JP2021178855A

JP2021178855A - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としての大環状分子のチオエステルプロドラッグ

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Publication number: JP2021178855A
Application number: JP2021128647A
Authority: JP
Inventors: ディー．ピスコピオ，アンソニー; D Piscopio Anthony
Original assignee: Onkure Inc
Current assignee: Onkure Inc
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2021-08-05
Publication date: 2021-11-18
Anticipated expiration: 2037-05-18
Also published as: JP2020125315A; TW202225171A; TW202348604A; IL263159A; CN111205350A; US11203602B2; US20220017538A1; HK1250948A1; JP2019523750A; US20200317693A1; CN107708719A; TW201742871A; IL263159B; JP6691958B2; TWI828068B; JP2023139183A; WO2017201278A1; TWI759300B; CA3025045A1; JP7377242B2

Abstract

【課題】ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のプロドラッグ化合物、該化合物を含む医薬組成物、および、該医薬組成物の使用方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の大環状プロドラッグ化合物、それを含む医薬組成物、および該化合物を投与することによってＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置するための方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒストンデアセチラーゼの大環状阻害剤のプロドラッグ、これらの合成およ
びこれらの使用の方法に関する。

ラルガゾール（１）

は、シアノバクテリアシンプロカ属（cyanobacterium Symploca sp.）から単離した高度
に官能化された大環状デプシペプチドである（Taori, K., et al., J. Am. Chem. Soc. 2
008, 130, 1806-1807；Ying, Y., et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8455-8459）
。ラルガゾールは、いくつかの形質転換されたおよび非形質転換のヒトおよびネズミ由来
の細胞株において２〜１０倍の差次的増殖阻害を有する、非常に強力および選択的な生物
学的活性を示す。ラルガゾールは、がん細胞に対する選択性が優れていることから、新規
のがん化学療法剤の発見および開発のための将来性のあるリード化合物として、その作用
機序およびその価値において特定の関心を駆り立ててきた。

ラルガゾールの３−ヒドロキシ−７−メルカプトヘプタ−４−エン酸部分は、これらす
べてがヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）として公知である、ＦＫ２２８（Ｆ
Ｒ９０１２２８）（藤沢薬品工業株式会社、特開平３−１４１２９６号、１９９１年；Ue
da, H., et al., J. Antibiot. 1994, 47, 301；Shigematsu, N., et al., J. Antibiot.
1994, 47, 311；Ueda, H., et al., J. Antibiot. 1994, 47, 315）（図１を参照された
い）；ＦＲ９０１３７５（藤沢薬品工業株式会社、特開平３−１４１２９６号、１９９１
年；Ueda, H., et al., J. Antibiot. 1994, 47, 301；Shigematsu, N., et al., J. Ant
ibiot. 1994, 47, 311；Ueda, H., et al., J. Antibiot. 1994, 47, 315）；ならびにス
ピルコスタチンＡおよびＢ（Masuoka, Y., et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 41),
(Townsend, P.A., et al., 2007, “The bicyclic depsipeptide family of histone dea
cetylase inhibitors”, Chemical Biology; Schreiber, S. L., et al., Eds. Wiley-VC
H Verlag GmbH & Co. 693-720）を含めた、いくつかの細胞傷害性天然産物中の本質的な
官能基である。

ヒストンデアセチラーゼ酵素（ＨＤＡＣ）は、クロマチン中でアセチル化リシン残基の
加水分解を触媒し、これによって真核細胞内の転写を調節する亜鉛金属酵素である（Some
ch, R., et al., Cancer Treat. Rev. 2004, 30, 461；Miller, T. A. et al., J. Med.
Chem. 2003, 46, 5097；Moradei, O., et al., Curr. Med. Chem.:Anti-Cancer Agents 2
005, 5, 529；Bolden, J. E., et al., Nat. Rev. Drug Discovery 2006, 5, 769）。Ｈ
ＤＡＣの機能障害は、多くの場合様々なヒト腫瘍に関連している（Marks and Breslow 20
07）。その結果、選択的阻害は最近では、がん化学療法における研究の主要な範囲となっ
ている（Minucci, S., et al., Nature Rev. Cancer 2006, 6, 38）。今日までに、１８
種のＨＤＡＣが特定され、一般的には、酵母同等物への配列相同性に基づき、４種類に分
割されている（Taunton, J., et al., Science 1996, 272, 408；Grozinger, C. M., et
al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999, 96, 4868；Johnstone, R. W., Nature Rev. Dru
g Disc. 2002, 1, 287）。がん治療に関して、Ｉ型ＨＤＡＣは臨床的に関連しており、Ｈ
ＤＡＣ阻害剤の第１世代に伴う望ましくない毒性は型に対する無差別さに関係し得るとい
うコンセンサスが新たに浮上している。その結果、型およびアイソフォームに特異的な阻
害に対して構造を最適化するという目的で、ペプチドベースおよびデプシペプチドベース
のＨＤＡＣの合成および修飾を目標とするプログラムが開始している。

３つの天然物質ＦＫ２２８、ＦＲ９０１３７５およびスピルコスタチンは、ジスルフィ
ド結合の還元性切断により、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏですべて活性化され
ることによって、ＨＤＡＣの活性部位Ｚｎ^２＋残基を配位するペンダント（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−７−メルカプトヘプタ−４−エン酸部分の遊離スルフヒドリル残基を曝露し、
これによって強力な阻害作用をもたらす（Yoshida, M., et al., J. Biol. Chem. 1990,
265, 17174；Yoshida, M., et al., J. Antibiot. 1990, 43, 1101）。ラルガゾールがこ
の周知のＺｎ^２＋結合アームを含有することを考えると、ラルガゾールは、細胞リパーゼ
および／またはエステラーゼによるオクタノエート残基の加水分解性除去によりｉｎｖ
ｉｔｒｏで活性化し、細胞および／または循環血漿のエステラーゼおよび／またはリパー
ゼによりｉｎ−ｖｉｖｏで活性化して、推定上の細胞傷害性種（２）（「ラルガゾールチ
オール」）を産生するプロドラッグであると想定するのが妥当である。ＦＫ２２８のチオ
エステル類似体

がこれらの抗増殖性活性を保持することが細胞ベースアッセイにおいて以前に実証されて
いる（国際公開第２００７／０６１９３９号パンフレット；Yurek-George, A., et al.,
J. Med. Chem. 2007, 50, 5720）。

オクタン酸チオエステルプロドラッグ残基は、ラルガゾールの独特なおよび際立った特
色であり、自然により提供された化学的多様性のレベルを浮き彫りにしている。加えて、
米国薬局方には自然発生の薬物およびこれらの対応する非天然誘導体の例が豊富にある。
多くの化合物が特定の生物学的ターゲットに対する有効性および選択性を示すが、これら
の化合物の生理化学的特性は多くの場合、薬学的設定において開発に多くの問題をもたら
す。その結果、親化合物の生物学的効力を保持するが、臨床的開発および商業化に対して
より適している類似の化合物を実験室で作り出すための戦略が生み出された（Rautio, J.
, Kumpulainen, H., Heimbach, T., Oliyai, R., Oh, D., Jarvinen, T., and Savolaine
n, J., Prodrugs: design and clinical applications, Nat Rev Drug Discov. 2008, 7(
3): 255-270）。

これらの予想外に優れた生理化学的特性に基づく、オクタン酸チオエステルに対する興
味深い代替形態を提示する大環状ヒストンデアセチラーゼ阻害剤のプロドラッグ誘導体が
本明細書に記載されている。

本発明は、新規の大環状プロドラッグ化合物、これらを含む医薬組成物ならびにこれら
の調製および治療への使用のための新規プロセスについて記載する。本発明の一態様では
、本明細書に記載されている大環状プロドラッグはＨＤＡＣを阻害する。例示的応用では
、プロドラッグはがん治療のための抗増殖剤として作用し、標的とする様々なＨＤＡＣに
おいて選択性を示す。

本発明の１つの態様は式（Ｉ）のプロドラッグ化合物

（式中、
「Ａ」は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ
、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２およ
び−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換されている
アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_１およびＲ_２は一緒になって、もしくはＲ_１およびＲ_２の１つがＲ_９と一緒にな
って、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成し
ており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２
_２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_３およびＲ_４は一緒になって、もしくはＲ_３およびＲ_４の１つがＲ_１０と一緒に
なって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成
しており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２
_２、−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２０から選択される１つ以上の基で任意
に置換されており、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_５およびＲ_６は一緒になって、もしくはＲ_５およびＲ_６の１つがＲ_１１と一緒に
なって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成
しており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２
_２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_７およびＲ_８は一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２
_２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ_９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_９は、Ｒ_１およびＲ_２の１つと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもし
くはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２
_２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ_１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_１０は、Ｒ_３およびＲ_４の１つと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルも
しくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２
_２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_１１は、Ｒ_５およびＲ_６の１つと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもし
くはＣ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロ
シクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ
、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２およ
び−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、
Ｒ_１２は、Ｃ（Ｏ）ＣＲ_２０Ｒ_２２ＮＲ_２０Ｒ_２２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３またはＣ（Ｏ）（
ＣＨ_２）_ｑＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ_２０およびＲ_２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
であるか、またはＲ_２０およびＲ_２２は一緒になって、３〜７員の任意に置換されている
炭素環式もしくは複素環式環を形成しており、
Ｒ_２３は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり、
ｎ＝１〜５（例えば、１〜４、例えば、１〜３、例えば、１または２など）であり
ｍ＝１または２であり、
ｑ＝２〜８である）、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）のプロドラッグ化合物

［式中、
ＬおよびＱは、独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＲ_２６であり、
Ｒ_２６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル
、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（ここで、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキ
ル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアル
キル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキ
シル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、
−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に
置換されている）、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＺは
上に記載されている通りである］、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。

本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）のプロドラッグ化合物

［式中、
Ｌ、ＱおよびＹは、独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＲ_２６であり、
Ｒ_２６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル
、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（ここで、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキ
ル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアル
キル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキ
シル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、
−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２から選択される１つ以上の基で任意に
置換されている）、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびＺは
上に記載されている通りである］、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。

