JP2021100941A - Vmat2のベンゾキノロン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】VMAT2活性の阻害化合物及び該化合物を含有する医薬組成物を提供する。【解決手段】下式の化合物、又はその塩もしくは立体異性体。(R1〜R19およびR21〜R39はH又はDで、少なくとも1つはD)【選択図】なし
Description
本出願は、2013年1月31日に出願された米国仮特許出願第61/758,861号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書中に記載されたものとして、参照によって本明細書中に援用される。
新規のベンゾキノロン化合物および組成物、ならびに障害の治療のための医薬品としてのこれらの用途が本明細書に開示される。また、慢性多動性運動障害、ハンチントン病、片側バリズム、ハンチントン病に関連する舞踏病、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、運動障害、および反抗挑戦性障害などの障害の治療のための、被験者におけるVMAT2活性の阻害方法も提供される。
NBI−98854(CAS番号1025504−59−9)、(S)−(2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−2,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル2−アミノ−3−メチルブタノアートは、VMAT2阻害剤である。NBI−98854は、遅発性ジスキネジアを含む運動障害の治療のために現在研究中である。国際公開第2008058261号パンフレット、国際公開第2011153157号パンフレット、および米国特許第8,039,627号明細書。NBI−98854、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルは、ヒトにおいて、ゆっくり加水分解されて(+)−α−ジヒドロテトラベナジンになるが、これは、ハンチントン病の治療のために現在使用されているテトラベナジンの活性代謝産物である。Savani et al.,Neurology 2007,68(10),797、およびKenney et al.,Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6(1),7−17。
NBI−98854のバリンエステルの加水分解によって形成されるジヒドロテトラベナジンは、メトキシ基のO−脱メチル化、およびイソブチル基のヒドロキシル化を含む広範な酸化的代謝を受ける(Schwartz et al.,Biochem.Pharmacol.,1966,15,645−655)。NBI−98854の投与に潜在的に関連する有害作用としては、神経弛緩薬性悪性症候群、眠気、疲労、神経過敏、不安、不眠、興奮、混乱、起立性低血圧、悪心、眩暈、うつ病、およびパーキンソニズムが挙げられる。
重水素の動的同位体効果
治療薬などの異物を排除するために、動物の体は、シトクロムP450酵素(CYP)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現し、これらの異物と反応して、腎***のためにより極性の中間体または代謝産物に変換する。このような代謝反応は、炭素−水素(C−H)結合から炭素−酸素(C−O)または炭素−炭素(C−C)π結合のいずれかへの酸化を含むことが多い。結果として生じる代謝産物は生理的条件下で安定なことも不安定なこともあり、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期的な毒性プロファイルを有し得る。大部分の薬物について、このような酸化は通常急速であり、最終的に、複数回または多量の日々の投与につながる。
治療薬などの異物を排除するために、動物の体は、シトクロムP450酵素(CYP)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現し、これらの異物と反応して、腎***のためにより極性の中間体または代謝産物に変換する。このような代謝反応は、炭素−水素(C−H)結合から炭素−酸素(C−O)または炭素−炭素(C−C)π結合のいずれかへの酸化を含むことが多い。結果として生じる代謝産物は生理的条件下で安定なことも不安定なこともあり、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期的な毒性プロファイルを有し得る。大部分の薬物について、このような酸化は通常急速であり、最終的に、複数回または多量の日々の投与につながる。
活性化エネルギーと反応速度との間の関係は、アレニウス式k=Ae−Eact/RTによって定量化することができる。アレニウス式は、所与の温度において、化学反応の速度が活性化エネルギー(Eact)に指数関数的に依存することを示す。
反応における遷移状態は反応経路に沿った一時的な状態であり、その間に、元の結合はその限界まで伸長される。定義によると、反応の活性化エネルギーEactは、その反応の遷移状態に到達するために必要とされるエネルギーである。遷移状態に到達したら、分子は元の反応物に戻るか、あるいは新しい結合を形成して、反応生成物を生じさせることができる。触媒は、遷移状態に通じる活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを促進する。酵素は、生物学的な触媒の例である。
炭素−水素結合の強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは結合を形成する原子の質量に依存し、結合を形成する原子の一方または両方の質量が増大するにつれて増大する。重水素(D)はプロチウム(1H)の2倍の質量を有するので、C−D結合は対応するC−1H結合よりも強力である。化学反応の律速段階(すなわち、最大の遷移状態エネルギーを有する段階)の間にC−1H結合が破断する場合、そのプロチウムの重水素による置換は、反応速度の低下を引き起こすであろう。この現象は、重水素の動的同位体効果(DKIE)として知られている。DKIEの大きさは、C−1Hが破断される所与の反応の速度と、重水素によりプロチウムを置換した場合の同じ反応の速度との間の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から非常に大きい数、例えば50以上までの範囲であり得る。トリチウムによる水素の置換は、重水素よりもさらに強力な結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。
重水素(2HまたはD)は、水素の最も一般的な同位体であるプロチウム(1H)の約2倍の質量を有する、水素の安定性かつ非放射性の同位体である。酸化重水素(D2Oまたは「重水」)はH2Oと同様の外観および味であるが、異なる物理特性を有する。
純粋なD2Oが齧歯類に与えられると、容易に吸収される。毒性を誘発するのに必要とされる重水素の量は非常に高い。体内水分の約0〜15%がD2Oにより置換された場合、動物は健康であるが、対照(未処置)群ほど速く体重を増やすことができない。体内水分の約15〜20%がD2Oにより置換された場合、動物は興奮しやすくなる。体内水分の約20〜25%がD2Oにより置換された場合、動物は非常に興奮しやすくなり、刺激されると頻繁にけいれんを起こすようになる。皮膚病変、足および鼻口部の潰瘍、ならびに尾部の壊死が現れる。また動物は非常に攻撃的になる。体内水分の約30%がD2Oにより置換された場合、動物は食べることを拒絶し、昏睡状態になる。動物の体重は急激に低下し、代謝速度は正常よりもはるかに低下し、D2Oによる約30〜約35%の置換では死に至る。以前の体重がD2Oによって30%を超えて減少しない限り、効果は可逆的である。また研究により、D2Oの使用は癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗悪性腫瘍薬の細胞毒性を増強し得ることも示された。
