotin can be enhanced.
（ＡＬＣ水和物の製造方法）
実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物は、例えば、以下の方法で製造される。すなわち、実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物の製造方法は、下記式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得ることと、第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得ることと、第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得ることと、第３混合物から式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶及び下記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶を含む第３混合物を取り出すこととを含む。
(Method for producing ALC hydrate)
The hydrate of the amide alcohol compound according to the embodiment is produced, for example, by the following method. That is, in the method for producing a hydrate of an amide alcohol compound according to the embodiment, a trion compound represented by the following formula (II) is brought into contact with a reducing agent to obtain a first mixture, and the first mixture is used. A second mixture is obtained by contacting hydrochloric acid having a concentration of 15% by mass or more at a temperature of 30 ° C. or lower, a third mixture is obtained by contacting the second mixture with water, and the formula ( It includes taking out a third mixture containing a hydrate crystal of the amide alcohol compound represented by I) and a hydrate crystal of the amide alcohol compound represented by the following formula (III).
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）におけるものと同義である。なお、式（ＩＩ）に示すトリオン化合物を、単にトリオン化合物とも称する。 In formula (II), R 1 , R 2 and R 3 are synonymous with those in formula (I). The trion compound represented by the formula (II) is also simply referred to as a trion compound.
式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）におけるものと同義である。ｍは０よりも大きく１以下である。なお、式（ＩＩＩ）に示すＡＬＣ無水物の光学異性体の水和物を、ＡＬＣ’水和物とも記載する。本発明者等の検討、および分析結果によれば、このＡＬＣ’水和物は、ＡＬＣ’１モルに対して、水（Ｈ２Ｏ）１モルが付加した１水和物（ＡＬＣ’・１Ｈ２Ｏ水和物 ｍ＝１）が安定であることが分かった。ｍの値は、カールフィッシャー水分計、又は元素分析で確認できる。 In formula (III), R 1 , R 2 and R 3 are synonymous with those in formula (I). m is greater than 0 and less than or equal to 1. The hydrate of the optical isomer of ALC anhydride represented by the formula (III) is also referred to as ALC'hydrate. Study of the present inventors, and according to the analysis result, the ALC 'hydrate for ALC'1 mol, water (H 2 O) 1 mol were added monohydrate (ALC' · 1H2O It was found that the hydrate m = 1) was stable. The value of m can be confirmed by a Karl Fischer moisture meter or elemental analysis.
上記製造方法によると、実施形態に係るＡＬＣ水和物を高効率で得ることができる。したがって、実施形態に係るＡＬＣ水和物の製造方法を用いると、ラクトン化合物、ひいてはビオチンの製造効率を高められる。 According to the above production method, the ALC hydrate according to the embodiment can be obtained with high efficiency. Therefore, when the method for producing ALC hydrate according to the embodiment is used, the production efficiency of the lactone compound and thus biotin can be enhanced.
以下に、実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物の製造方法の詳細を説明する。
（第１混合物）
先ず、式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得る。これにより、トリオン化合物が還元される。第１混合物は、式（ＩＶ）に示すＡＬＣ無水物及び式（Ｖ）に示すＡＬＣ無水物の異性体（以下、ＡＬＣ’無水物とも称する）を含み得る。
The details of the method for producing a hydrate of an amide alcohol compound according to an embodiment will be described below.
(First mixture)
First, the trion compound represented by the formula (II) is brought into contact with the reducing agent to obtain a first mixture. This reduces the trion compound. The first mixture may contain an isomer of the ALC anhydride represented by the formula (IV) and the ALC anhydride represented by the formula (V) (hereinafter, also referred to as ALC'anhydride).
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、及び水素化ホウ素リチウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。還元剤としては、水素化ホウ素カルシウム及び水素化ホウ素ナトリウムの少なくとも一方を用いることが好ましい。これらの還元剤を用いると、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。 As the reducing agent, for example, at least one selected from the group consisting of calcium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, and lithium borohydride is used. As the reducing agent, it is preferable to use at least one of calcium borohydride and sodium borohydride. The use of these reducing agents tends to increase the yield of ALC hydrate.
還元剤としては、水素化ホウ素カルシウムを用いることがより好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、例えば、ハロゲン化カルシウムと水素化ホウ素の１価金属塩とを、炭素数１以上４以下のアルコール類等の溶媒中で反応させることにより調製される。水素化ホウ素の１価金属塩の例は、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムを含む。炭素数１以上４以下のアルコール類としては、エタノール、及び２−プロパノールの少なくとも一方を用いることが好ましい。 It is more preferable to use calcium hydride as the reducing agent. Boron hydride calcium is prepared, for example, by reacting calcium halide with a monovalent metal salt of boron hydride in a solvent such as alcohols having 1 or more and 4 or less carbon atoms. Examples of monovalent metal salts of boron borohydride include sodium borohydride and potassium borohydride. As the alcohol having 1 or more and 4 or less carbon atoms, it is preferable to use at least one of ethanol and 2-propanol.
なお、このようにして得られた反応液を還元剤含有液として用いてもよく、反応溶液中から水素化ホウ素カルシウムを単離して還元剤として用いてもよい。 The reaction solution thus obtained may be used as a reducing agent-containing solution, or calcium hydride may be isolated from the reaction solution and used as a reducing agent.
還元剤の量は、トリオン化合物を十分に還元できる量であればよい。ＡＬＣ水和物の収率を高めるという点からは、還元剤の量は、１モルのトリオン化合物に対して１モル以上１０モル以下であることが好ましく、１モル以上３モル以下であることがより好ましい。 The amount of the reducing agent may be an amount that can sufficiently reduce the trion compound. From the viewpoint of increasing the yield of ALC hydrate, the amount of the reducing agent is preferably 1 mol or more and 10 mol or less, and preferably 1 mol or more and 3 mol or less with respect to 1 mol of the trion compound. More preferred.
還元剤とトリオン化合物との反応は、これらを一定の反応温度内に維持した状態で、少量ずつ、例えば、−３０〜１００℃、好ましくは５〜７０℃の温度範囲で反応させることが好ましい。中でも、水素化ホウ素カルシウムを使用する場合には、先ず、塩化カルシウムと水素化ホウ素ナトリウムとを、−２０〜１０℃の温度範囲で５分以上１時間以下にわたって攪拌混合して水素化ホウ素カルシウムを生成する。次に、得られた水素化ホウ素カルシウムとトリオン化合物とを一方を少量ずつ分割して添加し、例えば、５℃以上１５℃以下の温度で３０分以上１時間以下にわたって攪拌混合する。その後、１５℃を超え５０℃以下、好ましくは２０℃以上３０℃以下の温度範囲とし、３時間以上３０時間、好ましくは５時間以上３０時間以下にわたって攪拌混合されることが好ましい。 The reaction between the reducing agent and the trion compound is preferably carried out in small amounts, for example, in a temperature range of -30 to 100 ° C, preferably 5 to 70 ° C, while maintaining these within a constant reaction temperature. Above all, when calcium borohydride is used, first, calcium chloride and sodium borohydride are stirred and mixed in a temperature range of -20 to 10 ° C. for 5 minutes or more and 1 hour or less to obtain calcium borohydride. Generate. Next, the obtained calcium hydride and the trion compound are added in small portions, and the mixture is stirred and mixed at a temperature of 5 ° C. or higher and 15 ° C. or lower for 30 minutes or longer and 1 hour or shorter, for example. Then, the temperature range is more than 15 ° C. and 50 ° C. or lower, preferably 20 ° C. or higher and 30 ° C. or lower, and the mixture is preferably stirred and mixed for 3 hours or longer and 30 hours, preferably 5 hours or longer and 30 hours or shorter.