例示的実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−
（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラ
オキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２
．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−
１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物もしくは立体異性体である。特定の実施形態では、薬学的に許容されるその塩は
塩酸塩である。

例示的実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−
（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラ
オキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２
．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−
１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物もしくは立体異性体である。特定の実施形態では、薬学的に許容されるその塩は
塩酸塩である。

特定の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−
（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラ
オキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２
．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−
１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩またはその溶
媒和物もしくは立体異性体である。

特定の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−
（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラ
オキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２
．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−
１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異
性体である。

特定の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−
（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラ
オキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２
．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−
１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異
性体である。

特定の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ
，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−
９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オ
クタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル
）２−（ジメチルアミノ）エタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
もしくは立体異性体である。

特定の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ
，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキ
ソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデ
カファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−カルボチオエートま
たは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。

特定の実施形態では、式（Ｉ）のプロドラッグ化合物は、５−（（（Ｅ）−４−（（７
Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオ
キソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラ
デカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）チオ）−５−オキソペンタン酸ま
たは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のプロドラッグ化合物の１
つ以上または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
である。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立
体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む。特定の実施形態では、薬学的に許容され
る塩は塩酸塩である。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立
体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む。特定の実施形態では、薬学的に許容され
る塩は塩酸塩である。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物もしくは立体
異性体と、薬学的に許容される担体とを含む。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許
容される担体とを含む。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許
容される担体とを含む。

例示的実施形態では、医薬組成物は、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イ
ソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−
チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７
），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルア
ミノ）エタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体
と、薬学的に許容される担体とを含む。

例示的実施形態では、医薬組成物は、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７
−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３
，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イ
ル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−カルボチオエートまたは薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む。

例示的実施形態では、医薬組成物は、５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−
７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−
３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−
イル）ブタ−３−エン−１−イル）チオ）−５−オキソペンタン酸または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立
体異性体と、薬学的に許容される担体とからなる。特定の実施形態では、薬学的に許容さ
れる塩は塩酸塩である。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立
体異性体と、薬学的に許容される担体とからなる。特定の実施形態では、薬学的に許容さ
れる塩は塩酸塩である。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物もしくは立体
異性体と、薬学的に許容される担体とからなる。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許
容される担体とからなる。

例示的実施形態では、医薬組成物は、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許
容される担体とからなる。

例示的実施形態では、医薬組成物は、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イ
ソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−
チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７
），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルア
ミノ）エタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体
と、薬学的に許容される担体とからなる。

例示的実施形態では、医薬組成物は、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７
−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３
，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イ
ル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−カルボチオエートまたは薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とからなる。

例示的実施形態では、医薬組成物は、５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−
７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−
３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−
イル）ブタ−３−エン−１−イル）チオ）−５−オキソペンタン酸または薬学的に許容さ
れるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とからなる。

本発明の別の態様は、ＨＤＡＣ酵素により媒介される疾患を処置する方法であって、本
明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のプロドラッグ化合物の１
つ以上の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。上述の
方法の特定の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のプロドラッグ化合物の
１つ以上が、１種以上の他の公知の治療剤の投与前に、同時に、または投与後に投与され
る併用療法である。特定の実施形態では、公知の治療剤は抗がん剤である。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、（Ｒ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする対象に投
与することを含む。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、（Ｓ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする対象に投
与することを含む。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、（Ｓ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸
塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与
することを含む。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、（Ｓ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物
もしくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、（Ｒ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩またはその溶媒和物
もしくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、Ｓ−（（Ｅ）
−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−
テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１
３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−
エン−１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタンチオエートまたは薬学的に許容されるそ
の塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するこ
とを含む。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、Ｓ−（（Ｅ）
−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１
２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールア
シクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−カル
ボチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効
量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患を処置する方法は、５−（（（Ｅ
）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，
１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾール
アシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）チオ）−５−オキ
ソペンタン酸または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効
量を、それを必要とする対象に投与することを含む。

例示的実施形態では、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチル
ブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、１
種以上の他の公知の治療剤の投与前に、同時に、または投与後に併用療法として投与され
る。

例示的実施形態では、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチル
ブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、１
種以上の他の公知の治療剤の投与前に、同時に、または投与後に併用療法として投与され
る。

例示的実施形態では、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチル
ブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体は、１種
以上の他の公知の治療剤の投与前に、同時に、または投与後に併用療法として投与される
。

例示的実施形態では、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオ
エートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体は、１種以上の他の公知の治療
剤の投与前に、同時に、または投与後に併用療法として投与される。

例示的実施形態では、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオ
エートシュウ酸塩またはその溶媒和物もしくは立体異性体は、１種以上の他の公知の治療
剤の投与前に、同時に、または投与後に併用療法として投与される。

例示的実施形態では、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタンチ
オエートまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体は、１種以上の他の
公知の治療剤の投与前に、同時に、または投与後に併用療法として投与される。

例示的実施形態では、Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル
−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−ト
リアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−
エン−１−イル）ピリジン−３−カルボチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物もしくは立体異性体は、１種以上の他の公知の治療剤の投与前に、同時に、または
投与後に併用療法として投与される。

例示的実施形態では、５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピ
ル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−
トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３
−エン−１−イル）チオ）−５−オキソペンタン酸または薬学的に許容されるその塩、溶
媒和物もしくは立体異性体は、１種以上の他の公知の治療剤の投与前に、同時に、または
投与後に併用療法として投与される。

例示的実施形態では、ＨＤＡＣ酵素で媒介される疾患はがん、例えば、結腸がんおよび
／または乳がんなどである。

特定の実施形態では、対象はヒトである。

以下の図は、本発明の特定の実施形態を例示しているが、本明細書中に記載されている
ような本発明の範囲を他の点で制限することを意図するものではない。

ＨＤＡＣ阻害を実行するためのラルガゾールおよびＦＫ２２８の活性化を表す。ラルガゾールは、加水分解により、対応する「活性な」チオール形態に変換され、これが酵素の活性部位から亜鉛をキレートすることによりＨＤＡＣを失活させるプロドラッグとして作用する。同様に、ＦＫ２２８におけるジスルフィド結合が還元されると、ＨＤＡＣを強力に阻害する分子の「活性な」チオール形態が遊離する。実施例２の化合物に、３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、ｑｄｘ５で曝露されたＨＣＴ−１１６直腸結腸がん異種移植片を使用した、ヌードマウスにおける腫瘍増殖阻害実験の結果を表す。実施例３の化合物に、４０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、ｑｄ；６０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、ｑｄ；および８０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．、ｑｄで曝露されたＨＣＴ−１１６直腸結腸がん異種移植片を使用した、ヌードマウスにおける腫瘍増殖阻害実験の結果を表す。図２に記載されている実験から得た、観察された、動物体重測定を表す。実施例３の化合物に曝露された、患者由来の直腸結腸がん腫瘍を使用した、ヒト化マウスにおける腫瘍増殖阻害実験の結果を表す。

定義
「代用する」という用語は、本明細書で使用される場合、対象への第１の化合物または
薬物の投与を、対象への第２の化合物または薬物の投与と入れ替えることを指す。

「〜に対するリスクがある」という用語は、本明細書で使用される場合、患者を特定の
疾患または病気に罹りやすくさせ得る、患者により示される医学的状態または医学的状態
のセットを指す。例えば、これらの状態は、これらに限定されないが、挙動的、感情的、
化学的、生化学的、または環境による影響を含めた影響に起因し得る。

「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床的に有益な結果（すなわち
、例えば、症状の減少）を達成する治療剤を含む医薬組成物の特定の量を指す。このよう
な組成物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ_５０（人口の５０％に対する致死用量）
およびＥＤ_５０（人口の５０％に対して治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培
養物または実験動物における標準的な薬学的手順により決定することができる。有毒性と
治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表現す
ることができる。大きな治療的インデックスを示す化合物が好ましい。これらの細胞培養
物アッセイおよび追加の動物研究から得たデータは、ヒトへの使用に対する用量の範囲を
策定するのに使用することができる。このような化合物の用量は、毒性がわずかである、
または毒性がない、ＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内に位置するのが好ましい。用量は、
利用する剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

「症状」という用語は、本明細書で使用される場合、患者により観察された、疾患また
は身体的異常の任意の主観的もしくは客観的証拠を指す。例えば、主観的証拠は通常、患
者の自己報告に基づき、これらに限定されないが、疼痛、頭痛、目視による異常、悪心お
よび／または嘔吐を含み得る。あるいは、客観的証拠は通常、これらに限定されないが、
体温、全血球算定、脂質パネル、甲状腺パネル、血圧、心拍数、心電図、体内組織画像化
スキャンを含めた医学的試験の結果および他の医学的試験の結果である。

「疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、生活機能の遂行を妨害または改変
する、生きている動物またはその部分の１つの正常な状態の任意の機能障害を指す。際立
った兆しおよび症状で通常現れる疾患とは、普通以下に対する応答である：ｉ）環境因子
（例えば、栄養不良、産業危険、または気候など）；ｉｉ）特定の感染体（例えば、蠕虫
、細菌、またはウイルスなど）；ｉｉｉ）生物特有の欠陥（例えば、遺伝的異常性など）
；および／またはｉｖ）これらの因子の組合せ。

「減少させる」、「阻害する」、「縮小させる」、「抑制する」、「低減する」、「予
防する」およびその文法的同等物（「より低い」、「より小さな」などを含む）などの用
語は、処置した対象と比較して、未処置の対象における任意の症状の発現に関連して使用
される場合、処置した対象における症状の量および／または重大さが、医学的に訓練され
た任意の職員により、臨床的に関連すると認識された任意の量だけ未処置の対象よりも低
いことを示す。例示的実施形態では、処置した対象における症状の量および／または重大
さは、未処置の対象の症状の量および／または重大さよりも、少なくとも１０％低い、少
なくとも２５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも７５％低い、または少なくとも
９０％低い。

「阻害性化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、結合パートナーがその自
然のリガンドに対して無反応となるように、条件下で結合パートナーと相互作用（例えば
、付加、結合など）することが可能な任意の化合物を指す。阻害性化合物は、これらに限
定されないが、有機小分子、抗体、およびタンパク質／ペプチドを含み得る。

