JP2021165234A - Cxcr4-binding compound or salt thereof, or complex of the same with metal - Google Patents

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Abstract

To provide: a CXCR4-binding compound having high accumulation in tumors that express CXCR4; and a treatment agent for diagnosis, therapy or the like containing the compound as an active ingredient.SOLUTION: The invention provides a compound represented by general formula (1) (where the symbols in the formula are described in the specification), a salt thereof, or a complex of the same with a metal.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、CXCR4結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体に関する。 The present invention relates to CXCR4 binding compounds or salts thereof or complexes thereof with metals.

CXCR4は高度に保存された7回膜貫通型Gタンパク結合受容体で、リガンドであるSDF-1（別名CXCL12）と結合する（非特許文献１）。腎癌、肺癌、脳腫瘍、前立腺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌及びメラノーマを含む23種類以上のヒト腫瘍で高発現し、腫瘍の成長、血管新生、転移及び治療抵抗性に関与していることから（非特許文献２）、CXCR4は腫瘍診断及び治療の標的として有望である（非特許文献３）。 CXCR4 is a highly conserved 7-transmembrane G protein-coupled receptor that binds to the ligand SDF-1 (also known as CXCL12) (Non-Patent Document 1). It is highly expressed in more than 23 types of human tumors including renal cancer, lung cancer, brain tumor, prostate cancer, breast cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer and melanoma, and is involved in tumor growth, angiogenesis, metastasis and treatment resistance. (Non-Patent Document 2), CXCR4 is a promising target for tumor diagnosis and treatment (Non-Patent Document 3).

最近、NOTA-NFB（68Ga）（T140誘導体ペプチド）およびAMD3100（64Cu）(bicyclam誘導体；別名plerixafor)を含む、いくつかのRI標識CXCR4標的薬剤が臨床研究されており、その中でも、FC131 (cyclo[D-Tyr-Arg-Arg-2-Nal-Gly])誘導体であるpentixafor（68Ga）(cyclo(D-Tyr-D-[NMe]Orn-[AMBS-DOTA]-Arg-2-Nal-Gly)およびpentixather（177Luまたは90Y）（3-iodo-D-Tyr-pentixafor）は、良好な性能を示している。pentixafor（68Ga）を用いたPET診断は、多発性骨髄腫、白血病、副腎皮質癌、膠芽腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、リンパ増殖性疾患、神経内分泌腫瘍、MALTリンパ腫及び食道腺癌のCXCR4発現腫瘍を視覚化し、pentixather（177Lu又は90Y）を用いたRI内用療法は、進行性の多発性骨髄腫及び白血病に対し、良好な忍容性と抗腫瘍効果を発揮する。これらの研究は、RI標識CXCR4標的薬剤が潜在的な臨床的有用性を有していることを示している。
RI標識CXCR4標的薬剤の中で、pentixafor（68Ga）は優れたCXCR4標的性能を有するため、特に期待されている（非特許文献４、５）。 Recently, several RI-labeled CXCR4 targeting agents have been clinically studied, including NOTA-NFB ( 68 Ga) (T140 derivative peptide) and AMD3100 ( 64 Cu) (bicyclam derivative; also known as plerixafor), among which FC131 ( cyclo [ D -Tyr-Arg-Arg-2-Nal-Gly]) derivative pentaxafor ( 68 Ga) (cyclo ( D -Tyr- D- [NMe] Orn- [AMBS-DOTA] -Arg-2-Nal] -Gly) and pentaxather ( 177 Lu or 90 Y) (3-iodo- D -Tyr-pentixafor) show good performance. PET diagnosis with pentaxafor (68 Ga) shows multiple myeloma, Visualize CXCR4-expressing tumors of leukemia, adrenal cortex cancer, glioblastoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lymphoproliferative disorder, neuroendocrine tumor, MALT lymphoma and esophageal adenocarcinoma, pentaxather ( 177 Lu or 90 Y) RI internal therapy with RI has good tolerability and antitumor effects on advanced multiple myeloma and leukemia. These studies show that RI-labeled CXCR4 targeting drugs are potential clinical It shows that it has usefulness.
Among RI-labeled CXCR4 targeting agents, pentaxafor ( 68 Ga) is particularly expected because it has excellent CXCR4 targeting performance (Non-Patent Documents 4 and 5).

一方、CXCR4拮抗薬としては、ラクタム環化ペプチドLY2510924が知られている（特許文献１）。 On the other hand, as a CXCR4 antagonist, the lactam cyclized peptide LY2510924 is known (Patent Document 1).

特許第５３５８５６４号公報Japanese Patent No. 5358564

キャンサー・メタスタシス・レビュー（Cancer Metastasis Rev.）、29巻、第709〜722頁、2010年Cancer Metastasis Rev., Vol. 29, pp. 709-722, 2010 アドヴァンスト・イン・キャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.)、124巻、31〜82頁、2014年Adv. Cancer Res., Vol. 124, pp. 31-82, 2014 ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J. Nucl. Med.)、58巻、77S〜82S頁、2017年Journal of Nucl. Med., Vol. 58, pp. 77S-82S, 2017 ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メディシン(J. Nucl. Med.)、52巻、1803〜1810頁、2011年Journal of Nucl. Med., Vol. 52, pp. 1803-1810, 2011 ケムメドケム(ChemMedChem)、6巻、1789〜1791頁、2011年ChemMedChem, Volume 6, pp. 1789-1791, 2011

しかしながら、診断およびRI内用療法の両面においてなお、CXCR4標的薬剤はより腫瘍への集積性が高い性能を有することが望まれている。 However, it is still desired that the CXCR4 target drug has a performance of higher tumor integration in both diagnosis and RI internal therapy.

従って本発明の課題は、CXCR4が発現する腫瘍への集積性が高いCXCR4結合性化合物、ならびにこれを有効成分とする診断または治療などの処置剤を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a CXCR4 binding compound having high accumulation in a tumor expressing CXCR4, and a therapeutic agent for diagnosis or treatment using the CXCR4 binding compound as an active ingredient.

このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、下記の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体が、CXCR4が発現する癌の診断または治療などの処置剤として有用であることを見出した。また、本発明者らは、下記の一般式（１）で表わされる化合物またはその塩が、錯体を製造するための中間体として有用であることを見出した。 Under such circumstances, as a result of diligent studies, the present inventors have made a diagnosis or treatment of a cancer in which CXCR4 is expressed by a compound represented by the following general formula (1) or a complex of a salt thereof and a metal. It was found to be useful as a treatment agent for such substances. In addition, the present inventors have found that the compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof is useful as an intermediate for producing a complex.

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１５〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１） That is, the present invention provides the following [1] to [15].
[1] General formula (1)

Figure 2021165234
Figure 2021165234

（式中、
Ｃｈは、キレート基を示し；
Ｘ１は、ＧｌｙまたはＡｌａを示し；
Ｘ２は、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓ、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓ、もしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであるか、または存在せず、を示し；
ｎは、０から５の整数を示し；
ｎが１より大きい整数の場合は、Ｘ１は、同一または異なって、ＧｌｙまたはＡｌａである。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。 (During the ceremony,
Ch indicates a chelating group;
X 1 indicates Gly or Ala;
X 2 is Cys whose C-terminal may be a carboxamide group, Lys whose C-terminal may be a carboxamide group, or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group, or is absent. Show;
n represents an integer from 0 to 5;
If n is an integer greater than 1 , then X 1 is the same or different, Gly or Ala. )
A compound represented by, or a salt thereof, or a complex of them and a metal.

〔２〕Ｃｈが、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔３〕Ｃｈが、一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６） [2] The compound according to [1], a salt thereof, or a complex of a metal thereof, wherein Ch is a group having a polyaminopolycarboxylic acid structure.
[3] Ch is the general formula (2), (3), (4), (5) or (6).

Figure 2021165234
Figure 2021165234

（式中、
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し；
Ｙ２は、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し；
Ｙ３は、Ｃ１−６アルカントリイル基を示し；
Ｙ４は、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ３−８シクロアルキレン基を示し；
Ｙ５は、Ｃ１−６アルキレン基を示し；
２個のＲは、カルボキシメチル基または一緒になってＣ１−６アルキレン基を示し、
ｐは、０または１を示し；
ｑは、０または１を示し；
Ｃｈが一般式（２）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓであり、一般式（２）はＣｙｓの側鎖を介してＣｙｓと結合し；
Ｃｈが一般式（３）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓまたはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであり、一般式（３）はＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖を介してＬｙｓまたはＯｒｎと結合している。）
で表わされる基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔４〕Ｃｈが、一般式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（４ａ）または（５ａ） (During the ceremony,
Y 1 represents a C 1-6 alkylene group;
Y 2 represents a C 1-6 alkylene group that may be substituted with a carboxyl group;
Y 3 represents a C 1-6 alkanetriyl group;
Y 4 represents a C 1-6 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group;
Y 5 represents a C 1-6 alkylene group;
The two Rs represent a carboxymethyl group or together a C 1-6 alkylene group.
p indicates 0 or 1;
q indicates 0 or 1;
When Ch is of the general formula (2), X 2 is a Cys whose C-terminus may be a carboxamide group, and the general formula (2) binds to Cys via a side chain of Cys;
When Ch is the general formula (3), X 2 is Lys whose C-terminal may be a carboxamide group or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group, and the general formula (3) is Lys or Orn. It is bound to Lys or Orn via a side chain. )
The compound according to [1] or [2], a salt thereof, or a complex of a metal thereof, which is a group represented by.
[4] Ch is the general formula (2a), (2b), (3a), (4a) or (5a).