薬物動態学(PK)、薬力学(PD)、および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、以前にいくつかの種類の薬物で実証されている。例えば、DKIEを使用して、おそらく塩化トリフルオロアセチルなどの反応種の生成を制限することにより、ハロタンの肝毒性が減少された。しかしながら、この方法は、薬物の全ての種類に適用可能なわけではない。例えば、重水素の取込みは、代謝スイッチングを引き起こし得る。代謝スイッチングは、第I相酵素によって隔絶された異種物質(xenogen)が一過性に結合し、化学反応(例えば、酸化)の前に様々な立体構造で再結合する場合に生じる。代謝スイッチングは、多数の第I相酵素における比較的大きいサイズの結合ポケットと、多数の代謝反応の乱雑性とによって可能になる。代謝スイッチングは、異なる割合の既知の代謝産物、そして全く新規の代謝産物をもたらすことができる。この新規の代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を付与し得る。このような落とし穴は明らかでなく、薬物の任意の種類に対して先験的に予測不能である。
NBI−98854は、VMAT2阻害剤である。NBI−98854の炭素−水素結合は、天然に存在する水素同位体の分布、すなわち1Hまたはプロチウム(約99.9844%)、2Hまたは重水素(約0.0156%)、および3Hまたはトリチウム(1018のプロチウム原子当たり約0.5〜67の範囲のトリチウム原子)を含有する。重水素の取込みレベルを増大させると、天然に存在するレベルの重水素を有する化合物と比較して、このようなNBI−98854の薬物動態学的、薬理学的および/または毒素学的プロファイルに影響を与え得る検出可能な重水素の動的同位体効果(DKIE)が生じ得る。
我々の研究所でなされた発見に基づいて、また文献を考慮して、NBI−98854は、イソブチルおよびメトキシ基においてヒト中で代謝される。現在のアプローチはこれらの部位における代謝を防止する可能性を有する。分子上の他の部位も、まだ知られていない薬理学/毒物学を有する代謝産物をもたらす変換を受ける可能性がある。これらの代謝産物の生成を制限することは、このような薬物の投与の危険性を低減する可能性を有し、さらに、投与量の増大および/または効力の増大も可能にし得る。これらの変換は全て多形的に発現された酵素を介して生じ、患者間の変動を悪化させ得る。さらに、いくつかの障害は、被験者が24時間体制で、または長期間にわたって投薬される場合に最良に治療される。前述の理由全てから、より長い半減期を有する医薬品は、より大きい効力およびコストの削減をもたらし得る。種々の重水素化パターンは、(a)望まれない代謝産物を低減または排除するために、(b)親薬物の半減期を増大するために、(c)所望の効果を達成するために必要とされる投与の回数を低減するために、(d)所望の効果を達成するために必要とされる投与の量を低減するために、(e)活性代謝産物の形成(いずれかが形成される場合)を増大するために、(f)特定の組織における有害な代謝産物の生成を低減するために、そして/あるいは(g)多剤併用が意図的であるかどうかに関係なく、多剤併用のためにより有効な薬物および/またはより安全な薬物を作製するために使用することができる。重水素化アプローチは、NBI−98854の代謝を遅くし、患者間の変動を少なくする強力な可能性がある。
新規の化合物および医薬組成物(そのいくつかは、VMAT2を阻害することが見出された)が、本化合物の投与により患者のVMAT2媒介性障害を治療する方法を含む、本化合物の合成および使用方法と共に発見された。
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式I:
を有するか、あるいはその塩であり、式中、
R1〜R19およびR21〜R29は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキルおよび−C(O)−C1〜6アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはC1〜6アルキルは、任意選択で、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され、そして任意のR20置換基はさらに任意選択で重水素によって置換され、そして
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、あるいは重水素を含有する。
R1〜R19およびR21〜R29は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R20は、水素、重水素、−C(O)O−アルキルおよび−C(O)−C1〜6アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはC1〜6アルキルは、任意選択で、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され、そして任意のR20置換基はさらに任意選択で重水素によって置換され、そして
R1〜R29の少なくとも1つは重水素であるか、あるいは重水素を含有する。
本明細書に開示される特定の化合物は有用なVMAT2阻害活性を有し、VMAT2が積極的な役割を担う障害の治療または予防において使用され得る。従って、特定の実施形態は、本明細書に開示される1つまたは複数の化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、ならびに本化合物および組成物の製造および使用方法も提供する。特定の実施形態は、VMAT2を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、VMAT2媒介性障害の治療を必要としている患者においてそれを治療するための方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明に従う化合物または組成物を前記患者に投与することを含む。また、VMAT2の阻害によって改善される障害の予防または治療のための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
また本明細書に開示される化合物は、他の元素に対して頻度の低い同位体を含有することができ、炭素については13Cまたは14C、硫黄については33S、34S、または36S、窒素については15N、そして酸素については17Oまたは18Oが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物中のC−D結合の全てが代謝されてD2OまたはDHOとして放出されると仮定すると、本明細書に開示される化合物は、患者を最大約0.000005%のD2Oまたは約0.00001%のDHOに暴露し得る。特定の実施形態では、動物において毒性を引き起こすことが示されたD2Oのレベルは、本明細書に開示される重水素濃縮化合物の投与により引き起こされる最大暴露限界よりもさらにはるかに高い。従って、特定の実施形態では、本明細書に開示される重水素濃縮化合物は、薬物代謝時に、D2OまたはDHOの形成による付加的な毒性をまったく引き起こさないはずである。
特定の実施形態では、本明細書に開示される重水素化化合物は、対応する非同位体濃縮分子の有益な態様を保持するが、最大耐用量を実質的に増大させ、毒性を低下させ、半減期(T1/2)を増大させ、最小有効用量(MED)の最大血漿濃度(Cmax)を低下させ、有効用量を低下させ、従って、機序に関連しない毒性を低下させ、そして/あるいは薬物間の相互作用の確率を低下させる。
特定の実施形態では、
構造式II:
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体が本明細書において開示されており、式中、
R1〜R19およびR21〜R39は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つは重水素である。
構造式II:
R1〜R19およびR21〜R39は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つは重水素である。
特定の実施形態では、式Iの化合物は、(+)−アルファ立体化学を有する。
特定の実施形態では、式Iの化合物は、(−)−アルファ立体化学を有する。
さらなる実施形態では、式Iの化合物は、(+)−ベータ立体化学を有する。
さらなる実施形態では、式Iの化合物は、(−)−ベータ立体化学を有する。
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式III:
を有するか、あるいはその塩または立体異性体であり、式中、