トリオン化合物と還元剤との反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、炭素数１以上６以下のアルコール類、エーテル類、又はこれらの混合溶媒を用い得る。炭素数１以上６以下のアルコール類としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１−メトキシ−２−プロパノール、及び１−メチル−２−ブタノールエタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用い得る。エーテル類としては、例えば、１，２−ジメトキシエタンを用いる。なお、還元剤として、上述した還元剤含有液を用いる場合には、有機溶媒は省略してもよい。 The reaction between the trion compound and the reducing agent is preferably carried out in an organic solvent. As the organic solvent, alcohols having 1 or more and 6 or less carbon atoms, ethers, or a mixed solvent thereof can be used. Alcohols having 1 to 6 carbon atoms include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, 1-methoxy-2-propanol, and 1-methyl-2-butanol. At least one selected from the group consisting of ethanol can be used. As ethers, for example, 1,2-dimethoxyethane is used. When the above-mentioned reducing agent-containing liquid is used as the reducing agent, the organic solvent may be omitted.
有機溶媒の量は特に制限されない。１ｇのトリオン化合物に対する有機溶媒の量は、一例によると、１ｍＬ以上１００ｍＬであり、他の例によると、５ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。 The amount of the organic solvent is not particularly limited. The amount of the organic solvent for 1 g of the trion compound is, according to one example, 1 mL or more and 100 mL, and according to another example, 5 mL or more and 20 mL or less.
トリオン化合物は、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。 As the trion compound, a commercially available compound may be used, or a compound synthesized by a known method may be used.
（第２混合物）
次に、第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得る。次に、第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得る。この第３混合物から固形物を取り出すことにより、ＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶を得られる。この理由は定かではないが、第１混合物と比較的濃度の高い塩酸とを常温以下の温度で反応させた後、更に水と反応させることで、第１混合物に含まれるＡＬＣ無水物及びＡＬＣ’無水物が水和物となり、これら固形物を取り出すことにより、ＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物の結晶が得られると考えられる。
(Second mixture)
Next, the first mixture and hydrochloric acid having a concentration of 15% by mass or more are brought into contact with each other at a temperature of 30 ° C. or lower to obtain a second mixture. Next, the second mixture is brought into contact with water to obtain a third mixture. By removing the solid matter from this third mixture, crystals of ALC hydrate and crystals of ALC'hydrate can be obtained. The reason for this is not clear, but by reacting the first mixture with relatively high-concentration hydrochloric acid at a temperature below room temperature and then further reacting with water, the ALC anhydrous and ALC'contained in the first mixture It is considered that the anhydrous becomes a hydrate, and by taking out these solids, crystals of ALC hydrate and ALC'hydrate can be obtained.
第１混合物と塩酸との反応温度は、３０℃以下で行う。反応温度の下限値は特にないが、一例によると、０℃以上である。第１混合物と塩酸とを接触させる際には、第１混合物の温度を３０℃以下に調整しながら、常温の塩酸を加えることが好ましい。塩酸を加える際には、例えば、１０分以上３０分以下の時間をかけて少量ずつ加えることが好ましい。なお、第１混合物に塩酸を加えた後、得られた第２混合物を３０℃以下に調整してもよい。 The reaction temperature between the first mixture and hydrochloric acid is 30 ° C. or lower. There is no particular lower limit for the reaction temperature, but according to one example, it is 0 ° C. or higher. When contacting the first mixture with hydrochloric acid, it is preferable to add hydrochloric acid at room temperature while adjusting the temperature of the first mixture to 30 ° C. or lower. When adding hydrochloric acid, it is preferable to add it little by little over a period of 10 minutes or more and 30 minutes or less, for example. After adding hydrochloric acid to the first mixture, the obtained second mixture may be adjusted to 30 ° C. or lower.
塩酸としては、塩化水素（ＨＣｌ）の濃度が１５質量％以上の高濃度塩酸を用いればよい。塩酸の濃度は３０質量％以上であることがより好ましく、３５質量％以上であることがより好ましい。塩酸の濃度に上限値は特にないが、一例によると１００質量％であり、他の例によると４０質量％である。 As the hydrochloric acid, high-concentration hydrochloric acid having a hydrogen chloride (HCl) concentration of 15% by mass or more may be used. The concentration of hydrochloric acid is more preferably 30% by mass or more, and more preferably 35% by mass or more. There is no particular upper limit to the concentration of hydrochloric acid, but according to one example, it is 100% by mass, and according to another example, it is 40% by mass.
１モルのトリオン化合物に対する塩酸の量は、ＡＬＣ水和物の結晶化に十分な量であれば制限されない。１モルのトリオン化合物に対する塩酸における塩化水素の量は、２モル以上２．４モル以下であることが好ましい。塩酸を使用する場合には、前記範囲の塩化水素を使用するように塩酸の使用量を調整すればよい。例えば、１５〜４０質量％の濃塩酸を用いた場合、１ｇのトリオン化合物に対する塩酸の量は、一例によると、０．３５ｍＬ以上１．２０ｍＬ以下である。 The amount of hydrochloric acid per mole of the trion compound is not limited as long as it is sufficient for crystallization of the ALC hydrate. The amount of hydrogen chloride in hydrochloric acid with respect to 1 mol of the trion compound is preferably 2 mol or more and 2.4 mol or less. When hydrochloric acid is used, the amount of hydrochloric acid used may be adjusted so as to use hydrogen chloride in the above range. For example, when 15 to 40% by mass of concentrated hydrochloric acid is used, the amount of hydrochloric acid per 1 g of the trion compound is, according to one example, 0.35 mL or more and 1.20 mL or less.
第２混合物と接触させる水の量は、特に限定されない。１ｇのトリオン化合物に対する水の量は、一例によると、０．１ｍＬ以上１．０ｍＬ以下であり、他の例によると、０．３ｍＬ以上０．８ｍＬ以下であり、更に他の例によると、０．４ｍＬ以上０．６ｍＬ以下である。 The amount of water that comes into contact with the second mixture is not particularly limited. The amount of water for 1 g of the trion compound is, according to one example, 0.1 mL or more and 1.0 mL or less, according to another example, 0.3 mL or more and 0.8 mL or less, and according to another example, 0. .4 mL or more and 0.6 mL or less.
第２混合物と水との反応温度は、第１混合物と塩酸との反応温度よりも高くすることが好ましい。すなわち、第２混合物と水との反応温度は、３０℃より高いことが好ましく、４０℃以上であることがより好ましく、５０℃以上であることが更に好ましい。第２混合物と水との反応温度が高いと、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。第２混合物と水との反応温度の上限値は、一例によると、１００℃以下であり、他の例によると、７０℃以下である。 The reaction temperature between the second mixture and water is preferably higher than the reaction temperature between the first mixture and hydrochloric acid. That is, the reaction temperature between the second mixture and water is preferably higher than 30 ° C, more preferably 40 ° C or higher, and even more preferably 50 ° C or higher. When the reaction temperature between the second mixture and water is high, the yield of ALC hydrate tends to increase. The upper limit of the reaction temperature between the second mixture and water is, according to one example, 100 ° C. or lower, and according to another example, 70 ° C. or lower.
（第３混合物）
次いで、本発明においては、前記第２混合物と水とを接触させることにより、第３混合物を得る。
(Third mixture)
Then, in the present invention, the second mixture is brought into contact with water to obtain a third mixture.