Figure 2021165234
Figure 2021165234

で表わされる基である、〔３〕に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔５〕一般式（７） The compound according to [3], a salt thereof, or a complex thereof and a metal, which is a group represented by.
[5] General formula (7)

Figure 2021165234
Figure 2021165234

で表わされる、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。
〔６〕金属が、細胞傷害性放射性金属である、〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の錯体。
〔７〕細胞傷害性放射性金属が、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃからなる群から選択される金属である〔６〕に記載の錯体。
〔８〕〔６〕または〔７〕に記載の錯体を含有する医薬組成物。
〔９〕医薬組成物が、CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置剤である〔８〕に記載の医薬組成物。
〔10〕金属が、細胞非傷害性放射性金属である〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の錯体。
〔11〕細胞非傷害性放射性金属が、１８Ｆアルミニウム錯体、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａおよび８９Ｚｒからなる群から選択される金属である〔１０〕に記載の錯体。
〔12〕〔１０〕または〔１１〕に記載の錯体を含有する医薬組成物。
〔13〕医薬組成物が、CXCR4が関与する疾患の診断の処置剤である〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔14〕〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩と金属との錯体より低いCXCR4親和性を有するCXCR4拮抗剤と併用するために用いられる、〔９〕または〔１３〕に記載の医薬組成物。
〔15〕〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有し、金属を加えることにより診断または治療の処置剤を調製するキット。 The compound according to any one of [1] to [4], a salt thereof, or a complex thereof and a metal, represented by.
[6] The complex according to any one of [1] to [5], wherein the metal is a cytotoxic radioactive metal.
[7] The complex according to [6], wherein the cytotoxic radioactive metal is a metal selected from the group consisting of 64 Cu, 67 Cu, 90 Y, 166 Ho, 153 Sm, 177 Lu and 225 Ac.
[8] A pharmaceutical composition containing the complex according to [6] or [7].
[9] The pharmaceutical composition according to [8], wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic agent for treating a tumor in which CXCR4 is involved.
[10] The complex according to any one of [1] to [5], wherein the metal is a cell-non-injurious radioactive metal.
[11] cell non-cytotoxic radioactive metal, 18 F aluminum complex, 111 In, 64 Cu, 67 Ga, 68 Ga and complexes according to 89 is a metal selected from the group consisting of Zr [10].
[12] A pharmaceutical composition containing the complex according to [10] or [11].
[13] The pharmaceutical composition according to [12], wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic agent for diagnosing a disease associated with CXCR4.
[14] [9] or [13], which is used in combination with a CXCR4 antagonist having a lower CXCR4 affinity than the compound according to any one of [1] to [5] or a complex of a salt thereof and a metal. The pharmaceutical composition according to.
[15] A kit containing the compound according to any one of [1] to [5] or a salt thereof, and preparing a therapeutic agent for diagnosis or treatment by adding a metal.

本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、CXCR4を発現する腫瘍への集積性が高く、癌の診断または治療などの処置に有用である。また、本発明の一般式（１）で表わされる化合物またはその塩は、前記錯体を製造するための中間体として有用である。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention or a complex of a salt thereof and a metal has high accumulation in a tumor expressing CXCR4 and is useful for treatment such as diagnosis or treatment of cancer. Further, the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof is useful as an intermediate for producing the complex.

CCRF-CEM細胞へのFPe012(67Ga)の結合特異性を確認した結果を示す。The results of confirming the binding specificity of FFe012 (67 Ga) to CCRF-CEM cells are shown. CCRF-CEM腫瘍移植マウスにおけるFPe012(68Ga)によるPET画像化を確認した結果を示す。The results of confirming PET imaging with FFe012 (68 Ga) in CCRF-CEM tumor transplanted mice are shown.

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特に断らないかぎり、各用語は、次の意味を有する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, unless otherwise specified, each term has the following meaning.

Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。 C 1-6 alkyl groups are direct groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl and hexyl groups. It means a chain or branched C 1-6 alkyl group.

Ｃ１−４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−４アルキレン基を意味する。
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキレン基とは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンまたはシクロオクチレン基を意味する。 The C 1-4 alkylene group means a linear or branched C 1-4 alkylene group such as a methylene, ethylene, propylene and butylene group.
The C 1-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene and hexylene groups.
The C 3-8 cycloalkylene group means a cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene or cyclooctylene group.

Ｃ１−４アルカントリイル基とは、メタントリイル、エタントリイル、プロパントリイルおよびブタントリイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−４アルカントリイル基を意味する。
Ｃ１−６アルカントリイル基とは、メタントリイル、エタントリイル、プロパントリイル、ブタントリイル、ペンタントリイルおよびヘキサントリイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルカントリイル基を意味する。 The C 1-4 alkanetriyl group means a linear or branched C 1-4 alkanetriyl group such as methanetriyl, ethanetriyl, propanetriyl and butantryyl groups.
The C 1-6 alkanetriyl group means a linear or branched C 1-6 alkanetriyl group such as methanetriyl, ethanetriyl, propanetriyl, butantryyl, pentanetriyl and hexanetriyl groups. do.

キレート基とは、金属がキレート結合し得る有機基を意味する。具体的には、アルキレンジアミン構造、ビピリジン構造、アルキレンジアミン四酢酸構造、フェナントロリン構造、ポルフィリン構造、クラウンエーテル構造、ポリアザマクロサイクリック構造またはポリアミノポリカルボン酸構造を有する基が挙げられる。
ポリアザマクロサイクリック構造とは、３〜５個の窒素原子間を窒素原子と同数のＣ１−６アルキレン基で連結した環状の基本骨格を有する構造を意味し、たとえば、Ｃｙｃｌｅｎ、Ｃｙｃｌａｍ、Ｂｒｉｄｇｅｄ−Ｃｙｃｌａｍ、ＥＴ−Ｃｙｃｌａｍまたはｄｉａｍｓａｒが挙げられる。
ポリアミノポリカルボン酸構造とは、３〜５個の窒素原子間を窒素原子と同数のＣ１−６アルキレン基で連結して閉鎖を構成し、該窒素原子のうち少なくとも２個の窒素原子に少なくとも１つのカルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基がそれぞれ結合している基本骨格を有する構造、または、２〜４個の窒素原子間を窒素原子数より１つ少ないＣ１−６アルキレン基および／またはＣ３−８シクロアルキレン基で連結して開鎖を構成し、該窒素原子のうち少なくとも２個の窒素原子に少なくとも１つのカルボキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基がそれぞれ結合している基本骨格を有する構造を意味し、たとえば、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯ２Ａ、ＣＢ−ＤＯ２Ａ、ＴＥＴＡ、ＴＥ３Ａ、ＴＥ２Ａ、ＣＢ−ＴＥ２Ａ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＢＣＮＯＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、１Ｂ４Ｍ−ＤＴＰＡまたはＣＨＸ−ＤＴＰＡが挙げられる。
キレート基として、ポリアザマクロサイクリック構造またはポリアミノポリカルボン酸構造を有する基は、複数の窒素原子またはさらにカルボキシル基で金属に配位結合して錯体を形成し、配位に関与しないカルボキシル基またはその基本骨格上に導入した側鎖を介して金属とペプチドとを連結する。このような側鎖としては、簡易にペプチドと結合できるものがよく、無水物基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基、イソチオシアナト基、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド基、または、マレイミド基などの活性基を有する基が知られている（Advanced Drug Delivery Reviews、60巻、1347〜1370頁、2008年）。 The chelating group means an organic group to which a metal can chelate. Specific examples thereof include groups having an alkylenediamine structure, a bipyridine structure, an alkylenediamine tetraacetic acid structure, a phenanthroline structure, a porphyrin structure, a crown ether structure, a polyaza macrocyclic structure or a polyaminopolycarboxylic acid structure.
The polyaza macrocyclic structure means a structure having a cyclic basic skeleton in which 3 to 5 nitrogen atoms are connected by the same number of C 1-6 alkylene groups as the nitrogen atoms, and for example, Cyclen, Cyclam, Bridged. -Cyclam, ET-Cyclam or diamonds can be mentioned.
The polyaminopolycarboxylic acid structure is formed by connecting 3 to 5 nitrogen atoms with the same number of C 1-6 alkylene groups as the nitrogen atoms to form a closure, and at least 2 of the nitrogen atoms are connected to at least 2 nitrogen atoms. A structure having a basic skeleton in which C 1-6 alkyl groups substituted with one carboxyl group are bonded to each other, or a C 1-6 alkylene group having 2 to 4 nitrogen atoms one less than the number of nitrogen atoms. And / or C 3-8 cycloalkylene groups are linked to form an open chain, and at least two of the nitrogen atoms are bonded to a C 1-6 alkyl group substituted with at least one carboxyl group. It means a structure having a basic skeleton, for example, DOTA, DO3A, DO2A, CB-DO2A, TETA, TE3A, TE2A, CB-TE2A, NOTA, NODASA, NODAGA, BCNOTA, EDTA, DTPA, 1B4M-DTPA or CHX. -DTPA can be mentioned.
As a chelating group, a group having a polyaza macrocyclic structure or a polyaminopolycarboxylic acid structure is coordinated to a metal with a plurality of nitrogen atoms or further carboxyl groups to form a complex, and is not involved in the coordination. The metal and the peptide are linked via a side chain introduced onto the basic skeleton. As such a side chain, one that can be easily bonded to a peptide is preferable, and an active group such as an anhydride group, a bromoacetamide group, an iodoacetamide group, an isothiocyanato group, an N-hydroxysuccinimide group, or a maleimide group can be used. The groups that have it are known (Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 60, pp. 1347-1370, 2008).

一般式（１）で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。 Examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) include commonly known salts of basic groups such as amino groups and acidic groups such as hydroxyl groups and carboxyl groups.
Salts in the basic group include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitrate and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citrate, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartrate, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.
Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidin, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N'-dibenzylethylenediamine. And salt etc.
Among the above-mentioned salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.

処置とは、各種疾患に対する診断、予防または治療などを意味する。
診断とは、対象となる疾患であることまたは対象となる疾患の状態の判断などを意味する。
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置剤とは、処置の目的で供せられる物質または組成物を意味する。 Treatment means diagnosis, prevention or treatment of various diseases.
Diagnosis means determining the target disease or the state of the target disease.
Prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk or delay of onset.
Treatment means improvement or suppression of progression of the disease or condition of interest.
The treatment agent means a substance or composition provided for the purpose of treatment.

本発明の化合物は、一般式（１） The compound of the present invention has the general formula (1).

Figure 2021165234
Figure 2021165234

（式中、Ｃｈ、Ｘ１、Ｘ２、ｎは、前記と同様の意味を有する。）で表される。 (In the formula, Ch, X 1 , X 2 , and n have the same meanings as described above.).

Ｘ１は、ＧｌｙまたはＡｌａである。
Ｘ１のアミノ酸は、Ｌ体でもＤ体でもよい。 X 1 is Gly or Ala.
The amino acid of X 1 may be L-form or D-form.

Ｘ２は、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓ、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓもしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであるか、または存在しない。
Ｘ２としては、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓもしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓであるか、または存在せず、が好ましい。
Ｘ２のアミノ酸は、Ｌ体でもＤ体でもよい。 X 2 is Cys whose C-terminal may be a carboxamide group, Lys whose C-terminal may be a carboxamide group, or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group, or is absent.
It is preferable that X 2 is Cys whose C-terminal may be a carboxamide group or Lys whose C-terminal may be a carboxamide group, or which is absent.
Amino acid X 2 may be the D-form in the L-form.

ｎは、０〜５の整数である。
ｎが１より大きい整数の場合、Ｘ１は、同一または異なって、ＧｌｙまたはＡｌａである。 n is an integer from 0 to 5.
If n is an integer greater than 1 , then X 1 is the same or different, Gly or Ala.