「付加された」という用語は、本明細書で使用される場合、媒体（または担体）と薬物
との間の任意の相互作用を指す。付加は可逆的または不可逆的であってよい。このような
付加は、これらに限定されないが、共有結合、イオン結合、ファンデルワールス力または
摩擦などを含む。薬物は、これが含浸されている、組み込まれている、コーティングされ
ている、懸濁液中で一緒になる、溶液中で一緒になる、混合されている場合などには、媒
体（または担体）に付加されている。

「薬物」または「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の作用を達
成する、投与可能な任意の薬理学的に活性な物質を指す。薬物または化合物は、合成また
は自然発生、非ペプチド、タンパク質またはペプチド、オリゴヌクレオチドまたはヌクレ
オチド、多糖または糖であることができる。

「投与される」または「投与する」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物
が患者に対してその意図する作用を有するように、患者に組成物を提供する任意の方法を
指す。例示的な投与の方法は、直接的機序によるもの、例えば、局所的な組織投与（すな
わち、例えば、血管外配置）、経口摂取、経皮パッチ、局部的、吸入、坐剤などである。

「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは動物であり、入院に限
定されない。例えば、外来患者および介護施設の人々は「患者」と認定し得る。患者は任
意の年齢のヒトまたはヒト以外の動物であってよく、したがって成体と若年（すなわち、
子供）の両方を含む。「患者」という用語が医学的処置に対する必要性を暗示することは
意図されていない。したがって、患者は、臨床的であるか、または基礎科学研究への支援
であるかに関わらず、自発的または非自発的に実験にさらされることもある。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、
より好ましくは霊長類、さらにより好ましくはヒトを指す。哺乳動物として、限定ではな
いものの、ヒト、霊長類、野生動物、野獣、家畜、スポーツ動物、およびペットが挙げら
れる。

「親和性」という用語は、本明細書で使用される場合、物質または粒子を化学的組合せ
に入り込ませて、そのまま留める、物質または粒子間の任意の引力を指す。例えば、受容
体に対して高親和性を有する阻害剤化合物は低親和性の阻害剤よりも、受容体がその自然
のリガンドと相互作用することを阻止する上でより大きな効力を提供することになる。

「から誘導される」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物または配列の供
給源を指す。１つの観点では、化合物または配列は、生物または特定の種から誘導され得
る。別の観点では、化合物または配列は、より大きな複合体または配列から誘導され得る
。

「試験化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、阻害性化合物として候補と
考えられる任意の化合物または分子を指す。

「タンパク質」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合により連結さ
れたアミノ酸残基を含有し、炭素、水素、窒素、酸素、および通常硫黄を含む、多くの自
然発生の極めて複雑な物質（例えば、酵素または抗体など）のいずれかを指す。一般的に
タンパク質は、数百の範囲内の桁数を有するアミノ酸を含む。

「ペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ある酸のアミノ基と、別の酸
のカルボキシル基との組合せによる２種またはそれ超のアミノ酸から誘導され、タンパク
質の部分加水分解により普通得られる様々なアミドのいずれかを指す。一般的に、ペプチ
ドは数十の桁数を有するアミノ酸を含む。

「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、本明細書で使
用される場合、動物またはヒトに投与された際に有害な、アレルギー性、または他の有害
反応を産生しない分子実体および組成物を指す。

「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定
されないが、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコー
ル、および液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物、植物油、コーティン
グ、等張剤および吸収遅延剤、リポソーム、市販のクレンザーなどを含めたありとあらゆ
る溶媒、または分散媒体を含む。補助的生理活性成分もまたこのような担体に組み込むこ
とができる。

「精製された」または「単離した」という用語は、本明細書で使用される場合、様々な
他の構成成分を除去するための処理の対象下におかれ（例えば、分留など）、その表現さ
れた生物学的活性を実質的に保持する組成物（例えば、ペプチド組成物など）を指し得る
。

「試料」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、環境試料および生物学的
試料を含む。環境試料は、環境からの材料、例えば、土壌および水などを含む。生物学的
試料は、動物（例えば、ヒト）、液体（例えば、血液、血漿および血清）、固体（例えば
、便）、組織、液体の食物（例えば、ミルク）、および固体の食物（例えば、野菜植物お
よび果実）を含む。例えば、肺の試料は、肺組織由来の液体および細胞を含む、気管支肺
胞の洗浄液（ＢＡＬ）により収集することができる。生物学的試料は、細胞、組織抽出物
、体液、染色体または細胞、ゲノムＤＮＡ（溶液中のものまたは固形担体に結合したもの
、例えば、サザンブロット分析用のものなど）、ＲＮＡ（溶液中のものまたは固形担体に
結合したもの、例えば、ノーザンブロット分析用のものなど）、ｃＤＮＡ（溶液中のもの
または固形担体に結合したもの）などから単離した染色体外要素を含み得る。

「生物活性のある」という用語は、構造的、調節性または生化学的機能を有する任意の
分子を指す。例えば、生物学的活性は、例えば、タンパク質活性を欠く細胞における野生
型増殖の回復により決定することができる。タンパク質活性を欠く細胞は多くの方法で生
成することができる（例えば、点突然変異およびフレームシフト突然変異）。相補性は、
タンパク質、その誘導体、またはその一部分を発現する発現ベクターを用いて、タンパク
質活性を欠く細胞を形質移入することにより達成される。

「標識」または「検知可能な標識」という用語は、分光分析、光化学的、生化学的、免
疫化学的、電気的、光学的または化学的手段により検出可能な任意の組成物を指すために
本明細書で使用されている。このような標識として、標識したストレプトアビジンコンジ
ュゲートで着色したビオチン、磁気ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標））
、蛍光色素（例えば、フルオレセイン、ＴｅｘａｓＲｅｄ（登録商標）、ローダミン、
緑色蛍光タンパク質など）、放射標識（例えば、^３Ｈ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、^１４Ｃ、また
は^３２Ｐ）、酵素（例えば、ウマダイコンペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼお
よびＥＬＩＳＡに一般的に使用されているその他のもの）、および熱量測定標識、例えば
、コロイド状の金または色ガラスまたはプラスチックなど（例えば、ポリスチレン、ポリ
プロピレン、ラテックスなど）ビーズが挙げられる。このような標識の使用を教示してい
る特許として、これらに限定されないが、米国特許第３，８１７，８３７号明細書；第３
，８５０，７５２号明細書；第３，９３９，３５０号明細書；第３，９９６，３４５号明
細書；第４，２７７，４３７号明細書；第４，２７５，１４９号明細書；および第４，３
６６，２４１号明細書が挙げられる（これら全体において、すべての本明細書中に参照に
より組み込まれている）。本発明において想定されている標識は従来の方法で検出するこ
とができる。例えば、放射標識は写真フィルムまたはシンチレーションカウンターを使用
して検出することができ、蛍光マーカーは、放射光を検出する光検知器を使用して検出す
ることができる。酵素的標識は、酵素に基質を提供し、基質に対する酵素の作用により生
成される反応生成物を検出することにより通常検出され、熱量測定標識は、着色された標
識を単に視覚化することによって検出される。

「コンジュゲート」という用語は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれ超の部
分を連結することにより形成された任意の化合物を指す。

「部分」または「基」は、本明細書で使用される場合、式、化学名、または構造により
指定された分子の配置の任意の種類である。ある特定の実施形態の文脈の中で、コンジュ
ゲートは、１つ以上の部分または化学基を含む。これは、その部分の式は、連結して、コ
ンジュゲートの分子配列の一部となるためにある位置で置換されていることを意味する。
しかし、部分は共有結合により直接連結され得るが、これは、２つまたはそれ超の部分が
共有結合により互いに直接連結してなければならないことを意図するわけではない。連結
基、架橋基、または結合基とは、共有結合、例えば、これらに限定されないが、１つ以上
のアミド基などにより部分を接続する任意の分子配列を指す。加えて、コンジュゲートは
非置換であってもよいが、コンジュゲートは連結基に接続しているおよび／または部分に
接続している様々な追加の置換基を有していてもよい。

「ポリマー」または「ポリマー基」とは、本明細書で使用される場合、繰り返し連結し
た部分で構成される化学種または基を指す。ある特定の実施形態の範囲内で、繰り返し部
分の数は３またはそれ超、または１０より大きいことが好ましい。連結した部分は構造が
同一であってもよいし、またはこれらの部分構造が異なっていてもよい。「モノマー性ポ
リマー」または「ホモポリマー」は同じ、繰り返す、非対称的サブユニットを含有するポ
リマーである。「コポリマー」は、２種またはそれ超の種類のモノマー種（すなわち、２
種またはそれ超の異なる化学的、非対称的サブユニット）から誘導されたポリマーである
。「ブロックコポリマー」は、共有結合で連結している２種またはそれ超の種のポリマー
サブユニットで構成されるポリマーである。

「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、置換基で置き換えられ
ている分子配列の少なくとも１個の水素原子を指す。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、
２個の水素原子が置き換えられている。置換されている場合、以下の基の１つ以上は「置
換基」である。置換基として、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ
、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクロアルキル、ならびに、−ＮＲ_ａ
Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＮＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）
ＯＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_ａＲ
、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａおよび−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ_ａが挙げられる。加えて、上記置換基は
、置換基が、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリル
、または置換ヘテロシクロアルキルを含むように、上記置換基の１つ以上でさらに置換さ
れていてもよい。Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、この文脈において同じでも異なっていてもよく、独
立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシ
クロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであってよい。