第２混合物と水との接触方法は、特に限定されない。第２混合物中に水を加えてもよく、水中に第２混合物を加えてもよい。ＡＬＣ水和物の収率を高めるといいう点からは、第２混合物中に水を徐々に加えることが好ましい。第２混合物に水の全量を、例えば、３０分以上１０時間以下、好ましくは１時間以上５時間以下の時間をかけて加える。第２混合物を上記の反応温度まで加熱した後、徐々に水を加えることがより好ましい。 The method of contacting the second mixture with water is not particularly limited. Water may be added to the second mixture, or the second mixture may be added to the water. From the viewpoint of increasing the yield of ALC hydrate, it is preferable to gradually add water to the second mixture. The total amount of water is added to the second mixture over a period of, for example, 30 minutes or more and 10 hours or less, preferably 1 hour or more and 5 hours or less. It is more preferable to heat the second mixture to the above reaction temperature and then gradually add water.
（ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の特性）
以上の方法により、ＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶を含む固形物が得られる。固形物に含まれる結晶の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、赤外（ＩＲ）分光分析、Ｘ線回折、及び元素分析により確認できる。固形物に含まれる各結晶の割合は、高速液体クロマトグラフィー（Hｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Lｉｑｕｉｄ Cｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ： ＨＰＬＣ）により確認できる。なお、固形物は、ＡＬＣ無水物及びＡＬＣ’無水物を含み得る。なお、以下の分析結果は、当然のことながら、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物を分別して測定して得られたものである。
(Characteristics of ALC hydrate and ALC'hydrate)
By the above method, a solid substance containing crystals of ALC hydrate and crystals of ALC'hydrate can be obtained. The structure of the crystals contained in the solid matter can be confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR) analysis, infrared (IR) spectroscopic analysis, X-ray diffraction, and elemental analysis. The proportion of each crystal contained in the solid matter can be confirmed by high-speed liquid chromatography (HPLC). The solid matter may contain ALC anhydride and ALC'anhydride. As a matter of course, the following analysis results were obtained by separately measuring ALC hydrate and ALC'hydrate.
ＡＬＣ及びＡＬＣ水和物と、ＡＬＣ’及びＡＬＣ’水和物とは、その融点の違いにより確認できる。すなわち、ＡＬＣ及びＡＬＣ水和物（具体的には、Ｒ１及びＲ２がベンジル基であり、Ｒ３がフェニル基である化合物）の融点は、１５０℃以上１６０℃以下の範囲内にある。ＡＬＣ’及びＡＬＣ’水和物（具体的には、Ｒ１及びＲ２がベンジル基であり、Ｒ３がフェニル基である化合物）の融点は、９０℃以上１００℃以下の範囲内にある。 ALC and ALC hydrate and ALC'and ALC'hydrate can be confirmed by the difference in their melting points. That is, the melting points of ALC and ALC hydrate (specifically , a compound in which R 1 and R 2 are benzyl groups and R 3 is a phenyl group) are in the range of 150 ° C. or higher and 160 ° C. or lower. The melting points of ALC'and ALC' hydrates (specifically, compounds in which R 1 and R 2 are benzyl groups and R 3 are phenyl groups) are in the range of 90 ° C. or higher and 100 ° C. or lower.
ＡＬＣ及びＡＬＣ水和物、並びに、ＡＬＣ’及びＡＬＣ’水和物の違いは、熱重量・示差熱（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により確認できる。すなわち、ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物のＴＧ−ＤＴＡグラフには、水和物に由来するピークが現れる。 The difference between ALC and ALC hydrate, and ALC'and ALC'hydrate can be confirmed by thermogravimetric analysis and differential thermal (TG-DTA) measurement. That is, peaks derived from hydrate appear in the TG-DTA graphs of ALC hydrate and ALC'hydrate.
図１は、アミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物；実施例１で得られたＡＬＣ・１Ｈ２Ｏ水和物（Ｒ１及びＲ２がベンジル基であり、Ｒ３がフェニル基である化合物）の熱重量・示差熱分析結果の一例を示すグラフである。図２は、アミドアルコール化合物の異性体の水和物（ＡＬＣ’水和物；ＡＬＣ’１モルに対して水１モルの１水和物。実施例１で得られたＡＬＣ’・１Ｈ２Ｏ水和物（Ｒ１及びＲ２がベンジル基であり、Ｒ３がフェニル基である化合物））の熱重量・示差熱分析結果の一例を示すグラフである。図１及び図２において、横軸は温度であり、縦軸は重量である。また、図１及び図２は、ＴＧ曲線、ＤＴＡ曲線、ＤＴＡの１次微分曲線を示している。 FIG. 1 shows a hydrate of an amide alcohol compound (ALC hydrate; ALC 1H 2 O hydrate obtained in Example 1 (R 1 and R 2 are benzyl groups, and R 3 is a phenyl group). It is a graph showing an example of the thermal weight / differential thermal analysis result of a certain compound). FIG. 2 is a hydrate of an isomer of an amide alcohol compound (ALC'hydrate; 1 mol of water with respect to 1 mol of ALC'. 1. The thermal weight and differential heat of the ALC'・ 1H 2 O hydrate ( compound in which R 1 and R 2 are benzyl groups and R 3 is a phenyl group) obtained in Example 1). It is a graph which shows an example of the analysis result. In FIGS. 1 and 2, the horizontal axis is a temperature, and the vertical axis is a weight. In addition, FIGS. The differential curve is shown.
図１に示すように、ＡＬＣ水和物のＴＧ−ＤＴＡグラフには、７２℃付近で質量減少を伴う吸熱ピークが確認される。この吸熱ピークは、ＡＬＣ水和物に含まれる水和した１分子の水に由来すると考えられる。ＡＬＣ無水物には、このピークは現れない。 As shown in FIG. 1, an endothermic peak accompanied by a mass decrease is confirmed in the TG-DTA graph of ALC hydrate at around 72 ° C. This endothermic peak is considered to be derived from one hydrated molecule of water contained in ALC hydrate. This peak does not appear in ALC anhydride.
また、図２に示すように、ＡＬＣ’水和物のＴＧ−ＤＴＡグラフには、４３℃付近で質量減少を伴う吸熱ピークが確認される。この吸熱ピークは、ＡＬＣ’水和物に含まれる水和した１分子の水に由来すると考えられる。ＡＬＣ’無水物には、このピークは現れない。 Further, as shown in FIG. 2, an endothermic peak accompanied by a mass decrease is confirmed in the TG-DTA graph of ALC'hydrate at around 43 ° C. This endothermic peak is considered to be derived from one hydrated molecule of water contained in ALC'hydrate. This peak does not appear in ALC'anhydride.
ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物の違いは、溶解度により確認できる。図３は、エタノールと水との混合溶媒（エタノール６０体積％、水４０体積％）における、アミドアルコール化合物の水和物（図中、ＡＬＣと表記）及びアミドアルコール化合物の異性体の水和物（図中、ＡＬＣ’と表記）の溶解度測定のグラフである。図３において、横軸は温度であり、縦軸は飽和濃度である。図３に示すように、ＡＬＣ水和物の溶解度は、温度の上昇とともに徐々に高まる傾向にある。一方、ＡＬＣ’水和物の溶解度は、３０℃以上４０℃以下の温度の範囲内で急激に上昇する傾向にある。なお、図３の溶解度を確認した化合物は、図１、図２の化合物と同一の化合物（Ｒ１及びＲ２がベンジル基であり、Ｒ３がフェニル基である化合物）である。 The difference between ALC hydrate and ALC'hydrate can be confirmed by the solubility. FIG. 3 shows a hydrate of an amide alcohol compound (denoted as ALC in the figure) and a hydrate of an isomer of an amide alcohol compound in a mixed solvent of ethanol and water (60% by volume of ethanol, 40% by volume of water). It is a graph of the solubility measurement (indicated as ALC'in the figure). In FIG. 3, the horizontal axis is the temperature and the vertical axis is the saturation concentration. As shown in FIG. 3, the solubility of ALC hydrate tends to gradually increase with increasing temperature. On the other hand, the solubility of ALC'hydrate tends to increase sharply in the temperature range of 30 ° C. or higher and 40 ° C. or lower. The compound whose solubility was confirmed in FIG. 3 is the same compound as the compounds in FIGS. 1 and 2 (a compound in which R 1 and R 2 are benzyl groups and R 3 is a phenyl group).