Ｃｈは、キレート基である。
Ｃｈのキレート基としては、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基が好ましく、一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６） Ch is a chelating group.
As the chelating group of Ch, a group having a polyaminopolycarboxylic acid structure is preferable, and the general formulas (2), (3), (4), (5) or (6)

Figure 2021165234
Figure 2021165234

（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、ｐおよびｑは、前記と同様の意味を有する。）で表される基がより好ましく、式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（４ａ）または（５ａ） (In the formula, Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , p and q have the same meanings as described above.) The group represented by the above is more preferable, and the groups represented by the formulas (2a) and (2b) are more preferable. , (3a), (4a) or (5a)

Figure 2021165234
Figure 2021165234

で表される基がさらに好ましい。 The group represented by is more preferable.

Ｃｈが一般式（２）、（２ａ）または（２ｂ）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓであり、一般式（２）、（２ａ）または（２ｂ）はＣｙｓの側鎖を介してＣｙｓと結合する。
Ｃｈが一般式（３）または（３ａ）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓまたはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであり、一般式（３）または（３ａ）はＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖を介してＬｙｓまたはＯｒｎと結合する。 Ch is Formula (2), in the case of (2a) or (2b), X 2 is may be a C-terminal carboxamide group Cys, general formula (2), (2a) or (2b) is It binds to Cys via the side chain of Cys.
When Ch is of the general formula (3) or (3a), X 2 is Lys whose C-terminal may be a carboxamide group or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group, and the general formula (3) or (3a) binds to Lys or Orn via the side chain of Lys or Orn.

Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基である。
Ｙ１としては、Ｃ１−４アルキレン基が好ましく、エチレン基、プロピレン基がより好ましく、エチレン基がさらに好ましい。 Y 1 is a C 1-6 alkylene group.
As Y 1 , a C 1-4 alkylene group is preferable, an ethylene group and a propylene group are more preferable, and an ethylene group is further preferable.

Ｙ２は、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基である。
Ｙ２としては、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基が好ましく、カルボキシル基置換Ｃ１−４アルキレン基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基がより好ましく、メチレン基または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−基（式中、右側の結合手が、Ｎに結合する。）がさらに好ましい。 Y 2 is a C 1-6 alkylene group that may be substituted with a carboxyl group.
As Y 2 , a C 1-4 alkylene group which may be substituted with a carboxyl group is preferable, a carboxyl group substituted C 1-4 alkylene group, a methylene group, an ethylene group and a propylene group are more preferable, and a methylene group or −CH is more preferable. 2 CH 2 CH (COOH) -group (in the formula, the bond on the right side binds to N) is more preferable.

Ｙ３は、Ｃ１−６アルカントリイル基である。
Ｙ３としては、Ｃ１−４アルカントリイル基が好ましく、エタントリイル基、プロパントリイル基がより好ましく、エタントリイル基がさらに好ましい。 Y 3 is a C 1-6 alkanetriyl.
As Y 3 , a C 1-4 alkanetriyl group is preferable, an ethanetriyl group and a propanetriyl group are more preferable, and an ethanetriyl group is further preferable.

Ｙ４は、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ３−８シクロアルキレン基である。
Ｙ４としては、Ｃ１−４アルキレン基またはＣ３−８シクロアルキレン基が好ましく、エチレン基、プロパン−１，２−ジイル基またはシクロヘキシレン基がより好ましい。 Y 4 is a C 1-6 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group.
As Y 4 , a C 1-4 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group is preferable, and an ethylene group, a propane-1,2-diyl group or a cyclohexylene group is more preferable.

Ｙ５は、Ｃ１−６アルキレン基である。
Ｙ５としては、Ｃ１−４アルキレン基が好ましく、メチレン基またはプロピレン基がより好ましい。 Y 5 is a C 1-6 alkylene group.
As Y 5 , a C 1-4 alkylene group is preferable, and a methylene group or a propylene group is more preferable.

ｐは、０または１である。
ｐとしては１が好ましい。 p is 0 or 1.
1 is preferable as p.

ｑは、０または１である。 q is 0 or 1.

２個のＲは、カルボキシメチル基または一緒になってＣ１−６アルキレン基である。
ｑが０の場合、２個のＲとしては、カルボキシメチル基が好ましい。
ｑが１の場合、２個のＲとしては、一緒になってＣ１−６アルキレン基が好ましく、Ｃ１−４アルキレン基がより好ましく、エチレン基がさらに好ましく、Ｙ４としては、エチレン基がさらに好ましい。 The two Rs are carboxymethyl groups or together C 1-6 alkylene groups.
When q is 0, a carboxymethyl group is preferable as the two Rs.
When q is 1, the two Rs are preferably a C 1-6 alkylene group, more preferably a C 1-4 alkylene group, even more preferably an ethylene group, and Y 4 is an ethylene group. More preferred.

本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩において、好ましい化合物またはその塩は、実施例に記載の化合物またはその塩である。 In the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof, the preferred compound or salt thereof is the compound described in Examples or a salt thereof.

次に、本発明の一般式（１）で表される化合物の製造法について説明する。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。 Next, a method for producing the compound represented by the general formula (1) of the present invention will be described.
The compound represented by the general formula (1) of the present invention is produced by combining known methods, and can be produced, for example, according to the following production method.

製造法１
一般式（１）で表わされる化合物は、ペプチドのＣ末端であるアミノ酸Ｘ２、Ｘ１またはＬｙｓ（ｉＰｒ）とＣｈの活性基とを反応させて共有結合により連結することで製造することができる。
（１−１）
Ｃ末端がＬｙｓ（ｉＰｒ）、Ｘ１またはＸ２であるペプチドは、固相におけるペプチド連鎖構築および環化、またはレジン上もしくは溶液中での他の修飾を用いて、固相合成もしくは液相合成、または両者の組み合わせによって合成できる。このような方法は当業者に周知であり、Ｘ２がＣｙｓ、ＬｙｓまたはＯｒｎの場合は、Ｃ末端をカルボキサミド基とすることもできる。
（１−２）
Ｃｈは、２官能性キレートとして知られている化合物を用い、たとえば、無水物基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基、イソチオシアナト基、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド基、マレイミド基などの活性基を有する基によってＸ２と共有結合を形成してもよいし（Advanced Drug Delivery Reviews、60巻、1347〜1370頁、2008年）、また、ＣｈとＬｙｓ（ｉＰｒ）、Ｘ１またはＸ２とを、縮合剤の存在下に共有結合を形成してもよい（Bioconjugate Chemistry、3巻、2〜13頁、1992年、Chemical Reviews、97巻、2243〜2266頁、1997年）。 Manufacturing method 1
The compound represented by the general formula (1) can be produced by reacting the amino acids X 2 , X 1 or Lys (iPr), which are the C-terminals of the peptide, with the active group of Ch and linking them by a covalent bond. ..
(1-1)
Peptides with a C-terminus of Lys (iPr), X 1 or X 2 can be solid phase synthesized or liquid phase synthesized using peptide chain construction and cyclization in the solid phase, or other modifications on the resin or in solution. , Or a combination of both. Such a method is well known to those skilled in the art, and when X 2 is Cys, Lys or Orn, the C-terminal can also be a carboxamide group.
(1-2)
Ch uses a compound known as a bifunctional chelate and is a group having an active group such as an anhydride group, a bromoacetamide group, an iodoacetamide group, an isothiocyanato group, an N-hydroxysuccinimide group and a maleimide group. A covalent bond may be formed with X 2 by (Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 60, pp. 1347-1370, 2008), and Ch and Lys (iPr), X 1 or X 2 are combined with a condensing agent. Covalent bonds may be formed in the presence of (Bioconjugate Chemistry, Vol. 3, pp. 2-13, 1992, Chemical Reviews, Vol. 97, pp. 2243-2266, 1997).

製造法２
一般式（１）で表わされる化合物は、アミノ酸Ｘ２の側鎖を介してＣｈと共有結合したＸ２−ＣｈをペプチドのＣ末端として、製造法１の（１−１）に準じた方法によって合成できる。 Manufacturing method 2
Compound represented by the general formula (1) is a X 2 -Ch covalently linked to Ch via a side chain of an amino acid X 2 as a C-terminal of the peptide, the method in accordance with the production method 1 (1-1) Can be synthesized.

このようなＸ２−Ｃｈとして、たとえば、Ｌｙｓの側鎖にＣｈが導入されＮ末端をＦｍｏｃ化した試薬などが知られている。 Such X 2 -Ch, for example, such reagents Ch is turned into Fmoc N-terminal introduced to the side chain of Lys is known.

上記の製造法で得られる化合物は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。また、上記の製造法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。 The compound obtained by the above-mentioned production method can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography. Moreover, the compound obtained by the above-mentioned production method may be used as it is in the next reaction without isolation.

上記の製造法で得られる化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。 When amino, hydroxyl or carboxyl groups are present in the compounds obtained by the above production method and their intermediates, the protecting groups thereof can be appropriately rearranged to carry out the reaction. Further, when there are two or more protecting groups, they can be selectively deprotected by subjecting them to a known reaction.

上記の製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、前述した一般式（１）で表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。 Among the compounds used in the above production method, a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt. Examples of these salts include salts similar to those of the compound represented by the above-mentioned general formula (1).

上記の製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。 If isomers (eg, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) are present in the compounds used in the above production methods, these isomers can also be used. Also, if solvates, hydrates and crystals of various shapes are present, these solvates, hydrates and crystals of various shapes can also be used.

一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、たとえば、次のようにして製造することができる。
一般式（１）で表される化合物またはその塩および金属イオンを、緩衝液の存在下、混合することにより、錯体を製造することができる。
この反応に使用される緩衝液としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸アンモニウム緩衝液が挙げられる。
緩衝液のｐＨ範囲は、３〜６が好ましい。
反応温度および反応時間は、一般式（１）で表される化合物またはその塩と放射性金属との組み合わせによって異なるが、0〜150℃、5〜60分であればよい。
上記の製造法で得られる錯体は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。
金属が放射性金属である場合にも、上記製造法に準じて錯体を製造することができるが、放射性金属が放射線を放出することおよび放射性金属が微量であることを考慮して以下の点に留意する必要がある。
不必要な反応時間の延長は、放射線による化合物の分解を引き起こす可能性があり、好ましくない。通常、80％を超える放射化学収率で標識化合物を得ることができるが、より高い純度が必要である場合には、分取液体クロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、透析、固相抽出および／または限外ろ過などの方法によって精製することができる。
また、フッ化物と金属との結合体であるフッ化金属錯体を金属とみなし、一般式（１）で表わされる化合物またはその塩と反応させて錯体を製造することもできる。この反応は、たとえば、特許第5388355号公報に記載の方法により行うことができる。
放射線による分解を抑制するために、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールなどの添加物を添加することが好ましい。 The compound represented by the general formula (1) or a complex of a salt thereof and a metal can be produced, for example, as follows.
A complex can be produced by mixing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a metal ion in the presence of a buffer solution.
The buffer solution used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include sodium acetate buffer, ammonium acetate buffer, sodium citrate buffer, and ammonium citrate buffer. Can be mentioned.
The pH range of the buffer is preferably 3-6.
The reaction temperature and reaction time vary depending on the combination of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and a radioactive metal, but may be 0 to 150 ° C. and 5 to 60 minutes.
The complex obtained by the above production method can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography.
Even when the metal is a radioactive metal, the complex can be produced according to the above production method, but the following points should be noted in consideration of the fact that the radioactive metal emits radiation and the amount of the radioactive metal is very small. There is a need to.
Unnecessary reaction time prolongation can cause radiation-induced decomposition of the compound, which is not desirable. Labeled compounds can usually be obtained with radiochemical yields greater than 80%, but if higher purity is required, preparative liquid chromatography, preparative TLC, dialysis, solid phase extraction and / or limitations. It can be purified by a method such as external filtration.
Further, a fluoride metal complex which is a conjugate of fluoride and a metal can be regarded as a metal and reacted with a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof to produce a complex. This reaction can be carried out, for example, by the method described in Japanese Patent No. 5388355.
It is preferable to add additives such as gentisic acid, ascorbic acid, benzyl alcohol, tocopherol, gallic acid, gallic acid ester or α-thioglycerol in order to suppress the decomposition by radiation.

