JP2021173756A - 血液を検査するための方法、装置、システム、およびコンピュータプログラム製品 - Google Patents

Abstract

【課題】コンピュータによって実施される、被験者の血液を検査する方法を提供する。【解決手段】この方法は、血液のための複数の血液学的パラメータを取得することと、血液学的パラメータの信頼性検査を行うことと、信頼性検査の結果に従ってパラメータに基づいて被験者の感染性反応について判定された可能性の指標を出力することを備える。【選択図】図６

Description

本発明は、コンピュータにより実施される血液を検査するための方法、診断支援装置、血球計数装置システム、およびコンピュータプログラム製品に関する。

全身性炎症反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome；ＳＩＲＳ）とは、被験者が、感染性または非感染性の外傷のために全身に重篤な炎症反応を呈している状態である。

感染性炎症反応を伴うＳＩＲＳとしては、敗血症が挙げられる。敗血症は、初期の段階で適切な治療を受けない場合、重篤な敗血症、敗血症性ショック、および多臓器機能障害（ＭＯＤ）へと症状が進行し、最終的には死に至る可能性がある。したがって、被験者がＳＩＲＳであると診断された場合に、その反応が感染性炎症反応であるかまたは非感染性炎症反応であるかを早期に判別すること、特に被験者が細菌性の感染症またはウィルス性の感染症であるかを早期に診断することは、その被験者に行われる治療に大きな影響を与える。さらに、炎症反応が感染性反応であるか非感染性反応であるかを判別することは、ＳＩＲＳではない被験者に行われる治療に大きな影響を与えることもある。

欧州特許第２３０２３７８号明細書

特許文献１は、被験者の炎症反応が感染性炎症反応か否か、特に細菌またはウィルスによって引き起こされる感染性炎症反応か否かの判別を支援するために、測定されるいくつかの血液学的パラメータに基づいて、例えば、指数（ＩＣＩＳ：Intensive Care Infection Score（集中治療感染スコア））の形式で、診断支援情報を判定する血球計数装置および診断支援方法を述べている。細菌性またはウィルス性の感染は、即刻かつ適切に治療されなければ、敗血症等のような命にかかわる重篤な状態にまで急速に進行することがある。医療の専門家は、炎症が、細菌性またはウィルス性の感染によって引き起こされているかを判別して、敗血症の診断を行うか、その他の場合はＳＩＲＳの診断を行うかを試みるであろう。

特許文献１の方法論では、測定された血液学的パラメータに基づいてＩＣＩＳ指数を決定し、そのＩＣＩＳ指数を診断支援情報として出力する。しかし、ＩＣＩＳ指数は、決定されたＩＣＩＳ指数の信頼性を技術的に査定することなく出力されるので、不適切なＩＣＩＳ指数値を出力する可能性があるとともに敗血症等の感染性反応の確度の査定が信頼性のないものになる可能性がある。

この背景に対して、本発明の目的はこれらの制約を解決することである。

本発明の課題は、特許請求の範囲に定められるような主題によって解決される。

本発明による、コンピュータによって実施される、被験者の血液を検査する方法は、前記血液のための複数の血液学的パラメータを取得することと、前記血液学的パラメータのうちの少なくとも１つの信頼性検査を行うことと、前記信頼性検査の結果に従って前記パラメータのうちの少なくとも１つに基づいて前記被験者の感染性反応について判定された可能性の指標を出力することとを備える。

本発明による診断支援装置は、血液のための複数の血液学的パラメータを取得することと、前記血液学的パラメータのうちの少なくとも１つの信頼性検査を行うことと、前記信頼性検査の結果に従って前記パラメータのうちの少なくとも１つに基づいて被験者の感染性反応について判定された可能性の指標を出力することと、を行うように構成された制御部を備える。

本発明による血球計数装置システムは、上述の診断支援装置および血液検出装置を備える。

本発明によるコンピュータプログラム製品は、上述の方法の動作を汎用コンピュータに行わせることが可能な指示を記憶したコンピュータ読み取り可能な媒体を備える。

第１、第２、第３、および第４の態様による解決手段は、有効で信頼性のある数値パラメータ値のみが、被験者の感染性反応の可能性を判別するために用いられることを保証する。

実施形態に係る血球計数装置システムの模式的な構成を示す正面図である。 実施形態に係る血球計数装置システムの検出装置の構成を示すブロック図である。 実施形態に係る検出装置の検出部の構成を示す模式的な平面図である。 実施形態に係る血球計数装置システムの第１の診断支援装置の構成を示すブロック図である。 実施形態に係る血球計数装置システムの第２の診断支援装置の構成を示すブロック図である。 実施形態に係る血球計数装置システムの第２の診断支援装置によって行われる一連の処理を示すフローチャートである。 他の実施形態に係る血球計数装置システムの第２の診断支援装置によって行われる一連の処理を示すフローチャートである。 実施形態に係る血球計数装置システムの検出装置によって作成されるＲＥＴスキャッタグラムを示す図である。 実施形態に係る血球計数装置システムの検出装置によって作成されるＤＩＦＦスキャッタグラムを示す図である。 実施形態に係る血球計数装置システムの検出装置によって作成されるＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを示す図である。 血液試料の測定結果を示すための出力画面の一例を示す図である。 血液試料の測定結果を示すための出力画面の他の例を示す図である。 他の実施形態に係る血球計数装置システムの第１の診断支援装置によって行われる一連の処理を示すフローチャートである。 他の実施形態に係る血球計数装置システムの第１の診断支援装置によって行われる一連の処理を示すフローチャートである。 信頼性検査を説明するためのＤＩＦＦスキャッタグラムの例を示す図である。 信頼性検査を説明するためのＤＩＦＦスキャッタグラムの例を示す図である。 信頼性検査を説明するためのＲＥＴスキャッタグラムの例を示す図である。 信頼性検査を説明するためのＲＥＴスキャッタグラムの例を示す図である。

以下、本発明の一実施形態に係る診断支援装置、診断支援方法、およびコンピュータプログラムを、図面を参照して具体的に説明する。以下の実施形態は、特許請求の範囲によって定められる発明を制限することを意図するものではなく、実施形態で述べる特徴の組み合わせのすべてが、必ずしも解決策に対する必須事項ではないことは言うまでもない。

図１は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システムの模式的な構成を示す正面図である。図１に示すように、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１は、血液検出装置２、第１の診断支援装置３、および第２の診断支援装置３’を備える。血液検出装置２は、例えば、炎症反応を呈する被験者の血液中の血球を検出する装置である。第１の診断支援装置３および第２の診断支援装置３’は、炎症反応が感染によって引き起こされているか否かの判別を支援する。第１の診断支援装置３は、情報処理装置（ＩＰＵ）と称されうるコンピュータであってもよく、このコンピュータは血液検出装置２から検出データを受け取り、この検出データを分析する。第２の診断支援装置３’は、作業領域マネージャー（ＷＡＭ）と称されうるコンピュータであり、このコンピュータは、外部機器（臨床検査情報システム（ＬＩＳ））から被験者のＩＣＩＳ指数値を算出するための測定指令を受け取り、この測定指令を第１の診断支援装置３に送信する。

第１の診断支援装置３は、被験者の測定指令を検出装置２に送り、検出装置２によって行われる検出の結果を含むデータを受け取り、分析処理を行う。血球計数装置システム１は、例えば、病院や血液学研究所等の医療機関に設置される。検出装置２と第１の診断支援装置３とは、互いにデータ通信が可能なように送信ケーブル３ａを介して接続可能である。同様に、第１の診断支援装置３と第２の診断支援装置３’とは、互いにデータ通信が可能なように送信ケーブル３ａ’を介して接続可能である。なお、検出装置２と第１の診断支援装置３との接続および／または第１の診断支援装置３と第２の診断支援装置３’との接続は、それぞれ送信ケーブル３ａおよび３ａ’によって形成される直接有線接続に限定されない。例えば、電話回線を使用した専用回線、ＬＡＮ、またはインターネットなどの通信ネットワーク等の無線接続によって接続されてもよい。

