JP2021113183A - Solid preparation containing amorphous tolvaptan, and method for manufacturing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、非晶質トルバプタンを含む固形製剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing amorphous tolvaptan and a method for producing the same.
トルバプタンは、化学名が「Ｎ−｛４−［（５ＲＳ）−７−Ｃｈｌｏｒｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｂ］ａｚｅｐｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｎｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ｝−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ」（ＩＵＰＡＣ）の、式（Ｉ）： Tolvaptan has a chemical name of "N- {4-[(5RS) -7-Chloro-5-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepine-1-carbonyl] -3- Formula (I) of "methylphenyl} -2-methylbenzamide" (IUPAC):
トルバプタンは、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより、選択的に水を***し、電解質***の増加を伴わない水利尿作用を示すバソプレシンＶ２−受容体拮抗剤であり、心不全及び肝硬変における体液貯留の治療薬、また常染色体優性多発性嚢胞腎の治療薬として、大塚製薬株式会社より、「サムスカ（登録商標）錠」、「サムスカ（登録商標）顆粒」及び「サムスカ（登録商標）ＯＤ錠」の名称で販売されている。 Tolvaptan is a vasopressin V 2 -receptor antagonist that selectively excretes water by inhibiting the reabsorption of water by vasopressin in the renal collecting duct and exhibits a diuretic effect without an increase in electrolyte excretion. "Samsca (registered trademark) tablets", "Samsca (registered trademark) granules" and "Samsca (registered trademark) granules" from Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. as therapeutic agents for fluid retention in heart failure and liver cirrhosis, and for the treatment of autosomal dominant multiple cystic kidneys. It is sold under the name of "registered trademark) OD tablet".
しかしながら、トルバプタンは優れた薬理作用を有するものの、結晶性の粉末で、水にほとんど溶けない難溶性化合物であり、ＢＣＳクラス（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）では、その溶解性と吸収性（膜透過性）からクラスＩＶに分類されている（非特許文献１）。したがって、トルバプタンの生物学的利用能を高めるために、生体内における溶解性を改善する必要があった。 However, although tolvaptan has an excellent pharmacological action, it is a crystalline powder and is a sparingly soluble compound that is hardly soluble in water. In the BCS class (Biopharmaceutics Classication System), its solubility and absorbability (membrane permeability) It is classified into Class IV (Non-Patent Document 1). Therefore, in order to enhance the bioavailability of tolvaptan, it was necessary to improve the solubility in vivo.
一般に、難溶性化合物は、非晶質形態とすることで溶解性が向上することが知られているものの、非晶質形態は熱力学的には不安定であるため、より安定な結晶形態に転移する傾向がある。薬物の非晶質状態を安定に保つ手段として、高分子マトリクス中に薬物を非晶質の状態で分散させた固体分散体とすることで、結晶化を抑制する方法が知られている。かかる固体分散体は、結晶状態の薬物と比較して、改善した溶解性が得られる。固体分散体の製造方法として、薬物の特性に応じて、溶媒法、融解押出法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法などが選択されている。 In general, it is known that the solubility of a poorly soluble compound is improved by making it into an amorphous form, but since the amorphous form is thermodynamically unstable, it becomes a more stable crystal form. Tends to metastasize. As a means for keeping the amorphous state of a drug stable, a method of suppressing crystallization is known by forming a solid dispersion in which the drug is dispersed in an amorphous state in a polymer matrix. Such solid dispersions provide improved solubility as compared to crystalline drugs. As a method for producing the solid dispersion, a solvent method, a thaw extrusion method, a spray drying method, a freeze drying method and the like are selected depending on the characteristics of the drug.
トルバプタンの溶解性を向上させる具体的な試みとして、例えば、特許文献１には、トルバプタンと特定のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とを、エタノールとジクロロメタンの混合溶媒に溶解し、これを噴霧乾燥して、非晶質トルバプタンを含む固体製剤組成物を製造したことが記載されている（実施例参照）。この組成物は、溶解性及び消化管からの吸収性が向上したことが報告されている。また、特許文献１には、トルバプタン及びＨＰＣが溶解した溶液を噴霧乾燥して得られた非晶質トルバプタン粉末が、トルバプタンのみが溶解した溶液を噴霧乾燥して得られた非晶質トルバプタン粉末と比較して、溶出速度が早かったことが記載されている（段落［００２３］）。 As a specific attempt to improve the solubility of tolvaptan, for example, in Patent Document 1, tolvaptan and a specific hydroxypropyl cellulose (HPC) are dissolved in a mixed solvent of ethanol and dichloromethane, and this is spray-dried. , It is described that a solid preparation composition containing amorphous tolvaptan was produced (see Examples). It has been reported that this composition has improved solubility and absorption from the gastrointestinal tract. Further, Patent Document 1 describes an amorphous tolbaptan powder obtained by spray-drying a solution in which tolbaptan and HPC are dissolved, and an amorphous tolbaptan powder obtained by spray-drying a solution in which only tolbaptan is dissolved. It is stated that the dissolution rate was faster in comparison (paragraph [0023]).
特許文献２には、トルバプタンと特定のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に、崩壊剤として、さらに、特定の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合した非晶質トルバプタンの医薬固形製剤が記載されており、崩壊性がより優れた製剤を得ることができたことが報告されている。しかし、特許文献１及び２では、いずれも非晶質化の工程において、トルバプタンを溶解する有機溶媒としてジクロロメタンを使用しており、毒性及び大気汚染に係る環境基準の面からその使用に懸念があった。 Pat. It has been reported that a formulation with better sex could be obtained. However, in both Patent Documents 1 and 2, dichloromethane is used as an organic solvent for dissolving tolbaptan in the amorphization step, and there is a concern about its use from the viewpoint of environmental standards related to toxicity and air pollution. rice field.
これに対して、特許文献３では、安全な有機溶媒としてエタノール又はエタノールと水との混合溶媒を使用して、トルバプタンと特定のポリマーを含む非晶質固体分散体を製造したことが報告されている。 On the other hand, Patent Document 3 reports that an amorphous solid dispersion containing tolbaptan and a specific polymer was produced using ethanol or a mixed solvent of ethanol and water as a safe organic solvent. There is.
さらに、特許文献４には、トルバプタンと特定の安定化剤とを、エタノール又はエタノールと水との混合溶媒に溶解した後、賦形剤に噴霧することにより、安定化剤からなるマトリクス中に非晶質トルバプタンが分散した固体分散体を被覆層に有する造粒物を得たことが報告されている（段落［００２５］）。かかる安定化剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群より選択されることが好ましいことが記載されている（段落［００１３］）。 Further, Patent Document 4 states that tolvaptan and a specific stabilizer are dissolved in ethanol or a mixed solvent of ethanol and water and then sprayed on an excipient to form a non-stabilizing agent in a matrix. It has been reported that granulated products having a solid dispersion in which crystalline tolvaptan was dispersed were obtained in the coating layer (paragraph [0025]). It is described that the stabilizer is preferably selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and aminoalkylmethacrylate copolymer E. (Paragraph [0013]).
製剤化に際して、市販の非晶質トルバプタンの医薬品原薬を入手することは可能であるが、上記の先行技術を用いる場合、非晶質化時に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の水溶性ポリマーと共存させて固体分散体を形成する必要があり、簡便な製剤の製造を困難にしていた。
また、上記の先行技術を用いてトルバプタンの固体分散体を製造する場合、トルバプタンを特定のポリマーと共存させた状態で非晶質化するため、加えるポリマーの種類によって非晶質化条件を変更しなければならず、製造条件の設定を困難にしていた。さらに、使用するポリマーの種類によって、得られる製剤の物性も大きく変わることから、ポリマーの変更は容易ではなかった。
At the time of formulation, it is possible to obtain a commercially available drug substance of amorphous tolvaptan, but when the above-mentioned prior art is used, at the time of amorphization, it is combined with a water-soluble polymer such as hydroxypropyl cellulose (HPC). It was necessary to coexist to form a solid dispersion, which made it difficult to produce a simple preparation.
Further, when a solid dispersion of tolvaptan is produced using the above-mentioned prior art, the tolvaptan is amorphized in a state of coexisting with a specific polymer, so that the amorphization conditions are changed depending on the type of polymer to be added. It had to be difficult to set the manufacturing conditions. Furthermore, it has not been easy to change the polymer because the physical properties of the obtained pharmaceutical product vary greatly depending on the type of polymer used.
本発明の課題は、トルバプタンを固体分散体とすることを要しない非晶質トルバプタンの固形製剤を提供することであり、具体的には、非晶質トルバプタンを固体分散体用ポリマーとの固体分散体としないにも拘わらず、非晶質トルバプタンの結晶化が抑制されており、かつ良好な溶出挙動及び保存安定性を有する、非晶質トルバプタンの固形製剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a solid preparation of amorphous tolbaptan which does not require to use tolbaptane as a solid dispersion. Specifically, the present invention provides solid dispersion of amorphous tolbaptan with a polymer for a solid dispersion. It is an object of the present invention to provide a solid preparation of amorphous tolbaptan in which crystallization of amorphous tolbaptan is suppressed, and which has good elution behavior and storage stability, regardless of whether or not it is a body.
また、本発明の別の課題は、トルバプタンと固体分散体用ポリマーとを共存させて固体分散体を形成する工程を含まない、簡便な非晶質トルバプタン製剤の製造方法を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a simple method for producing an amorphous tolvaptan preparation, which does not include a step of coexisting tolvaptan and a polymer for a solid dispersion to form a solid dispersion.
背景技術に示したとおり、トルバプタンのみを噴霧乾燥して得られた非晶質トルバプタン粉末は、トルバプタンにＨＰＣを配合し噴霧乾燥して得られた非晶質トルバプタン粉末よりも、溶出速度が遅いことが知られていた（特許文献１：段落［００２３］、［００２９］、［表１］及び［表３］）。
それに対し、本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、賦形剤を含む核部の表面に、非晶質トルバプタンを含む噴霧被覆層を有する造粒物において、該噴霧被覆層中にＨＰＣ等の固体分散体用ポリマーを含まない造粒物であっても、非晶質形態から結晶形態への転移が観察されず、また、該造粒物を使用して製造した非晶質トルバプタンの固形製剤が、良好な溶出挙動及び保存安定性を有することを見出して、本発明を完成するに至った。
As shown in the background technology, the amorphous tolvaptan powder obtained by spray-drying only tolvaptan has a slower elution rate than the amorphous tolvaptan powder obtained by mixing HPC with tolvaptan and spray-drying. Was known (Patent Document 1: Paragraphs [0023], [0029], [Table 1] and [Table 3]).