本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は、CXCR4を発現する腫瘍への集積性が高く、CXCR4が関与する腫瘍の診断または治療などの処置剤として有用である。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention or a complex of a salt thereof and a metal has high accumulation in a tumor expressing CXCR4 and is useful as a therapeutic agent for diagnosis or treatment of a tumor in which CXCR4 is involved. Is.

本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩を診断または治療などの処置剤として用いる場合、金属錯体として用いることが好ましい。そのような金属錯体としては、用途毎に以下のものが挙げられる。 When the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof is used as a treatment agent for diagnosis or treatment, it is preferable to use it as a metal complex. Examples of such a metal complex include the following for each application.

核磁気共鳴診断などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、常磁性を示す金属イオン（たとえば、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｎｉ、Ｖ、Ａｕ、Ｆｅ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、ＨｏおよびＥｒからなる群より選ばれる金属の常磁性イオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。 Complexes useful for treatment agents such as nuclear magnetic resonance diagnosis include, for example, paramagnetic metal ions (eg, Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, etc. Examples thereof include a complex having a metal component (paramagnetic ion of a metal selected from the group consisting of Ho and Er) as a metal component.

Ｘ線診断などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、Ｘ線を吸収する金属イオン（たとえば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｂ、Ｏｓ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒからなる群より選ばれる金属のイオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。 Complexes useful for treatment agents such as X-ray diagnosis include, for example, metal ions that absorb X-rays (eg, Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, etc. Examples thereof include a complex having a metal component (a metal ion selected from the group consisting of Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag and Ir) as a metal component.

放射性診断または治療などの処置剤に有用な錯体としては、たとえば、放射性金属の金属イオン（たとえば、１８Ｆアルミニウム錯体、１８Ｆガリウム錯体、１８Ｆインジウム錯体、１８Ｆタリウム錯体、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６０Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、７２Ｓｅ、７３Ｓｅ、７５Ｓｅ、７６Ａｓ、８２Ｒｂ、８２Ｓｒ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、９５Ｔｃ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１０３Ｐｄ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ｉｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１１１Ａｇ、１１３ｍＩｎ、１４０Ｌａ、１４９Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６５Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９２Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｈｇ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１７Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃおよび２２７Ｔｈなどからなる群より選ばれる放射性金属の金属イオン）を金属成分とする錯体が挙げられる。 Complexes useful for therapeutic agents such as radiodiagnosis or treatment include, for example, metal ions of radioactive metals (eg, 18 F aluminum complex, 18 F gallium complex, 18 F indium complex, 18 F tarium complex, 44 Sc, 47 Sc. , 51 Cr, 52m Mn, 55 Co, 57 Co, 58 Co, 52 Fe, 59 Fe, 60 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 67 Ga, 68 Ga, 72 As, 72 Se, 73 Se, 75 Se, 76 As, 82 Rb, 82 Sr, 85 Sr, 89 Sr, 89 Zr, 86 Y, 87 Y, 90 Y, 95 Tc, 99m Tc, 103 Ru, 103 Pd, 105 Rh, 109 Pd, 111 In, 114m In, 117m Sn, 111 Ag , 113m In, 140 La, 149 Pm, 149 Tb, 152 Tb, 155 Tb, 161 Tb, 153 Sm, 159 Gd, 165 Dy, 166 Dy, 166 Ho, 165 Er, 169 Yb , 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 192 Ir, 197 Hg, 198 Au, 199 Au, 201 Tl, 203 Hg, 211 At, 212 Bi, 212 Pb, 212 Bi, 213 Bi, 217 Bi, 223 Examples thereof include a complex having a metal component of a radioactive metal selected from the group consisting of Ra, 225 Ac, 227 Th, and the like) as a metal component.

前記の放射性金属としては、治療などの処置剤として用いる場合には、細胞傷害性放射性金属が好ましく、診断などの処置剤として用いる場合には、細胞非傷害性放射性金属が好ましい。 As the radioactive metal, a cytotoxic radioactive metal is preferable when used as a therapeutic agent for treatment and the like, and a cell non-damaging radioactive metal is preferable when used as a therapeutic agent for diagnosis and the like.

診断などの処置剤に用いる細胞非傷害性放射性金属としては、たとえば、ガンマ線放出核種またはポジトロン放出核種（たとえば、１８Ｆアルミニウム錯体、１８Ｆガリウム錯体、１８Ｆインジウム錯体、１８Ｆタリウム錯体、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、８６Ｙ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、２０１Ｔｌ、５１Ｃｒ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６０Ｃｏ、８２Ｓｒ、８５Ｓｒ、１９７Ｈｇ、４４Ｓｃ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕまたは８９Ｚｒ）が挙げられる。１８Ｆアルミニウム錯体、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕまたは８９Ｚｒが、半減期、放射線エネルギーおよび標識反応の容易さなどの観点から好ましい。 The cell non-cytotoxic radioactive metal used in treatments and diagnostics, for example, gamma-emitting nuclide or positron-emitting nuclide (eg, 18 F aluminum complex, 18 F gallium complex, 18 F indium complex, 18 F thallium complex, 99m Tc , 111 In, 113 m In, 114 m In, 67 Ga, 68 Ga, 82 Rb, 86 Y, 152 Tb, 155 Tb, 201 Tl, 51 Cr, 52 Fe, 57 Co, 58 Co, 60 Co, 82 Sr, 85 Sr, 197 Hg, 44 Sc, 62 Cu, 64 Cu or 89 Zr). 18 F aluminum complex, 111 In, 67 Ga, 68 Ga, 64 Cu or 89 Zr is preferable from the viewpoint of easiness of half-life, radiation energy and the labeling reaction.

治療などの処置剤に用いる細胞傷害性放射性金属としては、たとえば、アルファ線放出核種またはベータ線放出核種が挙げられる。
具体的には、９０Ｙ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５９Ｆｅ、８９Ｓｒ、１９８Ａｕ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、１６５Ｄｙ、１０３Ｒｕ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、２１２Ｂｉ、１６６Ｈｏ、１６５Ｅｒ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃまたは２２７Ｔｈなどが挙げられる。
これらの放射性金属の中でも、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃが、半減期、放射線エネルギー、標識反応の容易さおよび錯体の安定性などの観点から好ましい。 Examples of cytotoxic radiometals used in therapeutic agents such as treatment include alpha ray emitting nuclides or beta ray emitting nuclides.
Specifically, 90 Y, 114 m In, 117 m Sn, 186 Re, 188 Re, 64 Cu, 67 Cu, 59 Fe, 89 Sr, 198 Au, 203 Hg, 212 Pb, 165 Dy, 103 Ru, 149 Tb, 161 Tb, 212 Bi, 166 Ho, 165 Er, 153 Sm, 177 Lu, 213 Bi, 223 Ra, 225 Ac or 227 Th.
Among these radioactive metals, 64 Cu, 67 Cu, 90 Y, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu or 225 Ac are preferable from the viewpoints of half-life, radiation energy, ease of labeling reaction and complex stability. ..

本発明の診断または治療などの処置剤は、一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体を含有する既標識製剤として提供する方法と、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含有するキット製剤として提供する方法があるが、いずれの方法でもよい。
既標識製剤として提供する場合には、標識済みの錯体を含有する診断または治療などの処置剤をそのまま投与に用いることができる。
キット製剤として提供する場合には、臨床現場において所望の放射性金属で標識を行ってから投与に用いることができる。
キット製剤は、水溶液剤または凍結乾燥製剤として提供される。キット製剤を用いると、臨床現場に常備されるジェネレーターから得られる放射性金属またはキット製剤とは別に、もしくはセットで医薬メーカーから提供される放射性金属を加えて反応させるだけで、特別な精製工程を経ることなく反応液をそのまま投与液として用事調製することができる。 The therapeutic agent for diagnosis or treatment of the present invention is represented by a method provided as a labeled preparation containing a compound represented by the general formula (1) or a complex of a salt thereof and a metal, and a general formula (1). There is a method of providing as a kit preparation containing the compound or a salt thereof, but any method may be used.
When provided as a labeled preparation, a therapeutic agent such as diagnosis or treatment containing the labeled complex can be used as it is for administration.
When provided as a kit preparation, it can be used for administration after labeling with a desired radioactive metal in clinical practice.
The kit formulation is provided as an aqueous solution or a lyophilized formulation. When the kit formulation is used, a special purification process is performed by simply adding the radioactive metal provided by the pharmaceutical manufacturer separately from the radioactive metal obtained from the generator that is always available in the clinical setting or as a set and reacting. The reaction solution can be prepared as it is as an administration solution without any need.

本発明の診断または治療などの処置剤は、一般式（１）で表わされる化合物またはその塩と金属との錯体より低いCXCR4親和性を有するCXCR4拮抗剤と併用してもよい。CXCR4拮抗剤としては、AMD3100が挙げられる。本発明の処置剤とCXCR4拮抗剤との併用により、診断時には望ましくないバックグラウンドとなりえ、治療時には副作用を引き起こす要因となりうる肝集積を低減することができる。 The therapeutic agent for diagnosis or treatment of the present invention may be used in combination with a CXCR4 antagonist having a CXCR4 affinity lower than that of the compound represented by the general formula (1) or a complex of a salt thereof and a metal. Examples of the CXCR4 antagonist include AMD3100. The combined use of the therapeutic agent of the present invention with a CXCR4 antagonist can reduce hepatic accumulation, which can be an undesired background at the time of diagnosis and can cause side effects during treatment.