「非置換の」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物に付加された余分な置
換基を含有しない任意の化合物を指す。非置換の化合物とは、余分な置換基を有さない（
例えば、保護基のない）化合物の化学的組成を指す。例えば、非置換プロリンは、プロリ
ンのアミノ基がアルキル基で二置換されていると考えられるとしても、プロリンアミノ酸
である。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含有
する、任意の直鎖または分岐の、非環状または環状の、不飽和または飽和した脂肪族炭化
水素を指す一方で、「低級アルキル」という用語はアルキルと同じ意味を有するが、１〜
４個の炭素原子を含有する。「高級アルキル」という用語はアルキルと同じ意味を有する
が、５〜１０個の炭素原子を含有する。代表的な飽和した直鎖アルキルとして、これらに
限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる一方で、飽和した分岐
のアルキルとして、これらに限定されないが、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。環状アルキルは、同じ原子に結
合した２つのアルキル基を連結することによって、または隣接する原子にそれぞれ結合し
た２つのアルキル基を連結することによって得ることができる。代表的な飽和した環状ア
ルキルとして、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられる一方で、不飽和の環状アルキルとして、これらに限
定されないが、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環状アルキ
ルはまた、本明細書で「単素環」または「単素環式環」とも呼ばれる。不飽和のアルキル
は、隣接する炭素原子間で少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する（それぞ
れ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的直鎖および分岐のアルケニ
ルとして、これらに限定されないが、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブ
テニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル
、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる一方で
、代表的な直鎖および分岐アルキニルとして、これらに限定されないが、アセチレニル、
プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチ
ル−１−ブチニルなどが挙げられる。

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の芳香族炭素環式部分、
例えば、これらに限定されないが、フェニルまたはナフチルなどを指す。

「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合
、少なくとも１個のアルキル水素原子がアリール部分（例えば、ベンジルなど）で置き換
えられている任意のアルキル、これらに限定されないが、−（ＣＨ_２）_２フェニル、−（
ＣＨ_２）_３フェニル、−ＣＨ（フェニル）_２などを指す。

「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、任意のフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、またはヨード部分を指す。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の水素原
子がハロゲンで置き換えられている任意のアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどを
指す。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、５〜１０員であり、窒
素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個
の炭素原子を含有する、これらに限定されないが、単環系および二環系の両方を含めた任
意の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールとして、これらに限定されないが、フ
リル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イ
ソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾ
リル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げら
れる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１
個のアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置き換えている任意のアルキル、例えば、
−ＣＨピリジニル、ＣＨ_２ピリミジニルなどを意味する。

「複素環」または「ヘテロシクリル」または「複素環式環」という用語は、本明細書で
使用される場合、飽和、不飽和、または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化さ
れていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい、任意の４〜７員の単
環式、または７〜１０員の二環式、複素環式環を指し、これには、上記複素環のいずれか
がベンゼン環に縮合している二環式環が含まれる。複素環は任意のヘテロ原子または炭素
原子を介して付加されてもよい。複素環は、上で定義されたものにより例示されるヘテロ
アリールを含み得る。したがって、上記に列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環と
してまた、これらに限定されないが、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミ
ジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジ
ニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを挙げることができる
。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個
のアルキル水素原子が複素環で置き換えられている任意のアルキル、例えば、−ＣＨ_２モ
ルホリニルなどを指す。

「単素環」または「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜
７個の炭素原子を含有する任意の飽和または不飽和の（ただし、芳香族ではない）炭素環
、例えば、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどを指す。

「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素架橋を介して付加
された少なくとも１つのアルキル部分（すなわち、−Ｎ−（アルキル）_ｎ、式中、ｎ＝１
または２、例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなど）、例えば、これらに限
定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどを含
めたものを意味する。

「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、
酸素架橋を介して付加された任意のアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）、例えば
、これらに限定されない、メトキシ、エトキシなどを意味する。

「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、硫黄架橋（すなわち、−
Ｓ−アルキル）を介して付加された任意のアルキル部分、例えば、これらに限定されない
が、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その中に１つ以上の二重結
合を有する非分岐または分岐の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の二重結合は、非コンジ
ュゲートであっても、または別の不飽和の基にコンジュゲートしていてもよい。適切なア
ルケニル基として、これらに限定されないがビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２
−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる
。アルケニル基は非置換であるか、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換されて
いることができる。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その中に１つ以上の三重結
合を有する非分岐または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の三重結合は、非コンジ
ュゲートであっても、または別の不飽和の基にコンジュゲートしていてもよい。適切なア
ルキニル基として、これらに限定されないがエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペ
ンチニル−、および４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は非置換で
あるか、または１つのもしくは２つの適切な置換基で置換されていることができる。

「塩」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に含有されている、特定さ
れた化合物と複合体形成する任意の塩を指す。このような塩の例として、これらに限定さ
れないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される
酸付加塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリ
グルタミン酸、メタンスルホン酸（メシル酸塩）、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、
４−ニトロベンゼンスルホン酸（ノシル酸塩）、４−ブロモベンゼンスルホン酸（ブロシ
ル酸塩）、トルエンスルホン酸（トシル酸塩）、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン二ス
ルホン酸、およびポリガラクツロン酸）と形成される塩が挙げられる。塩化合物はまた、
当業者により公知の薬学的に許容される第四級塩として投与することができ、具体的には
、これは式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”^＋Ｚ⁻の第四級アンモニウム塩（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ
”は、独立して、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、これらに限定されない
が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、アルコキシド、スルホネート（例え
ば、メシレート、ベシレート、ノシレート、ブロシレートおよびトシレート）、ホスフェ
ート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グ
リコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タータレート、アスコル
ベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなどを含めた対
イオンである）を含む。塩化合物はまた、置換もしくは非置換の部分的な式（式中、Ｚは
、これらに限定されないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、アルコキシ
ド、スルホネート（例えば、メシレート、ベシレート、ノシレート、ブロシレートおよび
トシレート）、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシ
ネート、アシレート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、
タータレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルア
セテートなどを含めた対イオンである）を有する薬学的に許容されるピリジンカチオン塩
として投与することができる。

本明細書で使用される場合、「反応性基」とは、求核試薬、求電子剤、またはラジカル
として活性な基、すなわち、ラジカルの存在下で反応する基を指す。求核試薬は、両方の
結合電子を供与することによりその反応パートナー（求電子剤）と化学結合を形成する部
分である。求電子剤はこれらの電子を受け入れる。求核試薬は求核置換に参加することが
でき、これによって、求核試薬は元素上で完全なまたは部分的な正電荷に誘引され、それ
が結合している基を置き換える。あるいは、求核試薬はカルボニル基の置換に参加するこ
ともできる。カルボン酸は多くの場合、スクシニルエステルを作り出し、これらのエステ
ルをアミノアルキルと反応させてアミドを形成することによって求電子性となる。他の一
般的な求核性基は、チオールアルキル、ヒドロキシルアルキル、第一級および第二級アミ
ン、ならびに炭素求核試薬、例えば、エノールおよびアルキル金属錯体などである。反応
性基を使用して、タンパク質、オリゴ糖および細胞をライゲートする他の好ましい方法が
開示されている（その全体が本明細書に参照により組み込まれている、Lemieux and Bert
ozzi 1998）。また別の好ましい方法では、シュタウディンガーライゲーションのための
反応性基、すなわち、「クリックケミストリー」を提供し、アジドを含む部分およびアル
キニル反応性基でトリアゾールを形成する。求電子性カルボニルを用いた炭素求核試薬エ
ノレートのマイケル付加、またはアルデヒドもしくはケトンを用いた求核性の第一級もし
くは第二級アミンのシッフ塩基形成もまた利用することができる。バイオコンジュゲーシ
ョンの他の方法が提供されている（Hang and Bertozzi 2001；およびKiick et al. 2002
、両方ともこれら全体において参照により組み込まれている）。

「生体適合性」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主において実質的な有害
な応答を導き出さない任意の材料を指す。異物が生体内に導入されると、この物体が、免
疫反応、例えば、宿主に悪影響を及ぼす炎症性応答などを誘発するという懸念が常に存在
する。本発明との関連で、生体適合性は、それが設計された用途に従い評価される：例え
ば、包帯は、皮膚と生体適合性があるとみなされるのに対して、移植された医療用具は身
体の内部組織と生体適合性があるとみなされる。好ましくは、生体適合性材料は、これら
に限定されないが、生分解性および生体安定性材料を含む。この材料を含むインプラント
が宿主動物内でそのインプラント部位と密接に結合している場合、実質的な有害な応答は
生じず、その応答は、提供された材料から、ＡＳＴＭにおいて適切であると認識されたお
よび確立された組織応答よりも良い。ＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔＭ
ｅｔｈｏｄｓ（生体適合性試験法）に対するＡＳＴＭ小委員会Ｆ０４．１６は、医学的お
よび外科的材料およびデバイスに対して標準的な生体適合性を開発した。例えば、血流と
接触させて使用することになる材料は、血液適合性基準を満たす材料で構成されなければ
ならない。これらの試験の１つは赤血球に対するダメージについてであり、このダメージ
は、本明細書に参照により組み込まれている、Ｆ７５６ＰｒａｃｔｉｃｅｆｏｒＡ
ｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＨｅｍｏｌｙｔｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＭａｔ
ｅｒｉａｌｓ（材料の溶血特性の評価）に記載されているように、溶血、すなわち細胞の
破壊をもたらし得る。

本明細書で使用される場合、「生理活性物質」とは、生体分子と結合する様々な化学部
分のいずれか、例えば、これらに限定されないが、ペプチド、タンパク質、酵素、受容体
、基質、脂質、抗体、抗原、および核酸などを指す。ある特定の好ましい実施形態では、
生理活性物質は生体分子であるが、生理活性物質は生体分子に限定されることを意図しな
い。他の好ましい実施形態では、生理活性物質は、疎水性、親水性または静電相互作用、
例えば、生理学的なｐＨでアニオン性であるポリカルボン酸などを提供する。他の好まし
い実施形態では、アルカリ性増殖因子（等電点は７超）は、ポリカルボキシレートによる
好ましい静電相互作用を介して保持され、続いて、制御されたおよび持続した方式で放出
される。

「がん」とは、異常な細胞が無制御に***し、他の組織に侵入することができる疾患に
対して使用される用語である。１００超の異なる種類のがんが存在する。大部分のがんは
、これらが始まった臓器または細胞の種類から命名される。例えば、結腸で始まったがん
は結腸がんと呼ばれ、皮膚の基底細胞で始まったがんは基底細胞がんと呼ばれる。がんの
主要カテゴリーとして、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫および骨髄腫、ならびに中枢神経
系がんが挙げられる。いくつかの一般的ながんの種類として、これらに限定されないが、
膀胱がん、乳がん、結腸および直腸がん、子宮内膜がん、腎臓（腎臓の細胞）がん、白血
病、肺がん、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん（非黒色腫
）、および甲状腺がんが挙げられる。一実施形態では、本明細書で処置に対して想定され
ているがんとして、結腸および乳がんが挙げられる。