検出装置（または血液分析装置）２の前面の右下には、被験者の血液を収容した採血管をセットすることが可能な採血管セット部２ａが設けられている。操作者が、採血管セット部２ａ近傍に設けられた押ボタンスイッチ２ｂを押すと、採血管セット部２ａは操作者に向けて移動し、それによって操作者は採血管をその上にセットできる。操作者が、採血管をセットした後、再度押ボタンスイッチ２ｂを押すと、採血管セット部２ａは検出装置２に向けて移動し、検出装置２に収納される。しかし、検出装置２は採血管を手動でセットするものに限定されない。代わりに、採血管が試料ラックに集められて、搬送バンドまたは搬送コンベヤによって検出装置２まで動かされて、そこで個々の採血管が検出装置２にセットされてもよい。

図２は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１の検出装置２の構成を示すブロック図である。図２を参照すると、検出装置２は、試料供給部４、検出部５、制御部８、および通信部９を備える。試料供給部４は、チャンバ、複数のソレノイドバルブ、ダイアフラムポンプ等からなる試料調製装置４ａを含む流体ユニットである。試料調製装置４ａは、被験者の血液を試薬と混合することによって検出試料を調製する。試料供給部４は、試料調製装置４ａによって調製された検出試料を検出部５に供給する。制御部８は、検出装置２の各構成要素の動作を制御する。通信部９は、例えば、ＲＳ−２３２Ｃインターフェース、ＵＳＢインターフェース、またはＥｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インターフェースであってよく、データを診断支援装置３に送信／診断支援装置３から受信する。

図３は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１の検出部５の構成を模式的に示す概略平面図である。図３を参照すると、検出部５は光学式のフローサイトメータであり、半導体レーザによるフローサイトメトリー法で、血液中の白血球（ＷＢＣ）、網赤血球（ＲＥＴ）、成熟赤血球（ＲＢＣ）、および血小板（ＰＬＴ）を検出する。「赤血球」という用語は、分類上「網赤血球（ＲＥＴ）」および「成熟赤血球（ＲＢＣ）」を含むものとしてここでは用いられる。検出部５は、検出試料の液流を形成するためのフローセル５１を含む。フローセル５１は、石英、ガラス、合成樹脂等の半透明の材料によって管状に形成されている。フローセル５１は、検出試料およびシース液が流れる流路を有する。検出部５は、フローセル５１へ向けてレーザ光を出力するように配置された半導体レーザ光源５２を含む。半導体レーザ光源５２とフローセル５１との間には、複数のレンズからなる照明レンズ系５３が設けられる。照明レンズ系５３は、半導体レーザ光源５２から出力される平行ビームを集光し、ビームスポットを形成する。光軸は、半導体レーザ光源５２からフローセル５１を通り直線状に延びる。フォトダイオード５４は、照明レンズ系５３からフローセル５１の反対側に位置するように光軸上に設けられる。ビームストッパ５４ａは半導体レーザ光源５２から直接到来する光を遮光するように設けられる。

フローセル５１に検出試料が通流すると、レーザ光に基づいて散乱光および蛍光が生じる。散乱光および蛍光のうち、レーザ光の照射（すなわち、前方）方向の光はフォトダイオード５４によって光電変換される。半導体レーザ光源５２から直線状に延びる光軸に沿って進行する光のうち、半導体レーザ光源５２から直接到来する光は、ビームストッパ５４ａによって遮光される。フォトダイオード５４に入射するのは、実質的にこの光軸方向に沿って進行する散乱光（以下、前方散乱光と称する）のみである。フローセル５１を流れる検出試料から発せられる前方散乱光は、フォトダイオード５４によって電気信号に光電変換される。光電変換された各電気信号（以下、前方散乱光信号と称する）はアンプ５４ｂによって増幅され、制御部８に出力される。前方散乱光信号の強度は、血球の大きさを示す。

側方集光レンズ５５は、フローセル５１の側方に設けられ、半導体レーザ光源５２からフォトダイオード５４へ直線状に延びる光軸に対して交差する光軸方向に位置する。側方集光レンズ５５は、フローセル５１を通流する検出試料にレーザ光が放出されるときに発生する側方光（すなわち、半導体レーザ光源５２からフォトダイオード５４まで直線状に延びる光軸に交差する光軸方向に出力される光）を集光する。側方集光レンズ５５より下流側にダイクロイックミラー５６が設けられる。側方集光レンズ５５で集光した光は、ダイクロイックミラー５６によって散乱光成分と蛍光成分とに分けられる。ダイクロイックミラー５６で反射する光が進む光軸方向（すなわち、側方集光レンズ５５およびダイクロイックミラー５６を通る光軸に交差する光軸方向）に、側方散乱光を受光するためのフォトダイオード５７が設けられる。側方集光レンズ５５およびダイクロイックミラー５６を通る光軸上では、蛍光を受光するための光学フィルタ５８ａおよびフォトダイオード５８が設けられる。

ダイクロイックミラー５６で反射する光は側方散乱光であり、フォトダイオード５７によって電気信号に光電変換される。光電変換された各電気信号（以下、側方散乱光信号と称する）は、アンプ５７ａによって増幅され、制御部８に出力される。各側方散乱光信号は、血球の内部情報（核の大きさ等）を示す。ダイクロイックミラー５６を透過した光は蛍光であり、光学フィルタ５８ａによって波長選択された後、フォトダイオード５８によって電気信号に光電変換される。光電変換された各電気信号（以下、蛍光信号と称する）はアンプ５８ｂによって増幅され、制御部８に出力される。各蛍光信号は血球の染色度合いを示す。

図４は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１の第１の診断支援装置３の構成を示すブロック図である。図４に示すように、第１の診断支援装置３は、ＣＰＵ（中央演算装置）等を含むデータ処理部（制御部）３１、画像表示部３２、および入力部３３を少なくとも備える。データ処理部３１は、ＣＰＵ３１ａ、メモリ３１ｂ、ハードディスク３１ｃ、読出装置３１ｄ、入／出力インターフェース３１ｅ、画像出力インターフェース３１ｆ、通信インターフェース３１ｇ、および内部バス３１ｈを備える。データ処理部３１では、ＣＰＵ３１ａは、メモリ３１ｂ、ハードディスク３１ｃ、読出装置３１ｄ、入／出力インターフェース３１ｅ、画像出力インターフェース３１ｆ、および通信インターフェース３１ｇのそれぞれと、内部バス３１ｈを介して接続されている。

ＣＰＵ３１ａは、上述のハードウェア各部の動作を制御し、ハードディスク３１ｃに記憶されたコンピュータプログラム３４に従って、検出装置２から受信したデータを処理する。

メモリ３１ｂは、ＳＲＡＭ等の揮発性メモリまたはフラッシュメモリとして構成される。メモリ３１ｂには、ロードモジュールがコンピュータプログラム３４の実行時にロードされる。メモリ３１ｂは、コンピュータプログラム３４の実行時に発生する一時的なデータ等を記憶する。

ハードディスク３１ｃは、固定型の記憶装置等として構成され、第１の診断支援装置３に組み込まれる。コンピュータプログラム３４は、可搬型ディスクドライブである読出装置３１ｄによって、プログラムおよびデータ等の情報を記憶するＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、またはＵＳＢフラッシュドライブ等の可搬型記憶媒体３５からダウンロードされる。その後、コンピュータプログラム３４は、ハードディスク３１ｃに記憶される。コンピュータプログラム３４は、ハードディスク３１ｃからメモリ３１ｂにロードされて実行される。なお、コンピュータプログラム３４は、外部のコンピュータから通信インターフェース３１ｇを介してダウンロードされるコンピュータプログラムでもよい。

入／出力インターフェース３１ｅは、キーボードまたはタブレット等として構成される入力部３３に接続される。画像出力インターフェース３１ｆは、ＣＲＴモニタまたはＬＣＤ等であってよい画像表示部３２に接続される。あるいは、入力部３３および画像表示部３２は、タッチ式のモニタ等の単一の装置に含まれていてもよい。

通信インターフェース３１ｇは、内部バス３１ｈに接続され、インターネット、ＬＡＮ、およびＷＡＮ等の外部ネットワークに接続されることによって第２の診断支援装置３’（後述する）または検出装置２等の外部のコンピュータとデータ送信／受信を行う。例えば、上述のハードディスク３１ｃは、第１の診断支援装置３に組み込まれたものに限らず、通信インターフェース３１ｇを介して第１の診断支援装置３に接続された外部の記憶装置等の外部の記憶媒体であってもよい。