本発明の診断または治療などの処置剤の対象疾患としては、ヒトを含む哺乳類のCXCR4が発現する癌が挙げられる。
癌の種類は、特に限定されない。たとえば、大腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）、食道癌、頭頚部癌（口腔癌、***癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌など）、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺動脈乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿管癌、皮膚癌、メラノーマ、脳腫瘍、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、末梢神経外胚葉性腫瘍、悪性黒色腫、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫など）などのリンパ増殖性疾患、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病など）、肝細胞癌、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、気管支癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌など）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、副腎皮質癌、神経内分泌腫瘍および形質細胞腫などが挙げられる。
本発明の診断または治療などの処置剤は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、白血病、悪性リンパ腫などのリンパ増殖性疾患、副腎皮質癌、神経内分泌腫瘍、頭頚部癌、大腸癌、乳癌、肺癌、膠芽腫、悪性黒色腫、膵臓癌、食道癌または前立腺癌のために使用することが好ましい。 Examples of the target disease of the therapeutic agent for diagnosis or treatment of the present invention include cancers expressing CXCR4 in mammals including humans.
The type of cancer is not particularly limited. For example, colon cancer (rectal cancer, colon cancer, familial colon polyposis cancer and hereditary non-polyposis colon cancer, etc.), esophageal cancer, head and neck cancer (oral cancer, lip cancer, laryngeal cancer, hypopharyngeal cancer, tongue cancer, salivary gland) Cancer, etc.), gastric cancer, adenocarcinoma, thyroid medullary cancer, papillary thyroid cancer, kidney cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine body cancer, endometrial cancer, chorionic villus cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, Testicular cancer, breast cancer, urinary tract cancer, skin cancer, melanoma, brain tumor, glioblastoma, stellate cell tumor, meningeal tumor, medullary cell tumor, peripheral neuroectodermal tumor, malignant melanoma, malignant lymphoma (Hojikin lymphoma) , Non-hodgkin lymphoma, Berkit lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, MALT lymphoma, etc.), Leukemia (acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia) Leukemia (AML), chronic medullary leukemia (CML), adult T-cell leukemia, etc.), hepatocellular carcinoma, bile sac cancer, bile duct cancer, biliary tract cancer, bronchial cancer, lung cancer (small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, etc.), frequent occurrence Sexual myeloma (MM), basal cell tumor, malformation, retinal blastoma, neuroblastoma, choroidal melanoma, sperm epithelioma, rhizome myoma, craniopharyngeoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, muscle Examples include tumors, liposarcoma, fibrosarcoma, Ewing sarcoma, corticolytic carcinoma, neuroendocrine tumors and plasmacytomas.
The therapeutic agents such as diagnosis or treatment of the present invention include lymphoproliferative disorders such as multiple myeloma (MM), leukemia, and malignant lymphoma, corticolytic carcinoma, neuroendocrine tumor, head and neck cancer, colon cancer, breast cancer, lung cancer, and the like. It is preferably used for glioblastoma, malignant melanoma, pancreatic cancer, esophageal cancer or prostate cancer.

本発明の治療などの処置剤は、その有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することによって癌を抑制するのに使用することができる。抗癌剤として使用する場合、たとえば、癌の発生、または転移・着床、再発を防止するという予防的作用、ならびに癌細胞の増殖を抑制したり、癌を縮小することによって癌の進行を阻止したり、症状を改善させるという治療的作用の両方を含む最も広い意味を有し、いかなる場合においても限定的に解釈されるものではない。 Therapeutic agents of the present invention can be used to control cancer by administering an effective amount thereof to mammals including humans. When used as an anticancer agent, for example, it has a preventive effect of preventing the development, metastasis / implantation, and recurrence of cancer, as well as suppressing the growth of cancer cells and preventing the progression of cancer by shrinking the cancer. It has the broadest meaning including both the therapeutic effect of improving the symptoms, and is not construed in a limited manner in any case.

本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体を医薬として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤、安定剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
安定剤としては、たとえば、ゲンチジン酸、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、没食子酸、没食子酸エステルまたはα−チオグリセロールが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与することができる。 When the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a complex of a salt thereof and a metal is used as a medicine, usually, a pharmacologically acceptable additive may be appropriately mixed.
Additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, flavoring agents, colorants, flavoring agents, surfactants, coating agents, stabilizers and plasticizers.
Examines include sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol; sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose and starch; α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, hydroxypropyl β- Cyclodextrins such as cyclodextrin and sulfobutyl ether β-cyclodextrin sodium; celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose; and starches such as corn starch, potato starch and pregelatinized starch.
Disintegrants include, for example, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospopidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose and partially pregelatinized starch.
Binders include, for example, hydroxypropyl cellulose, sodium carmellose and methyl cellulose.
Lubricants include, for example, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid and sucrose fatty acid esters.
Examples of the flavoring agent include aspartame, saccharin, stevia, thaumatin and acesulfame potassium.
Examples of the colorant include titanium dioxide, iron sesquioxide, yellow sesquioxide, iron black oxide, edible red No. 102, edible yellow No. 4 and edible yellow No. 5.
Flavors include, for example, essential oils such as orange oil, lemon oil, peppermint oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavor, vanilla flavor and fruit flavor; apple micron, banana micron, Powdered fragrances such as peach micron, strawberry micron and orange micron; vanillin; and ethyl vanillin.
Surfactants include, for example, sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl cellulose, phthalate acetate cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD and methacrylic acid copolymer S. Can be mentioned.
Stabilizers include, for example, gentisic acid, ascorbic acid, benzyl alcohol, tocopherols, gallic acid, gallic acid esters or α-thioglycerol.
Plasticizers include, for example, triethyl citrate, macrogol, triacetin and propylene glycol.
These additives may be used alone or in combination of two or more.
The blending amount is not particularly limited, and it may be blended appropriately so that the effect is sufficiently exhibited according to each purpose.
These are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, liquids, powders, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, and patches according to the conventional method. It can be administered orally or parenterally in the form of agents, ointments or injections. The administration method, dose and frequency of administration can be appropriately selected according to the age, body weight and symptoms of the patient. It can usually be given orally or parenterally to adults (eg, injection, infusion and administration to the rectal site).

放射性金属を使用する場合、その種類は、アルファ線放出核種、ベータ線放出核種、ガンマ線放出核種、ポジトロン放出核種などを挙げることができるが、治療などの処置剤として好ましくは
ベータ線放出核種（即ち、β線を放出する核種）またはアルファ線放出核種（即ち、α線を放出する核種）である。 When a radioactive metal is used, the type thereof may include alpha ray emitting nuclide, beta ray emitting nuclide, gamma ray emitting nuclide, positron emitting nuclide, etc., but beta ray emitting nuclide (that is, that is, it is preferable as a treatment agent for treatment etc. , A nuclide that emits β rays) or an alpha ray emitting nuclide (that is, a nuclide that emits α rays).

本発明の診断などの処置剤は、CXCR4発現のイメージングに使用することができる。体内にCXCR4を発現する腫瘍が存在するとき、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩と金属との錯体は腫瘍に集積し、シングルフォトン断層撮像装置（SPECT）、ポジトロン断層撮像装置（PET）、シンチカメラ等の機器を用いて放射線を検出することにより腫瘍を撮像することができる。治療の前に診断薬を投与し、CXCR4の発現の確認または正常組織への異常集積の有無の確認をすることで治療薬適用の判断をしたり、腫瘍をイメージングして高い集積があるほど治療薬の効果が高いと予測することができる。
また、治療効果の判定に用いることもできる。本発明の治療薬のみならず、いずれかの治療を受けた患者に対し、本発明の診断薬を投与し腫瘍をイメージングし、経時的な集積性の変化を観察することにより、腫瘍が経時的に縮小しているか、増大しているかを把握することができる。 The diagnostic agents of the present invention can be used for imaging CXCR4 expression. When a tumor expressing CXCR4 is present in the body, the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a complex of a salt thereof and a metal accumulates in the tumor, and a single photon emission tomography (SPECT), positron emission tomography Tumors can be imaged by detecting radiation using a device such as an imaging device (PET) or a scintillation camera. A diagnostic drug is administered before treatment, and the application of the therapeutic drug is judged by confirming the expression of CXCR4 or the presence or absence of abnormal accumulation in normal tissues, or the tumor is imaged and the higher the accumulation, the more the treatment. It can be predicted that the effect of the drug is high.
It can also be used to determine the therapeutic effect. By administering the diagnostic agent of the present invention to a patient who received not only the therapeutic agent of the present invention but also any of the treatments, imaging the tumor, and observing the change in the accumulation over time, the tumor can be treated over time. It is possible to grasp whether it is shrinking or increasing.

本発明の治療などの処置剤の投与量は、患者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なるが、一般に、医薬組成物の投与量としては、例えば、一回の投与について体重1kgあたり0.0000001mgから100mgの範囲で選ぶことが可能であるが、これらの範囲に限定されるものではない。成人への一回の投与について、放射能量が18.5ＭＢｑから37000ＭＢｑとなるような量で投与することができる。 The dose of the therapeutic agent such as the treatment of the present invention varies depending on the age, sex, symptom, administration route, administration frequency, and dosage form of the patient, but in general, the dose of the pharmaceutical composition is, for example, one administration. Can be selected in the range of 0.0000001 mg to 100 mg per kg of body weight, but is not limited to these ranges. For a single dose to an adult, it can be administered in an amount such that the amount of radioactivity ranges from 18.5 MBq to 37000 MBq.

本発明の診断などの処置剤の投与量も、患者の年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なるが、一般に、医薬組成物の投与量としては、例えば、一回の投与について体重1kgあたり0.0000001mgから100mgの範囲で選ぶことが可能であるが、これらの範囲に限定されるものではない。成人への一回の投与について、放射能量が111ＭＢｑから740ＭＢｑとなるような量で投与することができる。 The dose of the therapeutic agent such as the diagnosis of the present invention also varies depending on the age, sex, symptom, administration route, administration frequency, and dosage form of the patient, but in general, the dose of the pharmaceutical composition is, for example, one administration. Can be selected in the range of 0.0000001 mg to 100 mg per kg of body weight, but is not limited to these ranges. For a single dose to an adult, it can be administered in an amount such that the amount of radioactivity ranges from 111 MBq to 740 MBq.