R20は、−C(O)O−アルキルおよび−C(O)−C1〜6アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはC1〜6アルキルは、任意選択で、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され、そして任意のR20置換基はさらに、任意選択で、重水素によって置換される。
R20は、−C(O)O−アルキルおよび−C(O)−C1〜6アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはC1〜6アルキルは、任意選択で、−NH−C(NH)NH2、−CO2H、−CO2アルキル、−SH、−C(O)NH2、−NH2、フェニル、−OH、4−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され、そして任意のR20置換基はさらに、任意選択で、重水素によって置換される。
またさらなる実施形態では、式Iの化合物は、アルファおよびベータ立体異性体の混合物である。またさらなる実施形態では、アルファ/ベータ立体異性体の比率は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、または少なくとも2:1である。またさらなる実施形態では、ベータ/アルファ立体異性体の比率は、少なくとも100:1、少なくとも50:1、少なくとも20:1、少なくとも10:1、少なくとも5:1、少なくとも4:1、少なくとも3:1、または少なくとも2:1である。
本明細書中に援用される全ての刊行物および参考文献は、参照によってその全体が本明細書中に明白に援用される。しかしながら、援用された刊行物または参考文献と、本明細書中で明確に提示または定義されたものとの両方において見出されるあらゆる類似または同一の用語に関して、全ての態様において、本明細書において明確に提示される用語の定義または意味が支配するものとする。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
単数形の「a」、「an」および「the」は、他に特に記載されない限り、複数の冠詞を指すことができる。
「約(about)」という用語は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を限定することが意図され、誤差の許容範囲内で可変である値を指す。データのチャートまたは表で与えられる平均値に対して標準偏差などの特定の誤差の許容範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲、および有効数字を考慮してその数値の切り上げまたは切り捨てによって含まれ得る範囲を意味すると理解されるべきである。
値の範囲が開示され、「n1から・・・n2まで」または「n1〜n2」(ここで、n1およびn2は数値である)という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、数値自体および数値の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は整数であっても、その間の連続した値であってもよく、両端の値を含む。
「重水素濃縮」という用語は、分子内の所与の位置において、水素の代わりに重水素が取り込まれている割合を指す。例えば、所与の位置における1%の重水素濃縮は、所与のサンプル中の分子の1%が特定の位置に重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約0.0156%であるため、濃縮されていない出発材料を用いて合成される化合物中の任意の位置における重水素濃縮は約0.0156%である。重水素濃縮は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む当業者に知られている従来の分析方法を用いて決定することができる。
分子構造の図中の所与の位置を表すために使用される場合のR1〜R29または記号「D」など、分子内の所与の位置を説明するために使用される際の「重水素である」という用語は、その特定の位置が、天然に存在する重水素の分布を超えて重水素で濃縮されていることを意味する。一実施形態では、特定の位置における重水素濃縮は、約1%以上、別の実施形態では約5%以上、別の実施形態では約10%以上、別の実施形態では約20%以上、別の実施形態では約50%以上、別の実施形態では約70%以上、別の実施形態では約80%以上、別の実施形態では約90%以上、または別の実施形態では約98%以上の重水素である。
「同位体濃縮」という用語は、分子内の所与の位置において、元素のより高頻度の同位体の代わりに、その元素のより低頻度の同位体が取り込まれている割合を指す。
「非同位体濃縮」という用語は、種々の同位体の割合が、天然に存在する割合と実質的に同じである分子を指す。
本明細書に開示される化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「R」または「S」によって指定される。本発明が、ジアステレオマー型、エナンチオマー型、およびエピマー型、ならびにd−異性体およびl−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、あるいは、エナンチオマー生成物の混合物を調製し、その後、ジアステレオマー混合物への変換とその後の分離もしくは再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法などの分離を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は市販のものでもよいし、あるいは当該技術分野において既知の技術によって製造および分離させることもできる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在することもある。本発明には、cis、trans、syn、anti、entgegen(E)、およびzusammen(Z)異性体、ならびにこれらの適切な混合物の全てが含まれる。さらに、化合物は、互変異性体として存在することもあり、全ての互変異性体が本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
「アルファ−ジヒドロテトラベナジン」、「α−ジヒドロテトラベナジン」という用語、あるいはジヒドロテトラベナジンに適用される用語「アルファ」もしくは「アルファ立体異性体」または記号「α」は、以下に示される構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
式Iの化合物に適用される用語「アルファ」もしくは「アルファ立体異性体」または記号「α」は、以下に示される式Iの化合物の立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
「ベータ−ジヒドロテトラベナジン」、「β−ジヒドロテトラベナジン」という用語、あるいはジヒドロテトラベナジンに適用される用語「ベータ」もしくは「ベータ立体異性体」または記号「β」は、以下に示される構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
式Iの化合物に適用される用語「ベータ」もしくは「ベータ立体異性体」または記号「β」は、以下に示される式Iの化合物の立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
「結合(bond)」という用語は、2つの原子の間の共有結合、または結合によって結び付けられる原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には2つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図中の2つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
「障害」という用語は、本明細書で使用される場合、「疾患」、「症候群」および「状態(病状などの場合)」という用語と一般的に同義であることが意図され、これらの用語と交換可能に使用される。ここで、これらは全て、正常の機能を損ない、特徴的な兆候および症状によって通常明らかになる、ヒトまたは動物の体またはその器官の1つの異常な状態を反映する。