図５は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１の第２の診断支援装置３’の構成を示すブロック図である。第２の診断支援装置３’は、上述の第１の診断支援装置３と同じハードウェア構成を有してもよく、そのため詳細な説明は省略する。図５に示すように、通信インターフェース３１ｇ’は、第１の診断支援装置３とデータの送信／受信を行う。加えて、ハードディスク３１ｃ’は、ＩＣＩＳ指数を示すメッセージを記憶してもよい。このメッセージは、さらに、被験者の感染性反応について判定された可能性の指標（ＩＣＩＳ指数）の出力支援を行うための診断支援情報として、被験者には感染性反応があるまたはその可能性が高いことを示す指標、および被験者には非感染性反応があるまたはその可能性が高いことを示すメッセージを含んでいる。ハードディスク３１ｃ’は、また、被験者の反応が感染性反応であるか非感染性反応であるかを判定する複数の血液学的パラメータをスコア化するのに用いられる、複数の血液学的パラメータのうちの１以上のためのスコア閾値（後述する）、および信頼性検査（後述する）のための閾値を記憶していてもよい。

以下、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１の動作を説明する。まず、検出装置２の試料供給部４は、採血管セット部２ａにセットされた採血管から血液を吸引し、測定指令に従って吸引した血液を一定分量毎に複数に分けて、所定の専用試薬をその一定分量に加えて、例えば、ＲＥＴ検出試料、ＤＩＦＦ検出試料、およびＷＢＣ／ＢＡＳＯ検出試料を調製する。なお、ＲＥＴ検出試料は、血液を希釈処理して、さらに網赤血球を検出するための専用試薬を用いて染色処理することによって調製される。ＤＩＦＦ検出試料は、血液を希釈処理し、赤血球を溶血するための専用試薬を用いて溶血処理し、さらに白血球を多数の亜群に分類するための専用試薬を用いて染色処理することによって調製される。ＷＢＣ／ＢＡＳＯ検出試料は、血液を希釈処理し、さらに赤血球を溶血するための専用試薬を用いて溶血処理することによって調製される。試料供給部４は、検出部５のフローセル５１に調製した検出試料を供給する。

図６は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１の第２の診断支援装置３’のデータ処理部３１’のＣＰＵ３１ａ’によって行われる一連の処理を示すフローチャートである。図６に示すように、ＣＰＵ３１ａ’はまず被験者の血液のための複数の血液学的パラメータ、例えば、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴを取得する（Ｓ３１）。これは以下の通り行われうる。

検出試料がフローセル５１に供給されると、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、検出装置２の検出部５によって出力される前方散乱光信号、側方散乱光信号、および蛍光信号のデータを通信インターフェース３１ｇを介して受信し、そのデータをメモリ３１ｂに記憶する。ＣＰＵ３１ａは、検出部５によって検出されメモリ３１ｂに記憶された前方散乱光信号、側方散乱光信号、および蛍光信号のデータに基づいて複数のスキャッタグラムを作成する。ＣＰＵ３１ａによって作成される複数のスキャッタグラムは、例えば、Ｙ軸に検出部５によって出力された前方散乱光信号の強度を示し、Ｘ軸に検出部５によって出力された蛍光信号の強度を示すＲＥＴスキャッタグラム（図８参照）と、Ｙ軸に検出部５によって出力された蛍光信号の強度を示し、Ｘ軸に検出部５によって出力された側方散乱光信号の強度を示すＤＩＦＦスキャッタグラム（図９参照）と、Ｙ軸に検出部５によって出力された前方散乱光信号の強度を示し、Ｘ軸に検出部５によって出力された側方散乱光信号の強度を示すＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラム（図１０参照）を少なくとも含む。あるいは、各スキャッタグラムのＸ軸およびＹ軸は逆でもよい。

次に、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、検出結果としてのスキャッタグラムを用いて、被験者の血液のための複数の血液学的パラメータを判定する。このような血液学的パラメータとして、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴ（詳細は後述する）が例示される。

図８は本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１によって作成されるＲＥＴスキャッタグラムを示す。ＲＥＴスキャッタグラムに基づいて、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、網赤血球ヘモグロビン等量（ＲＥＴ−Ｈｅ）、および網赤血球ヘモグロビン等量（ＲＥＴ−Ｈｅ）と成熟赤血球のヘモグロビン等量（ＲＢＣ−Ｈｅ）との差（Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ）を算出する。両者は以下のように取得された血液学的パラメータである。図８に示すように、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、ＲＥＴスキャッタグラムを用いて３つの領域、成熟赤血球（ＲＢＣ）領域６０、血小板（ＰＬＴ）領域６１、および網赤血球（ＲＥＴ）領域６２を識別する。ＲＥＴスキャッタグラムに基づいて、ＣＰＵ３１ａは、成熟赤血球領域６０（ＲＢＣ）に含まれるすべての細胞の前方散乱光強度中央値であるＲＢＣ−Ｈｅ、および網赤血球領域６２（ＲＥＴ）に含まれるすべての細胞の前方散乱光強度中央値であるＲＥＴ−Ｈｅを判定する。第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、網赤血球領域６２から、複数の血液学的パラメータの１つとして、網赤血球数（ＲＥＴ＃）を算出する。第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、さらに、血小板領域６１から、複数の血液学的パラメータの１つとして、血小板数（ＰＬＴ）を算出する。このような算出の例は特許文献１に示されている。

次に、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａはＤＩＦＦスキャッタグラムおよびＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを用いて複数の血液学的パラメータの１つとして好中球数（ＮＥＵＴ＃）を算出する。なお、「顆粒球」という用語は、分類上「成熟顆粒球」および「幼若顆粒球」の両方を含むものとしてここでは用いられる。「成熟顆粒球」は分類上、好中球（ＮＥＵＴ）、好酸球（ＥＯ）、および好塩基球（ＢＡＳＯ）を含む。

図９は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１による白血球分画測定で作成されるＤＩＦＦスキャッタグラムを示す。図１０は、本発明の実施形態に係る血球計数装置システム１によって作成されるＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを示す。図９に示すように、ＤＩＦＦスキャッタグラムでは、血球を、単球（ＭＯＮＯ）領域７１、リンパ球（ＬＹＭＰＨ）領域７２、好中球（ＮＥＵＴ）＋好塩基球（ＢＡＳＯ）領域７３、好酸球（ＥＯ）領域７４、幼若顆粒球（ＩＧ）領域７５、および高蛍光性リンパ球細胞（ＨＦＬＣ）領域７６の６つの領域に分類する。好中球（ＮＥＵＴ）の数と好塩基球（ＢＡＳＯ）の数との和は、ＤＩＦＦスキャッタグラムに基づいて、好中球（ＮＥＵＴ）＋好塩基球（ＢＡＳＯ）領域７３内の白血球の数を数えることによって算出できる。ここで、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、さらに好酸球領域７４から複数の血液学的パラメータの１つとして好酸球数（ＥＯ＃）を算出する。

複数の血液学的パラメータの１つとして、図９の領域７３に従って好中球（ＮＥＵＴ）の数と好塩基球（ＢＡＳＯ）の数との和から好中球数（ＮＥＵＴ＃）を算出するために、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを用いて好塩基球（ＢＡＳＯ）の数を判定する。図１０に示すように、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムでは、白血球を単球（ＭＯＮＯ）＋リンパ球（ＬＹＭＰＨ）＋好中球（ＮＥＵＴ）＋好酸球（ＥＯ）領域８１、および好塩基球（ＢＡＳＯ）領域８２の２つの領域に分類する。したがって、好塩基球（ＢＡＳＯ）領域８２内の好塩基球（ＢＡＳＯ）の数は、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムに基づいて、好塩基球（ＢＡＳＯ）領域８２内の白血球の数を数えることによって算出できる。複数の血液学的パラメータの１つとしての好中球数（ＮＥＵＴ＃）は、ＤＩＦＦスキャッタグラムに基づいて算出される好中球（ＮＥＵＴ）の数と好塩基球（ＢＡＳＯ）との数の和から、ＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムに基づいて算出される好塩基球（ＢＡＳＯ）の数を減算することによって得ることができる。