次に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

ラジオTLCは、TLC silica gel 60 RP-18 F254s(Merck)と2mol/L酢酸アンモニウム溶液／アセトン混液（1：1）を用いて行った。薄層板はGITA Star gamma-TLC scanner (Elysia-Raytest)で解析した。
ラジオHPLCはAlliance 2695 HPLC system (Waters)とGABI Star gamma radio detector (Elysia-Raytest)を用いて行った。TSKgel ODS-80Ts QA (5μm, 4.6 × 250mm) カラム(東ソー)を流量1mL/minで利用した。移動相として0.1%TFA／アセトニトリルおよび0.1%TFA／水を、以下のグラジエントで使用した。0-20min：0.1%TFA／アセトニトリル(20-40%)、20-21min：0.1%TFA／アセトニトリル(40-100%)、21-30min：0.1%TFA／アセトニトリル(100%) Radio TLC was performed using TLC silica gel 60 RP-18 F 254 s (Merck) and a 2 mol / L ammonium acetate solution / acetone mixture (1: 1). The thin layer was analyzed with a GITA Star gamma-TLC scanner (Elysia-Ray test).
Radio HPLC was performed using the Alliance 2695 HPLC system (Waters) and the GABI Star gamma radio detector (Elysia-Ray test). A TSKgel ODS-80Ts QA (5 μm, 4.6 × 250 mm) column (Tosoh) was used at a flow rate of 1 mL / min. 0.1% TFA / acetonitrile and 0.1% TFA / water were used as mobile phases in the following gradients. 0-20min: 0.1% TFA / Acetonitrile (20-40%), 20-21min: 0.1% TFA / Acetonitrile (40-100%), 21-30min: 0.1% TFA / Acetonitrile (100%)

in vitro結合実験データ(試験例３)と体内分布結果（試験例４）は、Welch’s t-test又はstudentのt検定で統計解析した。p値は< 0.05に設定した。統計解析はEXSUS version 8.1 (CACクロア)を用いて行った。 In vitro binding experimental data (Test Example 3) and biodistribution results (Test Example 4) were statistically analyzed by Welch's t-test or student's t-test. The p value was set to <0.05. Statistical analysis was performed using EXSUS version 8.1 (CAC Croix).

実施例１ CXCR4結合性化合物の合成
１−１ FPe012の合成 Example 1 Synthesis of CXCR4 binding compound 1-1 Synthesis of FPe012

ペプチドPhe-Tyr(tBu)-Lys(Boc, iPr)-D-Arg(Pdf)-2Nal-Gly-D-Glu(OPis)-Lys(Boc, iPr)-Cys(Trt)は、ペプチド合成器（Biotage）を用い、スキーム１に従いFmocペプチド固相合成法（標準のHBTU／HOBt／DIEAプロトコール）にて合成した。固相担体は、C末端アミド用のリンクアミドレジン（4-(2’,4’-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシレジン）（Merck）を使用した。ステップ式連鎖合成は、直鎖ペプチドのC末端から開始し、9つのステップで完了した。ステップ1において、4当量のFmoc-Cys(Trt)-OHをHBTU／HOBt／DIEAを用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護したリンクアミドレジンに結合させた。ステップ2において、4当量のFmoc-Lys(Boc, iPr)-OHをHBTU／HOBt／DIEAを用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護したステップ1由来のペプチドレジンに結合させた。ステップ9のFmoc-Phe-OH結合まで適切に実施し、20%ピペリジンを用いてFmocを脱保護した。 The peptide Phe-Tyr (tBu) -Lys (Boc, iPr) -D-Arg (Pdf) -2Nal-Gly-D-Glu (OPis) -Lys (Boc, iPr) -Cys (Trt) is a peptide synthesizer ( Biotage) was used to synthesize the Fmoc peptide solid phase synthesis method (standard HBTU / HOBt / DIEA protocol) according to Scheme 1. As the solid phase carrier, a linkamide resin for C-terminal amide (4- (2', 4'-dimethoxyphenyl-Fmoc-aminomethyl) -phenoxyresin) (Merck) was used. Step chain synthesis started at the C-terminus of the linear peptide and was completed in 9 steps. In step 1, 4 equivalents of Fmoc-Cys (Trt) -OH were activated with HBTU / HOBt / DIEA and bound to deprotected linkamide resin with 20% piperidine. In step 2, 4 equivalents of Fmoc-Lys (Boc, iPr) -OH were activated with HBTU / HOBt / DIEA and bound to the peptide resin from step 1 deprotected with 20% piperidine. Fmoc-Phe-OH binding in step 9 was properly performed and Fmoc was deprotected with 20% piperidine.

Figure 2021165234
Figure 2021165234

得られたペプチドは、スキーム２に従って、1%TFAを用いてOPis保護基を除去後、D-Gluの脱保護されたカルボキシル基部分をHBTU／HOAt／DIEAで活性化し、Pheのα-アミノ基に対して環化した。環化したペプチドをTFAで処理し、側鎖の脱保護及びリンクアミノレジンからの切断を行った。溶媒を除去後、環化したペプチドを少量の50%酢酸水溶液に溶解し、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220nmでモニターしながら0.1%TFA／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出した。適切な画分を集めて凍結乾燥し、環状ペプチドを得た。 In the obtained peptide, the OPis protecting group was removed using 1% TFA according to Scheme 2, and then the deprotected carboxyl group portion of D-Glu was activated by HBTU / HOAt / DIEA to obtain the α-amino group of Phe. Was cyclized. The cyclized peptide was treated with TFA to deprotect the side chains and cleave from the link amino resin. After removing the solvent, the cyclized peptide was dissolved in a small amount of 50% aqueous acetic acid solution and purified by preparative HPLC using a reverse phase C18 column. Elution was performed with a gradient of 0.1% TFA / acetonitrile aqueous solution while monitoring at 220 nm. Appropriate fractions were collected and lyophilized to give a cyclic peptide.

Figure 2021165234
Figure 2021165234

得られた環状ペプチドは、スキーム３に従って50mmol/Lリン酸緩衝液（1mmol/L EDTA添加）（pH7.5）に溶解し、1当量のMaleimido-mono-amide-DOTA（Macrocyclis）をDMSOに溶解して混ぜ、室温で1〜2時間反応させることで縮合した。この反応液を、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220nmでモニターしながら0.1%TFA／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出し、適切な画分を集めて凍結乾燥した。最終的な凍結乾燥生成物はTFA塩である。FPe012は、純度98.48%（HPLC）で得られた。MALDI TOF-MS（microflex; Bruker） m/z calculated for C87H127N21O20S, 1817.93; found, 1818.435 (M+H)+。 The obtained cyclic peptide was dissolved in 50 mmol / L phosphate buffer (added 1 mmol / L EDTA) (pH 7.5) according to Scheme 3, and 1 equivalent of Maleimido-mono-amide-DOTA (Macrocyclis) was dissolved in DMSO. The mixture was mixed and reacted at room temperature for 1 to 2 hours to condense. The reaction was purified by preparative HPLC using a reverse phase C18 column. Elution was carried out with a gradient of 0.1% TFA / acetonitrile aqueous solution while monitoring at 220 nm, and appropriate fractions were collected and lyophilized. The final lyophilized product is the TFA salt. FPe012 was obtained with a purity of 98.48% (HPLC). MALDI TOF-MS (microflex; Bruker) m / z calculated for C 87 H 127 N 21 O 20 S, 1817.93; found, 1818.435 (M + H) + .

Figure 2021165234
Figure 2021165234

実施例２ 非放射性金属錯体の合成
２−１ FPe012(natGa/natLu/natY)の合成 Example 2 Synthesis of non-radioactive metal complex 2-1 Synthesis of FPe012 ( nat Ga / nat Lu / nat Y)

FPe012(natGa)、FPe012(natLu)及びFPe012(natY)は、FPe012に20倍当量のnatGaCl3、natLuCl3及びnatYCl3を用いて調製した。
FPe012とnatGaCl3 (三津和化学薬品)、natLuCl3 (Strem Chemicals)またはnatYCl3 (富士フイルム和光純薬)を0.5mol/L酢酸ナトリウム（pH5）に溶解し、最終的にpHを4-5とした。FPe012、natGaCl3、natLuCl3及びnatYCl3の濃度は、それぞれ2.7mmol/L、54mmol/L、54mmol/L及び54mmol/Lとした。45℃で30分間処理後、逆相C18カラムを用いた分取HPLCにて精製した。220nmでモニターしながら0.1%TFA／アセトニトリル水溶液のグラジエントで溶出し、適切な画分を集めて凍結乾燥した。最終的な凍結乾燥生成物はTFA塩である。FPe012(natGa)、FPe012(natLu)およびFPe012(natY)は、それぞれ純度94.23%、96.24%及び96.80%（HPLC）で得られた。
FPe012(natGa)の分析データ：ESI-MS (LCMS-2010EV; 島津製作所) m/z calculated for C87H125GaN21O20S, 1884.84; found, 943 (M+2H)2+.
FPe012(natLu)の分析データ：ESI-MS m/z calculated for C87H124LuN21O20S, 1989.85; found 996 (M+2H)2+.
FPe012(natY)の分析データ：ESI-MS m/z calculated for C87H124N21O20SY, 1903.81; found 953 (M+2H)2+. FPe012 ( nat Ga), FPe012 ( nat Lu) and FPe012 ( nat Y) were prepared using 20-fold equivalents of nat GaCl 3 , nat LuCl 3 and nat YCl 3 to FPe012.
FPe012 and nat GaCl 3 (Mitsuwa Chemicals), nat LuCl 3 (Strem Chemicals) or nat YCl 3 (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries) were dissolved in 0.5 mol / L sodium acetate (pH 5), and finally the pH was adjusted to 4 It was set to -5. The concentrations of FPe012, nat GaCl 3 , nat LuCl 3 and nat YCl 3 were 2.7 mmol / L, 54 mmol / L, 54 mmol / L and 54 mmol / L, respectively. After treatment at 45 ° C. for 30 minutes, the product was purified by preparative HPLC using a reverse phase C18 column. Elution was carried out with a gradient of 0.1% TFA / acetonitrile aqueous solution while monitoring at 220 nm, and appropriate fractions were collected and lyophilized. The final lyophilized product is the TFA salt. FPe012 ( nat Ga), FPe012 ( nat Lu) and FPe012 ( nat Y) were obtained with purity of 94.23%, 96.24% and 96.80% (HPLC), respectively.
Analytical data of FPe012 ( nat Ga): ESI-MS (LCMS-2010EV; Shimadzu Corporation) m / z calculated for C 87 H 125 GaN 21 O 20 S, 1884.84; found, 943 (M + 2H) 2+ .
Analytical data of FPe012 ( nat Lu): ESI-MS m / z calculated for C 87 H 124 LuN 21 O 20 S, 1989.85; found 996 (M + 2H) 2+ .
Analytical data of FPe012 ( nat Y): ESI-MS m / z calculated for C 87 H 124 N 21 O 20 SY, 1903.81; found 953 (M + 2H) 2+ .