On the other hand, as a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that in a granulated product having a spray coating layer containing amorphous tolbaptan on the surface of the core containing the excipient. Even if the granulated product does not contain a polymer for a solid dispersion such as HPC in the spray coating layer, no transition from the amorphous form to the crystalline form is observed, and the granulated product is used. The present invention has been completed by finding that the produced solid preparation of amorphous tolbaptan has good dissolution behavior and storage stability.
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。 That is, the present invention includes the following aspects.
［１］ 薬学的に許容される賦形剤を含む核部の表面に、トルバプタンを含む噴霧被覆層を有する造粒物であって、
前記噴霧被覆層中のトルバプタンは、非晶質であり、
前記噴霧被覆層中には固体分散体用ポリマーを含まず、
前記固体分散体用ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又はヒプロメロースフタル酸エステルである、
造粒物。
［２］ 噴霧被覆層中にトルバプタンのみを含む、［１］に記載の造粒物。
［３］ 賦形剤が、糖類、糖アルコール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、［１］又は［２］に記載の造粒物。
［４］ 糖類が、乳糖水和物である、［３］に記載の造粒物。
［５］ 乳糖水和物を含む核部の表面に、トルバプタンを含む噴霧被覆層を有する造粒物であって、
前記噴霧被覆層中のトルバプタンは、非晶質であり、
前記噴霧被覆層中にトルバプタンのみを含む、
造粒物。
［６］ 核部が、さらに薬学的に許容される結合剤を含む、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の造粒物。
［７］ ［１］〜［６］のいずれか一項に記載の造粒物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、非晶質トルバプタンの固形製剤組成物。
［８］ 非晶質トルバプタンの固形製剤組成物が、錠剤、顆粒剤又は口腔内崩壊錠である、［７］に記載の固形製剤組成物。
［９］ ａ）トルバプタンを溶媒に溶解して、トルバプタン含有溶液を調製する工程、及び
ｂ）前記トルバプタン含有溶液を、核部を構成する薬学的に許容される賦形剤に噴霧し、溶媒を乾燥させて、前記核部の表面に非晶質トルバプタンの噴霧被覆層を有する造粒物を得る工程、
を含む、非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法であって、
前記トルバプタン含有溶液が、固体分散体用ポリマーを含まず、
前記固体分散体用ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又はヒプロメロースフタル酸エステルである、製造方法。
［１０］ 前記トルバプタン含有溶液が、トルバプタンのみを溶解した溶液である、［９］に記載の製造方法。
［１１］ 賦形剤が、糖類、糖アルコール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、［９］又は［１０］に記載の製造方法。
［１２］ 糖類が、乳糖水和物である、［１１］に記載の製造方法。
［１３］ ａ）トルバプタンを溶媒に溶解して、トルバプタン含有溶液を調製する工程、及び
ｂ）前記トルバプタン含有溶液を、核部を構成する乳糖水和物に噴霧し、溶媒を乾燥させて、前記核部の表面に非晶質トルバプタンの噴霧被覆層を有する造粒物を得る工程、
を含む、非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法であって、
前記トルバプタン含有溶液が、トルバプタンのみを溶解した溶液である、製造方法。
［１４］ 核部が、さらに薬学的に許容される結合剤を含む、［９］〜［１３］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１５］ 流動層造粒機を用いて、非晶質トルバプタンの造粒物を製造する、［９］〜［１４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１６］ 溶媒が、低級アルコール、ケトン、ハロゲン化炭化水素及びそれらの混合物からなる群から選択され、任意選択的に、水を含んでもよい、［９］〜［１５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１７］ ［９］〜［１６］のいずれか一項に記載の製造方法によって得られる造粒物を、さらに薬学的に許容される添加剤とともに造粒及び／又は混合する工程を含む、非晶質トルバプタンの固形製剤組成物の製造方法。
［１８］ 非晶質トルバプタンの固形製剤組成物が、錠剤、顆粒剤又は口腔内崩壊錠である、［１７］に記載の方法。
[1] A granulated product having a spray coating layer containing tolvaptan on the surface of a core containing a pharmaceutically acceptable excipient.
The tolvaptan in the spray coating layer is amorphous and
The spray coating layer does not contain a polymer for a solid dispersion.
The polymer for a solid dispersion is hydroxypropyl cellulose, povidone, copolyvidone, hypromellose, methyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, hypromellose acetate succinate, or hypromellose phthalate.
Granulated material.
[2] The granulated product according to [1], which contains only tolvaptan in the spray coating layer.
[3] The granulated product according to [1] or [2], wherein the excipient is selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols and combinations thereof.
[4] The granulated product according to [3], wherein the saccharide is lactose hydrate.
[5] A granulated product having a spray coating layer containing tolvaptan on the surface of a core containing lactose hydrate.
The tolvaptan in the spray coating layer is amorphous and
The spray coating layer contains only tolvaptan,
Granulated material.
[6] The granulated product according to any one of [1] to [5], wherein the core further contains a pharmaceutically acceptable binder.
[7] A solid pharmaceutical composition of amorphous tolvaptan containing the granulated product according to any one of [1] to [6] and a pharmaceutically acceptable additive.
[8] The solid-form composition according to [7], wherein the solid-form composition of amorphous tolvaptan is a tablet, a granule, or an orally disintegrating tablet.
[9] a) The step of dissolving tolvaptan in a solvent to prepare a tolvaptan-containing solution, and b) the tolvaptan-containing solution is sprayed onto a pharmaceutically acceptable excipient constituting the core, and the solvent is sprayed. A step of drying to obtain a granule having an amorphous tolvaptan spray coating layer on the surface of the core portion.
A method for producing amorphous tolvaptan granules, including
The tolvaptan-containing solution does not contain a polymer for solid dispersion and
The production method, wherein the polymer for a solid dispersion is hydroxypropyl cellulose, povidone, copolyvidone, hypromellose, methyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, hypromellose acetate succinate, or hypromellose phthalate.
[10] The production method according to [9], wherein the tolvaptan-containing solution is a solution in which only tolvaptan is dissolved.
[11] The production method according to [9] or [10], wherein the excipient is selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols and combinations thereof.
[12] The production method according to [11], wherein the saccharide is lactose hydrate.
[13] a) A step of dissolving tolvaptan in a solvent to prepare a tolvaptan-containing solution, and b) spraying the tolvaptan-containing solution onto the lactose hydrate constituting the core, drying the solvent, and the above. Step of obtaining granules having a spray coating layer of amorphous tolvaptan on the surface of the core,
A method for producing amorphous tolvaptan granules, including
A production method, wherein the tolvaptan-containing solution is a solution in which only tolvaptan is dissolved.
[14] The production method according to any one of [9] to [13], wherein the core further comprises a pharmaceutically acceptable binder.
[15] The production method according to any one of [9] to [14], wherein a granulated product of amorphous tolvaptan is produced using a fluidized bed granulator.
[16] The solvent is selected from the group consisting of lower alcohols, ketones, halogenated hydrocarbons and mixtures thereof, and may optionally contain water, according to any one of [9] to [15]. The manufacturing method described.
[17] The step of granulating and / or mixing the granulated product obtained by the production method according to any one of [9] to [16] with a pharmaceutically acceptable additive is not included. A method for producing a solid pharmaceutical composition of crystalline tolvaptan.
[18] The method according to [17], wherein the solid pharmaceutical composition of amorphous tolvaptan is a tablet, granule or orally disintegrating tablet.
本発明によれば、トルバプタンの非晶質化時に固体分散体用ポリマーを加えないため、トルバプタン以外の構成成分の変更が容易で、処方検討や改良が行いやすい非晶質トルバプタンの造粒物を提供できる。また、本発明の非晶質トルバプタンの造粒物を用いることによって、非晶質トルバプタンがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の水溶性ポリマーとの固体分散体を形成していないにも拘わらず、良好な溶出挙動及び保存安定性を有する非晶質トルバプタンの固形製剤が提供できる。 According to the present invention, since a polymer for a solid dispersion is not added when tolvaptan is amorphized, it is easy to change the constituent components other than tolvaptan, and it is easy to study and improve the formulation of an amorphous tolvaptan granulated product. Can be provided. Further, by using the granulated product of the amorphous tolvaptan of the present invention, it is good even though the amorphous tolvaptan does not form a solid dispersion with a water-soluble polymer such as hydroxypropyl cellulose (HPC). A solid preparation of amorphous tolvaptan having excellent dissolution behavior and storage stability can be provided.
さらに、本発明によれば、トルバプタンとポリマーとの固体分散体を形成する必要がないため、簡便な非晶質トルバプタンの固形製剤の製造方法を提供できる。また、該製造方法は、非晶質化の製造条件に固体分散体用ポリマーの影響を考慮する必要がないため、柔軟な設定が可能となる。 Furthermore, according to the present invention, since it is not necessary to form a solid dispersion of tolvaptan and a polymer, a simple method for producing a solid preparation of amorphous tolvaptan can be provided. In addition, the production method does not need to consider the influence of the polymer for solid dispersion on the production conditions for amorphization, so that flexible setting is possible.
以下に、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Ａ．非晶質トルバプタンの造粒物（第１の造粒物）
本発明は、第１の態様として、「薬学的に許容される賦形剤を含む核部の表面に、トルバプタンを含む噴霧被覆層を有する造粒物であって、前記噴霧被覆層中のトルバプタンは非晶質であり、前記噴霧被覆層中には固体分散体用ポリマーを含まないことを特徴とする造粒物」を含む。
A. Amorphous tolvaptan granulation (first granulation)
The first aspect of the present invention is "a granulated product having a spray coating layer containing tolbaptan on the surface of a core containing a pharmaceutically acceptable excipient, and torubaptan in the spray coating layer. Is amorphous, and contains a "granulated product characterized in that the spray coating layer does not contain a polymer for a solid dispersion".
（ａ）トルバプタン
本発明の有効成分であるトルバプタンは、合成非ペプチド性のバソプレシンＶ２受容体拮抗薬であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものも用いることができる。
(A) tolvaptan, which is an active ingredient of the present invention tolvaptan is a synthetic non-peptide vasopressin V 2 receptor antagonist, in addition which can be prepared by known methods, it can also be used commercially.