次に、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、ＤＩＦＦスキャッタグラムを用いて、複数の血液学的パラメータのうちの１つである、血液中の好中球の蛍光強度（ＮＥ−ＳＦＬ）を示す値を算出する。詳細には、図９における値（ＮＥ−ＳＦＬ）は、ＤＩＦＦスキャッタグラムに基づいて、好中球（ＮＥＵＴ）＋好塩基球（ＢＡＳＯ）領域７３（すなわち、好中球（ＮＥＵＴ）および好塩基球（ＢＡＳＯ））に含まれるすべての細胞の蛍光強度の中央値を算出することによって得ることができる。得られた値（ＮＥ−ＳＦＬ）は、好塩基球（ＢＡＳＯ）の蛍光強度の影響を含むが、好塩基球（ＢＡＳＯ）の数は少ないため、その影響は小さい。

次に、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、ＤＩＦＦスキャッタグラムを用いて、血液中の顆粒球についての複数の血液学的パラメータの１つである幼若顆粒球数（ＩＧ＃）を算出する。詳細には、幼若顆粒球数（ＩＧ＃）は、ＤＩＦＦスキャッタグラムに基づいて、幼若顆粒球（ＩＧ）領域７５内の細胞の数を数えることによって得ることができる。

次に、第１の診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、ＤＩＦＦスキャッタグラムを用いて、血液の複数の血液学的パラメータの１つである抗体合成リンパ球についての高蛍光性リンパ球細胞数（ＨＦＬＣ＃）を算出する。詳細には、高蛍光性リンパ球細胞数（ＨＦＬＣ＃）は、ＤＩＦＦスキャッタグラムに基づいて、高蛍光性リンパ球細胞（ＨＦＬＣ）領域７６内の細胞の数を数えることによって得ることができる。

当業者なら、複数の血液学的パラメータを得る上述の例は制限されるもではなく、他のスキャッタグラムおよび他の血液学的パラメータを判定してもよいことが理解できる。

図６に戻り、ステップＳ３１において、第２の診断支援装置３’は、（上述のような）判定された血液学的パラメータを通信インターフェース３１ｇ’を介して受信することによって、複数の血液学的パラメータ、例えば、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴを、第１の診断支援装置３から取得する。

そして、図６のステップＳ３２により、第２の診断支援装置３’のＣＰＵ３１ａ’は、ステップ３１で取得した血液学的パラメータの少なくとも１つに関して信頼性検査を行う。

特に、信頼性検査は、ＮＥ−ＳＦＬおよびＮＥＵＴ＃等の白血球分画測定から得られる血液学的パラメータに関して行ってもよい。加えて、信頼性検査は、ＮＥＵＴ＃等の白血球数および／またはＲＥＴ＃等の赤血球数のための血液学的パラメータに関して行ってもよい。

信頼性検査は、血液学的パラメータのうちの少なくとも１つを、閾値、または下側閾値および上側閾値と比較することによって行ってもよい。すなわち、信頼性検査は、信頼性検査のために使用される各血液学的パラメータの値を、対応する閾値、または対応する下側閾値および上側閾値と比較することによって行ってもよい。閾値（複数可）はあらかじめ定められ、血液学的パラメータがＩＣＩＳ指数値に関する品質要件を満たす妥当なまたは信頼性のある値を確実に有するように、設定される。換言すると、閾値（複数可）は、ＩＣＩＳ指数値の誤った判定に導くような信頼性のない値を排除するよう設定される。

次に、ステップＳ３３において、第２の診断支援装置３’のＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータのうちの少なくとも１つに関して信頼性検査にパスしたか否かを判定する。すなわち、取得された少なくとも１つの血液学的パラメータが所定の閾値より大きいか、または下側閾値および上側閾値として定められた特定のパラメータ範囲内にあるか否かを判定する。

信頼性検査にパスすると（ステップＳ３３でＹｅｓ）、第２の診断支援装置３’のＣＰＵ３１ａ’は、続くステップＳ３４で感染性反応である可能性を示すＩＣＩＳ指数値、特に細菌性の感染（詳細は後述する）である確度を示すＩＣＩＳ指数値を決定する。一方、信頼性検査にパスしない場合（ステップＳ３３でＮｏ）、ＣＰＵ３１ａ’は、続くステップＳ３６で、判定された可能性（ＩＣＩＳ指数）の表示は出力されないが対応するエラーコードまたはエラーメッセージ（詳細は後述する）を出力する。加えて、信頼性検査にパスしない場合（ステップＳ３３でＮｏ）、ＣＰＵ３１ａ’は、信頼性検査を不合格にする少なくとも１つの血液学的パラメータの測定結果を出力してもよい（図１２についての後述を参照）。

信頼性検査にパスすると、ＣＰＵ３１ａ’は、取得した血液学的パラメータに基づいて、感染性反応の可能性と関連がある、特に、細菌性の感染の確度と関連があるＩＣＩＳ指数値を判定して（ステップＳ３４）、ステップＳ３５で出力診断支援情報としてＩＣＩＳ指数値を出力する。

特に、ＩＣＩＳ指数値の算出に関して、ＣＰＵ３１ａ’は、ステップＳ３１で取得した血液学的パラメータ（Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＮＥＵＴ＃、ＥＯ＃、ＰＬＴ、ＮＥ−ＳＦＬ、ＩＧ＃、ＨＦＬＣ＃）に関してＩＣＩＳポイントを設定して、設定したＩＣＩＳポイントを合計することによってＩＣＩＳ指数値を算出してもよい。これは、以下のようにパラメータ特定ＩＣＩＳルールを実施することによって行われうる。

ａ）ＨＦＬＣ＃に関するＩＣＩＳルール
ここでは、ＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータＨＦＬＣ＃に関して以下のルールに基づいてＩＣＩＳポイントを決定する。

第１のＩＣＩＳルールは特定のスコア閾値Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３を適用する。閾値Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３の実際の数値は、血液試料と、検出装置２の構成および精度等に依存することは当業者ならわかる。このように、判定された高蛍光性リンパ球数ＨＦＬＣ＃に従って、対応する第１のＩＣＩＳポイント０、１、２、または４が設定される。

ｂ）ＩＧ＃およびＥＯ＃に関するＩＣＩＳルール
ここでは、ＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータＩＧ＃およびＥＯ＃に関して以下のルールに基づいてＩＣＩＳポイントを決定する。

第２のＩＣＩＳルールは特定のスコア閾値Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、およびＭ７を適用する。閾値Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、およびＭ７の実際の数値は、血液試料と、検出装置２の構成および精度等に依存することは当業者ならわかる。このように、判定された幼若顆粒球数ＩＧ＃および判定された好酸球数ＥＯ＃に従って、対応する第２のＩＣＩＳポイント０、１、２、または４が設定される。

ｃ）ＮＥ−ＳＦＬに関するＩＣＩＳルール
ここでは、ＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータＮＥ−ＳＦＬに関して以下のルールに基づいてＩＣＩＳポイントを決定する。

第３のＩＣＩＳルールは特定のスコア閾値Ｍ８、Ｍ９、およびＭ１０を適用する。閾値Ｍ８、Ｍ９、およびＭ１０の実際の数値は、血液試料と、検出装置２の構成および精度等に依存することは当業者ならわかる。このように、判定された中央蛍光値ＮＥ−ＳＦＬに従って、対応する第３のＩＣＩＳポイント０、１、２、または４が設定される。

ｄ）Ｄｅｌｔａ−ＨｅおよびＲＢＣ−Ｈｅに関するＩＣＩＳルール
ここでは、ＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータＤｅｌｔａ−ＨｅおよびＲＢＣ−Ｈｅに関して以下のルールに基づいてＩＣＩＳポイントを決定する。

第４のＩＣＩＳルールは特定のスコア閾値Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４を適用する。閾値Ｍ１１、Ｍ１２、Ｍ１３、およびＭ１４の実際の数値は、血液試料と、検出装置２の構成および精度等に依存することは当業者ならわかる。このように、判定されたＤｅｌｔａ−Ｈｅ値およびＲＢＣ−Ｈｅ値に従って、対応する第４のＩＣＩＳポイント０、１、２、または４が設定される。