「治療する(treat)」、「治療している(treating)」、および「治療(treatment)」という用語は、障害または障害に関連する症状の1つもしくは複数を軽減または抑制すること、あるいは障害の原因自体を軽減または根絶することを含むことを意味する。本明細書で使用される場合、障害の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。「予防する(prevent)」、「予防している(preventing)」、および「予防(prevention)」という用語は、障害および/またはその付随の症状の発生を遅延または防止する、被験者の障害の獲得を阻止する、あるいは被験者が障害を獲得する危険性を低減する方法を指す。
「治療的に有効な量」という用語は、投与されたときに、治療下にある障害の1つまたは複数の症状の発生を防止する、またはある程度まで軽減するために十分な化合物の量を指す。また、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医者、または臨床医が探求している細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するために十分な化合物の量も指す。
「被験者」という用語は、霊長類(例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラなど)、齧歯類(例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレットなど)、ウサギ類、ブタ類(例えば、ブタ、ミニブタ)、ウマ類、イヌ類、ネコ類などを含むが、これらに限定されない動物を指す。「被験者」および「患者」という用語は、例えば、哺乳類被験者(例えば、ヒト患者など)に関連して本明細書では交換可能に使用される。
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療障害を治療するための2つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な方法で(例えば、固定比率の活性成分を有する単一のカプセルにおいて、あるいは各活性成分のための複数の別々のカプセルにおいて)行われるこれらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、逐次的な方法における各タイプの治療薬の使用も包含する。何れの場合も、治療計画は、本明細書に開示される障害の治療において薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
「常同的(stereotyped)」という用語は、わずかな変動と共に繰り返して現れるか、あるいは一般的ではないが複雑な一連の動きとして現れる反復挙動を指す。
「反抗挑戦性障害」または「ODD」という用語は、攻撃性と、故意に他者を困惑およびいらいらさせる傾向とを特徴とする精神医学的障害を指す。診断ガイドラインによると、反抗挑戦性障害は、権威のある人に対する挑戦的、反抗的、敵意のある、そして否定的な行動の繰り返しパターンを特徴とする。一実施形態では、反抗挑戦性障害は、少なくとも6か月間起こる。一実施形態では、反抗挑戦性障害は、同じ発達レベルにある他の子供よりも頻繁に起こる。一実施形態では、反抗挑戦性障害であると診断するためには、子供は、以下の症状のうちの4つ以上を示さなければならない:(1)しばしば癇癪を起す、(2)しばしば大人と口論する、(3)しばしば大人の要求または規則に従うことを積極的に反抗または拒否する、(4)しばしば自分の不作法または間違いを他者のせいにする、(5)しばしば神経過敏であるか、または他者によって容易に苛立つ、(6)しばしば怒り、憤慨する、あるいは(7)しばしば意地が悪く執念深い。一実施形態では、反抗挑戦性障害の子供から予測され得る行動は、以下を含む:(1)口論、(2)否定的な行動の結果として権利を失うことについて気にしないことを主張する、(3)絶えず他者のせいにする、(4)行為に対する責任を認めない、(5)命令を無視する、(6)大人が互いに争うように仕向ける(例えば、親および教師)、(7)「タイムアウト」になることを拒否する、(8)指図に対する抵抗、(9)頑固、(10)限界を試す、および(11)大人または仲間と妥協、降参、または交渉する気がない。
「パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア」、「レボドパ誘発性ジスキネジア」または「LID」は、無秩序または過度の動き(「多動」または「ジスキネジア」と呼ばれる)、または緩慢さ、または運動不足(「運動低下」、「運動緩徐」、または「無動」と呼ばれる)のいずれかを特徴とする異常な筋肉活動の障害を指す。レボドパ投与とのその関係性に基づいて、レボドパ誘発性ジスキネジアは、ピークドーズ(peak−dose)、二相性、オフ状態、オン状態、およびヨーヨージスキネジアに分類される。ピークドーズジスキネジアはLIDの最も一般的な形態であり、レボドパのピーク血漿(およびおそらく高線条体)レベルに関連する。これらには、頭、体幹、および四肢、そして時には呼吸筋が含まれる。用量の減少により改善することができるが、パーキンソニズムの悪化を犠牲にすることが多い。ピークドーズジスキネジアは通常舞踏病様であるが、後期にはジストニアが重ねられることもある。二相性ジスキネジアは、血漿レボドパレベルが上昇または降下している(ピークレベルではない)場合に発生する。これらは、D−I−D(ジスキネジア−改善−ジスキネジア)とも呼ばれる。D−I−Dは、一般に、本質的にジストニア様であるが、舞踏病または混合パターンが起こることもある。これらは、レボドパ用量の減少に応答せず、むしろ高用量のレボドパにより改善される。「オフ」状態ジストニアは、血漿レボドパレベルが低い場合(例えば、朝)に起こる。これらは、通常、一方の足の有痛性の痙攣として起こる純粋なジストニアである。これらは、レボドパ療法に応答する。LIDの稀な形態には、「オン」状態ジストニア(より高いレボドパレベルの際に起こる)およびヨーヨージスキネジア(完全に予測不可能なパターン)が含まれる。
「VMAT2」という用語は、モノアミン(特に、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミンなどの神経伝達物質)を細胞サイトゾルからシナプス小胞へ輸送する作用をする膜内在性タンパク質である小胞モノアミントランスポーター2を指す。
「VMAT2媒介性障害」という用語は、異常なVMAT2活性、または調節されると他の異常な生物学的プロセスの改善をもたらすVMAT2活性を特徴とする障害を指す。VMAT2媒介性障害は、VMAT2の調節によって全体的または部分的に媒介され得る。特に、VMAT2媒介性障害は、VMAT2の阻害が、根本的な障害に対していくらかの効果をもたらすものであり、例えば、VMAT2阻害剤の投与は、治療下にある患者の少なくとも一部においていくらかの改善をもたらす。
「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」、または「VMAT2の阻害」という用語は、本明細書に開示される化合物がVMAT2の機能を変更する能力を指す。VMAT2阻害剤は、阻害剤とVMAT2との間に可逆的または不可逆的な共有結合を形成することによって、あるいは非共有結合の複合体の形成によって、VMAT2の活性を遮断または低減する。このような阻害は特定の細胞型だけに現れてもよいし、あるいは特定の生物学的事象に付随してもよい。「VMAT2阻害剤」、「VMAT2を阻害する」、または「VMAT2の阻害」という用語は、VMAT2と天然基質との間に複合体が形成される確率を低下させることによって、VMAT2の機能を変更することも指す。いくつかの実施形態では、VMAT2の調節は、国際公開第2005077946号パンフレット;国際公開第2008/058261号パンフレット;欧州特許第1716145号明細書;Kilbourn et al.,European Journal of Pharmacology 1995,(278),249−252;Lee et al.,J.Med.Chem.,1996,(39),191−196;Scherman et al.,Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131−36;Kilbourn et al.,Synapse 2002,43(3),188−194;Kilbourn et al.,European Journal of Pharmacology 1997,331(2−3),161−68;およびErickson et al.,Journal of Molecular Neuroscience 1995,6(4),277−87に記載される方法を用いて評価され得る。