（ｂ）非晶質（「アモルファス」ともいう）
本明細書において、非晶質、非晶質形態、又は非晶質状態とは、明確な結晶構造を有しない不定形の状態であることを意味し、例えば、粉末Ｘ線回折測定においてハローピークを示すことによって特定される。本発明の非晶質トルバプタンは、実質的に非晶質であることを意味し、噴霧被覆層中のトルバプタンのうち、結晶性トルバプタンの含量が、５重量％未満、好ましくは３重量％未満、より好ましくは１重量％未満、特に好ましくは結晶性トルバプタンが検出されないものをいう。
(B) Amorphous (also called "amorphous")
In the present specification, the amorphous, amorphous morphology, or amorphous state means an amorphous state having no clear crystal structure, for example, a halo peak in powder X-ray diffraction measurement. Is identified by showing. The amorphous tolvaptan of the present invention means that it is substantially amorphous, and the content of crystalline tolvaptan in the spray coating layer is less than 5% by weight, preferably less than 3% by weight. More preferably less than 1% by weight, particularly preferably crystalline tolvaptan is not detected.
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤
本発明の造粒物は、核部に薬学的に許容される賦形剤を含む造粒物である。本発明に用いられる薬学的に許容される賦形剤としては、日本薬局方、医薬品添加物規格及び日本薬局方外医薬品規格に収載されている賦形剤を使用することができ、トルバプタンと配合変化を起こさない限り、いずれの賦形剤を用いることもできる。賦形剤として、例えば、糖類（ブドウ糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、セルロース（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、及びそれらの組み合わせが挙げられる。非晶質トルバプタンの固形製剤の溶解性を良好に保つために、核部に含まれる賦形剤は水溶性であることが好ましく、糖類、糖アルコール及びそれらの組み合わせがより好ましい。特に好ましい例としては、乳糖水和物が挙げられる。
(C) Pharmaceutically Acceptable Excipient The granulated product of the present invention is a granulated product containing a pharmaceutically acceptable excipient in the core. As the pharmaceutically acceptable excipient used in the present invention, excipients listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Pharmaceutical Additives Standard, and the Japanese Pharmacopoeia Non-Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards can be used, and are blended with tolbaptan. Any excipient can be used as long as it does not change. As excipients, for example, sugars (dextrose, lactose, lactose hydrate, sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, etc.), sugar alcohols (D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), starch (corn starch, etc.) (Corn starch), potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, etc.), cellulose (crystalline cellulose, ethyl cellulose, low substitution hydroxypropyl cellulose, hypromerose, etc.), glycerin fatty acid ester, inorganic powder ( Inorganic salts such as magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite), light anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen phosphate hydrate, sodium hydrogen carbonate, and combinations thereof. Be done. In order to maintain good solubility of the solid preparation of amorphous tolvaptan, the excipient contained in the nucleus is preferably water-soluble, and sugars, sugar alcohols and combinations thereof are more preferable. Particularly preferred examples include lactose hydrate.
（ｄ）核部
本発明における核部とは、造粒物の造粒において、トルバプタン含有溶液を噴霧する対象となる粉末を意味する。本発明の核部は、上記に説明した薬学的に許容される賦形剤の他、さらに薬学的に許容される結合剤を含んでいてもよい。
(D) Nuclear part The core part in the present invention means a powder to be sprayed with a tolvaptan-containing solution in the granulation of a granulated product. The core of the invention may further contain a pharmaceutically acceptable binder in addition to the pharmaceutically acceptable excipients described above.
（ｅ）薬学的に許容される結合剤
本発明に用いられる結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポビドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分アルファ化デンプン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
(E) Pharmaceutically Acceptable Binder Examples of the binder used in the present invention include methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, starch, xanthan gum and gum arabic powder. , Povidone, partially saponified polyvinyl alcohol, purulan, partially pregelatinized starch, and combinations thereof. Examples of preferred binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, and combinations thereof.
（ｆ）噴霧被覆層
本発明の非晶質トルバプタンの造粒物は、賦形剤を含む核部の表面に、トルバブタン含有溶液が噴霧されて生じた、非晶質形態のトルバプタンの含む噴霧被覆層を有する。したがって、非晶質トルバプタンを含む噴霧層は、核部を完全に覆っていない場合も含む。
(F) Spray coating layer The amorphous tolvaptan granulated product of the present invention is a spray coating containing amorphous tolvaptan formed by spraying a tolvaptan-containing solution on the surface of a core containing an excipient. Has a layer. Therefore, the spray layer containing amorphous tolvaptan may not completely cover the core.
（ｇ）固体分散体用ポリマー
本発明の非晶質トルバプタンの造粒物は、非晶質トルバプタンを含む噴霧被覆層中に、固体分散体用ポリマーを含まない造粒物である。したがって、本発明の造粒物は、該ポリマーの影響を考慮する必要がなく、更なる製剤化（造粒工程）において、柔軟な製造条件を採用できるという利点を有する。本発明において、固体分散体用ポリマーとは、水溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、胃溶性ポリマー等の不活性担体であって、有効成分であるトルバプタンと共に固体分散体を形成するための基剤（マトリクス）となるポリマーである。本発明における固体分散体用ポリマーとして、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル等が挙げられる。
(G) Polymer for solid dispersion The granulated product of amorphous tolvaptan of the present invention is a granulated product containing no polymer for solid dispersion in the spray coating layer containing amorphous tolvaptan. Therefore, the granulated product of the present invention has an advantage that it is not necessary to consider the influence of the polymer and flexible production conditions can be adopted in further formulation (granulation step). In the present invention, the polymer for a solid dispersion is an inert carrier such as a water-soluble polymer, an enteric polymer, a gastric-soluble polymer, etc., and is a base (matrix) for forming a solid dispersion together with tolbaptan, which is an active ingredient. ) Is a polymer. Specific examples of the polymer for a solid dispersion in the present invention include hydroxypropyl cellulose, povidone, copolyvidone, hypromellose, methyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate and the like. ..
なお、本明細書において固体分散体とは、不活性なマトリクス中に、固体状態の薬物が分散（均一に混合）しているものを指し、非晶質トルバプタンの固体分散体とは、不活性なマトリクス中に、非晶質状態のトルバプタンが分散しているものを指す。よって、本願発明の造粒物は、その造粒物中に非晶質トルバプタンの固体分散体を有していない。 In the present specification, the solid dispersion refers to a substance in which a drug in a solid state is dispersed (uniformly mixed) in an inactive matrix, and the solid dispersion of amorphous tolvaptan is inactive. Amorphous tolvaptan is dispersed in a matrix. Therefore, the granulated product of the present invention does not have a solid dispersion of amorphous tolvaptan in the granulated product.
本発明の態様として、非晶質トルバプタンを含む噴霧被覆層中に、トルバプタンのみを含む非晶質トルバプタンの造粒物も含まれる。この造粒物は、非常に単純な成分から構成されるにも拘わらず、該造粒物を含む固形製剤は、本願の実施例に示されるとおり、トルバプタンの非晶質状態が維持され、良好な溶出挙動及び保存安定性を有している。 As an aspect of the present invention, a granulated product of amorphous tolvaptan containing only tolvaptan is also included in the spray coating layer containing amorphous tolvaptan. Although this granulated product is composed of very simple components, the solid preparation containing the granulated product is good because the amorphous state of tolvaptan is maintained as shown in the examples of the present application. It has excellent elution behavior and storage stability.
Ｂ．非晶質トルバプタンの造粒物を含む固形製剤
本発明のさらなる態様は、上記に説明した非晶質トルバプタンの造粒物及び薬学的に許容される添加剤を含む固形製剤組成物に関する。
B. Solid Formulas Containing Granulated Amorphous Tolvaptan A further aspect of the present invention relates to the granulated amorphous tolvaptan described above and solid pharmaceutical compositions comprising pharmaceutically acceptable additives.
（ａ）薬学的に許容される添加剤
本発明に用いられる「薬学的に許容される添加剤」としては、日本薬局方、医薬品添加物規格及び日本薬局方外医薬品規格に収載されている添加剤を使用することができ、トルバプタンと配合変化を起こさない限り、種々の添加剤を用いることができる。該添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、香料等を挙げることができ、これらの添加剤の含量は、適宜選択され得る。
(A) Pharmaceutically acceptable additives The "pharmaceutically acceptable additives" used in the present invention include additives listed in the Japanese Pharmacopoeia, Pharmaceutical Additives Standards, and Japanese Pharmacopoeia Non-Pharmaceutical Standards. Agents can be used, and various additives can be used as long as they do not change the composition with tolbaptan. Examples of the additive include excipients, binders, disintegrants, fluidizers, lubricants, colorants, sweeteners, flavors and the like, and the content of these additives can be appropriately selected. ..
賦形剤としては、上記のＡ．（ｃ）に説明したものを挙げることができる。本発明の非晶質トルバプタンの造粒物と共に、さらに造粒する賦形剤は、最終製剤の形態によって適宜選択され得るが、最終形態が顆粒製剤である場合には、例えば、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等が好ましく、口腔内崩壊錠である場合には、例えば、糖アルコール、結晶セルロース等が好ましい。 As the excipient, the above-mentioned A. The one described in (c) can be mentioned. The excipient to be further granulated together with the granulated product of the amorphous tolbaptan of the present invention can be appropriately selected depending on the form of the final preparation, but when the final form is a granule preparation, for example, lactose hydrate. , Corn starch, crystalline cellulose and the like are preferable, and in the case of an orally disintegrating tablet, for example, sugar alcohol, crystalline cellulose and the like are preferable.
結合剤としては、上記に説明した結合剤を用いることができる。本発明の非晶質トルバプタンの造粒物をさらに造粒するために使用する結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 As the binder, the binder described above can be used. Hydroxypropyl cellulose is preferable as the binder used for further granulating the amorphous tolvaptan granulated product of the present invention.
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。 Examples of the disintegrant include low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, croscarmellose calcium, crospovidone, hydroxypropyl starch and the like. Preferably, it is a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、タルク等が挙げられる。好ましくは、軽質無水ケイ酸である。 Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, titanium oxide, talc and the like. Preferably, it is light silicic anhydride.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。 Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, and sodium stearyl fumarate. Preferred is magnesium stearate.