ｅ）ＮＥＵＴ＃、ＥＯ＃、およびＰＬＴに関するＩＣＩＳルール
ここでは、ＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータＮＥＵＴ＃、ＥＯ＃、およびＰＬＴに関して以下のルールに基づいてＩＣＩＳポイントを決定する。ＩＣＩＳ指数に関して、全好中球顆粒球数をＩＧ＃値およびＮＥＵＴ＃値の合わせたもの（「幼若および成熟顆粒球」）として理解してもよく、以下ではＮＥＵＴ＃と称する。

第５のＩＣＩＳルールは特定のスコア閾値Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ１９、およびＭ２０を適用する。閾値Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１７、Ｍ１８、Ｍ１９、およびＭ２０の実際の数値は、血液試料と、検出装置２の構成および精度等に依存することは当業者ならわかる。このように、判定されたＮＥＵＴ＃、ＥＯ＃、およびＰＬＴ値に従って、対応する第５のＩＣＩＳポイント０、１、２、または４が設定される。

説明の通り、ステップＳ３４でＩＣＩＳ指数値を算出するために、ステップＳ３１で得た血液学的パラメータを、ハードディスク３１ｃ’にあらかじめ記憶した各々のスコア閾値と比較する複数のＩＣＩＳルールを適用することによって、各々のスコア閾値を血液学的パラメータに関して設定する。特許文献１は、さらに、例えば、スコア閾値を決定するためにＲＯＣ曲線を用いたＲＯＣ（受診者動作特性）分析に基づいてこのようなスコア閾値をどのように決定できるかに関して詳細を述べているが、当業者なら、上記のスコア閾値の決定のために他の方法も等しく適用できることがわかる。

したがって、ＣＰＵ３１ａ’は、上述のようなＩＣＩＳルールに従って決定されるような各ＩＣＩＳポイントを合計することによってＩＣＩＳ指数値を算出できる。最小スコアは０ポイントであり、炎症反応が感染によって引き起こされた可能性は非常に低いということを示す。最大スコアは２０ポイントである。当業者なら、特許文献１で説明されているように、スコアが２０ポイントに近いほど、炎症反応が細菌性の感染などの感染によって引き起こされた可能性が高くなることが理解できる。ＩＣＩＳ指数の決定は上述の例に限定されない。特に、当業者なら、より多数のまたはより少数の血液学的パラメータまたは他のＩＣＩＳルールに基づいてＩＣＩＳ指数の決定が行われうることが理解できる。

さらなる実施形態によれば、第２の診断支援装置３’のＣＰＵ３１ａ’は、ステップＳ３４で算出された指数（ＩＣＩＳ）に基づいて、被験者の炎症反応が感染性反応であるか非感染性反応であるかなどの感染性反応の種類、例えば、感染性炎症反応であるか非感染性炎症反応であるか、または細菌性の感染性反応であるか非細菌性の感染性反応であるかを判別してもよい。そして、出力診断支援情報がＩＣＩＳ指数および感染性反応の種類の両方を含んでもよい。

さらなる実施形態において、ＣＰＵ３１ａ’は、指数（ＩＣＩＳ）に基づいて、被験者の反応が感染性反応であるか非感染性炎症反応であるかを判別してもよい。特に、ＣＰＵ３１ａ’は、指数（ＩＣＩＳ）が、ハードディスク３１ｃに記憶された判定閾値以上であるならば、被験者の反応が感染性反応であるまたはその可能性が高いと判別し、指数（ＩＣＩＳ）が判定閾値未満ならば被験者の反応は非感染性反応であるまたはその可能性が高いと判定してもよい。

ここで、第２の診断支援装置３’のＣＰＵ３１ａ’が行う診断支援情報の出力処理に説明を戻す（図６参照）。ステップＳ３３の信頼性検査にパスすると、ＣＰＵ３１ａ’は診断支援情報を、画像出力インターフェース３１ｆ’を介して画像表示部３２’に出力し、通信インターフェース３１ｇ’を介して他のコンピュータまたはプリンタ等に出力する（ステップＳ３５）。詳細には、診断支援情報は、ステップＳ３４で算出した特定のＩＣＩＳ指数値を含んでおり、さらに判定された感染性反応の種類を含んでいてもよい。

さらに、信頼性検査にパスしない場合、 第２の診断支援装置３’のＣＰＵ３１ａ’はハードディスク３１ｃ’からエラーコードまたはエラーメッセージを読み出し、そのエラーコードまたはエラーメッセージを画像出力インターフェース３１ｆ’を介して画像表示部３２’に出力し、通信インターフェース３１ｇ’介して他のコンピュータまたはプリンタ等に出力する（ステップＳ３６）。

上記実施形態は、血液学的パラメータ、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴの例について説明したが、ＩＣＩＳ指数値は、より多数のまたはより少数の血液学的パラメータに基づいて決定されてもよいこと、特に、上述の血液学的パラメータのすべてをＩＣＩＳ指数値のために使用する必要はないことを当業者なら理解できる。例えば、上記の実施形態において、ＲＥＴ＃は信頼性検査のために用いられる一方、ＩＣＩＳ指数値を決定するためには要求されなくてもよい。

図７は本発明の他の実施形態に係る血球計数装置システム１の第２の診断支援装置３’のデータ処理部３１’のＣＰＵ３１ａ’によって行われる一連の処理を示すフローチャートである。ここでは、図６の処理の流れとは異なり、信頼性検査は、ステップＳ３１で得た血液学的パラメータのサブセットに関してのみ、ステップＳ３２ａにおいて行われる。例えば、図６に関して上述したように、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴの９つの血液学的パラメータからなるセットがステップＳ３１で取得されても、信頼性検査Ｓ３２ａは、血液学的パラメータセット内のすべてに対して行われる必要はないが、限られたサブセットでのみ、例えば、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃の３つのパラメータに関して行うことができる。信頼性検査が取得されたすべての血液学的パラメータに関して要求されないので、これにより、血液試料のＩＣＩＳ指数のための信頼性検査を行う効率が高められることを当業者なら理解できる。

さらに詳細には、図７のステップＳ３２ａによれば、第２の診断支援装置３’のデータ処理部３１’のＣＰＵ３１ａ’は、血液学的パラメータのサブセットを取得し、そのサブセットに関して信頼性検査を行う。上述のように、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴなど複数の血液学的パラメータを取得する場合、血液学的パラメータのサブセットとは限られた数の血液学的パラメータを意味する。非限定的な本例において、このサブセットはＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃の３つのパラメータに対応してもよい。

ここで、信頼性は、診断支援情報（ＩＣＩＳ指数）を出力するためには、好ましくは、血液学的パラメータのサブセット全体に関してパスする必要がある。換言すると、信頼性検査が、例えば、血液学的パラメータのサブセット全体のうちの１つまたは２つの血液学的パラメータでのみの成功（パス）し、サブセット全体の少なくとも他の１つの血液学的パラメータに関して不合格ならば、ステップ３３ａの信頼性検査は不合格である（パスしない）。

取得した血液学的パラメータの限定的なサブセットに関してのみ信頼性検査を行うことができる根本的な理由は、信頼性を判定する際に血液学的パラメータ間に関係性があると本発明者が観測したこと基づいている。特に、作成されたスキャッタグラムを考察すると、ＮＥＵＴ＃について信頼性のある値が、例えば、他の血液学的パラメータが信頼性を持つとの判定に至らせることにも関係していることおよびその逆もあることがわかった。

図１５Ａおよび図１５Ｂはこの関係の例を示している。特に、図１５Ａのスキャッタグラムによれば、ＮＥ−ＳＦＬ（図９についての上述を参照）の中央値を判別することは容易である。というのは、この判別を可能にする明確に定められた集団があるからである。しかし、図１５Ｂは、非常に少数の場合を示しており、好中球集団の中央は実際の中央ではないと思われ、スキャッタグラムのドット間の変動の係数が大きいため、ＮＥＵＴ＃が非常に小さい場合、ＮＥ−ＳＦＬは信頼性がない。

当業者なら、ＮＥ−ＳＦＬに関する信頼性検査の不合格が、スキャッタグラムから導出される他の血液学的パラメータに関して影響を与えることを理解できる。例えば、ＩＧ＃分類またはＨＦＬＣ＃の信頼性（図９と比較）は、一般に、感度パラメータであり蛍光測定値を反映するＮＥ−ＳＦＬを通して検査されるであろう。