図４は、アミドアルコール化合物の水和物及びアミドアルコール化合物の異性体の水和物のＶａｎ’ｔ Ｈｏｆｆプロットのグラフである。図４に示すグラフは、図３に示す溶解度測定結果に基づいている。図４に示す下側の直線は、ＡＬＣ水和物のプロットから最小二乗法により求めた回帰直線である。この回帰直線はｙ＝−５６３３．４ｘ＋１６．３２８で表される。この回帰直線の決定係数Ｒ２は、０．９７である。図４に示す上側の直線は、ＡＬＣ’水和物のプロットから最小二乗法により求めた回帰直線である。この回帰直線はｙ＝−４５４１．５ｘ＋１４．８５５で表される。この回帰直線の決定係数Ｒ２は、０．８９である。 FIG. 4 is a graph of Van't Hoff plots of hydrates of amide alcohol compounds and hydrates of isomers of amide alcohol compounds. The graph shown in FIG. 4 is based on the solubility measurement result shown in FIG. The lower straight line shown in FIG. 4 is a regression line obtained by the least squares method from the plot of ALC hydrate. This regression line is represented by y = -5633.4x + 16.328. The coefficient of determination R 2 of the regression line is 0.97. The upper straight line shown in FIG. 4 is a regression line obtained by the least squares method from the plot of ALC'hydrate. This regression line is represented by y = -4541.5x + 14.855. The coefficient of determination R 2 of the regression line is 0.89.
なお、ＡＬＣ’水和物の４０℃以上７０℃以下の範囲内における回帰直線は、ｙ＝−８９７．８４ｘ＋３．８６４７で表され、その決定係数Ｒ２は、０．９５１である。ＡＬＣ’水和物の１０℃以上３０℃以下の範囲内における回帰直線は、ｙ＝−３３５５．５ｘ＋１０．６３で表され、その決定係数Ｒ２は、０．９５２４である。この各温度範囲における回帰直線の違いから、ＡＬＣ’水和物の結晶は、３０℃以上４０℃以下の温度の範囲内で、異なる結晶系へと変性していると考えられる。 Note that the regression line in the range of 40 ° C. or higher 70 ° C. less ALC 'hydrate is represented by y = -897.84x + 3.8647, the coefficient of determination R 2 is 0.951. ALC 'regression line in the range of 10 ° C. or higher 30 ° C. The following hydrate is represented by y = -3355.5x + 10.63, the coefficient of determination R 2 is 0.9524. From the difference in the regression line in each temperature range, it is considered that the crystals of ALC'hydrate are denatured into different crystal systems within the temperature range of 30 ° C. or higher and 40 ° C. or lower.
第３混合物に含まれるＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶は、以下の方法により更に洗浄・乾燥してもよい。 The crystals of ALC hydrate and the crystals of ALC'hydrate contained in the third mixture may be further washed and dried by the following method.
先ず、第３混合物からＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶を含む固形物を濾別する。濾別した固形物を、洗浄液を用いて洗浄する。洗浄液としては、水、エタノール等のアルコール類、又はこれらの混合溶媒を用い得る。なお、洗浄工程は省略してもよい。 First, the solid matter containing the crystals of ALC hydrate and the crystals of ALC'hydrate is filtered out from the third mixture. The solid matter separated by filtration is washed with a washing liquid. As the cleaning liquid, water, alcohols such as ethanol, or a mixed solvent thereof can be used. The cleaning step may be omitted.
洗浄後の固形物を、乾燥させる。乾燥は、常圧下、７５℃以下の温度で行うことが好ましい。このように常圧下で比較的低温で各結晶を乾燥させることにより、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。乾燥温度は４０℃以上６０℃以下の範囲内とすることがより好ましい。 The washed solid is dried. Drying is preferably performed under normal pressure at a temperature of 75 ° C. or lower. By drying each crystal under normal pressure at a relatively low temperature in this way, the yield of ALC hydrate tends to increase. The drying temperature is more preferably in the range of 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower.
（第４混合物）
このようにして洗浄・乾燥された各結晶は、更に精製されてもよい。すなわち、乾燥後の固形物と、溶媒とを混合して第４混合物を得た後、第４混合物内から固形物を分取し、更に乾燥させることで、よりＡＬＣ水和物の濃度の高い固形物が得られる。
(4th mixture)
Each crystal washed and dried in this manner may be further purified. That is, the solid matter after drying and the solvent are mixed to obtain a fourth mixture, and then the solid matter is separated from the fourth mixture and further dried to have a higher concentration of ALC hydrate. A solid is obtained.
溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチル−メチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール、アセトン、メチルエチルケトン、及びジエチルケトンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。溶媒としては、トルエン、含水エタノール及び含水メタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。含水エタノール及び含水メタノールを使用する場合には、アルコールと水との合計量を１００ｍｌとしたとき、アルコール５０〜９０ｍｌ、水１０〜５０ｍｌの範囲のものを使用することが好ましい。これらの溶媒を用いると、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。 Examples of the solvent include acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl-THF, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglime, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2. -At least one selected from the group consisting of dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene, hexane, heptane, cyclohexane, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, 2-butanol, cyclohexanol, acetone, methylethylketone, and diethylketone. Use seeds. As the solvent, it is preferable to use at least one selected from the group consisting of toluene, hydrous ethanol and hydrous methanol. When hydrous ethanol and hydrous methanol are used, it is preferable to use those in the range of 50 to 90 ml of alcohol and 10 to 50 ml of water when the total amount of alcohol and water is 100 ml. The use of these solvents tends to increase the yield of ALC hydrate.
１ｇの固形物に対する溶媒の量は、特に限定されないが、一例によると、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下である。 The amount of the solvent for 1 g of the solid substance is not particularly limited, but according to one example, it is 1 mL or more and 100 mL or less.
第４混合物は、４０℃以上７５℃以下の温度で攪拌されることが好ましい。この範囲内の温度とすることにより、ＡＬＣ’水和物の結晶を選択的に溶解させ、固形物中のＡＬＣ水和物の結晶の割合を高められる。第４混合物の攪拌温度は、４５℃以上６０℃以下であることがより好ましい。このことは、（ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の特性）で説明した通り、ＡＬＣ水和物と、ＡＬＣ’水和物の特性が異なることに起因していると考えられる。 The fourth mixture is preferably stirred at a temperature of 40 ° C. or higher and 75 ° C. or lower. By setting the temperature within this range, the crystals of ALC'hydrate can be selectively dissolved and the ratio of the crystals of ALC hydrate in the solid matter can be increased. The stirring temperature of the fourth mixture is more preferably 45 ° C. or higher and 60 ° C. or lower. This is considered to be due to the difference in the characteristics of ALC hydrate and ALC'hydrate as described in (Characteristics of ALC hydrate and ALC'hydrate).