「治療的に許容可能」という用語は、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性を伴わずに患者の組織との接触における使用に適しており、妥当な利益/リスク比に相応し、そしてその対象とする使用のために有効である化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など)を指す。
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などを指す。各成分は、医薬品製剤の他の成分と適合性であるという意味で「薬学的に許容可能」でなければならない。また、妥当な利益/リスク比に相応して、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させて使用するのに適していなければならない。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,5th Edition;Rowe et al.,Eds.,The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005;およびHandbook of Pharmaceutical Additives,3rd Edition;Ash and Ash Eds.、Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)を参照されたい。
「活性成分」、「活性化合物」、および「活性物質」という用語は、障害の1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、あるいは1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と組み合わせて、被験者に投与される化合物を指す。
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法剤」という用語は、障害の1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するために被験者に投与される化合物、またはその医薬組成物を指す。
「放出制御型賦形剤」という用語は、従来の即時放出型剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間または場所を変更することがその主要な機能である賦形剤を指す。
「非放出制御型賦形剤」という用語は、従来の即時放出型剤形と比較して、その主要な機能が、剤形からの活性物質の放出の期間または場所の変更を含まない賦形剤を指す。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示される化合物の化合物機能性誘導体を指し、生体内で容易に親化合物に変換可能である。プロドラッグは、状況によっては親化合物よりも容易に投与することができるので有用であることが多い。これらは、例えば、親化合物がそうでない場合でも、経口投与によって生体利用可能なこともある。またプロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中の溶解度が増強されていることもある。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む種々のメカニズムによって親薬物に変換され得る。Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221−294;Morozowich et al.in“Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1977;“Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,”Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987;“Design of Prodrugs,”Bundgaard,Elsevier,1985;Wang et al.,Curr.Pharm.Design 1999,5,265−287;Pauletti et al.,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235−256;Mizen et al.,Pharm.Biotech.1998,11,345−365;Gaignault et al.,Pract.Med.Chem.1996,671−696;Asgharnejad in“Transport Processes in Pharmaceutical Systems,”Amidon et al.,Ed.,Marcell Dekker,185−218,2000;Balant et al.,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143−53;Balimane and Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183−209;Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1−12;Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1−39;Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179−96;Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1−38;Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115−130;Fleisher et al.,Methods Enzymol.1985,112,360−381;Farquhar et al.,J.Pharm.Sci.1983,72,324−325;Freeman et al.,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875−877;Friis and Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49−59;Gangwar et al.,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409−421;Nathwani and Wood,Drugs 1993,45,866−94;Sinhababu and Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241−273;Stella et al.,Drugs 1985,29,455−73;Tan et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117−151;Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131−148;Valentino and Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148−155;Wiebe and Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63−80;Waller et al.,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497−507を参照されたい。
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。「治療的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製中に調製することもできるし、あるいは適切な化合物を適切な酸または塩基と反応させることによって別に調製することもできる。治療的に許容可能な塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。塩の調製および選択のより完全な議論については、“Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stah and Wermuth,Ed.;(Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002)and Berge et al.,J.Pharm.Sci.1977,66,1−19が参照される。