着色剤としては、酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ及び天然色素等が挙げられる。酸化鉄としては、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等がある。タール色素としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色１０２号、食用赤色２号、食用赤色３号等がある。アルミニウムレーキとしては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色１０２号、食用赤色２号、食用赤色３号等のアルミニウムレーキがある。好ましくは、食用青色２号アルミニウムレーキである。 Examples of the colorant include iron oxide, tar pigment, aluminum lake, natural pigment and the like. Examples of iron oxide include iron sesquioxide, iron yellow oxide, iron yellow sesquioxide, and iron black iron oxide. Examples of the tar pigment include edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 102, edible red No. 2, edible red No. 3, and the like. Examples of the aluminum lake include edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 102, edible red No. 2, edible red No. 3, and the like. Preferably, it is an edible blue No. 2 aluminum lake.
甘味剤としては、例えば、スクラロース、糖アルコール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム等が挙げられる。好ましくは、スクラロースである。 Examples of the sweetener include sucralose, sugar alcohol, aspartame, acesulfame potassium, sodium saccharin and the like. Preferably, it is sucralose.
（ｂ）固形製剤組成物
本発明の固形製剤組成物は固形であればよく、例えば、顆粒剤、口腔内崩壊錠、細粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ等が挙げられる。好ましくは顆粒剤、口腔内崩壊錠である。
(B) Solid Pharmaceutical Composition The solid pharmaceutical composition of the present invention may be solid, and examples thereof include granules, orally disintegrating tablets, fine granules, tablets, powders, capsules, and dry syrup. Granules and orally disintegrating tablets are preferable.
以上のとおり、本発明の非晶質形態のトルバプタンを含む固形製剤組成物は、場合によって、結晶性のトルバプタン原薬を非晶質化させる点で、従来のトルバプタン製剤の製造と同様であるが、固形製剤中に非晶質トルバプタンの固体分散体を有していない点で、公知の非晶質トルバプタンの固形製剤とは相違する。また、本発明の固形製剤は、非晶質トルバプタンが核部の表面を被覆する構造を有していることから、その噴霧被覆層中の非晶質トルバプタンが固体分散体を形成していないにも拘わらず、良好な溶出挙動を示す製剤である。 As described above, the solid preparation composition containing the amorphous form of tolbaptane of the present invention is similar to the conventional production of tolbaptan preparation in that it amorphizes the crystalline tolbaptan drug substance in some cases. , It differs from the known solid formulation of amorphous tolbaptan in that it does not have a solid dispersion of amorphous tolbaptan in the solid formulation. Further, since the solid preparation of the present invention has a structure in which the amorphous tolvaptan covers the surface of the core portion, the amorphous tolvaptan in the spray coating layer does not form a solid dispersion. Nevertheless, it is a preparation showing good dissolution behavior.
Ｃ．非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法（第１の造粒物の製造方法）
次に、本発明の非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法について説明する。本願発明の非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法は、ａ）トルバプタンを溶媒に溶解して、トルバプタン含有溶液を調製する工程、及びｂ）前記トルバプタン含有溶液を、核部を構成する薬学的に許容される賦形剤に噴霧し、溶媒を乾燥させて、前記核部の表面に非晶質トルバプタンの噴霧被覆層を有する造粒物を得る工程を含み、前記トルバプタン含有溶液が、固体分散体用ポリマーを含まないことを特徴とする製造方法である。
C. Amorphous tolvaptan granulated product manufacturing method (first granulated product manufacturing method)
Next, a method for producing an amorphous tolvaptan granulated product of the present invention will be described. The method for producing an amorphous tolvaptan granule of the present invention is a) a step of dissolving tolvaptan in a solvent to prepare a tolvaptan-containing solution, and b) a pharmaceutical drug constituting the core of the tolvaptan-containing solution. The tolvaptan-containing solution is solid-dispersed, comprising the step of spraying on an excipient permitted in the above and drying the solvent to obtain a granule having a spray coating layer of amorphous tolvaptan on the surface of the core. It is a manufacturing method characterized by not containing a body polymer.
（ａ）工程ａ）トルバプタン含有溶液の調製工程
工程ａ）において、原料として用いる「トルバプタン」は、公知の方法で製造できるほか、市販のものも用いることができる。原料トルバプタンは、工程ａ）で溶媒に溶解されるため、結晶性トルバプタンであっても、非晶質形態のトルバプタンであってもよい。
(A) Step a) Preparation step of tolvaptan-containing solution In step a), the "tolvaptan" used as a raw material can be produced by a known method, or a commercially available product can also be used. Since the raw material tolvaptan is dissolved in the solvent in step a), it may be either crystalline tolvaptan or amorphous tolvaptan.
原料トルバプタンを溶解する「溶媒」としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、任意に、水を添加しても良い。残留溶媒の管理・毒性、乾燥効率、薬物の溶解性等から、エタノールが好ましい。 Examples of the "solvent" for dissolving the raw material tolbaptan include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, and these. Examples include mixed solvents. Moreover, water may be added arbitrarily. Ethanol is preferable from the viewpoint of control / toxicity of residual solvent, drying efficiency, drug solubility and the like.
原料トルバプタンは、溶媒中に完全に溶解していることが重要である。溶媒としてエタノールを使用する場合、トルバプタン２．３ｇを完全に溶解するために必要とされるエタノール量は、室温で約１００ｍＬであり、溶媒量を調整することで、結晶の析出を抑えたトルバプタン含有溶液を調製できる。 It is important that the raw material tolvaptan is completely dissolved in the solvent. When ethanol is used as the solvent, the amount of ethanol required to completely dissolve 2.3 g of tolvaptan is about 100 mL at room temperature, and the amount of tolvaptan contained is suppressed by adjusting the amount of solvent. The solution can be prepared.
原料トルバプタンを溶媒に溶解させた「溶液」は、固体分散体を形成するために従来用いられていた固体分散体用ポリマーを含まない。したがって、工程ａ）において調製するトルバプタン含有溶液は、固体分散体用ポリマーを含まない限りにおいて、他の添加剤を含んでいてもよい。ここで、固体分散体用ポリマーとは、上記のＡ．（ｇ）に説明したポリマーである。 The "solution" in which the raw material tolvaptan is dissolved in a solvent does not contain the polymer for solid dispersion conventionally used for forming the solid dispersion. Therefore, the tolvaptan-containing solution prepared in step a) may contain other additives as long as it does not contain the polymer for solid dispersion. Here, the polymer for a solid dispersion is referred to as the above-mentioned A. It is the polymer described in (g).
また、より好ましくは、該トルバプタン含有溶液は、トルバプタンのみが溶解した溶液であり、これにより、トルバプタンのみを噴霧被覆層中に有する非晶質トルバプタンの造粒物を製造することができる。得られた造粒物は、ポリマーの影響を考慮する必要がないため、更なる製剤化（造粒工程）において、柔軟な製造条件を採用できる。また、工程ａ）において固体分散体用ポリマーを添加しないため、使用する溶媒の選択肢が広がり、かつ、より簡便に非晶質トルバプタンの造粒物を製造できる。 Further, more preferably, the tolvaptan-containing solution is a solution in which only tolvaptan is dissolved, whereby an amorphous tolvaptan granule having only tolvaptan in the spray coating layer can be produced. Since it is not necessary to consider the influence of the polymer in the obtained granulated product, flexible production conditions can be adopted in further formulation (granulation step). Further, since the polymer for solid dispersion is not added in the step a), the choice of the solvent to be used is expanded, and the granulated product of amorphous tolvaptan can be produced more easily.
さらに、固体分散体用ポリマーを含まないトルバプタン含有溶液を噴霧し、乾燥して得られる非晶質トルバプタンの造粒物は、該ポリマーを含まないことから、トルバプタン含有溶液の粘度がより低下し、工程ｂ）の噴霧の際、スプレーミスト径が小さくなって、より細かい造粒物を得ることができる。より細かい造粒物を得ることは、良好な溶出挙動を有する非晶質トルバプタンの固形製剤を得る観点から好ましい。 Further, since the amorphous tolvaptan granulated product obtained by spraying and drying the tolvaptan-containing solution containing no polymer for solid dispersion does not contain the polymer, the viscosity of the tolvaptan-containing solution is further lowered. At the time of spraying in step b), the spray mist diameter becomes smaller, and a finer granulated product can be obtained. Obtaining a finer granulated product is preferable from the viewpoint of obtaining a solid preparation of amorphous tolvaptan having good elution behavior.
（ｂ）工程ｂ）非晶質トルバプタンの造粒物の造粒工程
上記工程ａ）で調製されたトルバプタン含有溶液を、薬学的に許容される賦形剤を含む核部に噴霧する。噴霧されたトルバプタン含有溶液は、核部の表面に付着し、溶媒が瞬時に揮発することによって、核部の表面に非晶質化されたトルバプタンが形成される。本発明の製造方法によって得られる造粒物は、核部の外側が非晶質化したトルバプタンによって覆われているため、薬物の表面積が増大して良好な溶出挙動を与える。
(B) Step b) Granulation step of amorphous tolvaptan granulated product The tolvaptan-containing solution prepared in the above step a) is sprayed onto the core containing a pharmaceutically acceptable excipient. The sprayed tolvaptan-containing solution adheres to the surface of the nucleus, and the solvent is instantly volatilized to form an amorphous tolvaptan on the surface of the nucleus. Since the outside of the core of the granulated product obtained by the production method of the present invention is covered with amorphized tolvaptan, the surface area of the drug is increased and good elution behavior is given.
第１の造粒物の造粒は、流動層造粒法によって行うことが好ましい。この方法によれば、核部となる賦形剤を空中に浮遊させて流動的な状態に保ち、トルバプタン含有溶液を噴霧するため、トルバプタンを核部の表面に均一に付着させ、核部の外側に非晶質形態のトルバプタンが被覆した造粒物を製造することができる。また、核部は熱風によって浮遊させられているため、溶媒を素早く揮発させることができる点からも好ましい。 The granulation of the first granulated product is preferably carried out by a fluidized bed granulation method. According to this method, the excipient to be the core is suspended in the air to keep it in a fluid state, and the tolvaptan-containing solution is sprayed, so that the tolvaptan is uniformly adhered to the surface of the core and the outside of the core. Granulated products coated with tolvaptan in amorphous form can be produced. Further, since the core portion is suspended by hot air, the solvent can be quickly volatilized, which is also preferable.
ここで、薬学的に許容される賦形剤としては、上記のＡ．（ｃ）に説明したものを使用することができ、また、核部は、賦形剤の他に、さらに薬学的に許容される結合剤を含むことができる。薬学的に許容される結合剤は、上記のＡ．（ｅ）に説明したものを使用することができる。 Here, as a pharmaceutically acceptable excipient, the above-mentioned A. The one described in (c) can be used, and the nucleus can further contain a pharmaceutically acceptable binder in addition to the excipient. Pharmaceutically acceptable binders are described in A. above. The one described in (e) can be used.