「含む」および「含んでいる」という用語は、米国特許法に通常基づき広い意味を有す
ることが意図され、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」な
どを意味することができる。

本発明の目的は、ラルガゾール類似体のプロドラッグを作り出し、水性溶解度に関して
、最終的にはヒトにおけるｉｎｖｉｖｏ活性に関して、特に経口投与を介して、げっ歯
類異種移植片およびヒト疾患に対する代用として患者由来の腫瘍モデルを使用して、これ
らの生理化学的特性を評価することにより、ラルガゾールの構造−活性の関係を改善する
ための方法である。

２００８年、ラルガゾールはシンプロカ属（Symploca）のシアノバクテリアから単離さ
れ、そのキーラーゴ（Key Largo）の位置から命名された（Luesch et al., University o
f Florida）。化合物は、形質転換された***上皮細胞株ＭＤＡ−ＭＢ２３１において、
ＧＩ_５０＝７．７ｎＭで、抗増殖性の活性を実証した（Taori et al. 2008）。加えて、
ラルガゾールは、正常細胞よりもがんを選択的に標的として、これによって、この海洋性
物質は重要な合成標的ならびに潜在的に価値のあるがん化学療法となった（Taori et al.
2008）。最初に報告されたラルガゾールの合成は、Ｌｕｅｓｃｈおよび共同研究者によ
り完了し（Ying et al. 2008b）、これに、Ｐｈｉｌｌｉｐｓグループ（Nasveschuk et a
l. 2008）、Ｃｒａｍｅｒグループ（Seiser et al. 2008）、Ｗｉｌｌｉａｍｓグループ
（Bowers et al. 2008）、ならびにＧｈｏｓｈグループ（Ghosh and Kulkarni 2008）が
続いた。その抗がん活性に対する分子的基本原理はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）
阻害であることが示唆されている（Ying et al. 2008b）。

ＨＤＡＣ阻害剤は、固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍の処置のための新規種類の強力な
抗がん剤として示唆されている。ＨＤＡＣの現在の阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、Ｔ
ｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎＡ（ＴＳＡ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ
）、ＦＫ２２８、およびその他などは、細胞周期停止、ＤＮＡの損傷修復、フリーラジカ
ルスカベンジングおよびアポトーシスに必要とされる遺伝子およびこれらのタンパク質生
成物を調節することによってこれらの抗腫瘍作用を示すことができる（Marks 2010）。例
えば、ＳＡＨＡは進行した皮膚Ｔ細胞リンパ腫の処置に対して承認されている（Marks 20
07）。いくつかの他のＨＤＡＣ阻害剤は現在がん処置に対する治験を受けている（Marks
2010）。

ラルガゾールの構造は、チアゾール環およびオクタン酸チオエステル側鎖（天然産物に
はほとんど見出されない単位）に縮合した４−メチルチアゾールを含有する１６員の大環
状分子を含む（Taori et al. 2008；Newkirk et al. 2009）。ＨＤＡＣタンパク質の表面
と相互作用するのは化合物の大環状の部分であるが、側鎖がＨＤＡＣの活性部位およびキ
レート亜鉛に挿入され、基質の脱アセチル化の停止をもたらすと仮定されている（Newkir
k et al. 2009）。図１を参照されたい。

ラルガゾールのファーマコフォアをさらに定義すると、細胞の細胞形質へのその侵入の
際に、チオエステル部分が急速に加水分解して、遊離チオール基を産生し、このチオール
基がＨＤＡＣポケットの底部で亜鉛イオンと相互作用し、酵素活性を阻害することができ
ると考えられる。

ラルガゾールチオールが反応種であることを検証するために、様々な例示的チオール誘
導体を調製し、腫瘍細胞増殖阻害において、および細胞内またはｉｎｖｉｔｒｏでのＨ
ＤＡＣ阻害アッセイにおいてその生化学的有効性を評価した。これらの知見は、チオール
類似体が、化合物処理した細胞抽出物を使用して、同様のＨＤＡＣ阻害を有することを示
している（Bowers et al. 2008；Ying et al. 2008a；Ying et al. 2008b）。細胞をラル
ガゾールまたはラルガゾールチオールで処理するｉｎｖｉｖｏ実験では、親分子は、Ｈ
ＤＡＣ阻害に関してより高い有効性を示した（ＩＣ_５０が、５１ｎＭに対して、チオール
代謝物では２０９ｎＭ）（Ying et al. 2008a）。

抗増殖性活性に関して、相反するデータセットが２つのグループにより提示された。Ｙ
ｉｎｇらは、ラルガゾールおよびそのチオール類似体は、ＨＣＴ１１６細胞において同様
の抗増殖活性を示し、ＧＩ_５０価がそれぞれ４４および３８ｎＭであることを示した（Yi
ng et al. 2008b）。Ｗｉｌｌｉａｍｓのグループは一連の黒色腫細胞株を利用して、そ
のチオール代謝物（ＩＣ_５０：３８０〜２６００ｎＭ）と比較して、ラルガゾールが一貫
した、優れた有効性（ＩＣ_５０：４５〜３１５ｎＭ）を有し、細胞毒性における差異がチ
オエステルラルガゾールの優れた浸透率に起因することを実証した（Bowers et al. 2008
）。デアセチラーゼ活性をｉｎｖｉｔｒｏで測定するために、Ｉ型およびＩＩ型からの
精製された全長ＨＤＡＣタンパク質を、蛍光体−コンジュゲート基質およびラルガゾール
またはラルガゾールチオールと共にインキュベートした。結果は、還元された（チオール
）形態と比較した場合、ラルガゾールそれ自体がずっと弱いＨＤＡＣ阻害剤であることを
示すばかりでなく、ＨＤＡＣ６よりも、ＨＤＡＣ１、２、および３に対するラルガゾール
の顕著な優先傾向も示している（Bowers et al. 2008）。細胞ベースアッセイにおいてこ
の差異がないことを説明するために、実験条件下でチオエステルを切断することは可能で
ある。

加えて、ヒドロキシル（−ＯＨ）は亜鉛をキレートしないので、−ＳＨを−ＯＨで置き
換えると、ＨＤＡＣアッセイにおいて、毒性作用ならびに阻害活性が妨げられた（Bowers
et al. 2008）；（Ying et al. 2008a））。総合すれば、チオールは両方の活性に対し
て必須である。その結果、ＨＤＡＣの阻害はその抗腫瘍作用を促進させると推測すること
ができる。生合成の観点から、自然は、ラルガゾールを、その安定性を増加させ、それを
望ましくない酸化から保護するために、標的反応種ではなくプロドラッグとして生成した
（Ying et al. 2008b）。興味深いことに、保護して遊離するという類似の機序が自然物
質、ＦＫ２２８において観察されている（Shigematsu et al. 1994；Ueda et al. 1994a
；Ueda et al. 1994b）。この特殊な環式化合物はジスルフィド結合を含有し、このジス
ルフィド結合がグルタチオン還元酵素により加水分解されてブテニルチオールとなり、こ
のブテニルチオールが、亜鉛残基に向けて延長可能となることで、ＨＤＡＣ活性を終結さ
せる。（図１およびFurumai et al. 2002を参照されたい）。

一連の類似体を調製してオクタノイル鎖の最適な長さを評価した。なぜなら、ＨＤＡＣ
ポケットに挿入され、亜鉛をキレートし、これによってＨＤＡＣ生物学的活性の減弱をも
たらすのはリンカーだからである。ラルガゾールならびにＦＫ２２８は、大環状分子と亜
鉛−結合基との間に４個の原子リンカーを組み込むと考えられている。全オクタノイル鎖
を欠く大環状分子はＨＤＡＣを阻害することもできないし、細胞にいかなる有毒活性を有
することもできないが、これによって、ＨＤＡＣ阻害剤としてのラルガゾールの役割にお
けるチオール基の重要性がさらに証明される。ｉｎｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｔｒｏの
ＨＤＡＣアッセイならびにＨＣＴ１１６結腸がん細胞株に対する細胞生存度アッセイで測
定した場合、脂肪族鎖の短縮も延長も有利な構造的修飾ではない。（表２を参照されたい
）。これらの結果はラルガゾールテールの自然の長さが最適であることを示唆している（
Ying et al. 2008a；Ying et al. 2008b；およびNewkirk et al. 2009）。さらに、キャ
ップ領域内での２つの変更が調査され、Ｌｅｕｓｃｈおよび共同研究者らにより報告され
た：バリンのアラニンおよびラルガゾールエピマー（１７Ｒ）への置換（Ying et al. 20
08a）。Ｖａｌ−、Ａｌａ−化合物は、ラルガゾールと比較して、すべての阻害活性にお
いて２倍の低減を示し、これは、バリン残基が簡単に交換できることを示している。エピ
マー類似体は、ＨＤＡＣ阻害剤としてはあまりうまく作用せず、これは、位置Ｃ１７での
Ｓ構成の重要性を暗に示している（Ying et al. 2008a）。最近では、ラルガゾールにつ
いて追加の構造活性関係研究がＺｅｎｇらにより実施され（Zeng et al. 2010）、この研
究では、バリンをロイシンおよびフェニルアラニンに置き換えると、いくつかのがん細胞
株に対する阻害活性がわずかに低減したことが観察された（例えば、ＨＣＴ１１６細胞
において、ラルガゾールに対するＧＩ_５０は８０ｎＭであった一方で、Ｌｅｕ１およびＰ
ｈｅ１に対しては５６０ｎＭおよび２６０ｎＭがそれぞれ測定された）。興味深いことに
、バリンをチロシンに交換すると、がん細胞に対する有効性が低下したが、正常細胞に対
するＧＩ_５０は有意に増加し、したがって、正常細胞株（ＨＥＫ２９３：１００μＭのＧ
Ｉ_５０；ＨＬＦ：１００μＭのＧＩ_５０、一方でＨＥＫ２９３におけるラルガゾールのＧ
Ｉ_５０は１．３６μＭであり、ＨＬＦ細胞では０．９８μＭであった）よりも治療濃度域
を改善した（ＨＣＴ−１１６：０．３９μＭのＧＩ_５０；Ａ５４９：１．４６μＭのＧＩ
_５０）。その結果、ラルガゾールをＴｙｒで修飾することによって、化合物が正常細胞の
代わりに、がん内のＨＤＡＣを選ぶことを強制することができることが示唆された（Zeng
et al. 2010）。