攪拌後の第４混合物から、固形物を分取する際にも、第４固形物の温度を４０℃以上７５℃以下の範囲に維持することが好ましい。分取した固形物を、洗浄液で洗浄し、乾燥させる際の洗浄液としては、上記溶媒と同様のものを用い得る。乾燥処理は、常圧下、７５℃以下の温度で行うことが好ましく、４０℃以上６０℃以下の範囲内の温度で行うことがより好ましい。 It is preferable to maintain the temperature of the fourth solid matter in the range of 40 ° C. or higher and 75 ° C. or lower even when the solid matter is separated from the fourth mixture after stirring. As the cleaning liquid when the separated solid is washed with a cleaning liquid and dried, the same solvent as the above solvent can be used. The drying treatment is preferably performed at a temperature of 75 ° C. or lower under normal pressure, and more preferably performed at a temperature within the range of 40 ° C. or higher and 60 ° C. or lower.
以上の方法により、ＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得られる。 By the above method, a solid substance containing crystals of ALC hydrate can be obtained.
（ラクトン化合物の製造）
以上説明した実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物は、上述したように、ＡＬＣ無水物の代わりに、ラクトン化合物の合成における基質として用い得る。すなわち、実施形態に係るラクトン化合物の製造方法は、ＡＬＣ水和物と酸とを接触させることにより、上記式（ＩＶ）で表されるラクトン化合物を得ることを含む。
(Manufacturing of lactone compound)
As described above, the hydrate of the amide alcohol compound according to the embodiment described above can be used as a substrate in the synthesis of the lactone compound instead of the ALC anhydride. That is, the method for producing a lactone compound according to an embodiment includes contacting an ALC hydrate with an acid to obtain a lactone compound represented by the above formula (IV).
ＡＬＣ水和物と酸との接触には、反応溶媒を用いることが好ましい。反応溶媒は、ＡＬＣ水和物を溶解可能なものを用いることが好ましい。反応溶媒としては、例えば、ジメチルメチルアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、及びＮＭＰからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。 It is preferable to use a reaction solvent for the contact between the ALC hydrate and the acid. It is preferable to use a reaction solvent that can dissolve ALC hydrate. As the reaction solvent, for example, at least one selected from the group consisting of dimethylmethylamide (DMA), dimethylformamide, and NMP is used.
ＡＬＣ水和物と酸との接触の際には、ＡＬＣ水和物を反応溶媒に溶解させた溶液に、酸を少量ずつ徐々に加えることが好ましい。この際、ＡＬＣ水和物を反応溶媒に溶解させた溶液は、９０℃以上に加熱されることが好ましい。この溶液の温度に上限値は特にないが、一例によると、１２０℃以下である。 At the time of contact between the ALC hydrate and the acid, it is preferable to gradually add the acid little by little to the solution in which the ALC hydrate is dissolved in the reaction solvent. At this time, it is preferable that the solution in which the ALC hydrate is dissolved in the reaction solvent is heated to 90 ° C. or higher. There is no particular upper limit to the temperature of this solution, but according to one example, it is 120 ° C. or lower.
酸を加えた後、ＡＬＣ水和物と酸との混合物を、０．５時間以上５時間以下にわたって攪拌して反応させることが好ましい。この際、混合物の温度は、９０℃以上１２０℃以下とすることが好ましい。 After adding the acid, it is preferable to stir and react the mixture of ALC hydrate and the acid for 0.5 hours or more and 5 hours or less. At this time, the temperature of the mixture is preferably 90 ° C. or higher and 120 ° C. or lower.
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。 As the acid, for example, at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid is used.
攪拌後の混合物には、更にクエンチ処理を行ってよい。クエンチ処理に際しては、常温のクエンチ処理液を混合物に加える。クエンチ処理液としては、例えば、水、ジクロロメタン、塩化ナトリウム水溶液又はこれらの混合物を用いる。 The mixture after stirring may be further quenched. For quenching, a quenching solution at room temperature is added to the mixture. As the quenching liquid, for example, water, dichloromethane, an aqueous sodium chloride solution or a mixture thereof is used.
クエンチ処理後の混合物内から固形物を取り出し、これを水で洗浄する。洗浄後の固形物を乾燥させて、ラクトン化合物の結晶を得られる。 The solid is removed from the quenching mixture and washed with water. The washed solid is dried to obtain crystals of the lactone compound.
以上説明した方法で得られたラクトン化合物は、ビオチンを合成するための中間体として用い得る。 The lactone compound obtained by the method described above can be used as an intermediate for synthesizing biotin.
（ＡＬＣ水和物から水分量が低減された化合物を製造する方法）
なお、以上説明したＡＬＣ水和物は、乾燥させることにより、ＡＬＣへと変性し得る。このようにして得られたＡＬＣを、上述したラクトン化合物合成のための基質として用いてもよい。すなわち、ＡＬＣ水和物を、減圧下、７０℃以上１００℃以下の温度で乾燥させることにより、ＡＬＣ水和物に配位する水分子の量を減少できる。つまり、式（Ｉ）においてｎ＝１であるＡＬＣ・１水和物は、前記条件で乾燥することにより、ｎ＝０．５であるＡＬＣ・０．５水和物とすることができ、さらには、ＡＬＣ無水物を得ることができる。
(Method for producing a compound having a reduced water content from ALC hydrate)
The ALC hydrate described above can be denatured into ALC by drying. The ALC thus obtained may be used as a substrate for the above-mentioned lactone compound synthesis. That is, by drying the ALC hydrate at a temperature of 70 ° C. or higher and 100 ° C. or lower under reduced pressure, the amount of water molecules coordinated to the ALC hydrate can be reduced. That is, the ALC / monohydrate having n = 1 in the formula (I) can be made into an ALC / 0.5 hydrate having n = 0.5 by drying under the above conditions. Can obtain ALC anhydride.
乾燥温度は、８０℃以上１００℃以下であることがより好ましい。乾燥時間は、例えば、３０分以上３時間以下とし、好ましくは、３０分以上９０分以下とする。ここで、減圧下とは、気圧が常圧以下であることをいい、一例によると、０．０１ｍｍＨｇ以上１０ｍｍＨｇ以下の状態のことを言う。 The drying temperature is more preferably 80 ° C. or higher and 100 ° C. or lower. The drying time is, for example, 30 minutes or more and 3 hours or less, preferably 30 minutes or more and 90 minutes or less. Here, under reduced pressure means that the atmospheric pressure is below normal pressure, and according to one example, it means a state of 0.01 mmHg or more and 10 mmHg or less.
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。ただし、以下の実施例は具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the following examples are specific examples, and the present invention is not limited thereto.
＜実施例１＞
（アミドアルコール化合物の水和物の合成）
先ず、以下の方法で式（Ｉ）に示すアミドアルコール化合物の水和物を合成した。なお、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、ベンジル基とし、Ｒ３は、フェニル基とした。
<Example 1>
(Synthesis of hydrate of amide alcohol compound)
First, a hydrate of the amide alcohol compound represented by the formula (I) was synthesized by the following method. R 1 and R 2 were each a benzyl group, and R 3 was a phenyl group.