本発明における造粒条件としては、医薬品製造において通常用いられる範囲で適宜設定され得、製造スケール等に応じて柔軟に変更される。 The granulation conditions in the present invention can be appropriately set within a range usually used in pharmaceutical production, and can be flexibly changed according to the production scale and the like.
本発明の非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法は、固体分散体用ポリマーとの固体分散体形成を必要としないため、非晶質化工程の条件変更が容易である。医薬品製造においては、小規模スケールで問題のない製造条件であっても、大規模スケールにスケールアップした際、製造条件を変更せざるを得ないことが多々あり、本発明の製造方法は、医薬品製造の実務において大変好ましいものである。 Since the method for producing an amorphous tolvaptan granulated product of the present invention does not require the formation of a solid dispersion with a polymer for a solid dispersion, it is easy to change the conditions of the amorphization step. In pharmaceutical manufacturing, even if there is no problem on a small scale, there are many cases where the manufacturing conditions have to be changed when the scale is scaled up to a large scale, and the manufacturing method of the present invention is a pharmaceutical product. Very favorable in manufacturing practice.
Ｄ．非晶質トルバプタンの造粒物を含む固形製剤の製造方法
本発明のさらなる態様は、上記Ｃ．に説明した製造方法によって得られる造粒物を、さらに薬学的に許容される添加剤とともに造粒及び／又は混合して、非晶質トルバプタンの固形製剤組成物を製造する方法を含む。
D. A method for producing a solid preparation containing a granulated product of amorphous tolvaptan A further aspect of the present invention is described in C.I. Included is a method of producing a solid pharmaceutical composition of amorphous tolvaptan by further granulating and / or mixing the granulated product obtained by the production method described in the above with a pharmaceutically acceptable additive.
本態様に使用する薬学的に許容される添加剤は、上記のＢ．（ａ）に説明したものを使用することができる。 The pharmaceutically acceptable additives used in this embodiment are described in B.I. The one described in (a) can be used.
上記Ｃ．で製造した造粒物を、さらに造粒する方法としては、転動流動層造粒機、流動層造粒機等を用いた方法を挙げることができる。本発明における造粒条件としては、医薬品製造における通常の造粒条件の範囲内で適宜選択され得、製造スケール等に応じて柔軟に変更される。 C. above. As a method for further granulating the granulated product produced in (1), a method using a rolling fluidized bed granulator, a fluidized bed granulator, or the like can be mentioned. The granulation conditions in the present invention can be appropriately selected within the range of normal granulation conditions in pharmaceutical production, and can be flexibly changed according to the production scale and the like.
固形製剤組成物が顆粒剤である場合は、例えば、上記Ｃ．で製造した第１の造粒物に、糖類、デンプン、セルロース等の添加剤を加え、転動流動層造粒機を用いて、結合剤等の溶液又は懸濁液を噴霧して、さらなる造粒物を製造し、次いで、該第２の造粒物を流動化剤等と混合することによって、非晶質トルバプタンの顆粒剤を製造することができる。 When the solid pharmaceutical composition is a granule, for example, the above-mentioned C.I. Additives such as saccharides, starch, and cellulose are added to the first granulated product produced in the above, and a solution or suspension such as a binder is sprayed using a rolling fluidized bed granulator to further granulate. Granules of amorphous tolvaptan can be produced by producing granules and then mixing the second granulated product with a fluidizing agent or the like.
また、固形製剤組成物が口腔内崩壊錠である場合は、例えば、上記Ｃ．で製造した第１の造粒物に、糖アルコール、セルロース、崩壊剤等の添加剤を加え、流動層造粒機を用いて、着色剤、甘味剤等の溶液又は懸濁液を噴霧して、さらなる造粒物を製造し、次いで、該第２の造粒物を香料、滑沢剤等と混合して得た打錠粉末を打錠機で成形することによって、非晶質トルバプタンの口腔内崩壊錠を製造することができる。あるいは、上記Ｃ．で製造した第１の造粒物に、糖アルコール、セルロース、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香料、滑沢剤等の添加剤を加えて混合し、得られた混合物を打錠機で成形することによって、非晶質トルバプタンの口腔内崩壊錠を製造することもできる。 When the solid pharmaceutical composition is an orally disintegrating tablet, for example, the above-mentioned C.I. Additives such as sugar alcohol, cellulose, and disintegrant are added to the first granulated product produced in the above, and a solution or suspension of a colorant, a sweetener, or the like is sprayed using a fluidized bed granulator. , Further granulation is produced, and then the tableting powder obtained by mixing the second granulation with a fragrance, a lubricant, etc. is formed by a tableting machine to form an oral cavity of amorphous tolbaptan. Internally disintegrating tablets can be produced. Alternatively, the above C.I. Additives such as sugar alcohol, cellulose, disintegrant, colorant, sweetener, fragrance, and lubricant are added to the first granulated product produced in the above and mixed, and the obtained mixture is molded by a tableting machine. By doing so, it is also possible to produce an orally disintegrating tablet of amorphous tolbaptan.
Ｅ．用法
本発明の非晶質トルバプタンの固形製剤組成物は、経口投与製剤として用いられる。本発明の固形医薬組成物は、トルバプタンのバソプレシン拮抗作用を効果的に発揮でき、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全及び肝硬変における体液貯留等の予防又は治療が必要とされる患者に経口投与することにより、これらの疾患を予防又は治療できる。したがって、低ナトリウム血症、多発性嚢胞腎、心不全及び肝硬変における体液貯留等の予防及び治療薬として用いることができる。
E. Usage The solid-form composition of amorphous tolvaptan of the present invention is used as an orally-administered preparation. The solid pharmaceutical composition of the present invention can effectively exert the vasopressin antagonism of tolvaptan and is orally administered to patients in need of prevention or treatment such as fluid retention in hyponatremia, polycystic kidney disease, heart failure and liver cirrhosis. By administration, these diseases can be prevented or treated. Therefore, it can be used as a prophylactic and therapeutic agent for fluid retention in hyponatremia, polycystic kidney disease, heart failure and liver cirrhosis.
本発明の固形製剤組成物の投与量は、患者の年齢及び性別、疾患の重症度、並びに他の条件に応じて、適宜選択される。通常、トルバプタンの量が、０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日を、１回〜数回に分けて経口投与される。投与量は、様々な条件に応じて変わるため、上記範囲よりも少ない投与量でも十分な場合もあり、或いは、より多い投与量が必要とされる場合もある。 The dose of the solid pharmaceutical composition of the present invention is appropriately selected depending on the age and gender of the patient, the severity of the disease, and other conditions. Generally, the amount of tolbaptan is 0.001 mg / kg (body weight) / day to 100 mg / kg (body weight) / day, preferably 0.01 mg / kg (body weight) / day to 10 mg / kg (body weight) / day. It is orally administered once to several times. Since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above range may be sufficient, or a larger dose may be required.
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例及び比較例に使用した原料トルバプタンは、市販の結晶形態のトルバプタンを用いたが、非晶質形態のトルバプタンを使用することもできる。また、参考例として、サムスカ顆粒1％（以下、市販製剤（顆粒））を使用した。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. As the raw material tolvaptan used in Examples and Comparative Examples, commercially available crystalline tolvaptan was used, but amorphous tolvaptan can also be used. Moreover, as a reference example, 1% of Samsca granules (hereinafter, commercially available preparation (granule)) was used.
［実施例１］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方１）の製造
＜第１の造粒工程＞
乳糖水和物１４３６．０８ｇを流動層造粒機に仕込み、乳糖水和物に、原料トルバプタン１９６．０４ｇをエタノール１０４４０ｇに溶解したトルバプタン溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの第１の造粒物１６３２．１２ｇを得た。
[Example 1]
Manufacture of solid preparation of amorphous tolvaptan (formulation 1) <first granulation step>
1436.08 g of lactose hydrate was charged into a fluidized bed granulator, and a lactose hydrate was sprayed with a tolbaptan solution prepared by dissolving 196.04 g of raw material tolbaptan in 10440 g of ethanol and dried to obtain the first amorphous tolbaptan. 1632.12 g of granulated product was obtained.
＜第２の造粒工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物４１５ｇに、乳糖水和物３３５０ｇ、トウモロコシデンプン５５０ｇ、結晶セルロース５５０ｇを加え、転動流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース１１０ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−Ｌ）／水２１００ｇ）を噴霧しながらさらに造粒し、非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９７５ｇを得た。
<Second granulation process>
3350 g of lactose hydrate, 550 g of corn starch, and 550 g of crystalline cellulose were added to 415 g of the amorphous torubaptan granulated product obtained in the first step, and an aqueous hydroxypropyl cellulose solution was added using a rolling fluidized bed granulator. Further granulation was performed while spraying (110 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-L) / 2100 g of water) to obtain 4975 g of a second granulated product of amorphous tolbaptan.
＜混合工程＞
得られた非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９７５ｇに、軽質無水ケイ酸２５ｇを混合し、処方１の非晶質トルバプタンの顆粒製剤５０００ｇを得た。
<Mixing process>
25 g of light anhydrous silicic acid was mixed with 4975 g of the second granulated product of the obtained amorphous tolvaptan to obtain 5000 g of the granular preparation of the amorphous tolvaptan of Formulation 1.
［実施例２］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方２）の製造
＜第１の造粒工程＞
乳糖水和物１４６０ｇを流動層造粒機に仕込み、乳糖水和物に、原料トルバプタン２００ｇをエタノール１０６７０ｇに溶解したトルバプタン溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの第１の造粒物１６６０ｇを得た。
[Example 2]
Manufacture of solid preparation of amorphous tolvaptan (formulation 2) <first granulation step>
1460 g of lactose hydrate was charged into a fluidized bed granulator, and a lactose hydrate was sprayed with a tolbaptan solution prepared by dissolving 200 g of raw material tolbaptan in 10670 g of ethanol, dried, and 1660 g of the first granulated product of amorphous tolbaptan. Got
＜第２の造粒工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物４１５ｇに、乳糖水和物３２７０ｇ、トウモロコシデンプン５５０ｇ、結晶セルロース５５０ｇを加え、転動流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース１６５ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−Ｌ）／水３１３５ｇ）を噴霧しながらさらに造粒し、非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９５０ｇを得た。
<Second granulation process>
3270 g of lactose hydrate, 550 g of corn starch, and 550 g of crystalline cellulose were added to 415 g of the amorphous tolbaptan granulated product obtained in the first step, and an aqueous hydroxypropyl cellulose solution was added using a rolling fluidized bed granulator. Further granulation was performed while spraying (165 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-L) / 3135 g of water) to obtain 4950 g of a second granulated product of amorphous tolbaptan.