ラルガゾールなどの大環状ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの生物学を実験するためのツー
ルとしての可能性を有すると同時に、ラルガゾールは、正常細胞と対比して、がん細胞を
死滅させることを優先することから、がん治療剤として重大な期待を提供する（すなわち
、大きな治療濃度域を含む）。ラルガゾールが興味深いのは、これがＩ型デアセチラーゼ
に対して高度に選択的であるという事実にあり、これは、ＨＤＡＣ阻害剤にほとんど観察
されない特色である。

本発明の医薬組成物は、所望の投与経路に対して任意の適切な形態を取ることができる
。組成物が経口投与される場合、任意の適切な経口的に送達可能な剤形を使用することが
でき、これには、限定ではないものの、錠剤、カプセル剤（固体または充填した液体）、
散剤、粒剤、シロップ剤および他の液体、エリキシル剤、吸入剤、トローチ剤、ロゼンジ
剤、および液剤が含まれる。注射剤組成物またはｉ．ｖ．注入はまた液剤、懸濁液、およ
び乳濁液の形態で提供される。特定の実施形態では、組成物は経口的に投与される。例示
的実施形態では、経口投与の範囲は０．０５〜４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１〜３０ｍ
ｇ／ｋｇ、例えば、１〜３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、２〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、５〜２
０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０〜１５ｍｇ／ｋｇなどである。

例示的実施形態では、本発明による医薬組成物は、例えば、効力を増加させる、または
所望しない副作用を低減させるための１種以上の追加の治療剤を含有し得る。特定の実施
形態では、医薬組成物は、ＨＤＡＣにより直接的または間接的に媒介される疾患を治療ま
たは阻害するのに有用な１種以上の追加の治療剤をさらに含有する。このような薬剤の例
として、限定ではないものの、がん、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎臓線
維症、肺線維症、皮膚線維症、関節リウマチ、糖尿病または心不全を治療または阻害する
薬剤が挙げられる。

特定の実施形態では、含まれるべき追加の治療剤は抗がん剤である。抗がん剤の例とし
て、これらに限定されないが、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ダカルバジ
ンおよびシスプラチンなど；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート、メルカプトプリン
、チオグアニン、フルオロウラシルおよびシタラビンなど；植物アルカロイド、例えば、
ビンブラスチンおよびパクリタキセルなど；抗腫瘍抗生剤、例えば、ドキソルビシン、ブ
レオマイシンおよびマイトマイシンなど；ホルモン／抗ホルモン、例えば、プレドニゾン
、タモキシフェンおよびフルタミドなど；他の種類の抗がん剤、例えば、アスパラギナー
ゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸および誘導体など、コロ
ニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド類似体、例え
ば、レナリドミドなど、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイドなど
、ならびに他のＨＤＡＣ阻害剤が挙げられる。

別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、異常な細胞増殖および
／または分化から生じる疾患を阻害または処置する方法であって、本発明による１つ以上
の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疾
患を阻害または処置する方法は、１つ以上の本発明の化合物の有効量と、薬学的に許容さ
れる担体とを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。投与される組
成物は、抗がん剤などの治療剤をさらに含有し得る。

本発明の化合物は、本明細書では、これらの化学構造および／または化学名で定義され
、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法システムに従い全般的に列挙されている。当業者に周知
の略語を使用することができる。化合物が化学構造と化学名の両方で呼ばれ、化学構造と
化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の識別情報を決定することが意図されている。

本発明の式Ｉの化合物はスキームＩである一般スキームに従い合成される：

中間塩化物１は、公開された国際公開第２０１５／１８３８９７号パンフレットに記載
されている方法で調製できる。一般式２のチオ酸中間体および一般式３のチオエステル中
間体は、当技術分野で使用可能な周知の方法で合成できる。基剤（例えば、炭酸カリウム
など）およびヨウ化カリウムの存在下での１と２のカップリングは対応するチオエステル
中間体３を提供する。酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）を用いた３のＢｏｃ脱保護は
、第一級アミン４を提供する。次いで、適当な酸での４の処理による塩形成は、アンモニ
ウム塩５を提供する。あるいは、３を還元剤（例えば、ヒドラジン水和物など）で加水分
解して、対応するチオール６を得ることができ、次いで、カップリング剤（例えば、ＨＡ
ＴＵなど）を使用してカルボン酸７とこれを反応させて、対応するチオエステル８を得る
。カルボン酸７がＢｏｃ保護基を含有する場合、生成した中間体化合物９は、酸（例えば
、トリフルオロ酢酸など）で脱保護して、第一級アミン１０を得ることができる。次いで
、適当な酸での処理による塩形成により、アンモニウム塩１１を得る。

以下の実施例は例証的目的のためのみ提供され、本発明の範囲を制限することを意図す
るものではない。

実施例１：（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４
−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３
，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−
ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエ
ート塩酸塩の調製。

ステップ１：（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエートの調製。（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（
Ｅ）−４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オ
クタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン（１５ｇ
、０．０３モル）、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メ
チルブタンチオＳ−酸（１２．５ｇ、０．０６モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．２ｇ、０．０
９モル）、およびＫＩ（０．８９ｇ、０．００６モル）を１５０ｍＬのアセトニトリルに
溶解し、生成した混合物を６０〜６５℃に温め、窒素下で撹拌した。１６時間後、混合物
を２０℃に冷却し、３００ｍＬの水を加え、生成した懸濁液を酢酸エチル（２×２００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残基をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１〜４／
１で溶出）で精製して、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエートを得た（１７．０ｇ、８０％収
率）。

ステップ２：（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチ
オエート塩酸塩の調製。（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロ
ピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−
３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１
５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（１．７ｇ、０．０２５モル）
を１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（２２．５ｍＬ）を１０℃で
加えた。窒素下、１０℃で４時間撹拌後、混合物を濃縮乾燥させ、残留物を１００ｍＬの
酢酸エチルに溶解し、１０ｍＬの４ＭＨＣｌ／酢酸エチル溶液で処理した。次いで、混
合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で処理し、生成した白色の固体を濾取し、乾燥させて
、（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチ
ル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−
テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−
１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエート塩酸
塩を得た（０．４０ｇ、２６％収率）。ＭａｓｓＳｐｅｃ（ｍ／ｚ）：５８２．８（Ｍ
＋１）。

実施例２：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４
−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３
，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−
ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエ
ート塩酸塩の調製。

ステップ１：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート。（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−（（Ｅ）−
４−クロロブタ−１−エン−１−イル）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−９−オ
キサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデ
カ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン（４０ｇ、０．
０８２５モル）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチ
ルブタンチオＳ−酸（３８．５ｇ、０．１６５モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（３４．１ｇ、０．２
４７モル）、およびＫＩ（２．７ｇ、０．０１６３モル）を４００ｍＬのアセトニトリル
に溶解し、窒素下、６０〜６５℃で２０時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（３
００ｍＬ）を加え、生成した懸濁液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相
を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１〜４／１で溶出）で精製して
、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチ
ル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−
テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−
１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−３−メチルブタンチオエートを得た（４９．８ｇ、８９％収率）。

ステップ２：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチ
オエート塩酸塩。（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−
４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６
，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１
８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート（４７．８ｇ、０．０７モル）をジク
ロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６５ｍＬ）を、窒素下で撹拌し
ながら、１０〜２０℃で滴下添加した。添加後、混合物を１５〜２０℃で３時間撹拌し、
この時点でトリフルオロ酢酸の追加のアリコート（２０ｍＬ）を加え、１５〜２０℃で撹
拌をさらに１．５時間継続した。次いで、溶液を、ほぼ乾燥するまで真空下で濃縮し、残
留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解した。次いで、１０〜１５℃の間の温度で撹拌し
ながら、２０ｍＬの４ＭＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えると、スラリーが形成した。次
いで、２５０ｍＬのｎ−ヘプタンを加え、固体を濾過し、ｎ−ヘプタンですすぎ、真空下
で乾燥させて、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチ
オエート塩酸塩を白色の固体として得た。これはいくらかの残留ヘプタンを含有した。（
４９．０ｇ、１００％収率）。ＭａｓｓＳｐｅｃ（ｍ／ｚ）：５８２．８（Ｍ＋１）

実施例３：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４
−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３
，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−
ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエ
ートベンゼンスルホン酸塩の調製。

実施例２、ステップ１の生成物、（（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−
７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−
１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１
（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタンチオエート）（１当量）を２
０〜２５℃でアセトニトリル（１０容量）に溶解し、混合物をベンゼンスルホン酸（３当
量）で処理した。室温で５時間撹拌後、溶媒をデカントすることによって除去し、残留す
る油をＴＨＦ（５容量）で処理し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。生成した白色
の固体を濾取し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）
−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ
−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−
１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミ
ノ−３−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩を得た（９０％収率；９８％純度
）。¹HNMR (d₆-DMSO) δ: 0.56〜0.57 (m, 3H), 0.76〜0.78 (m, 3H), 0.92〜0.94 (m, 3
H), 0.96〜0.98 (m, 3H), 1.45〜1.48 (m, 3H), 1.70〜1.72 (m, 3H), 2.07〜2.16 (m, 2
H), 2.27〜2.28 (m, 2H), 2.93〜2.95 (m, 1H), 2.94〜2.95 (m, 1H), 2.97〜3.1 (m, 1H
), 4.13〜4.15 (m, 1H), 4.28〜4.33 (1H), 4.92〜5.0 (m, 1H), 5.61〜5.64 (m, 3H), 7
.29〜7.32 (m, 3H), 7.57〜7.60 (m, 2H), 7.88〜7.92 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s
, 3H), 8.48〜8.50 (m, 1H).