Ｄｅｌｔａ−ＨｅまたはＲＢＣ−Ｈｅの信頼性は、ＲＥＴ＃を通して検査されるであろう。というのは、これらのパラメータは同じＲＥＴスキャッタグラムから得られ、ＲＥＴ＃はＤｅｌｔａ−ＨｅおよびＲＢＣ−Ｈｅの算出に影響を与えるためである。ＲＥＴ細胞の数が閾値より小さい場合、十分な細胞があるとはいえないとともに、Ｙ軸上のＲＥＴ集団の信頼性がある中央を判別することができず、その結果、信頼性のないＲＥＴ−Ｈｅとともに信頼性のないＤｅｌｔａ−Ｈｅが得られる。ここで、図１６Ａおよび図１６Ｂは、ＲＥＴスキャッタグラムについてこの関係の例を示す。ここでは、図１６Ａは明確なＲＥＴ集団がある例を示す。一方、図１６Ｂは、（ほとんど）ＲＥＴ＃がないため、ＲＥＴ−Ｈｅは信頼性がなくなる例を示す。この非信頼性はまた、血液学的パラメータＤｅｌｔａ−Ｈｅ（ＲＥＴ−Ｈｅ−ＲＢＣ−Ｈｅ）にも関係する。すなわち、ＲＥＴ−Ｈｅに信頼性がない場合、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅも信頼性がないと考えられ、そのため、ＩＣＩＳ指数算出について考慮されない。

図７のステップＳ３２ａでは、サブセットの各パラメータは、対応する閾値、または下側閾値および上側閾値と比較されてもよい。上述の制限されない例において、ＣＰＵ３１ａ’は、ＲＥＴ＃値が、例えば最小ＲＥＴ集団を反映する値の閾値より大きいかを調べて、ＲＥＴ集団の信頼性のある中心とともにＲＥＴ−Ｈｅ値を得るように構成される（詳細には、プログラムされる）。閾値は０．００４×１０^６／μＬ、０．００５×１０^６／μＬ、または０．００６×１０^６／μＬ等でありうる。当業者なら、このような閾値は、試料の大きさの違いまたは分析装置の設定の違いで異なるであろうことを理解する。

ＲＥＴ＃値がこの閾値より大きい場合、ＲＥＴ＃に関して信頼性検査にパスする（すなわち、ＲＥＴ＃は信頼のある値を有する）。そうでなく、ＲＥＴ＃値がこの閾値以下である場合、ＣＰＵ３１ａ’は、パラメータに特有のメッセージ（「ＩＣＩＳ＿ＲＥＴ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥ」）を、ＲＥＴについて信頼性検査が不合格であり、ＩＣＩＳスコアの算出ができないことを示すコードまたはフラグとして作成する。

さらに、ＣＰＵ３１ａ’は、ＮＥ−ＳＦＬが下側閾値と上側閾値との間の蛍光強度を有するか否かを検査するよう構成される（詳細にはプログラムされる）。蛍光強度が、下側閾値と上側閾値との間に定められる範囲内にあれば、ＮＥ−ＳＦＬに関する信頼性検査にパスする（すなわち、ＮＥ−ＳＦＬは信頼のある値を有する）。そうでなく、ＮＥ−ＳＦＬ値がこの下側閾値以下であるかこの上側閾値以上であれば、ＣＰＵ３１ａ’は、パラメータに特有のメッセージ（「ＩＣＩＳ＿ＮＥ＿ＳＦＬ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥ」）を、ＮＥ−ＳＦＬについて信頼性検査が不合格であり、ＩＣＩＳスコアの算出ができないことを示すコードまたはフラグとして作成する。

さらに、ＣＰＵ３１ａ’は、ＮＥＵＴ＃値が閾値より大きいか否かを調べるよう構成される（詳細にはプログラムされる）。このような閾値は、信頼性のあるＮＥ−ＳＦＬ（対応するスキャッタグラム内のＮＥＵＴ領域の蛍光強度）を得るのに必要とされる最小のＮＥＵＴ集団を反映する。ＮＥＵＴ＃値がこの閾値より大きい場合、ＮＥＵＴ＃に関する信頼性検査にパスする（すなわち、ＮＥＵＴ＃は信頼のある値を有する）。そうでなく、ＮＥＵＴ＃値がこの閾値以下であれば、ＣＰＵ３１ａ’は、パラメータに特有のメッセージ（「ＩＣＩＳ＿ＮＥＵＴ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥ」）を、ＮＥＵＴ＃についての信頼性検査が不合格であり、ＩＣＩＳスコアの算出ができないこと示すコードまたはフラグとして作成する。閾値は、０．４×１０^３／μＬ、０．５×１０^３／μＬ、または０．６×１０^３／μＬ等でありうる。当業者なら、このような閾値は、試料の大きさの違いまたは分析装置の設定の違いで異なるであろうことを理解する。

この信頼性検査に基づいて、ＣＰＵ３１ａ’は、ステップＳ３３ａにおいて、信頼性検査がサブセットのすべてのパラメータに関してパスしたか、すなわち、上述の例のＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃の３つの血液学的パラメータのすべてに関してパスしたかを判定する。

信頼性検査が、サブセットのすべてのパラメータに関してパスしたら（ステップＳ３３ａでＹｅｓ）、ＣＰＵ３１ａ’は、（図６での説明のような）ステップＳ３４のＩＣＩＳ指数算出および図６で上述した残りのステップを続ける。

そうでなく、信頼性検査が、サブセットの１つまたは複数のパラメータでパスしない場合（ステップＳ３３ａでＮｏ）、ＣＰＵ３１ａ’は、続くステップＳ３６で、サブセットのどのパラメータが図７で述べたような信頼性検査に不合格であったかを特定する、例えば、ＩＣＩＳ＿ＮＥＵＴ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥ、ＩＣＩＳ＿ＮＥ＿ＳＦＬ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥ、ＩＣＩＳ＿ＲＥＴ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥなどのエラーコード（フラグ）または出力メッセージを出力する。

図１１は、ＩＣＩＳ指数値を算出するための測定指令に従った血液試料の測定の結果を示すための出力画面１００の例を示し、この出力画面１００には、判定された血液学的パラメータが示されている。ここで、具体的な試料ＩＤ、優先度、採血日等が示された血液試料の血液学的パラメータの詳細な判定値が、例えば、ＮＥＵＴ＃、ＬＹＭＰＨ＃、ＭＯＮＯ＃等に関して、出力画面１００に示されている。加えて、ＩＣＩＳ指数値は、強調表示されたボックス１０１によって示され、本血液試料では１６という数値を示している。この値から、当業者なら、被験者の炎症反応は感染性反応である可能性が高いと理解できる。ＩＣＩＳ指数値が、信頼性検査にパスしたという事実の結果として出力されるので、技術的に信頼性のあるＩＣＩＳ指数値を提供できる。

図１２は、ＩＣＩＳ指数値を算出するための測定指令に従った血液試料の測定の結果を示すための出力画面１１０の他の例を示し、この出力画面１１０には、判定された血液学的パラメータが、例えば、ＮＥＵＴ＃＝０．３１×１０^３／μＬと示されている。ＮＥＵＴ＃についてのパラメータは、０．３１×１０^３／μＬとして取得されており、この値は、（上述のような）対応する閾値よりも小さいため、信頼性検査に不合格であり、ＩＣＩＳ指数値は決定されず（図１２の強調表示されたボックス１１１内に「ｎｏｔ ｍｅａｓｕｒａｂｌｅ」として示されており）、パラメータＮＥＵＴ＃はＩＣＩＳ指数について信頼性がない（「ＩＣＩＳ＿ＮＥＵＴ＿ＵＮＲＥＬＩＡＢＬＥ」）ということが示されている。すなわち、特定の数値がこの血液学的パラメータについて判定されたが、それでも、信頼性検査では、測定結果をＩＣＩＳの算出の目的のためには信頼性がないと識別し、そのため、ＩＣＩＳ指数値を出力しない。このように、エラーメッセージまたはエラーコードは、信頼性検査を不合格にする少なくとも１つの血液学的パラメータ（ここでは、ＮＥＵＴ集団に関する血液学的パラメータ）を示す情報を含む。なお、出力画面１１０では、ＩＣＩＳ指数値が表示されなくても、信頼性検査を不合格にする血液学的パラメータＮＥＵＴ＃の測定結果が表示される。これは、このようなＮＥＵＴ＃は正しく信頼性があると考えられるからである。すなわち、ＮＥＵＴ＃は、信頼性検査で定められた閾値よりも小さいためＩＣＩＳの算出には信頼性がないものの、このようなＮＥＵＴ＃は正しいため、ＮＥＵＴ＃が表示される。同様のことがＲＥＴ測定にも当てはまる。ＲＥＴ＃が存在しない場合、ＲＥＴ−ＨｅおよびＤｅｌｔａ−ＨｅはＩＣＩＳの算出には信頼性がないことになる。しかし、このようなＲＥＴ＃は正しいため、ＲＥＴ＃も出力画面に表示される。