薬学的に許容可能な塩の調製において使用するのに適した酸には、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩の調製において使用するのに適した塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムなどの無機塩基と、L−アルギニン、ベネタミン(benethamine)、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、1H−イミダゾール、L−リジン、モルホリン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第2級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第1級、第2級、第3級、および第4級の脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩とが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与されることも可能であり得るが、医薬組成物として提供することも可能である。従って、本明細書には、1つまたは複数の本明細書に開示される特定の化合物、またはその1つもしくは複数の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、その1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体と一緒に、そして場合により1つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物が開示される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、適切であるように、そして当該技術分野において理解されるように(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences)使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の製造、研和(levigating)、乳化、封入、捕捉または圧縮プロセスによって製造することができる。また医薬組成物は、遅延型、延長型、長期型、持続型、パルス型、制御型、加速型および高速型、標的化型、プログラム放出型を含む、変更放出型剤形として、および胃貯留剤形として処方され得る。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製することができる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra;Modified−Release Drug Deliver Technology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2002;Vol.126を参照)。
本組成物は、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所的(皮膚、頬側、舌下および眼内を含む)投与に適したものを含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。本組成物は、単位剤形において便利に提供することができ、薬学技術分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法には、本発明の化合物またはその薬学的な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物(「活性成分」)と、1つまたは複数の補助成分を構成する担体とを関連させるステップが含まれる。一般に、本組成物は、活性成分と、液体担体または微粉化固体担体またはその両方とを均一および本質的に関連させ、そして必要であれば、次に生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤(cachet)または錠剤などの所定量の活性成分をそれぞれが含有する別箇の単位として、粉末または顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供され得る。また活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストで提供され得る。
経口的に使用することができる医薬品には、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィット(push−fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトールなど)で作られたソフト密封カプセルが含まれる。錠剤は、任意選択で1つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意選択で、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択で、被覆されてもあるいは切れ目が入れられてもよく、その中の活性成分のゆっくりしたまたは制御された放出を提供するように処方され得る。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投与量でなければならない。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、そして任意選択で安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。識別のため、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料が添加されてもよい。
本化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による、非経口投与のために処方され得る。注射のための製剤は、防腐剤が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量容器において提供され得る。本組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの処方剤(formulatory agent)を含有し得る。製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供することができ、使用の直前に無菌の液体担体(例えば、生理食塩水または発熱物質を含まない無菌水)の添加だけが必要とされる粉末形態またはフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することもできる。上記した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から、即時注射溶液および懸濁液を調製することができる。
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性(油性)無菌注射溶液と、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液とが含まれる。適切な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
上記の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物として処方されてもよい。このような長時間作用する製剤は、注入(例えば、皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、本化合物は、適切な高分子または疎水性材料(例えば、許容可能な油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは溶解性の低い誘導体として、例えば、溶解性の低い塩として処方され得る。
頬側または舌下投与のためには、本組成物は、従来の方法で処方される、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に、活性成分を含むことができる。