実施例３ 放射性金属錯体の合成
３−１ FPe012(67Ga)の合成
塩化ガリウム（67Ga）(富士フイルムＲＩファーマ)を、0.5mol/L酢酸ナトリウムに溶解したFPe012溶液に加え、最終的にpHを5とした。塩化ガリウム（67Ga）及びFPe012の濃度は、それぞれ0.3GBq/mL及び0.1mmol/Lとした。この混合液を95℃で10分間インキュベーションした。FPe012(67Ga)をSep-Pak C18 Vac cartridge (Waters)に吸着させ、水で洗浄後、0.1%TFA／アセトニトリルで溶出した。溶媒を除去後、FPe012(67Ga)を50%エタノールに再溶解した。放射化学的純度はラジオTLC及びラジオHPLCで測定した。放射化学的純度はラジオTLCで96%以上、ラジオHPLCで97%以上を示した。 Example 3 Synthesis of radioactive metal complex 3-1 Synthesis of FPe012 ( 67 Ga) Gallium chloride ( 67 Ga) (Fujifilm RI Pharma) was added to a solution of FPe012 dissolved in 0.5 mol / L sodium acetate, and finally the pH was increased. Was set to 5. The concentrations of gallium chloride ( 67 Ga) and FFe012 were 0.3 GBq / mL and 0.1 mmol / L, respectively. The mixture was incubated at 95 ° C. for 10 minutes. FPe012 ( 67 Ga) was adsorbed on a Sep-Pak C18 Vac cartridge (Waters), washed with water, and eluted with 0.1% TFA / acetonitrile. After removing the solvent, FFe012 ( 67 Ga) was redissolved in 50% ethanol. Radiochemical purity was measured by radio TLC and radio HPLC. The radiochemical purity was 96% or more by radio TLC and 97% or more by radio HPLC.

３−２ FPe012(68Ga)の合成
68Ge/68Gaジェネレーター(ITG Isotope Technologies Garching)の溶出液を、1mol/L酢酸ナトリウムに溶解したFPe012溶液に加え、最終的にpHを5とした。68Ge/68Gaジェネレーター溶出液及びFPe012の濃度は、それぞれ0.2〜0.3GBq/mL及び0.01mmol/Lとした。この混合液を95℃で10分間インキュベーションし、放射化学的純度をラジオTLC及びラジオHPLCで測定した。放射化学的純度はラジオTLCで98%以上、ラジオHPLCで95%以上を示した。 3-2 Synthesis of FPe012 ( 68 Ga)
The eluate of 68 Ge / 68 Ga generator (ITG Isotope Technologies Garching) was added to the FFe012 solution dissolved in 1 mol / L sodium acetate, and the pH was finally set to 5. The concentrations of 68 Ge / 68 Ga generator eluate and FFe012 were 0.2 to 0.3 GBq / mL and 0.01 mmol / L, respectively. The mixture was incubated at 95 ° C. for 10 minutes and the radiochemical purity was measured by radio TLC and radio HPLC. The radiochemical purity was 98% or more by radio TLC and 95% or more by radio HPLC.

試験例１ 親油性(logPow)
FPe012(67Ga)(168kBq, 56.8pmol)を溶解した1-オクタノール0.5mLに、PBS(pH=7.4)0.5mLを加えた。この混合液を撹拌し、室温で5分間転倒混和した。13,000×gで5分間遠心後、水相と有機相の放射能濃度を2480 WIZERD2 automatic gamma counter(PerkinElmer)で測定し、logPowを計算した。
FPe012(67Ga)のlogPowは、-3.23±0.05(平均±標準偏差, n=3)を示した。logPowが-2.90±0.08と報告されている対照薬剤であるpentixafor(68Ga)と比較し(J. Nucl. Med.、52巻、1803〜1810頁、2011年)、FPe012(67Ga)は高い親水性を示す。 Test Example 1 Lipophilicity (logPow)
0.5 mL of PBS (pH = 7.4) was added to 0.5 mL of 1-octanol in which FPe012 ( 67 Ga) (168 kBq, 56.8 pmol) was dissolved. The mixture was stirred and inverted and mixed at room temperature for 5 minutes. After centrifugation at 13,000 × g for 5 minutes, the radioactivity concentrations in the aqueous and organic phases were measured with a 2480 WIZERD 2 automatic gamma counter (PerkinElmer), and logPow was calculated.
The logPow of FPe012 ( 67 Ga) showed -3.23 ± 0.05 (mean ± standard deviation, n = 3). FFe012 (67 Ga) is higher than the control drug pentaxafor (68 Ga), which has a logPow of -2.90 ± 0.08 (J. Nucl. Med., Vol. 52, pp. 1803-1810, 2011). Shows hydrophilicity.

試験例２ CXCR4結合親和性
FPe012、そのnatGa、natLu及びnatY錯体、並びにその他のCXCR4拮抗薬のIC50は、CXCR4が発現しているCCRF-CEM細胞（JCRB細胞バンク）と125I-SDF-1α(PerkinElmer)の結合に対する阻害作用より測定した。
CCRF-CEMは、10%(v/v)FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンを添加したRPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific)を用いて、95％空気、5%二酸化炭素中、37℃で培養した。継代は週2回行った。
結合阻害実験は、0.1%ポリエチレンイミンで処理した96-well MultiScreen HTS FB plate (Merck)内で行った。1%BSA、0.05%Tween20を含むRPMI-1640をアッセイ緩衝液に使用した。つまり、CCRF-CEM (2.5 × 106 cells/mL)、125I-SDF-1α (5kBq/mL)、SDF-1α (0.25nmol/L, R&D Systems)及び種々の濃度のCXCR4拮抗薬を含む200μLの反応液を、室温で1時間インキュベートした。インキュベート後、細胞を3回アッセイ緩衝液で洗浄し、細胞放射能をガンマカウンターで測定した。IC50はGraphPad Prism version 5.04 (GraphPad Software)を用いて計算した。IC50を表１に示す（値は平均値±標準偏差を示す（n=3））。 Test Example 2 CXCR4 binding affinity
FPe012, its nat Ga, nat Lu and nat Y complex, and other CXCR4 antagonist IC 50 of the, CCRF-CEM cells CXCR4 is expressed (JCRB Cell Bank) and 125 I-SDF-1α in (PerkinElmer) It was measured from the inhibitory effect on binding.
CCRF-CEM was prepared using RPMI-1640 (Thermo Fisher Scientific) with 10% (v / v) FBS, 100 U / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin in 95% air, 5% carbon dioxide, 37 ° C. Was cultured in. The passage was done twice a week.
Binding inhibition experiments were performed in 96-well MultiScreen HTS FB plates (Merck) treated with 0.1% polyethyleneimine. RPMI-1640 containing 1% BSA, 0.05% Tween 20 was used as assay buffer. That, CCRF-CEM (2.5 × 10 6 cells / mL), 125 I-SDF-1α (5kBq / mL), SDF-1α (0.25nmol / L, R & D Systems) 200μL containing and various concentrations of CXCR4 antagonists The reaction solution was incubated at room temperature for 1 hour. After incubation, cells were washed 3 times with assay buffer and cell radioactivity was measured with a gamma counter. IC 50 was calculated using GraphPad Prism version 5.04 (GraphPad Software). The IC 50 is shown in Table 1 (values indicate mean ± standard deviation (n = 3)).

Figure 2021165234
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強力なCXCR4拮抗薬として報告されているFC131、AMD3100、AMD3465 (monocyclam誘導体)およびBKT140 (T140誘導体ペプチド; 別名4F-benzoyl-TN14003)と比べ、FPe012のCXCR4親和性は向上している。FPe012のIC50はLY2510924と大きな差はなく、これはDOTA導入がCXCR4親和性に著しく影響していないことを示している。更に、FPe012とFPe012(natGa)、FPe012(natLu)およびFPe012(natY)のIC50は同等であり、FPe012は68Gaを用いたPET診断だけではく、177Luや90Yを用いたRI内用療法にも利用可能であることを示唆している。これらのFPe012の性能は、金属の違いによりCXCR4親和性が変化するpentixaforやpentixatherとは異なっている。 The CXCR4 affinity of FPa012 is improved compared to FC131, AMD3100, AMD3465 (monocyclam derivative) and BKT140 (T140 derivative peptide; also known as 4F-benzoyl-TN14003), which have been reported as potent CXCR4 antagonists. The FPe012 IC 50 is not significantly different from the LY2510924, indicating that DOTA introduction does not significantly affect CXCR4 affinity. Furthermore, the IC 50s of FFe012 and FFe012 ( nat Ga), FFe012 ( nat Lu) and FFe012 ( nat Y) are equivalent, and FFe012 used not only PET diagnosis using 68 Ga but also 177 Lu and 90 Y. It suggests that it can also be used for RI internal therapy. The performance of these FFe012s is different from that of pentaxa for and pentaxather, whose CXCR4 affinity changes depending on the metal.

試験例３ CXCR4結合特異性
結合実験は試験例２と同様の方法で行った。つまり、CCRF-CEM (2.5 × 106 cells/mL)及び種々の濃度のFPe012(67Ga)を含む200μLの反応液を、37℃で1時間、AMD3100(0.1mmol/L)非存在下又は存在下でインキュベートした。インキュベート後、細胞を3回アッセイ緩衝液で洗浄し、細胞放射能をガンマカウンターで測定した。 Test Example 3 CXCR4 binding specificity The binding experiment was performed in the same manner as in Test Example 2. That, CCRF-CEM and the reaction solution 200μL containing (2.5 × 10 6 cells / mL ) and of different concentrations FPe012 (67 Ga), 1 hour, AMD3100 (0.1mmol / L) the absence or presence at 37 ° C. Incubated below. After incubation, cells were washed 3 times with assay buffer and cell radioactivity was measured with a gamma counter.

試験例３の結果を図１に示す（値は平均値±標準偏差（n=3）を示す。） The results of Test Example 3 are shown in FIG. 1 (values indicate mean ± standard deviation (n = 3)).

AMD3100非添加と比較し、有意差が確認された（P < 0.05；Welch’s t-test）。FPe012(67Ga)は濃度依存的にCCRF-CEMへ結合し、高いCXCR4特異性を示した。 A significant difference was confirmed compared to the non-addition of AMD3100 (P <0.05;Welch's t-test). FPe012 ( 67 Ga) bound to CCRF-CEM in a concentration-dependent manner and showed high CXCR4 specificity.