エラーメッセージまたはエラーコードは、信頼性検査を不合格にする特定の血液学的パラメータを示してもよい。これにより、操作者はＩＣＩＳの算出の不履行の原因を把握できる。例えば、エラーメッセージまたはエラーコードが、信頼性検査を不合格にするパラメータとしてＮＥ−ＳＦＬを示すと、操作者は、蛍光検出器の感度が悪いか、染色試薬が劣化している可能性があると結論づけることができ、これによって適切なアクションをとることができる。

他の実施形態では、図６のステップＳ３３または図７のステップＳ３３ａの信頼性検査は他の条件に関しても行われてよい。

例えば、信頼性検査は、血液を測定する検出装置２の動作状況を反映する血液学的パラメータを検査することを含んでいてもよい。特に、血液学的パラメータＮＥ−ＳＦＬは、細胞からの蛍光を検出する感度を反映する。このように、この血液学的パラメータは、細胞を蛍光色素で染色するための検出装置２における試料調製装置または蛍光検出器の動作状態を示してもよい。

あるいはまたは加えて、信頼性検査は血液に混合される試薬の品質を反映するパラメータを検査することを含んでいてもよい。例えば、（図９の領域７３における蛍光作用を検出する感度パラメータである）血液学的パラメータＮＥ−ＳＦＬは細胞の染色度合いも反映してよい。このパラメータも染色試薬が劣化しているか否かを示してもよい。

あるいはまたは加えて、信頼性検査は、特定の血液学的パラメータを検査することを含んでもよく、この特定の血液学的パラメータとは、複数の血液学的パラメータのうちでこれとは別の血液学的パラメータの信頼性のある値を取得することに関係する値を有するものである。例えば、本発明者は、血液試料の最小ＮＥＵＴ集団が、信頼性のあるＮＥ−ＳＦＬを取得するのに必要であろうことを認識した。同様に、本発明者は、最小ＲＥＴ集団が、信頼性のあるＲＥＴ−ＨｅおよびＤｅｌｔａ−Ｈｅパラメータを取得するのに必要であろうことも認識した。これは、ＲＥＴ細胞の数が閾値より小さいと、十分なＲＥＴ細胞が存在せず、それとともに、Ｙ軸上のＲＥＴ集団の信頼性のある中央が判定できず、その結果、信頼性のないＲＥＴ−Ｈｅとともに信頼性のないＤｅｌｔａ−Ｈｅが得られるからである。血液学的パラメータ間のこのような本質的な依存性または関係によって、上述のサブセット等のように血液学的パラメータの縮小されたセットに関して信頼性試験を行うことが可能であり、これは信頼性試験の時間効率をさらに高める。

さらに、信頼性試験は、被験者の血液についての実際に取得された（測定された）血液学的パラメータに関して行われるだけでなく、使用される試薬および血球計数装置システム１の一般的な条件に関しても行われうる。そのため、使用される装置に関しての追加の一般的な信頼性試験を含んでいてもよい。このような一般的な信頼性試験の例として、（血液分析装置（検出装置２）からのメッセージのフォーマットが無効であることを示す）メッセージフォーマットエラー、吸引エラー、エラーフラグ、機能エラー、疑いのある試料、欠落している試験、および／または（血液分析装置（検出装置２）からの結果が、ＩＣＩＳスコアの算出について支援されていない血液検査用ユニットを含むことを示す）非支援のパラメータユニットのうちの１つ以上が挙げられる。

上述の一般的な各信頼性検査に対して、対応する個々のエラーコードが設けられてもよい。例えば、「ＩＣＩＳ＿Ｅｒｒｏｒ＿Ｒｅｓｕｌｔ」は、血液分析装置（検出装置２）の測定エラーを示し、ＩＣＩＳスコアの算出を不可とする結果エラーフラグを含む。

同様に、血液分析装置（検出装置２）からのエラーコード「ＩＣＩＳ＿ＡＣＴＩＯＮ＿ＭＥＳＳＡＧＥ」は、ＩＣＩＳスコアの算出を不可とする、「疑いのある試料」または「試料をチェックしてください」などの、アクションメッセージを含んでいてもよい。

血球計数装置システム１が、検出装置２、第１の診断支援装置３、および第２の診断支援装置３’を有する実施形態を上述した。このような構成において、第１の診断支援装置は、前方散乱光信号、側方散乱光信号、および蛍光信号のデータを評価して対応するスキャッタグラムを作成し、被験者の血液試料についての血液学的パラメータのセットを判定できる。次いで、第２の診断支援装置３’は、複数の血液学的パラメータを取得し、上述のような信頼性検査を行う。

別の実施形態によれば、血球計数装置システム１は、検出装置２および単一の診断支援装置３を備えてもよい。このような構成において、診断支援装置３は、前方散乱光信号、側方散乱光信号、および蛍光信号のデータを評価して対応するスキャッタグラムを作成し、被験者の血液試料についての血液学的パラメータのセットを判定して複数の血液学的パラメータを取得し上述のような信頼性検査を行ってもよい。

図１３のフローチャートによる方法を実施するこのような別の実施形態を用いてもよい。特に、図１３のステップＳ５１によれば、診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、検出装置２の検出部５によって出力された前方散乱光信号、側方散乱光信号、および蛍光信号のデータを通信インターフェース３１ｇを介して受信して、そのデータをメモリ３１ｂに記憶してもよい。その後、ステップＳ５２において、ＣＰＵ３１ａは対応するスキャッタグラム、例えば、Ｙ軸に検出部５によって出力される前方散乱光信号の強度を示し、Ｘ軸に検出部５によって出力される蛍光信号の強度を示すＲＥＴスキャッタグラム、Ｙ軸に検出部５によって出力される蛍光信号の強度を示し、Ｘ軸に検出部５によって出力される側方散乱光信号の強度を示すＤＩＦＦスキャッタグラム、およびＹ軸に検出部５によって出力される前方散乱光信号の強度を示し、Ｘ軸に検出部５によって出力される側方散乱光信号の強度を示すＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムを少なくとも作成する。

次に、診断支援装置３のＣＰＵ３１ａは、検出結果としてのスキャッタグラムを用いて、被験者の血液についての複数の血液学的パラメータを取得する。このような血液学的パラメータとして、（上述のような）ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴが例示される。

次に、診断支援装置３のＣＰＵ３１ａが、ステップＳ５４およびＳ５５の信頼性検査を行うステップ、ＩＣＩＳ指数値を算出するステップ（ステップＳ５６）、および診断支援情報を出力するステップ（ステップＳ５７）またはエラーコードもしくはエラーメッセージを出力するステップ（ステップＳ５８）も行う。ステップＳ５４〜Ｓ５８は、図６のステップＳ３２〜Ｓ３６に対応する。当業者なら、血液学的パラメータのセットの判定および信頼性検査の作業負荷を２つの診断支援装置間で分担する図６に関して述べた実施形態とは異なり、図１３のすべてのステップを単一の診断支援装置３が行うということがわかる。

図１４のフローチャートによる方法を実施する別の実施形態を用いてもよい。ここでは、図１３と比較すると、ステップＳ５４ａおよびＳ５５ａの信頼性検査を血液学的パラメータのサブセットに関して行う。すなわち、ステップＳ５３のスキャッタグラムから得るような血液学的パラメータのセット内のすべてに関しては行われない。上述のように、ステップＳ５３で単一の診断支援装置によって得られるような血液学的パラメータの全セットは以下の通り、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃、ＨＦＬＣ＃、ＩＧ＃、ＥＯ＃、Ｄｅｌｔａ−Ｈｅ、ＲＢＣ−Ｈｅ、ＰＬＴであってよい。この例において、信頼性検査のために用いられる血液学的パラメータのサブセットは、３つのパラメータ、ＮＥＵＴ＃、ＮＥ−ＳＦＬ、ＲＥＴ＃に対応してもよい。単一の診断支援装置を適用するこの別の実施形態においても、信頼性検査のために血液学的パラメータのサブセットだけを用いることで、より効率的な信頼性検査の実施を可能にする。