本化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与によって投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の表皮または頬側口腔への外側からの適用と、化合物の耳、眼および鼻への滴下注入とが含まれる。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を通って炎症部位まで浸透するのに適した液体または半液体調製物と、眼、耳または鼻への投与に適した点滴剤とが含まれる。
吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。あるいは、吸入またはガス注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を取ることができる。粉末組成物は、吸入具または吸入器の助けにより粉末が投与され得る単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで提供され得る。
好ましい単位製剤は、本明細書において以下に記載されるような有効量の活性成分、またはその適切な画分を含有するものである。
本化合物は、1日当たり0.1〜500mg/kgの用量で、経口的にまたは注射によって投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、5mg〜2g/日である。別個の単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、このような投与量で有効であるか、あるいはその複数倍で有効である量の1つまたは複数の化合物を便利に含有することができ、例えば、単位は5mg〜500mg、通常は約10mg〜200mgを含有する。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は治療される宿主および特定の投与方式に応じて異なるであろう。
本化合物は、種々の方式で、例えば、経口的に、局所的に、または注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となり得る。任意の特定の患者に対する明確な用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、***速度、薬物の併用、治療下にある正確な障害、および治療下にある障害の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また投与経路は、障害およびその重症度に応じて異なり得る。
患者の状態が改善しない場合、患者の障害の症状を改善させるか、そうでなければ制御または制限するために、医師の裁量で、本化合物の投与は慢性的に、すなわち長期間(患者の生涯全体を含む)行われてもよい。
患者の状況が改善する場合には、医師の裁量で、本化合物の投与は連続的に行われてもよいし、あるいは一定の期間、一時的に中止されてもよい(すなわち、「休薬期間」)。
患者の状態の改善が見られたら、必要であれば維持量が投与される。その後症状に応じて、投与量もしくは投与頻度またはその両方を障害の改善が維持されるレベルまで低減することができる。しかしながら、何らかの症状が再発したら、患者は長期的に断続的な治療を必要とし得る。
本明細書には、VMAT2媒介性障害の治療方法が開示されており、本方法は、このような障害を有するかまたはその疑いのある被験者に、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
VMAT2媒介性障害には、慢性多動性運動障害、ハンチントン病、片側バリズム、ハンチントン病に関連する舞踏病、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、運動障害、および反抗挑戦性障害、ならびに/またはVMAT2阻害剤の投与によって減少、軽減または防止され得る任意の障害が含まれるが、これらに限定されない。
運動障害には、運動失調、皮質基底核変性症、ジスキネジア(発作性)、ジストニア(全身性、分節性、局部性)(眼瞼痙攣、痙性斜頸(頸部ジストニア)、書痙(四肢ジストニア)、咽頭ジストニア(痙攣性発声障害)、および顎口腔ジストニアを含む)、本態性振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症(シャイ・ドレーガー症候群)、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、レット症候群、脳卒中による痙縮、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄または脳損傷、シデナム舞踏病、遅発性ジスキネジア/ジストニア、チック、トゥレット症候群、およびウィルソン病が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、VMAT2媒介性障害の治療方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、(1)化合物またはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動の減少、(2)投与量単位あたりの、化合物の平均血漿レベルの増大または化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿レベルの低下、(3)被験者における少なくとも1つのシトクロムP450またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害および/またはそれによる代謝の減少、(4)被験者における少なくとも1つの多形的に発現されたシトクロムP450アイソフォームによる代謝の減少、(5)少なくとも1つの統計的に有意に改善された障害制御および/または障害根絶のエンドポイント、(6)障害の治療における臨床効果の改善、(7)再発の防止、または主要な臨床的有用性として異常な栄養もしくは肝臓パラメータの減少もしくは出現の遅延、あるいは(8)任意の診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける有害な変化の減少または除去に影響を与えるように、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含む。
特定の実施形態では、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約5%を超えて、約10%を超えて、約20%を超えて、約30%を超えて、約40%を超えて、または約50%を超えて、本明細書に開示される化合物、またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動が減少される;本明細書に開示される化合物の平均血漿レベルが増大される;本明細書に開示される化合物の代謝産物の平均血漿レベルが低下される;本明細書に開示される化合物によるシトクロムP450またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少される;あるいは、少なくとも1つの多形的に発現されたシトクロムP450アイソフォームによる本明細書に開示される化合物の代謝が減少される。
本明細書に開示される化合物またはその代謝産物の血漿レベルは、Li et al.Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005,19,1943−1950;Jindal,et al.,Journal of Chromatography,Biomedical Applications 1989,493(2),392−7;Schwartz,et al.,Biochemical Pharmacology 1966,15(5),645−55;Mehvar,et al.,Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2),250−5;Roberts et al.,Journal of Chromatography,Biomedical Applications 1981,226(1),175−82;およびこれらの中で引用される任意の参考文献によって記載される方法、またはこれらから成された任意の修正方法を用いて測定され得る。
哺乳類被験者におけるシトクロムP450アイソフォームの例としては、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、およびCYP51が挙げられるが、これらに限定されない。