（第１混合物）
塩化カルシウムとエタノールとを２００ｍＬ四つ口フラスコに入れ、室温、窒素雰囲気下で３０分間にわたって攪拌して塩化カルシウム溶液を調製した。塩化カルシウムの量は２６．５１ｇ（０．２３ｍｏｌ）であり、エタノールの量は７００ｍＬであった。この塩化カルシウム溶液を、１０℃まで氷冷冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウムを加え、１０℃以下の温度で５分間攪拌して、還元剤である水素化ホウ素カルシウムを生成した。水素化ホウ素ナトリウムの量は、１８．９４ｇ（０．５０１ｍｏｌ）であった。
(First mixture)
Calcium chloride and ethanol were placed in a 200 mL four-necked flask and stirred at room temperature in a nitrogen atmosphere for 30 minutes to prepare a calcium chloride solution. The amount of calcium chloride was 26.51 g (0.23 mol), and the amount of ethanol was 700 mL. This calcium chloride solution was ice-cooled to 10 ° C. Sodium borohydride was added thereto, and the mixture was stirred at a temperature of 10 ° C. or lower for 5 minutes to produce calcium borohydride as a reducing agent. The amount of sodium boron hydride was 18.94 g (0.501 mol).
次に、この四つ口フラスコに式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物を、１０℃以下の温度に維持した状態で、１０分間かけて少量ずつ加え、その後、５℃以上１５℃以下の温度で３０分間にわたって攪拌し、更に２５℃以上３０℃以下の温度で２６時間攪拌して第１混合物を得た。トリオン化合物の量は、１００．００ｇ（０．２２８ｍｏｌ）であった。 Next, the trion compound represented by the formula (II) is added little by little over 10 minutes while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower, and then the temperature at 5 ° C. or higher and 15 ° C. or lower is added to the four-necked flask. The mixture was further stirred at a temperature of 25 ° C. or higher and 30 ° C. or lower for 26 hours to obtain a first mixture. The amount of the trion compound was 100.00 g (0.228 mol).
（第２混合物）
この第１混合物に、３６質量％の濃度の濃塩酸を、常温で１５分かけて滴下し、第２混合物を得た。濃塩酸の量は５０．６８ｇ（０．５０１ｍｏｌ）であった。
(Second mixture)
Concentrated hydrochloric acid having a concentration of 36% by mass was added dropwise to this first mixture at room temperature over 15 minutes to obtain a second mixture. The amount of concentrated hydrochloric acid was 50.68 g (0.501 mol).
（第３混合物）
次に、この第２混合物を６０℃まで昇温させた後、１０００ｍＬの水を３０分かけて滴下し、６０℃の温度で２時間攪拌した後、２５℃以上３０℃の温度で２時間攪拌して、第３混合物を得た。この第３混合物を濾過し、固形物を濾別し、これを２００ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の固形物を６０℃の温度で１２時間わたって乾燥させた。乾燥後の固形物の量は１０８．２ｇであった。この固形物についてＨＰＬＣを用いて調べたところ、ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物を含んでいた。固形物におけるＡＬＣ（水和物）由来のＨＰＬＣのピーク面積とＡＬＣ’（水和物）由来のＨＰＬＣのピーク面積の比は、７２．９：２７．１であった。なお、ＡＬＣ、ＡＬＣ’由来のピーク面積比としたのは、ＨＰＬＣ測定時には、水和物ではなく、無水物になっている可能性があるためである。ＡＬＣ水和物、ＡＬＣ’水和物は以下の分析により、その製造を確認した。
(Third mixture)
Next, after raising the temperature of this second mixture to 60 ° C., 1000 mL of water was added dropwise over 30 minutes, the mixture was stirred at a temperature of 60 ° C. for 2 hours, and then stirred at a temperature of 25 ° C. or higher and 30 ° C. for 2 hours. Then, a third mixture was obtained. The third mixture was filtered, the solids were filtered off and washed with 200 mL of water. The washed solid was dried at a temperature of 60 ° C. for 12 hours. The amount of solid matter after drying was 108.2 g. When this solid was examined by HPLC, it contained ALC hydrate and ALC'hydrate. The ratio of the peak area of ALC (hydrate) -derived HPLC to the ALC'(hydrate) -derived HPLC peak area in the solid was 72.9: 27.1. The peak area ratio derived from ALC and ALC'is set because it may be anhydrous instead of hydrate at the time of HPLC measurement. The production of ALC hydrate and ALC'hydrate was confirmed by the following analysis.
（ＡＬＣ水和物の分析結果）
このＡＬＣ水和物が主である固形物（結晶）の分析結果は以下の通りである。なお、このＡＬＣ水和物は、下記の（アミドアルコール化合物の水和物の精製）に記載の方法に従い得られた結晶である。
(Analysis results of ALC hydrate)
The analysis results of the solid matter (crystal) mainly composed of this ALC hydrate are as follows. This ALC hydrate is a crystal obtained according to the method described in the following (Purification of hydrate of amide alcohol compound).
融点；ｍｐ １５５．５〜１５６．１℃。 Melting point; mp 155.5-156.1 ° C.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，１５Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz); 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.87 (dd, J = 4.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd) , J = 4.4Hz, 8.0Hz, 12.8Hz, 1H) 3.48 (dddd, J = 3.2Hz, 9.6Hz, 12.8Hz, 1H) 3.60 (ddd, J = 3) .2Hz, 8.0Hz, 11.2Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.17 (t, J = 14.4Hz, 2H), 4.64 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.09 (quin, J = 7.6Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0Hz) , 1H), 7.23-7.33 (m, 15H).
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４２９ｃｍ−１、３２７１ｃｍ−１、１６８２ｃｍ−１、１６５２ｃｍ−１、１４５３ｃｍ−１、１２４０ｃｍ−１、１０６４ｃｍ−１、６９７ｃｍ−１。 IR (KBr); 3249cm -1 , 3271cm -1 , 1682cm -1 , 1652cm -1 , 1453cm -1 , 1240cm -1 , 1064cm -1 , 697cm -1 .
［α］D２０ ＋９３．０° ｃｍ２／ｇ。 [Α] D20 + 93.0 ° cm 2 / g.
ＰＸＲＤ（２θ）； ５．２７９±０．２°、６．０６０±０．２°、７．６５８±０．２°、９．７３４±０．２°、１１．４２４±０．２°、１２．３０４±０．２°、１４．５１３±０．２°、１５．４５０±０．２°、１６．９８６±０．２°、１７．５２４±０．２°、１９．６６８±０．２°、２１．３８２±０．２°、２２．０１２±０．２°、２３．１４６±０．２°、２４．９４５±０．２°、２８．３０２±０．２°、３２．１０７±０．２°。 PXRD (2θ); 5.279 ± 0.2 °, 6.060 ± 0.2 °, 7.658 ± 0.2 °, 9.734 ± 0.2 °, 11.424 ± 0.2 °, 12.304 ± 0.2 °, 14.513 ± 0.2 °, 15.450 ± 0.2 °, 16.986 ± 0.2 °, 17.524 ± 0.2 °, 19.668 ± 0 .2 °, 21.382 ± 0.2 °, 22.012 ± 0.2 °, 23.146 ± 0.2 °, 24.945 ± 0.2 °, 28.302 ± 0.2 °, 32 .107 ± 0.2 °.
元素分析：（分析値）Ｃ ６９．７０％， Ｈ ６．７０％， Ｎ ８．９０％（計算値：Ｃ ７０．２６％， Ｈ ６．７７％， Ｎ ９．１０％）。 Elemental analysis: (analytical value) C 69.70%, H 6.70%, N 8.90% (calculated value: C 70.26%, H 6.77%, N 9.10%).
水分量の測定：カールフィッシャー水分計を使用して結晶に含まれる水分量を測定した。水分量は、４．１８質量％（理論値：３．９０質量％）であった。 Moisture content measurement: The water content in the crystals was measured using a Karl Fischer moisture meter. The water content was 4.18% by mass (theoretical value: 3.90% by mass).