＜混合工程＞
得られた非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９５０ｇに、軽質無水ケイ酸５０ｇを混合し、処方２の非晶質トルバプタンの顆粒製剤５０００ｇを得た。
<Mixing process>
50 g of light anhydrous silicic acid was mixed with 4950 g of the second granulated product of the obtained amorphous tolvaptan to obtain 5000 g of the granular preparation of the amorphous tolvaptan of Formulation 2.
［実施例３］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方３）の製造
実施例２の＜第２の造粒工程＞において、乳糖水和物を３２１５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを２２０ｇ、水を４１８０ｇとした以外は、実施例２と同様の方法に従って、処方３の非晶質トルバプタンの顆粒製剤５０００ｇを得た。
[Example 3]
Production of a solid preparation of amorphous tolvaptan (formulation 3) In the <second granulation step> of Example 2, lactose hydrate was 3215 g, hydroxypropyl cellulose was 220 g, and water was 4180 g. According to the same method as in 2, 5000 g of the amorphous tolvaptan granule preparation of Formulation 3 was obtained.
［実施例４］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方４）の製造
＜第１の造粒工程＞
乳糖水和物１３４０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬＦＰ）を流動層造粒機に仕込み、予備混合した後、乳糖水和物及びヒドロキシプロピルセルロースの混合粉体に、原料トルバプタン２００ｇをエタノール１０６７０ｇに溶解したトルバプタン溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの第１の造粒物１６６０ｇを得た。
[Example 4]
Manufacture of solid preparation of amorphous tolvaptan (formulation 4) <first granulation step>
1340 g of lactose hydrate and 120 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-SLFP) are charged in a fluidized bed granulator and premixed. A solution of tolbaptane dissolved in 10670 g of ethanol was sprayed and dried to obtain 1660 g of a first granulated product of amorphous tolbaptan.
＜第２の造粒工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物４１５ｇに、乳糖水和物３２６５ｇ、トウモロコシデンプン５５０ｇ、結晶セルロース５５０ｇを加え、転動流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース１７０ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−Ｌ）／水３２３０ｇ）を噴霧しながらさらに造粒し、非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９５０ｇを得た。
<Second granulation process>
3265 g of lactose hydrate, 550 g of corn starch, and 550 g of crystalline cellulose were added to 415 g of the amorphous tolbaptan granulated product obtained in the first step, and an aqueous hydroxypropyl cellulose solution was added using a rolling fluidized bed granulator. Further granulation was performed while spraying (170 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-L) / 3230 g of water) to obtain 4950 g of a second granulated product of amorphous tolbaptan.
＜混合工程＞
得られた非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９５０ｇに、軽質無水ケイ酸５０ｇを混合し、処方４の非晶質トルバプタンの顆粒製剤５０００ｇを得た。
<Mixing process>
50 g of light anhydrous silicic acid was mixed with 4950 g of the second granulated product of the obtained amorphous tolvaptan to obtain 5000 g of the granular preparation of the amorphous tolvaptan of Formulation 4.
［実施例５］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方５）の製造
実施例４の＜第２の造粒工程＞において、乳糖水和物を３２３５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースを２００ｇ、水を３８００ｇとした以外は、実施例４と同様の方法に従って、処方５の非晶質トルバプタンの顆粒製剤５０００ｇを得た。
[Example 5]
Production of Amorphous Tolvaptan Solid Preparation (Formulation 5) In Example 4, <2nd granulation step>, Examples except that lactose hydrate was 3235 g, hydroxypropyl cellulose was 200 g, and water was 3800 g. According to the same method as in No. 4, 5000 g of the amorphous tolvaptan granule preparation of
［比較例１］
噴霧被覆層に非晶質トルバプタンの固体分散体を有する固形製剤（処方６）の製造
＜第１の造粒工程＞
乳糖水和物１３４０ｇを流動層造粒機に仕込み、原料トルバプタン２００ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬ）をエタノール１０６７０ｇに溶解した混合溶液を、乳糖水和物に、噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの第１の造粒物１６６０ｇを得た。
[Comparative Example 1]
Production of a solid preparation (formulation 6) having a solid dispersion of amorphous tolvaptan in the spray coating layer <first granulation step>
1340 g of lactose hydrate was charged into a fluidized bed granulator, and a mixed solution prepared by dissolving 200 g of raw material tolbaptan and 120 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-SL) in 10670 g of ethanol was spray-dried on lactose hydrate. 1660 g of the first granulated product of amorphous tolbaptan was obtained.
＜第２の造粒工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物４１５ｇに、乳糖水和物３２１５ｇ、トウモロコシデンプン５５０ｇ、結晶セルロース５５０ｇを加え、転動流動層造粒機を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（ヒドロキシプロピルセルロース２２０ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−Ｌ）／水４１８０ｇ）を噴霧しながらさらに造粒し、非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９５０ｇを得た。
<Second granulation process>
3215 g of lactose hydrate, 550 g of corn starch, and 550 g of crystalline cellulose were added to 415 g of the amorphous tolbaptan granulated product obtained in the first step, and an aqueous hydroxypropyl cellulose solution was added using a rolling fluidized bed granulator. Further granulation was performed while spraying (220 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-L) / 4180 g of water) to obtain 4950 g of a second granulated product of amorphous tolbaptan.
＜混合工程＞
得られた非晶質トルバプタンの第２の造粒物４９５０ｇに、軽質無水ケイ酸５０ｇを混合し、処方６の非晶質トルバプタンの顆粒製剤５０００ｇを得た。
<Mixing process>
50 g of light anhydrous silicic acid was mixed with 4950 g of the second granulated product of the obtained amorphous tolvaptan to obtain 5000 g of the granular preparation of the amorphous tolvaptan of Formulation 6.
実施例１〜５に従って製造した処方１〜５の各構成成分を［表１］に、比較例１に従って製造した処方６の構成成分を［表２］に示す。 The components of Formulations 1 to 5 produced according to Examples 1 to 5 are shown in [Table 1], and the components of Formulation 6 produced according to Comparative Example 1 are shown in [Table 2].
［実施例６］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方７）の製造
＜第１の工程＞
乳糖水和物２４６４ｇを流動層造粒機に仕込み、乳糖水和物に、原料トルバプタン３３６ｇをエタノール１７９２０ｇに溶解したトルバプタン溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの造粒物２８００ｇを得た。
[Example 6]
Production of solid formulation (formulation 7) of amorphous tolvaptan <first step>
2464 g of lactose hydrate was charged into a fluidized bed granulator, and a lactose hydrate was sprayed with a tolbaptan solution prepared by dissolving 336 g of raw material tolbaptan in 17920 g of ethanol and dried to obtain 2800 g of amorphous tolbaptan granulation. ..
＜第２の工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物１２５０ｇに、Ｄ−マンニトール４８２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇ、結晶セルロース５００ｇ、アセスルファムＫ２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム２４ｇを加え、ポリ袋にて混合し、打錠用の混合物とした。この混合物をロータリー式打錠機で打錠成形し、重量約２４０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。
<Second step>
To 1250 g of the amorphous tolvaptan granule obtained in the first step, 482 g of D-mannitol, 120 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 500 g of crystalline cellulose, 24 g of Acesulfam K, and 24 g of magnesium stearate were added and placed in a plastic bag. It was mixed to prepare a mixture for tableting. This mixture was tableted with a rotary tableting machine to obtain an orally disintegrating tablet having a weight of about 240 mg.
［実施例７］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方８）の製造
＜第１の工程＞
乳糖水和物２２６２．４ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース２０１．６ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬＦＰ）を流動層造粒機に仕込み、予備混合した後、乳糖水和物及びヒドロキシプロピルセルロースの混合粉体に、原料トルバプタン３３６ｇをエタノール１７９２０ｇに溶解したトルバプタン溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの造粒物２８００ｇを得た。
[Example 7]
Manufacture of solid formulation of amorphous tolvaptan (formulation 8) <first step>
2262.4 g of lactose hydrate and 201.6 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-SLFP) were charged into a fluidized bed granulator, premixed, and then mixed into a mixed powder of lactose hydrate and hydroxypropyl cellulose. A tolbaptan solution prepared by dissolving 336 g of raw material tolbaptan in 17920 g of ethanol was sprayed and dried to obtain 2800 g of granulated material of amorphous tolbaptan.
＜第２の工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物１２５ｇに、Ｄ−マンニトール２１．３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９ｇ、結晶セルロース２２ｇ、スクラロース０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．８ｇを加え、ポリ袋にて混合し、打錠用の混合物とした。この混合物をロータリー式打錠機で打錠成形し、重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。
<Second step>
To 125 g of the amorphous tolvaptan granule obtained in the first step, 21.3 g of D-mannitol, 9 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 22 g of crystalline cellulose, 0.9 g of scullose, and 1.8 g of magnesium stearate were added. In addition, it was mixed in a plastic bag to prepare a mixture for tableting. This mixture was tableted with a rotary tableting machine to obtain an orally disintegrating tablet having a weight of about 180 mg.
［実施例８］
非晶質トルバプタンの固形製剤（処方９）の製造
＜第１の工程＞
乳糖水和物２２２２ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１９８ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬＦＰ）を流動層造粒機に仕込み、予備混合した後、乳糖水和物及びヒドロキシプロピルセルロースの混合粉体に、原料トルバプタン３３０ｇをエタノール１７６００ｇに溶解したトルバプタン溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの第１の造粒物２７５０ｇを得た。
[Example 8]
Manufacture of solid preparation of amorphous tolvaptan (formulation 9) <first step>
2222 g of lactose hydrate and 198 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-SLFP) were charged into a fluidized bed granulator and premixed. A solution of tolbaptane dissolved in 17600 g of ethanol was sprayed and dried to obtain 2750 g of a first granulated product of amorphous tolbaptan.