試験例４ 体内分布
担癌モデルマウスは、急性リンパ芽球性白血病モデルであるCCRF-CEM（5 × 106 cells）とマトリゲルの1：1混液を、10週齢雌性SCIDマウス(C.B-17/Icr-scid/scid; 日本クレア)の後ろ足皮下に移植して作製した。平均3週間後、以下の試験に用いた。
AMD3100 (0.06μmol/mouse)存在下及び非存在下で、FPe012（67Ga）またはpentixafor（67Ga） (0.6MBq/0.2nmol/マウス)をCCRF-CEM移植マウスの静脈内へ投与することで、体内分布実験を行った。投与4時間後、マウスを解剖した。臓器を摘出して質量を測定後、放射能をガンマカウンターで測定した。各臓器への分布量は%ID/gで表示した。試験例４の結果を表２に示す（値は平均±標準偏差（n=5）を示す。）。また、表３に示すとおり、FPe012（67Ga）の腫瘍集積は、pentixafor（67Ga）と比べ、有意に高値を示した（P < 0.05；studentのt検定）。 Test Example 4 Internal distribution The cancer-bearing model mouse was a 10-week-old female SCID mouse (CB-17 /) using a 1: 1 mixture of CCRF-CEM (5 x 10 6 cells), which is an acute lymphoblastic leukemia model, and Matrigel. It was prepared by transplanting Icr-scid / scid; Japan Claire) subcutaneously into the hind legs. After an average of 3 weeks, it was used in the following tests.
Intravenous administration of FPa012 ( 67 Ga) or pentaxafor ( 67 Ga) (0.6 MBq / 0.2 nmol / mouse) in the presence and absence of AMD3100 (0.06 μmol / mouse) to CCRF-CEM transplanted mice. An in-vivo distribution experiment was performed. Mice were dissected 4 hours after administration. After removing the organ and measuring the mass, the radioactivity was measured with a gamma counter. The amount distributed to each organ is indicated by% ID / g. The results of Test Example 4 are shown in Table 2 (values show mean ± standard deviation (n = 5)). Further, as shown in Table 3, tumor accumulation of FPe012 (67 Ga) as compared to pentixafor (67 Ga), significantly was higher (P <0.05;student's t test).

Figure 2021165234
Figure 2021165234

Figure 2021165234
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FPe012(67Ga)は腫瘍と肝臓に高集積した（12%ID/g and 16%ID/g）。CXCR4の生理的発現に関連して、脾臓及び胸腺への集積も観察された。相対的に高い肝集積はCXCR4の生理的発現に関連しているものの、それ以外の集積メカニズムの存在も示唆される。しかし、FPe012(67Ga)の肝集積はAMD3100との同時投与で、腫瘍集積と比べ、著しく抑制された。この知見は、FPe012(67Ga)の肝集積抑制に寄与する可能性がある。 FPe012 ( 67 Ga) was highly accumulated in tumors and liver (12% ID / g and 16% ID / g). Accumulation in the spleen and thymus was also observed in relation to the physiological expression of CXCR4. Although relatively high hepatic accumulation is associated with the physiological expression of CXCR4, the existence of other accumulation mechanisms is also suggested. However, hepatic accumulation of FFe012 (67 Ga) was significantly suppressed by co-administration with AMD3100 as compared with tumor accumulation. This finding may contribute to the suppression of hepatic accumulation of FFe012 (67 Ga).

試験例５ PETイメージング
担癌マウスは試験例４と同様の方法で作製した。AMD3100 (0.06μmol/mouse)存在下及び非存在下で、FPe012(68Ga) (2-4MBq/0.2nmol/マウス)をCCRF-CEM移植マウスの静脈内へ投与することで、PETイメージング実験を行った。投与1時間後に、Inveon PET scanner (Siemens)で15分間PET撮像した。再構成後、画像はMIP（maximum intensity projection）で表示した。マウスは、イソフルラン麻酔下で撮像した。PET画像を図２に示す（矢印は腫瘍を示し、AはAMD3100非投与マウス、BはAMD3100同時投与マウスである。）。 Test Example 5 PET imaging Cancer-bearing mice were prepared in the same manner as in Test Example 4. PET imaging experiments were performed by intravenously administering FFe012 (68 Ga) (2-4MBq / 0.2 nmol / mouse) to CCRF-CEM transplanted mice in the presence and absence of AMD3100 (0.06 μmol / mouse). rice field. One hour after administration, PET imaging was performed for 15 minutes with an Inveon PET scanner (Siemens). After the reconstruction, the image was displayed by MIP (maximum intensity projection). Mice were imaged under isoflurane anesthesia. PET images are shown in FIG. 2 (arrows indicate tumors, A is AMD3100 non-administered mice, B is AMD3100 co-administered mice).

FPe012(68Ga)はCCRF-CEM腫瘍を明瞭に描出した。更に、AMD3100との同時投与で肝集積が減少し、FPe012(68Ga)の腫瘍標的性能が改善した。 FPe012 ( 68 Ga) clearly visualized CCRF-CEM tumors. Furthermore, co-administration with AMD3100 reduced hepatic accumulation and improved tumor targeting performance of FFe012 (68 Ga).

本発明の化合物またはその塩と金属との錯体は、CXCR4を発現する腫瘍への集積性が高く、癌の診断または治療などの処置に有用である。 The compound of the present invention or a complex of a salt thereof and a metal has high accumulation in a tumor expressing CXCR4 and is useful for treatment such as diagnosis or treatment of cancer.

Claims (15)

一般式（１）
Figure 2021165234
 （式中、
Ｃｈは、キレート基を示し；
Ｘ１は、ＧｌｙまたはＡｌａを示し；
Ｘ２は、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓ、Ｃ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓ、もしくはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであるか、または存在せず、を示し；
ｎは、０から５の整数を示し；
ｎが１より大きい整数の場合は、Ｘ１は、同一または異なって、ＧｌｙまたはＡｌａである。）
で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。 General formula (1)
Figure 2021165234
 (During the ceremony,
Ch indicates a chelating group;
X 1 indicates Gly or Ala;
X 2 is Cys whose C-terminal may be a carboxamide group, Lys whose C-terminal may be a carboxamide group, or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group, or is absent. Show;
n represents an integer from 0 to 5;
If n is an integer greater than 1 , then X 1 is the same or different, Gly or Ala. )
A compound represented by, or a salt thereof, or a complex of them and a metal. Ｃｈが、ポリアミノポリカルボン酸構造を有する基である、請求項１に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。 The compound according to claim 1, a salt thereof, or a complex of a metal thereof, wherein Ch is a group having a polyaminopolycarboxylic acid structure. Ｃｈが、一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）
Figure 2021165234
 （式中、
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレン基を示し；
Ｙ２は、カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基を示し；
Ｙ３は、Ｃ１−６アルカントリイル基を示し；
Ｙ４は、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ３−８シクロアルキレン基を示し；
Ｙ５は、Ｃ１−６アルキレン基を示し；
２個のＲは、カルボキシメチル基または一緒になってＣ１−６アルキレン基を示し、
ｐは、０または１を示し；
ｑは、０または１を示し；
Ｃｈが一般式（２）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＣｙｓであり、一般式（２）はＣｙｓの側鎖を介してＣｙｓと結合し；
Ｃｈが一般式（３）の場合は、Ｘ２はＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＬｙｓまたはＣ末端がカルボキサミド基であってもよいＯｒｎであり、一般式（３）はＬｙｓまたはＯｒｎの側鎖を介してＬｙｓまたはＯｒｎと結合している。）
で表わされる基である、請求項１または２に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。 Ch is the general formula (2), (3), (4), (5) or (6)
Figure 2021165234
 (During the ceremony,
Y 1 represents a C 1-6 alkylene group;
Y 2 represents a C 1-6 alkylene group that may be substituted with a carboxyl group;
Y 3 represents a C 1-6 alkanetriyl group;
Y 4 represents a C 1-6 alkylene group or a C 3-8 cycloalkylene group;
Y 5 represents a C 1-6 alkylene group;
The two Rs represent a carboxymethyl group or together a C 1-6 alkylene group.
p indicates 0 or 1;
q indicates 0 or 1;
When Ch is of the general formula (2), X 2 is a Cys whose C-terminus may be a carboxamide group, and the general formula (2) binds to Cys via a side chain of Cys;
When Ch is the general formula (3), X 2 is Lys whose C-terminal may be a carboxamide group or Orn whose C-terminal may be a carboxamide group, and the general formula (3) is Lys or Orn. It is bound to Lys or Orn via a side chain. )
The compound according to claim 1 or 2, a salt thereof, or a complex thereof and a metal, which is a group represented by. Ｃｈが、一般式（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）、（４ａ）または（５ａ）
Figure 2021165234
 で表わされる基である、請求項３に記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。 Ch is the general formula (2a), (2b), (3a), (4a) or (5a).
Figure 2021165234
 The compound according to claim 3, a salt thereof, or a complex thereof and a metal, which is a group represented by. 一般式（７）
Figure 2021165234
 で表わされる、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体。 General formula (7)
Figure 2021165234
 The compound according to any one of claims 1 to 4, a salt thereof, or a complex thereof and a metal. 金属が、細胞傷害性放射性金属である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錯体。 The complex according to any one of claims 1 to 5, wherein the metal is a cytotoxic radioactive metal. 細胞傷害性放射性金属が、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃからなる群から選択される金属である請求項６に記載の錯体。 The complex according to claim 6, wherein the cytotoxic radioactive metal is a metal selected from the group consisting of 64 Cu, 67 Cu, 90 Y, 166 Ho, 153 Sm, 177 Lu and 225 Ac. 請求項６または７に記載の錯体を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition containing the complex according to claim 6 or 7. 医薬組成物が、CXCR4が関与する腫瘍の治療の処置剤である請求項８に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic agent for treating a tumor in which CXCR4 is involved. 金属が、細胞非傷害性放射性金属である請求項１〜５のいずれか一項に記載の錯体。 The complex according to any one of claims 1 to 5, wherein the metal is a cell-non-injurious radioactive metal. 細胞非傷害性放射性金属が、１８Ｆアルミニウム錯体、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａおよび８９Ｚｒからなる群から選択される金属である請求項１０に記載の錯体。 The complex according to claim 10, wherein the cell non-damaging radioactive metal is a metal selected from the group consisting of 18 F aluminum complex, 111 In, 64 Cu, 67 Ga, 68 Ga and 89 Zr. 請求項１０または１１に記載の錯体を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition containing the complex according to claim 10 or 11. 医薬組成物が、CXCR4が関与する疾患の診断の処置剤である請求項１２に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic agent for diagnosing a disease associated with CXCR4. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩と金属との錯体より低いCXCR4親和性を有するCXCR4拮抗剤と併用するために用いられる、請求項９または１３に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 9 or 13, which is used in combination with a CXCR4 antagonist having a CXCR4 affinity lower than that of the compound according to any one of claims 1 to 5 or a complex of a salt thereof and a metal. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有し、金属を加えることにより診断または治療の処置剤を調製するキット。 A kit containing the compound according to any one of claims 1 to 5 or a salt thereof, and preparing a therapeutic agent for diagnosis or treatment by adding a metal.
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