以上の結果から、ＡＬＣ・１Ｈ２Ｏ（ｎ＝１）の水和物であることが確認できた。 From the above results, it was confirmed that it was a hydrate of ALC ・ 1H 2 O (n = 1).
（ＡＬＣ’水和物の分析結果）
前記方法でＡＬＣ水和物の結晶を採取した際のろ液を集め、結晶化して分析した（ＡＬＣ’水和物の結晶を採取した）。この結晶は、以下の分析値となり、ＡＬＣ’水和物であることを確認した。
(ALC'hydrate analysis results)
The filtrate obtained from the collection of ALC hydrate crystals by the above method was collected, crystallized and analyzed (ALC'hydrate crystals were collected). This crystal had the following analytical values and was confirmed to be ALC'hydrate.
融点 ｍｐ；９３．４−９３．９℃。 Melting point mp; 93.4-93.9 ° C.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，１３Ｈ）。 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz); 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.05 (dd, J = 4.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.47- 3.53 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.19 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.2Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.8Hz, 1H), 5. 16 (quin, J = 7.2Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4Hz, 6.8Hz, 2H), 7.25 -7.38 (m, 13H).
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４６８ｃｍ−１，３２６７ｃｍ−１，２９７６ｃｍ−１，１６８０ｃｍ−１，１６４５ｃｍ−１，１４６５ｃｍ−１，１４５２ｃｍ−１，１０５５ｃｍ−１，６９８ｃｍ−１。 IR (KBr); 3468cm -1, 3267cm -1, 2976cm -1, 1680cm -1, 1645cm -1, 1465cm -1, 1452cm -1, 1055cm -1, 698cm -1.
［α］Ｄ ２０； ＋１８０．８ｏｃｍ２／ｇ。 [Α] D 20 ; + 180.8 o cm 2 / g.
ＰＸＲＤ（２θ）；５．３２５±０．２°、７．７７０±０．２°、９．８２２±０．２°、１１．４５±０．２°、１３．９２±０．２°、１４．６３８±０．２°１７．３０７±０．２°、１７．５２２±０．２°、１８．５９９±０．２°、１９．９９１±０．２°、２１．１５６±０．２°、２２．３９８±０．２°、２３．５０６±０．２°、２４．６８６±０．２°、２６．９５９±０．２°、２８．６５１±０．２°、３３．３２８±０．２°、３９．２１８±０．２°。 PXRD (2θ); 5.325 ± 0.2 °, 7.770 ± 0.2 °, 9.822 ± 0.2 °, 11.45 ± 0.2 °, 13.92 ± 0.2 °, 14.638 ± 0.2 ° 17.307 ± 0.2 °, 17.522 ± 0.2 °, 18.599 ± 0.2 °, 19.991 ± 0.2 °, 21.156 ± 0. 2 °, 22.398 ± 0.2 °, 23.506 ± 0.2 °, 24.686 ± 0.2 °, 26.959 ± 0.2 °, 28.651 ± 0.2 °, 33. 328 ± 0.2 °, 39.218 ± 0.2 °.
元素分析：分析値 Ｃ ６９．７０％， Ｈ ６．７０％， Ｎ ８．９０％（計算値：Ｃ ７０．２６％， Ｈ ６．７７％， Ｎ ９．１０％）。 Elemental analysis: Analytical values C 69.70%, H 6.70%, N 8.90% (calculated values: C 70.26%, H 6.77%, N 9.10%).
水分量の測定：カールフィッシャー水分計を使用して結晶に含まれる水分量を測定した。水分量は、４．１９質量％（理論値：３．９０質量％）であった。 Moisture content measurement: The water content in the crystals was measured using a Karl Fischer moisture meter. The water content was 4.19% by mass (theoretical value: 3.90% by mass).
以上の結果から、ＡＬＣ’・１Ｈ２Ｏ（ｎ＝１）の水和物であることが確認できた。 From the above results, it was confirmed that it was a hydrate of ALC'・ 1H 2 O (n = 1).
（アミドアルコール化合物の水和物の精製）
次に、以下の方法で式（Ｉ）に示すアミドアルコール化合物の水和物の結晶を得た。
（第４混合物）
先ず、上記の乾燥後の固形物とトルエンとを混合し、５２℃以上５５℃以下の温度で１時間にわたって攪拌して、第４混合物を得た。乾燥後の固形物の量は１０ｇとし、トルエンの量は２００ｍＬとした。この第４混合物を５２℃以上５５℃以下の温度に維持したまま濾過し、濾別した固形物を１０ｍＬのトルエンで洗浄した。洗浄後の固形物を乾燥させた。乾燥後の固形物の量は、５．９９ｇであった。
(Purification of hydrate of amide alcohol compound)
Next, crystals of the hydrate of the amide alcohol compound represented by the formula (I) were obtained by the following method.
(4th mixture)
First, the above-mentioned dried solid and toluene were mixed and stirred at a temperature of 52 ° C. or higher and 55 ° C. or lower for 1 hour to obtain a fourth mixture. The amount of solid matter after drying was 10 g, and the amount of toluene was 200 mL. The fourth mixture was filtered while maintaining a temperature of 52 ° C. or higher and 55 ° C. or lower, and the filtered solid was washed with 10 mL of toluene. The washed solid was dried. The amount of solid matter after drying was 5.99 g.
この固形物についてＨＰＬＣを用いて調べたところ、ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物を含んでいた。固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、９９．２：０．８であった。 When this solid was examined by HPLC, it contained ALC hydrate and ALC'hydrate. The HPLC area ratio of ALC hydrate to ALC'hydrate in the solid was 99.2: 0.8.
（ラクトン化合物の製造）
次に、以下の方法で式（ＶＩ）に示すラクトン化合物を得た。
(Manufacturing of lactone compound)
Next, the lactone compound represented by the formula (VI) was obtained by the following method.
第４混合物から濾別した未乾燥の固形物と、ジメチルメチルアミドとを混合して、溶液を得た。第４混合物から濾別した未乾燥の固形物の量は３７．７ｇであり、ＡＬＣ水和物の含有量は１２．０ｇ（０．０２６ｍｏｌ）であった。この溶液を８０℃の温度に維持した状態で、６ｇの塩酸を３０分かけて滴下し、１００℃まで加熱して３時間にわたって攪拌して混合物を得た。 The undried solid material filtered from the fourth mixture was mixed with dimethylmethylamide to obtain a solution. The amount of undried solid matter filtered from the fourth mixture was 37.7 g, and the content of ALC hydrate was 12.0 g (0.026 mol). With this solution maintained at a temperature of 80 ° C., 6 g of hydrochloric acid was added dropwise over 30 minutes, heated to 100 ° C. and stirred for 3 hours to obtain a mixture.
この混合物に常温のクエンチ処理液を加えて、反応を停止させた。クエンチ処理液としては、４８ｍＬのジクロロメタンと、４８ｇの１０質量％塩化ナトリウム水溶液との混合溶媒を用いた。クエンチ処理後の混合物から、有機相を抽出し、水で３回に分けて洗浄した。洗浄後の有機相を乾燥させて、８．１６ｇの固形物を得た。 A quenching solution at room temperature was added to this mixture to stop the reaction. As the quenching solution, a mixed solvent of 48 mL of dichloromethane and 48 g of a 10 mass% sodium chloride aqueous solution was used. The organic phase was extracted from the quenching mixture and washed with water in 3 portions. The washed organic phase was dried to give 8.16 g of solids.