＜第２の工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物２７５０ｇ、Ｄ−マンニトール４６８．６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１９８ｇ及び結晶セルロース４８４ｇを流動層造粒機に仕込み、予備混合した後、スクラロース１９．８ｇをエタノール８８０ｇに溶解したスプレー溶液を噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの第２の造粒物３９２０．４ｇを得た。
<Second step>
2750 g of amorphous tolbaptan granulated product, 468.6 g of D-mannitol, 198 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 484 g of crystalline cellulose obtained in the first step were charged into a fluidized bed granulator, premixed, and then premixed. A spray solution prepared by dissolving 19.8 g of sclarose in 880 g of ethanol was sprayed and dried to obtain 3920.4 g of a second granulated product of amorphous tolbaptan.
第２の造粒物を３バッチ製造したものを混合し、混合物１１７６１．２ｇを得た。該混合物にステアリン酸マグネシウム１１８．８ｇを加え混合し、打錠用の混合物１１８８０ｇを得た。打錠用の混合物をロータリー式打錠機で打錠成形し、重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。 The second granulated product produced in 3 batches was mixed to obtain 11761.2 g of the mixture. 118.8 g of magnesium stearate was added to the mixture and mixed to obtain 11880 g of a tableting mixture. The mixture for tableting was tableted with a rotary tableting machine to obtain an orally disintegrating tablet having a weight of about 180 mg.
［比較例２］
噴霧被覆層に非晶質トルバプタンの固体分散体を有する固形製剤（処方１０）の製造
＜第１の工程＞
乳糖水和物２２２２ｇを流動層造粒機に仕込み、原料トルバプタン３３０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１９８ｇ（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬ）をエタノール１７６００ｇに溶解した混合溶液を、乳糖水和物に、噴霧、乾燥して、非晶質トルバプタンの造粒物２７５０ｇを得た。
[Comparative Example 2]
Production of a solid preparation (formulation 10) having a solid dispersion of amorphous tolvaptan in the spray coating layer <first step>
2222 g of lactose hydrate was charged into a fluidized bed granulator, and a mixed solution of 330 g of raw material tolbaptan and 198 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda; HPC-SL) dissolved in 17600 g of ethanol was spray-dried on lactose hydrate. 2750 g of granulated product of amorphous lactose was obtained.
＜第２の工程＞
第１の工程で得られた非晶質トルバプタンの造粒物３７５ｇに、Ｄ−マンニトール６３．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２７ｇ、結晶セルロース６６ｇ、スクラロース２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム５．４ｇを加え、ポリ袋にて混合し、打錠用の混合物とした。この混合物をロータリー式打錠機で打錠成形し、重量約１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。
<Second step>
To 375 g of the amorphous tolvaptan granule obtained in the first step, 63.9 g of D-mannitol, 27 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 66 g of crystalline cellulose, 2.7 g of sclarose, and 5.4 g of magnesium stearate were added. In addition, it was mixed in a plastic bag to prepare a mixture for tableting. This mixture was tableted with a rotary tableting machine to obtain an orally disintegrating tablet having a weight of about 180 mg.
実施例６〜８に従って製造した処方７〜９の各構成成分を［表３］に、比較例２に従って製造した処方１０の構成成分を［表４］に示す。
The components of Formulations 7 to 9 produced according to Examples 6 to 8 are shown in [Table 3], and the components of
［非晶質形態の安定性試験］
本願発明による非晶質トルバプタンの固形製剤において、非晶質形態が維持されていることを確認するため、上記実施例１、実施例３〜５、実施例６及び実施例８に従って製造した処方１、処方３〜５、処方７及び処方９の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。各サンプルは、原薬由来の結晶性ピークが確認しやすいように、水溶性添加剤を除去する処理を行い、その残渣を測定した。
[Stability test of amorphous morphology]
In order to confirm that the amorphous form is maintained in the solid preparation of amorphous tolvaptan according to the present invention, the formulation 1 produced according to Examples 1, Examples 3 to 5, Example 6 and Example 8 described above. , Formula 3-5, Formula 7 and Formula 9 powder X-ray diffraction patterns were measured. Each sample was treated to remove the water-soluble additive so that the crystalline peak derived from the drug substance could be easily confirmed, and the residue thereof was measured.
測定に用いたサンプルは、以下の条件下で保存したものである。 The sample used for the measurement was stored under the following conditions.
＜処方１及び処方４＞
・保存開始時
・苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ）３週間
・加速条件下（４０℃、７５％ＲＨ）３ヶ月
<Prescription 1 and Prescription 4>
・ At the start of storage ・ Severe conditions (60 ° C, 75% RH) for 3 weeks ・ Acceleration conditions (40 ° C, 75% RH) for 3 months
＜処方３及び処方５＞
・保存開始時
・加速条件下（４０℃、７５％ＲＨ）６ヶ月
・長期保存条件下（２５℃、６０％ＲＨ）６ヶ月
<Prescription 3 and
・ At the start of storage ・ Acceleration conditions (40 ° C, 75% RH) 6 months ・ Long-term storage conditions (25 ° C, 60% RH) 6 months
＜処方７及び処方９＞
・保存開始時
・加速条件下（４０℃、７５％ＲＨ）３ヶ月
<Prescription 7 and Prescription 9>
・ At the start of storage ・ Acceleration conditions (40 ° C, 75% RH) for 3 months
実施例１（処方１）の粉末Ｘ線回折パターンを［図１Ａ］に、実施例４（処方４）の粉末Ｘ線回折パターンを［図１Ｂ］に、実施例３（処方３）の粉末Ｘ線回折パターンを［図１Ｃ］に、実施例５（処方５）の粉末Ｘ線回折パターンを［図１Ｄ］に、実施例６（処方７）の粉末Ｘ線回折パターンを［図１Ｅ］に、実施例８（処方９）の粉末Ｘ線回折パターンを［図１Ｆ］に示す。 The powder X-ray diffraction pattern of Example 1 (formulation 1) is shown in [FIG. 1A], the powder X-ray diffraction pattern of Example 4 (formulation 4) is shown in [FIG. 1B], and the powder X of Example 3 (formulation 3) is shown. The line diffraction pattern is shown in [FIG. 1C], the powder X-ray diffraction pattern of Example 5 (formulation 5) is shown in [FIG. 1D], and the powder X-ray diffraction pattern of Example 6 (formulation 7) is shown in [FIG. 1E]. The powder X-ray diffraction pattern of Example 8 (formulation 9) is shown in [Fig. 1F].
なお、粉末Ｘ線回折パターンは、以下の条件に基づいて測定した。 The powder X-ray diffraction pattern was measured based on the following conditions.
＜測定条件＞
装置 ：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）
機種 ：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク）
波長 ：ＣｕＫα／１．５４１８ オングストローム
測定範囲 ：１〜４０°（２θ）
ステップ幅：０．０１°（２θ）
スキャンスピード：１０°／分
<Measurement conditions>
Equipment: X-ray diffractometer (XRD)
Model: SmartLab (Rigaku Co., Ltd.)
Wavelength: CuKα / 1.5418 Angstrom Measuring range: 1-40 ° (2θ)
Step width: 0.01 ° (2θ)
Scan speed: 10 ° / min
［図１Ａ］〜［図１Ｆ］の各粉末Ｘ線回折パターンから明らかなとおり、いずれの処方についても、保存開始時において、原薬トルバプタンの結晶性ピークは認められず、トルバプタンが非晶質の状態で存在していることが確認された。また、処方１及び処方４では、苛酷条件下３週間及び加速条件下３ヶ月保存したサンプルにおいて、処方３及び処方５では、加速条件下６ヶ月及び長期保存条件下６ヶ月保存したサンプルにおいて、処方７及び処方９では、加速条件下３ヶ月保存したサンプルにおいて、トルバプタンの結晶性ピークは認められなかった。
As is clear from the powder X-ray diffraction patterns of FIGS. 1A to 1F, no crystalline peak of the drug substance tolvaptan was observed at the start of storage in any of the formulations, and the tolvaptan was amorphous. It was confirmed that it existed in the state. In addition, in Formulation 1 and Formula 4, in the sample stored for 3 weeks under severe conditions and 3 months under accelerated conditions, in Formulation 3 and
したがって、本発明の非晶質トルバプタンの造粒物を含む固形製剤は、少なくとも、苛酷条件下３週間、加速条件下６ヶ月及び長期保存条件下６ヶ月の間に渡って、非晶質の状態が維持され、医薬として十分な安定性を保持している製剤である。 Therefore, the solid preparation containing the granulated product of the amorphous tolvaptan of the present invention is in an amorphous state for at least 3 weeks under severe conditions, 6 months under accelerated conditions and 6 months under long-term storage conditions. Is a preparation that maintains sufficient stability as a pharmaceutical.
なお、本発明の非晶質トルバプタンの造粒物は、その核部に、任意に、結合剤をさらに含んでいてもよいが、［図１Ａ］〜［図１Ｆ］の各粉末Ｘ線回折パターンから明らかなとおり、核部に結合剤として用いられるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでいても、ＨＰＣを含まない処方１、処方３及び処方７と同様にトルバプタンの非晶質形態が維持されていた。 The amorphous tolvaptan granulated product of the present invention may optionally further contain a binder in its core, but the powder X-ray diffraction patterns of [FIGS. 1A] to [FIG. 1F] are shown. As is clear from the above, even if the core contains hydroxypropyl cellulose (HPC) used as a binder, the amorphous form of tolvaptan is maintained as in Formula 1, Formula 3 and Formula 7 which do not contain HPC. rice field.
［溶出試験］
実施例３、実施例５及び比較例１に従って製造された処方３、処方５及び処方６、並びに参考例の市販製剤（顆粒）について、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃、９００ｍＬの溶出試験第２液（ｐＨ６．８）中で溶出試験を行った。その結果を［表５］及び［図２］に示す。
[Dissolution test]
The dissolution test method No. 2 described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia for the prescription 3, the
実施例６〜８及び比較例２に従って製造された処方７〜９及び処方１０について、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃、９００ｍＬの溶出試験第２液（ｐＨ６．８）中で溶出試験を行った。その結果を［表６］及び［図３］に示す。
With respect to Formulations 7 to 9 and
溶出率は、以下の測定方法に従って、ＨＰＬＣ法によって求めた。 The elution rate was determined by the HPLC method according to the following measurement method.
＜測定方法＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０００）／メタノール混液（１２：１０：３）
流量：トルバプタンの保持時間が約５分になるように調整した。
<Measurement method>
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 240 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 35 ° C. Mobile phase: Acetonitrile / diluted phosphoric acid (1 → 1000) / methanol mixed solution (12:10: 3)
Flow rate: The tolvaptan retention time was adjusted to about 5 minutes.