実施例４：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４
−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３
，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−
ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ
酸塩。

ステップ１：（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−１０−（（Ｅ）−４−メルカプト
ブタ−１−エン−１−イル）−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１
３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）
−ジエン−２，５，８，１２−テトラオンの調製。実施例２からの（７Ｓ，１０Ｓ）−７
−イソプロピル−１０−（（Ｅ）−４−メルカプトブタ−１−エン−１−イル）−４，４
−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３
．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラ
オン（１：１）塩酸塩（１．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中
溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（６２０ｍｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。
混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌し、この時点で、アセトン（２０ｍＬ）を加えた。
混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｍクエン
酸溶液（３×２０ｍＬ）、重曹飽和溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、（
７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−１０−（（Ｅ）−４−メルカプトブタ−１−エン−
１−イル）−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラ
アザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５
，８，１２−テトラオンを無色の油として生成し（０．９０ｇ）、これを次のステップで
そのまま使用した。

ステップ２：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）プロパンチオエートの調製。（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−１
０−（（Ｅ）−４−メルカプトブタ−１−エン−１−イル）−４，４−ジメチル−９−オ
キサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデ
カ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン（４５０ｍｇ、
０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、
１．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８６μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）お
よび（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１９４ｍｇ
、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌し、この時点で１
Ｍ水性の塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機相を重曹飽和溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）で精製して、（Ｓ）−Ｓ−
（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８
，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシ
クロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブ
タ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンチ
オエートを黄色の油として生成した（３１０ｍｇ、５１％収率）。

ステップ３：（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４
，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエート塩
酸塩の調製。（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，
４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１
３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）
−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ）プロパンチオエート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を
３つの等しい部分に分けて加えた。混合物を、窒素下、０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮
した。残留物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、シュウ酸（４１ｍｇ、０．
４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、凍結乾燥機上に配置
して、（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジ
メチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１
８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエ
ン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩
を得た（２１８ｍｇ、７４％収率）が、これは、^１９ＦＮＭＲにより証明されるように
、少量であるが、異なる量の対応するトリフルオロ酢酸塩を含有した。ＭａｓｓＳｐｅ
ｃ（ｍ／ｚ）：５５４．１（Ｍ＋１）

実施例５：（Ｒ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４
−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３
，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−
ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ
酸塩。

実施例３に対して記載されているプロトコルを使用して、生成物を調製した。（Ｒ）−
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５
，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザ
ビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル
）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩（２１ｍｇ、５
５％収率）を白色の固体として単離したが、これは、^１９ＦＮＭＲにより証明されるよ
うに、少量ではあるが、異なる量の対応するトリフルオロ酢酸塩を含有した。Ｍａｓｓ
Ｓｐｅｃ（ｍ／ｚ）：５５４．１（Ｍ＋１）。

実施例６：Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチ
ル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−
テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−
１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタンチオエート。

Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，
５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラア
ザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イ
ル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタンチオエートの調製。（７
Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−１０−（（Ｅ）−４−メルカプトブタ−１−エン−１
−イル）−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラア
ザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，
８，１２−テトラオン（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）
酢酸（１１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、室温
でＨＡＴＵ（５８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０μＬ、３．１２
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌し、この時点で、２０ｍＬの
塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。層を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した（
２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を重曹飽和溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２ステップの精製では、最初
はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）を使用し、
これに続いて分取ＨＰＬＣでＳ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル
−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，
６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（
１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタ
ンチオエートを白色の固体として生成した（１７０ｍｇ、２９％収率）。ＭａｓｓＳｐ
ｅｃ（ｍ／ｚ）：５６８．２（Ｍ＋１）。
分取ＨＰＬＣの精製条件：
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ分取ＨＰＬＣシステム
移動相：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０１ＭＮＨ_４ＨＣＯ_３；ＡＣＮ
カラム：ＬｕｎａＣ１８２５０^＊３０、１０μｍ、１００Ａ
流速：８０ｍｌ／ｍｉｎ
モニター波長：２２０および２５４ｎｍ
勾配：
時間Ｂ％
０．００３０
２５．０６０
２５．１０１００
３０．１０３０

実施例７：Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジ
メチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（
４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イ
ル）ピリジン−３−カルボチオエート。

実施例３からの（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−１０−（（Ｅ）−４−メルカプ
トブタ−１−エン−１−イル）−４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，
１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８
）−ジエン−２，５，８，１２−テトラオン（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびニ
コチン酸（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、室
温でＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６１μＬ、１．５
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌し、その時点で塩化アンモニ
ウム飽和溶液（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を重曹飽和溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）を使用した精製により、Ｓ−（（Ｅ）−４−
（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラ
オキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２
．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−
１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタンチオエートを白色の固体として生成した（１１
６ｍｇ、３２％収率）。ＭａｓｓＳｐｅｃ（ｍ／ｚ）：５５８．１（Ｍ＋１）。

実施例８：５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−
ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１
（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−
イル）チオ）−５−オキソペンタン酸。

ピリジン（２００μＬ）とアセトニトリル（２．００ｍＬ）混合物中のテトラヒドロフ
ラン−２，５−ジオン（７４．６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．１１
ｍｇ、７６ｕｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ_２下、２５℃で、実施例３からの（７Ｓ，１０Ｓ
）−７−イソプロピル−１０−（（Ｅ）−４−メルカプトブタ−１−エン−１−イル）−
４，４−ジメチル−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ
［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−２，５，８，１２−
テトラオン（３６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。無色の溶液を２５℃で１５ｈ撹
拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯ_２Ｈシステム）で精製し、次い
で凍結乾燥させて、５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−
４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリ
アザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エ
ン−１−イル）チオ）−５−オキソペンタン酸を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、４
１％収率）。ＭａｓｓＳｐｅｃ（ｍ／ｚ）：５８３．３（Ｍ＋１）。
分取ＨＰＬＣの精製条件：
装置：Ｇｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム
移動相：Ａ：ＦＡ／Ｈ_２Ｏ＝０．１％ｖ／ｖ；Ｂ：ＡＣＮ
カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１５０^＊３０５μｍ
流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
モニター波長：２２０および２５４ｎｍ
勾配：
時間Ｂ％
０．００２０
８．０４５
１０．０４５
１０．２１００
１１．７１００
１１．９２０
１３．９２０

実施例９：ＨＣＴ−１１６異種移植片を使用した腫瘍増殖阻害。
週齢６〜８週の雌のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌＲｉｖ
ｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．
、Ｂｅｉｊｉｎｇ）を用いて異種移植片実験を行った。皮下のＨＣＴ−１１６ＣＲＣ異種
移植片を確立し、これらが約１５０ｍｍ^３に到達するまで増殖させた（第０日）。動物を
処置グループ、ビヒクルおよび実施例１の化合物に無作為抽出した（ｎ＝５／グループ）
。実施例２の化合物、６０ｍｇ／ｋｇを、強制経口投与で、１日１回（ｑｄ）、１週当た
り５日間連続して投与した。図２を参照されたい。同じ研究者がデジタルキャリパを用い
て、３〜４日ごとに２つの腫瘍の垂直方向の直径を測定した。以下の式に従い腫瘍容積を
計算した：ＴＶ（ｍｍ^３）＝（長さ［ｍｍ］×（幅［ｍｍ］２）／２。毒性の指数として
、動物の体重を３〜４日ごとに測定した。図４を参照されたい。図３および５に示されて
いる通り、実施例３の化合物を用いて同様に構築された実験を行った。

表１は、選択された化合物に対する２つの異なるｐＨレベルでの水性溶解度の値を表し
、表２はラットにおける薬物動態学的データを示している。

表１に示されているデータは、本発明のチオエステルプロドラッグの代表として、実施
例１〜６の化合物に対する２つの異なるｐＨレベルにおける適切な水性溶解度の値を示し
ている。表２は、実施例１〜７の化合物で代表される本発明のチオエステルプロドラッグ
がまた、１０または１５ｍｇ／ｋｇが経口的に投薬された場合、ラットにおいて予想外に
良好な薬物動態学的な（ＰＫ）特性を示すことを実証している。

本発明は特にいくつかの実施形態に関して示され、記載されているが、本発明の精神お
よび範囲から逸脱することなく、本明細書で開示されている様々な実施形態に対して、形
態および詳細の変更を行うことができ、本明細書で開示されている様々な実施形態は、特
許請求の範囲に対する制限として作用することを意図するものではないことを当業者であ
れば理解されよう。本明細書で引用されたすべての参考文献は、これらの全体が参照によ
り組み込まれている。

参考文献
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Ying, Y., Taori, K., Kim, H., Hong, J., and Luesch, H. 2008b. Total synthesis an
d molecular target of largazole, a histone deacetylase inhibitor. J. Am. Chem. S
oc. 130(26): 8455-8459.
Zeng, X., Yin, B., Hu, Z., Liao, C., Liu, J., Li, S., Li, Z., Nicklaus, M.C., Zh
ou, G., and Jiang, S. Total synthesis and biological evaluation of largazole and
derivatives with promising selectivity for cancers cells. Org. Lett. 12(6): 136
8-1371.