この固形物についてＨＰＬＣを用いて調べたところ、ラクトン化合物を含んでいた。固形物におけるラクトン化合物のＨＰＬＣの面積は、９９．１２％であった。 When this solid substance was examined by HPLC, it contained a lactone compound. The HPLC area of the lactone compound in the solid was 99.12%.
（アミドアルコール化合物の０．５水和物の製造）
実施例１の（アミドアルコール化合物の水和物の精製）に従い式（Ｉ）で示されるアミドアルコール化合物の製造物を製造した後、得られたアミドアルコール化合物の水和物（結晶）を、減圧下、９０℃の温度で６０分間乾燥させることにより、式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物の０．５水和物の結晶を得た。式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物の無水物であることは、以下の分析結果から確認できた。
(Production of 0.5 hydrate of amide alcohol compound)
After producing the product of the amide alcohol compound represented by the formula (I) according to (purification of the hydrate of the amide alcohol compound) of Example 1, the hydrate (crystal) of the obtained amide alcohol compound is depressurized. By drying at a temperature of 90 ° C. for 60 minutes, crystals of 0.5 hydrate of the amide alcohol compound represented by the formula (IV) were obtained. It was confirmed from the following analysis results that the amide alcohol compound represented by the formula (IV) was anhydrous.
融点；ｍｐ １５５．４〜１５５．９℃。 Melting point; mp 155.4 to 155.9 ° C.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１２．８Ｈｚ,１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，J＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，１５Ｈ）。 1 1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz); 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.87 (dd, J = 4.4 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.24 (ddd) , J = 4.4Hz, 8.0Hz, 12.8Hz, 1H) 3.48 (dddd, J = 3.2Hz, 9.6Hz, 12.8Hz, 1H) 3.60 (dddd, J = 3) .2Hz, 8.0Hz, 11.2Hz, 1H) 4.00 (d, J = 9.6Hz, 1H) 4.17 (t, J = 14.4Hz, 2H) 4.64 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.09 (quin, J = 7.2Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.0Hz) , 1H), 7.23-7.33 (m, 15H).
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４８０ｃｍ−１、３２７６ｃｍ−１、１６８５ｃｍ−１、１４５３ｃｍ−１、１２３７ｃｍ−１、１０４１ｃｍ−１、６９８ｃｍ−１。 IR (KBr); 3480 cm -1 , 3276 cm -1 , 1685 cm -1 , 1453 cm -1 , 1237 cm -1 , 1041 cm -1 , 698 cm -1 .
元素分析：分析値 Ｃ ７１．８０％， Ｈ ６．８０％， Ｎ ９．３０％（計算値：Ｃ ７１．６５％， Ｈ ６．６８％， Ｎ ９．２９％）。 Elemental analysis: Analytical values C 71.80%, H 6.80%, N 9.30% (calculated values: C 71.65%, H 6.68%, N 9.29%).
水分量の測定：カールフィッシャー水分計を使用して結晶に含まれる水分量を測定した。水分量は、２．１５質量％（理論値：１．９５質量％）であった。 Moisture content measurement: The water content in the crystals was measured using a Karl Fischer moisture meter. The water content was 2.15% by mass (theoretical value: 1.95% by mass).
以上の結果から、ＡＬＣ・０．５Ｈ２Ｏ（ｎ＝０．５）の水和物であることが確認できた。 From the above results, it was confirmed that the hydrate was ALC 0.5H 2 O (n = 0.5).
＜実施例２＞
乾燥後の固形物とトルエンとを混合し、２５℃以上２９℃以下の温度で２時間にわたって攪拌して第４混合物を得たこと以外は、実施例１と同様の方法でＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得た。ＨＰＬＣで確認したところ、固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、８０．１：１９．９であった。
<Example 2>
The ALC hydrate was mixed in the same manner as in Example 1 except that the dried solid and toluene were mixed and stirred at a temperature of 25 ° C. or higher and 29 ° C. or lower for 2 hours to obtain a fourth mixture. A solid containing crystals was obtained. As confirmed by HPLC, the area ratio of ALC hydrate to ALC'hydrate in HPLC was 80.1: 19.9.
＜実施例３＞
乾燥後の固形物と、エタノール水溶液とを混合し、５２℃以上５４℃以下の温度で１時間にわたって攪拌して第４混合物を得たこと、及び、第４混合物から濾別した固形物をエタノール水溶液で洗浄したこと以外は、実施例１と同様の方法でＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得た。エタノール水溶液としては、７０ｍＬのエタノールと、３０ｍＬの水との混合溶媒を用いた。ＨＰＬＣで確認したところ、固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、９８．５：１．５であった。
<Example 3>
The dried solid was mixed with an aqueous ethanol solution and stirred at a temperature of 52 ° C. or higher and 54 ° C. or lower for 1 hour to obtain a fourth mixture, and the solid material filtered from the fourth mixture was ethanol. A solid containing crystals of ALC hydrate was obtained by the same method as in Example 1 except that the mixture was washed with an aqueous solution. As the aqueous ethanol solution, a mixed solvent of 70 mL of ethanol and 30 mL of water was used. When confirmed by HPLC, the area ratio of ALC hydrate to ALC'hydrate in HPLC was 98.5: 1.5.
＜実施例４＞
乾燥後の固形物と、エタノール水溶液とを混合し、２７℃以上２８℃以下の温度で２時間にわたって攪拌して第４混合物を得たこと、及び、第４混合物から濾別した固形物をエタノール水溶液で洗浄したこと以外は、実施例１と同様の方法でＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得た。エタノール水溶液としては、１４０ｍＬのエタノールと、６０ｍＬの水との混合溶媒を用いた。ＨＰＬＣで確認したところ、固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、９５．８：４．２であった。
<Example 4>
The dried solid was mixed with an aqueous ethanol solution and stirred at a temperature of 27 ° C. or higher and 28 ° C. or lower for 2 hours to obtain a fourth mixture, and the solid material filtered from the fourth mixture was ethanol. A solid containing crystals of ALC hydrate was obtained by the same method as in Example 1 except that the mixture was washed with an aqueous solution. As the aqueous ethanol solution, a mixed solvent of 140 mL of ethanol and 60 mL of water was used. As confirmed by HPLC, the area ratio of ALC hydrate to ALC'hydrate in HPLC was 95.8: 4.2.
Claims (7)
下記式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得ることと、
前記第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得ることと、
前記第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得ることと、
前記第３混合物から前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶及び下記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶を取り出すこととを含む、
アミドアルコール化合物の水和物の製造方法：
The first mixture is obtained by contacting the trion compound represented by the following formula (II) with the reducing agent.
The first mixture and hydrochloric acid having a concentration of 15% by mass or more are brought into contact with each other at a temperature of 30 ° C. or lower to obtain a second mixture.
To obtain the third mixture by contacting the second mixture with water,
The present invention comprises removing the hydrate crystal of the amide alcohol compound represented by the formula (I) and the hydrate crystal of the amide alcohol compound represented by the following formula (III) from the third mixture.
Method for producing hydrate of amide alcohol compound:
前記第４混合物の温度を４０℃以上７５℃以下とすることと
を更に含む、請求項２乃至４の何れか１項に記載のアミドアルコール化合物の水和物の製造方法。 A crystal containing the hydrate of the amide alcohol compound represented by the formula (I) and the hydrate of the amide alcohol compound represented by the formula (III) is mixed with a solvent to obtain a fourth mixture. When,
The method for producing a hydrate of an amide alcohol compound according to any one of claims 2 to 4, further comprising setting the temperature of the fourth mixture to 40 ° C. or higher and 75 ° C. or lower.
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