上記の［表５］及び［図２］から明らかなとおり、本発明による非晶質トルバプタンの固形製剤（顆粒）は、非晶質トルバプタンが固体分散体の形態で存在していないにも拘わらず、良好な溶出挙動を示した。具体的には、本発明の非晶質トルバプタンの造粒物を含む実施例５（処方５）は、比較例１（処方６）及び参考例の市販製剤（顆粒）と同程度の溶出挙動を示し、また、実施例３（処方３）は、比較例１（処方６）及び参考例よりも、さらに早い溶出挙動を示した。特に、溶出試験開始付近の５〜６０分において、比較例１及び参考例よりも早い溶出を示していることが分かる。 As is clear from the above [Table 5] and [Fig. 2], in the solid preparation (granule) of amorphous tolvaptan according to the present invention, the amorphous tolvaptan is not present in the form of a solid dispersion. , Showed good dissolution behavior. Specifically, Example 5 (formulation 5) containing the granulated product of amorphous tolvaptan of the present invention has the same dissolution behavior as the commercially available preparation (granule) of Comparative Example 1 (formulation 6) and Reference Example. In addition, Example 3 (formulation 3) showed an even faster dissolution behavior than Comparative Example 1 (formulation 6) and Reference Example. In particular, it can be seen that in 5 to 60 minutes near the start of the dissolution test, dissolution was faster than in Comparative Example 1 and Reference Example.
また、上記の［表６］及び［図３］から明らかなとおり、本発明による非晶質トルバプタンの固形製剤（口腔内崩壊錠）は、非晶質トルバプタンが固体分散体の形態で存在していないにも拘わらず、良好な溶出挙動を示した。具体的には、本発明の非晶質トルバプタンの造粒物を含む実施例６〜８（処方７〜処方９）は、比較例２（処方１０）よりも早い溶出挙動を示した。 Further, as is clear from the above [Table 6] and [Fig. 3], in the solid preparation of amorphous tolvaptan (orally disintegrating tablet) according to the present invention, amorphous tolvaptan is present in the form of a solid dispersion. Despite the absence, it showed good dissolution behavior. Specifically, Examples 6 to 8 (formulations 7 to 9) containing the granulated product of the amorphous tolvaptan of the present invention showed faster elution behavior than Comparative Example 2 (formulation 10).
［保存安定性試験］
実施例３、実施例５及び比較例１に従って製造された処方３、処方５及び処方６、並びに参考例（市販製剤（顆粒））について、以下の条件で保存安定性試験を実施した。
・苛酷条件（６０℃・７５％ＲＨ）２週間
[Storage stability test]
A storage stability test was carried out on Formula 3,
・ Severe conditions (60 ℃ ・ 75% RH) 2 weeks
また、実施例６及び実施例８に従って製造された処方７及び処方９について、以下の条件で保存安定性試験を実施した。
・加速条件（４０℃・７５％ＲＨ）３ヶ月
In addition, storage stability tests were carried out on Formulation 7 and Formulation 9 produced according to Example 6 and Example 8 under the following conditions.
・ Acceleration condition (40 ℃ ・ 75% RH) 3 months
その試験結果を［表７］及び［表８］に示す。 The test results are shown in [Table 7] and [Table 8].
＜類縁物質の測定方法＞
サンプルの総類縁物質量は、以下の条件で、ＨＰＬＣ法で測定した。
・ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：３５℃付近の一定温度（処方３、５、６、市販製剤（顆粒））
カラム温度：４５℃付近の一定温度（処方７、９）
移動相Ａ：薄めたリン酸（１→１０００）／移動相Ｂ混液（１３：７）
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）
移動相の送液：移動相Ａと移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
<Measurement method for related substances>
The total amount of related substances of the sample was measured by the HPLC method under the following conditions.
-HPLC measurement conditions Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 240 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm was filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 35 ° C (
Column temperature: Constant temperature around 45 ° C (formulations 7 and 9)
Mobile phase A: Diluted phosphoric acid (1 → 1000) / Mobile phase B mixed solution (13: 7)
Mobile phase B: Acetonitrile for liquid chromatography / Methanol mixture for liquid chromatography (4: 1)
Liquid transfer of mobile phase: The concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.
上記の［表７］より、本発明による非晶質トルバプタンの固形製剤（顆粒）は、苛酷条件下２週間保存したサンプルにおいて、総類縁物質量の生成が抑えられており、参考例の市販製剤（顆粒）と同程度の安定性を有することが確認された。 From the above [Table 7], the solid preparation (granule) of amorphous tolvaptan according to the present invention suppresses the production of the total amount of related substances in the sample stored for 2 weeks under severe conditions, and is a commercially available preparation of a reference example. It was confirmed that it has the same level of stability as (granule).
また、上記の［表８］より、本発明による非晶質トルバプタンの固形製剤（口腔内崩壊錠）は、加速条件下３ヶ月間保存したサンプルにおいて、総類縁物質量の生成が、０．０５％以下に抑えられていることが確認された。 Further, from the above [Table 8], the solid preparation of amorphous tolvaptan (orally disintegrating tablet) according to the present invention produced a total amount of related substances of 0.05 in a sample stored for 3 months under accelerated conditions. It was confirmed that it was suppressed to less than%.
本発明の非晶質トルバプタンの造粒物は、その核部に、任意に、結合剤をさらに含んでいてもよいが、上記［表７］の処方３及び処方５、並びに［表８］の処方７及び処方９の結果から明らかなとおり、核部に結合剤であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含まない処方３及び処方７であっても、ＨＰＣを含む処方５及び処方９と同等以上の保存安定性を示した。
The amorphous tolvaptan granule of the present invention may optionally further contain a binder in its core, but of
［定量・含量均一性試験］
実施例３、実施例５及び比較例１に従って製造された処方３、処方５及び処方６、並びに参考例（市販製剤（顆粒））について、定量及び含量均一性試験を以下の方法で実施した。その試験結果を［表１０］に示す。
[Quantitative / content uniformity test]
Quantitative and content uniformity tests were carried out for Formulation 3,
＜定量＞
実施例・比較例の顆粒製剤１．５ｇ、参考例の顆粒製剤３．０ｇに含まれる有効成分の含量を、それぞれの表示量１５ｍｇ及び３０ｍｇに対する割合（％）で、３回繰り返しで測定した。含量は、ＨＰＬＣ法によって求めた。
<Quantitative>
The content of the active ingredient contained in 1.5 g of the granule preparations of Examples and Comparative Examples and 3.0 g of the granule preparations of Reference Example was repeatedly measured three times at a ratio (%) to the labeled amounts of 15 mg and 30 mg, respectively. The content was determined by the HPLC method.
＜含量均一性＞
顆粒製剤０．７５ｇに含まれる有効成分の含量を、表示量０．７５ｍｇに対する割合（％）で、５回繰り返しで測定した。含量は、ＨＰＬＣ法によって求めた。
<Content uniformity>
The content of the active ingredient contained in 0.75 g of the granule preparation was measured 5 times repeatedly at a ratio (%) with respect to the labeled amount of 0.75 mg. The content was determined by the HPLC method.
上記の［表１０］に示されているとおり、本願発明による非晶質形態のトルバプタンの固形顆粒製剤は、定量、含量均一性のいずれについても問題は認められなかった。 As shown in [Table 10] above, no problem was observed in the solid granule preparation of tolvaptan in the amorphous form according to the present invention in terms of both quantitative quantity and content uniformity.
Claims (18)
前記噴霧被覆層中のトルバプタンは、非晶質であり、
前記噴霧被覆層中には固体分散体用ポリマーを含まず、
前記固体分散体用ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又はヒプロメロースフタル酸エステルである、
造粒物。 A granulation having a spray coating layer containing tolvaptan on the surface of the core containing a pharmaceutically acceptable excipient.
The tolvaptan in the spray coating layer is amorphous and
The spray coating layer does not contain a polymer for a solid dispersion.
The polymer for a solid dispersion is hydroxypropyl cellulose, povidone, copolyvidone, hypromellose, methyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, hypromellose acetate succinate, or hypromellose phthalate.
Granulated material.
前記噴霧被覆層中のトルバプタンは、非晶質であり、
前記噴霧被覆層中にトルバプタンのみを含む、
造粒物。 A granulation having a spray coating layer containing tolvaptan on the surface of the core containing lactose hydrate.
The tolvaptan in the spray coating layer is amorphous and
The spray coating layer contains only tolvaptan,
Granulated material.
ｂ）前記トルバプタン含有溶液を、核部を構成する薬学的に許容される賦形剤に噴霧し、溶媒を乾燥させて、前記核部の表面に非晶質トルバプタンの噴霧被覆層を有する造粒物を得る工程、
を含む、非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法であって、
前記トルバプタン含有溶液が、固体分散体用ポリマーを含まず、
前記固体分散体用ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、又はヒプロメロースフタル酸エステルである、製造方法。 a) The step of dissolving tolvaptan in a solvent to prepare a tolvaptan-containing solution, and b) the tolvaptan-containing solution is sprayed onto a pharmaceutically acceptable excipient constituting the core, and the solvent is dried. , A step of obtaining a granule having an amorphous tolvaptan spray coating layer on the surface of the core portion,
A method for producing amorphous tolvaptan granules, including
The tolvaptan-containing solution does not contain a polymer for solid dispersion and
The production method, wherein the polymer for a solid dispersion is hydroxypropyl cellulose, povidone, copolyvidone, hypromellose, methyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, hypromellose acetate succinate, or hypromellose phthalate.
ｂ）前記トルバプタン含有溶液を、核部を構成する乳糖水和物に噴霧し、溶媒を乾燥させて、前記核部の表面に非晶質トルバプタンの噴霧被覆層を有する造粒物を得る工程、
を含む、非晶質トルバプタンの造粒物の製造方法であって、
前記トルバプタン含有溶液が、トルバプタンのみを溶解した溶液である、製造方法。 a) The step of dissolving tolvaptan in a solvent to prepare a tolvaptan-containing solution, and b) the tolvaptan-containing solution is sprayed on the lactose hydrate constituting the core, and the solvent is dried to dry the core. Steps to obtain granules with a spray coating layer of amorphous tolvaptan on the surface,
A method for producing amorphous tolvaptan granules, including
A production method, wherein the tolvaptan-containing solution is a solution in which only tolvaptan is dissolved.
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