本発明は特にいくつかの実施形態に関して示され、記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書で開示されている様々な実施形態に対して、形態および詳細の変更を行うことができ、本明細書で開示されている様々な実施形態は、特許請求の範囲に対する制限として作用することを意図するものではないことを当業者であれば理解されよう。本明細書で引用されたすべての参考文献は、これらの全体が参照により組み込まれている。

本発明は下記の態様を含む。
＜１＞
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体：

［式中、
Ａは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは−（ＣＨ _２） _ｎＳＲ _１２であり、
Ｒ _１およびＲ _２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _１およびＲ _２は、一緒になって、もしくはＲ _１およびＲ _２の１つがＲ _９と一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _３およびＲ _４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _３およびＲ _４は一緒になって、もしくはＲ _３およびＲ _４の１つがＲ _１０と一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２、−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２および−Ｓ（Ｏ） _ｍＲ _２０からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _５およびＲ _６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _５およびＲ _６は一緒になって、もしくはＲ _５およびＲ _６の１つがＲ _１１と一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _７およびＲ _８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _７およびＲ _８は、一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _９は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _９は、Ｒ _１およびＲ _２の１つと一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _１０は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _１０は、Ｒ _３およびＲ _４の１つと一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _１１は、独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ _１１は、Ｒ _５およびＲ _６の１つと一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルおよびＣ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキルは、Ｃ _１〜Ｃ _８アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており、
Ｒ _１２は、Ｃ（Ｏ）ＣＲ _２０Ｒ _２２ＮＲ _２０Ｒ _２２、Ｃ（Ｏ）Ｒ _２３またはＣ（Ｏ）（ＣＨ _２） _ｑＣＯ _２Ｈであり、
Ｒ _２０およびＲ _２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＲ _２０およびＲ _２２は一緒になって、３〜７員の任意に置換されている炭素環式もしくは複素環式環を形成しており、
Ｒ _２３は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり、
ｎ＝１〜５であり、
ｍ＝１または２であり、
ｑ＝２〜８である］。
＜２＞
Ａが少なくとも１個の窒素を有する５または６員のヘテロアリール環である、＜１＞に記載の化合物。
＜３＞
Ａが少なくとも１個の窒素を有する５員のヘテロアリール環である、＜１＞に記載の化合物。
＜４＞
Ａが少なくとも１個の窒素を有する６員のヘテロアリール環である、＜１＞に記載の化合物。
＜５＞
Ａが５または６員のアリール環である、＜１＞に記載の化合物。
＜６＞
式（ＩＩ）で表される、＜３＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体：

［式中、
ＬおよびＱは、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲ _２６であり、
Ｒ _２６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである（ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されている）］。
＜７＞
前記ヘテロアリール環がオキサゾールまたはチアゾールである、＜３＞に記載の化合物。
＜８＞
Ｒ ^７およびＲ ^８が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ _３またはＦであり、
ＬがＣＲ _２６であり、
ＱがＳまたはＯである、
＜６＞に記載の化合物。
＜９＞
Ｒ _１およびＲ _２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _１およびＲ _２が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _３およびＲ _４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _３およびＲ _４が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _５およびＲ _６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _５およびＲ _６が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _７およびＲ _８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _７およびＲ _８が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _９、Ｒ _１０およびＲ _１１がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _１０アルキルであり、
Ｒ _１２が、独立して、Ｄ−バリン、Ｌ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｌ−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ニコチン酸またはコハク酸である、
＜７＞に記載の化合物。
＜１０＞
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、
（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートベンゼンスルホン酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｓ）−２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体；
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｒ）−２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−（ジメチルアミノ）エタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリジン−３−カルボチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体、および
５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）チオ）−５−オキソペンタン酸または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体
からなる群から選択される＜７＞に記載の化合物。
＜１１＞
式（ＩＩＩ）で表される、＜４＞に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体：

［式中、
Ｌ、ＱおよびＹは、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＲ _２６であり、
Ｒ _２６は、Ｈ、ハロ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである（ここで、前記Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル、Ｃ _３〜Ｃ _１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _２Ｆ、−ＯＲ _２０、−ＮＲ _２０Ｒ _２２、−ＮＣＯＲ _２０Ｒ _２２および−ＣＯＮＲ _２０Ｒ _２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されている）］。
＜１２＞
Ｒ _１およびＲ _２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _１およびＲ _２が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _３およびＲ _４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _３およびＲ _４が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _５およびＲ _６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _５およびＲ _６が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _７およびＲ _８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１〜Ｃ _１０アルキルもしくはＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルであるか、またはＲ _７およびＲ _８が一緒になって、Ｃ _３〜Ｃ _１０シクロアルキルを形成しており、
Ｒ _９、Ｒ _１０およびＲ _１１が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ _１〜Ｃ _１０アルキルであり、
Ｒ _１２が、Ｄ−バリン、Ｌ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｌ−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ニコチン酸またはコハク酸である、
＜１１＞に記載の化合物。
＜１３＞
＜１＞に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
＜１４＞
１種以上の抗がん剤をさらに含む、＜１３＞に記載の医薬組成物。
＜１５＞
前記１種以上の抗がん剤が、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド、レナリドミド、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびＨＤＡＣ阻害剤からなる群から選択される、＜１４＞に記載の医薬組成物。
＜１６＞
ＨＤＡＣ酵素により媒介される疾患を処置する方法であって、＜１＞に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
＜１７＞
前記疾患が、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および中枢神経系の疾患からなる群から選択される、＜１６＞に記載の方法。

Claims

式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異性体：

［式中、
Ａは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−
ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２および−
ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されているアリール
またはヘテロアリールであり、
Ｚは−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_１２であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_１およびＲ_２は、一緒になって、もしくはＲ_１およびＲ_２の１つがＲ_９と一緒に
なって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成
しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０
Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換され
ており、
Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_３およびＲ_４は一緒になって、もしくはＲ_３およびＲ_４の１つがＲ_１０と一緒に
なって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成
しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０
Ｒ_２２、−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２０からなる群から選択される１つ
以上で任意に置換されており、
Ｒ_５およびＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_５およびＲ_６は一緒になって、もしくはＲ_５およびＲ_６の１つがＲ_１１と一緒に
なって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成
しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０
Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換され
ており、
Ｒ_７およびＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_７およびＲ_８は、一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくはＣ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０
Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換され
ており、
Ｒ_９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしくは
Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_９は、Ｒ_１およびＲ_２の１つと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもし
くはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０
Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換され
ており、
Ｒ_１０は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしく
はＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_１０は、Ｒ_３およびＲ_４の１つと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルも
しくはＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、
−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０
Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換され
ており、
Ｒ_１１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルもしく
はＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであるか、
またはＲ_１１は、Ｒ_５およびＲ_６の１つと一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもし
くはＣ_３〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキルを形成しており、
ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルおよびＣ_３〜Ｃ_１０ヘ
テロシクロアルキルは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘ
テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２
および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に置換されており
、
Ｒ_１２は、Ｃ（Ｏ）ＣＲ_２０Ｒ_２２ＮＲ_２０Ｒ_２２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２３またはＣ（Ｏ）（
ＣＨ_２）_ｑＣＯ_２Ｈであり、
Ｒ_２０およびＲ_２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０
シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール
であるか、またはＲ_２０およびＲ_２２は一緒になって、３〜７員の任意に置換されている
炭素環式もしくは複素環式環を形成しており、
Ｒ_２３は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール環であり、
ｎ＝１〜５であり、
ｍ＝１または２であり、
ｑ＝２〜８である］。
Ａが少なくとも１個の窒素を有する５または６員のヘテロアリール環である、請求項１
に記載の化合物。
Ａが少なくとも１個の窒素を有する５員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の
化合物。
Ａが少なくとも１個の窒素を有する６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の
化合物。
Ａが５または６員のアリール環である、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）で表される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
溶媒和物もしくは立体異性体：

［式中、
ＬおよびＱは、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＣＲ_２６であり、
Ｒ_２６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル
、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである（ここで、
前記Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロア
ルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒド
ロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２
_２、−ＮＣＯＲ_２０Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以
上で任意に置換されている）］。
前記ヘテロアリール環がオキサゾールまたはチアゾールである、請求項３に記載の化合
物。
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ_３またはＦであり、
ＬがＣＲ_２６であり、
ＱがＳまたはＯである、
請求項６に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_３およびＲ_４が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_５およびＲ_６が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_７およびＲ_８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_７およびＲ_８が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり
、
Ｒ_１２が、独立して、Ｄ−バリン、Ｌ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｌ−アラニン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルグリシン、ニコチン酸またはコハク酸である、
請求項７に記載の化合物。
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）
−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｒ
）−２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和
物もしくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）
−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｓ
）−２−アミノ−３−メチルブタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和
物もしくは立体異性体、
（Ｓ）−Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチ
ル−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−１６−チア−３，６，１３，１８−
テトラアザビシクロ［１３．２．１］オクタデカ−１（１７），１５（１８）−ジエン−
１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−アミノ−３−メチルブタンチオエートベン
ゼンスルホン酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物もしくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）
−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｓ
）−２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物も
しくは立体異性体；
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）
−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）（Ｒ
）−２−アミノプロパンチオエートシュウ酸塩または薬学的に許容されるその溶媒和物も
しくは立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）
−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）２−
（ジメチルアミノ）エタンチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしく
は立体異性体、
Ｓ−（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル−
２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２）
−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）ピリ
ジン−３−カルボチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異
性体、および
５−（（（Ｅ）−４−（（７Ｓ，１０Ｓ，Ｚ）−７−イソプロピル−４，４−ジメチル
−２，５，８，１２−テトラオキソ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザ−１（４，２
）−チアゾールアシクロテトラデカファン−１０−イル）ブタ−３−エン−１−イル）チ
オ）−５−オキソペンタン酸または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは立体異
性体
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）で表される、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩
、溶媒和物もしくは立体異性体：

［式中、
Ｌ、ＱおよびＹは、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ、Ｎ、またはＣＲ_２６であり、
Ｒ_２６は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ
_１０ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである（ここで、前記Ｃ_１〜
Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ア
リールおよびヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、
Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、
−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＲ_２０、−ＮＲ_２０Ｒ_２２、−ＮＣ
ＯＲ_２０Ｒ_２２および−ＣＯＮＲ_２０Ｒ_２２からなる群から選択される１つ以上で任意に
置換されている）］。
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_３およびＲ_４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_３およびＲ_４が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_５およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_５およびＲ_６が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_７およびＲ_８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはＣ_３〜Ｃ_１
_０シクロアルキルであるか、またはＲ_７およびＲ_８が一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロ
アルキルを形成しており、
Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであ
り、
Ｒ_１２が、Ｄ−バリン、Ｌ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｌ−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
グリシン、ニコチン酸またはコハク酸である、
請求項１１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体
とを含む、医薬組成物。
１種以上の抗がん剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記１種以上の抗がん剤が、シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メト
トレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビン
ブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレ
ドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズ
マブ、イマチニブ、レチノイン酸、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリド
マイド、レナリドミド、ＣＤＫ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、およびＨＤＡＣ阻害剤か
らなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
ＨＤＡＣ酵素により媒介される疾患を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物
の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
前記疾患が、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患および中枢神経系の
疾患からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。