血球計数装置システム１が検出装置２を備え、この検出装置２が、フローセルを通過した後に細胞からの前方散乱光、側方散乱光、および蛍光などの血液試料の複数種類の特徴情報を検出するように構成された検出部５を備える実施形態を上述した。検出装置２は、追加的にまたは代わりに、細胞照合ゾーンを個別に通過する血液試料の細胞の直流（ＤＣ）インピーダンスを測定するよう構成された別の検出部を含んでいてもよい。検出装置２は、さらにまたは代わりに、細胞照合ゾーンを個別に通過する血液試料の細胞の高周波（ＲＦ）伝導性を測定するよう構成されたさらに別の検出部を含んでいてもよい。

好塩基球（ＢＡＳＯ）を特定するためのＷＢＣ／ＢＡＳＯ検出試料が、血液を希釈処理し、赤血球を溶血するための専用試薬を用いて溶血処理をさらに行うことによって調製される実施形態を上述した。あるいは、好塩基球（ＢＡＳＯ）を特定するための検出試料は、血液を希釈処理し、溶血処理し、血球を染色するための専用試薬を用いて染色処理をさらに行うことによって調製されてもよい。この場合、Ｙ軸に前方散乱光信号の強度を示し、Ｘ軸に蛍光信号の強度を示すスキャッタグラムが細胞を分類するために用意されてもよい。

白血球を単球（ＭＯＮＯ）、リンパ球（ＬＹＭＰＨ）、好中球（ＮＥＵＴ）、好塩基球（ＢＡＳＯ）、および好酸球（ＥＯ）の５つのグループに分類するために、ＤＩＦＦスキャッタグラムおよびＷＢＣ／ＢＡＳＯスキャッタグラムの両方を分析する実施形態が上述された。代わりに、ＤＩＦＦスキャッタグラムのみが、白血球を５つのグループに分類するために分析されてもよい。

信頼性検査をパスするとＩＣＩＳ指数値が出力画面に出力される一方、信頼性検査が不合格であるとＩＣＩＳ指数値が出力画面に出力されない実施形態が上述された。代わりに、信頼性検査が不合格であると、ＩＣＩＳ指数値が、ＩＣＩＳ指数値に信頼性がないことを示すフラグとともに出力画面に出力されてもよい。

ＩＣＩＳ指数値が、被験者の感染性反応の可能性の指標として出力される実施形態が上述された。代わりに、被験者の感染性反応の可能性を示すフラグまたはメッセージがこの指標として出力されてもよい。

ＮＥ−ＳＦＬは染色試薬による細胞の染色度合いを反映しているので、血液学的パラメータＮＥ−ＳＦＬを、血液と混合される試薬の品質を反映するパラメータとして用いる実施形態が上述された。代わりにまたは加えて、溶解試薬の品質を反映する血液学的パラメータを用いてもよい。例えば、異常に多数の単球または好中球が過剰な砕片残骸の存在下で現れるとこれは溶解不全であることを示すため、単球数または好中球数などの白血球数は、溶解試薬の品質を反映するパラメータとして用いられてもよい。

１ 血球計数装置システム
２ａ 採血管セット部
２ｂ 押ボタンスイッチ
３ａ、３ａ’ 送信ケーブル
２ 検出装置
３ 第１の診断支援装置
３’ 第２の診断支援装置
４ 試料供給部
４ａ 試料調製装置
５ 検出部
８ 制御部
９ 通信部
３１、３１’ データ処理部
３１ａ、３１ａ’ ＣＰＵ
３１ｂ、３１ｂ’ メモリ
３１ｃ、３１ｃ’ ハードディスク
３１ｄ、３１ｄ’ 読出装置
３１ｅ、３１ｅ’ 入／出力インターフェース
３１ｆ、３１ｆ’ 画像出力インターフェース
３１ｇ、３１ｇ’ 通信インターフェース
３２、３２’ 画像表示部
３３、３３’ 入力部
３４、３４’ コンピュータプログラム
５４ｂ アンプ
５７ａ アンプ
５８ｂ アンプ

Claims (18)

1. コンピュータによって実施される、被験者の血液を検査する方法であって、
   前記血液のための複数の血液学的パラメータを取得することと、
   前記血液学的パラメータのうちの少なくとも１つの信頼性検査を行うことと、
   前記信頼性検査の結果に従って前記パラメータのうちの少なくとも１つに基づいて前記被験者の感染性反応について判定された可能性の指標を出力することと、
   を備える方法。
2. 前記信頼性検査を行う前記ステップは、前記血液学的パラメータのサブセットを検査することを含む、請求項１に記載のコンピュータによって実施される方法。
3. 前記信頼性検査を行う前記ステップは、白血球分画測定から得られる血液学的パラメータを検査することを含む、請求項１または２に記載のコンピュータによって実施される方法。
4. 前記信頼性検査を行う前記ステップは、血液学的パラメータとして白血球数を検査することを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
5. 前記信頼性検査を行う前記ステップは、血液学的パラメータであって、その値が前記複数の血液学的パラメータのうちの別の血液学的パラメータの信頼性のある値を取得することに関連する前記血液学的パラメータを検査することを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
6. 前記信頼性検査を行う前記ステップは、前記信頼性検査に用いられる前記血液学的パラメータの各々の値を、対応する閾値、または対応する下側閾値および上側閾値と比較することを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
7. 前記信頼性検査の前記結果に従って前記指標を出力する前記ステップは、前記信頼性検査がパスすると前記指標を出力し、前記信頼性検査がパスしなければ前記指標を出力しないことを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
8. 前記信頼性検査がパスしなければ、前記信頼性検査を不合格にする少なくとも１つの血液学的パラメータの測定結果を出力する、請求項１から７のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
9. 前記信頼性検査がパスしなければ、エラーメッセージまたはエラーコードを出力することをさらに備える、請求項１から８のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
10. 前記エラーメッセージまたは前記エラーコードは、前記信頼性検査を不合格にする少なくとも１つの血液学的パラメータを示す情報を含む、請求項９に記載のコンピュータによって実施される方法。
11. 前記感染性反応の前記可能性の前記指標は、前記感染性反応の前記可能性に対応する指数値の値を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
12. 前記血液学的パラメータのうちの少なくとも２つに基づいて前記指標を生成することをさらに備え、
    前記信頼性検査を行う前記ステップは、前記少なくとも２つの前記血液学的パラメータの一部を検査することを含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
13. 前記血液学的パラメータのうちの少なくとも２つに基づいて前記指標を生成することをさらに備え、
    前記信頼性検査を行う前記ステップは、前記少なくとも２つの血液学的パラメータの一部、および前記少なくとも２つの前記血液学的パラメータとは異なる血液学的パラメータを検査することを含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
14. 前記血液を測定する検出装置の一般的な信頼性検査を行うことをさらに備える、請求項１から１３のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
15. 前記信頼性検査を行う前記ステップは、前記血液を測定する検出装置の動作状態を反映する血液学的パラメータまたは前記血液に混合される試薬の品質を反映する血液学的パラメータを検査することを含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載のコンピュータによって実施される方法。
16. 血液のための複数の血液学的パラメータを取得することと、
    前記血液学的パラメータのうちの少なくとも１つの信頼性検査を行うことと、
    前記信頼性検査の結果に従って前記パラメータのうちの少なくとも１つに基づいて被験者の感染性反応について判定された可能性の指標を出力することと、を行うように構成された制御部を備える、診断支援装置。
17. 請求項１６に記載の診断支援装置および血液検出装置を備える血球計数装置システム。
18. コンピュータによって実施される請求項１から１５のいずれかに記載の方法の動作を汎用コンピュータに行わせることが可能な指示を記憶したコンピュータ読み取り可能な媒体を備える、コンピュータプログラム製品。

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