哺乳類被験者におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例としては、MAOA、およびMAOBが挙げられるが、これらに限定されない。
シトクロムP450アイソフォームの阻害は、Koら(British Journal of Clinical Pharmacology,2000,49,343−351)の方法によって測定される。MAOAアイソフォームの阻害は、Weylerら(J.Biol Chem.1985,260,13199−13207)の方法によって測定される。MAOBアイソフォームの阻害は、Uebelhackら(Pharmacopsychiatry,1998,31,187−192)の方法によって測定される。
哺乳類被験者における多形的に発現されたシトクロムP450アイソフォームの例としては、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6が挙げられるが、これらに限定されない。
肝ミクロソーム、シトクロムP450アイソフォーム、およびモノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、本明細書に記載される方法によって測定される。
改善された障害制御および/または障害根絶のエンドポイント、または改善された臨床効果の例としては、統一ハンチントン病の評定尺度(Unified Huntington’s Disease Rating Scale)(UHDRS)の舞踏病スコアのベースラインからの変化が挙げられるが、これらに限定されない。
改善された障害制御および/または障害根絶エンドポイント、または改善された臨床効果の例としては、
a. 統一パーキンソン病評定尺度(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)のスコアの改善、
b. 異常な不随意運動の尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale)のスコアの改善、
c. ゲッツジスキネジア評定尺度(Goetz Dyskinesia Rating Scale)のスコアの改善、
d. 統一ジスキネジア評定尺度(Unified Dyskinesia Rating Scale)のスコアの改善、
e. PDQ−39パーキンソン病質問票(PDQー39 Parkinson’s Disease Questionnaire)のスコアの改善、および
f. 包括的な霊長類ジスキネジア評定尺度(Global Primate Dyskinesia Rating Scale)のスコアの改善
が挙げられるが、これらに限定されない。
a. 統一パーキンソン病評定尺度(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)のスコアの改善、
b. 異常な不随意運動の尺度(Abnormal Involuntary Movement Scale)のスコアの改善、
c. ゲッツジスキネジア評定尺度(Goetz Dyskinesia Rating Scale)のスコアの改善、
d. 統一ジスキネジア評定尺度(Unified Dyskinesia Rating Scale)のスコアの改善、
e. PDQ−39パーキンソン病質問票(PDQー39 Parkinson’s Disease Questionnaire)のスコアの改善、および
f. 包括的な霊長類ジスキネジア評定尺度(Global Primate Dyskinesia Rating Scale)のスコアの改善
が挙げられるが、これらに限定されない。
反抗挑戦性障害の治療において、改善された障害制御および/または障害根絶エンドポイント、または改善された臨床効果の例としては、
a. 攻撃性の低下、
b. 癇癪を起す出来事の割合または重症度の低下、
c. 大人と口論する出来事の割合または重症度の低下、
d. 大人の要求または規則に従うことに対する反抗または拒否の出来事の割合または重症度の低下、
e. 自分の不作法または間違いを他者のせいにする出来事の割合または重症度の低下、
f. 神経過敏または他者によって容易に苛立つことの減少、
g. 怒りおよび/または憤慨の減少、
h. 意地悪および/または執念深さの低下、
i. 口論の出来事の割合または重症度の低下、
j. 否定的な行動の結果として権利を失うことについて気にしないことを主張する出来事の割合または重症度の低下、
k. 他者のせいにする出来事の割合または重症度の低下、
l. 行為に対する責任を認めない出来事の割合または重症度の低下、
m. 命令を無視する出来事の割合または重症度の低下、
n. 大人が互いに争うように仕向ける出来事の割合または重症度の低下、
o. 「タイムアウト」になることを拒否する出来事の割合または重症度の低下、
p. 指図に対して抵抗する出来事の割合または重症度の低下、
q. 頑固さの低減、
r. 限界を試す出来事の割合または重症度の低下、および
s. 大人または仲間と妥協、降参、または交渉する気がない出来事の割合または重症度の低下
が挙げられるが、これらに限定されない。
a. 攻撃性の低下、
b. 癇癪を起す出来事の割合または重症度の低下、
c. 大人と口論する出来事の割合または重症度の低下、
d. 大人の要求または規則に従うことに対する反抗または拒否の出来事の割合または重症度の低下、
e. 自分の不作法または間違いを他者のせいにする出来事の割合または重症度の低下、
f. 神経過敏または他者によって容易に苛立つことの減少、
g. 怒りおよび/または憤慨の減少、
h. 意地悪および/または執念深さの低下、
i. 口論の出来事の割合または重症度の低下、
j. 否定的な行動の結果として権利を失うことについて気にしないことを主張する出来事の割合または重症度の低下、
k. 他者のせいにする出来事の割合または重症度の低下、
l. 行為に対する責任を認めない出来事の割合または重症度の低下、
m. 命令を無視する出来事の割合または重症度の低下、
n. 大人が互いに争うように仕向ける出来事の割合または重症度の低下、
o. 「タイムアウト」になることを拒否する出来事の割合または重症度の低下、
p. 指図に対して抵抗する出来事の割合または重症度の低下、
q. 頑固さの低減、
r. 限界を試す出来事の割合または重症度の低下、および
s. 大人または仲間と妥協、降参、または交渉する気がない出来事の割合または重症度の低下
が挙げられるが、これらに限定されない。
診断上の肝胆機能のエンドポイントの例としては、アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「SGPT」)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」または「SGOT」)、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ(「ALP」)、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ(「GGTP」、「γ−GTP」、または「GGT」)、ロイシンアミノペプチダーゼ(「LAP」)、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、5’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。肝胆機能のエンドポイントは、“Diagnostic and Laboratory Test Reference”,4th edition,Mosby,1999に示されるような規定正常レベルと比較される。これらのアッセイは、公認の研究所により標準プロトコルに従って実行される。
ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類などを含む、コンパニオンアニマル、新奇な動物および家畜の獣医学的治療のためにも有用であり得る。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
併用療法
また本明細書に開示される化合物は、VMAT2媒介性障害の治療において有用な他の薬剤と組み合わせる、あるいは組み合わせて使用することができる。あるいは、単なる例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る(すなわち、補助剤は、それ自体は最小限の治療的有用性しか有することがでないが、別の治療薬と組み合わせられると、患者に対する全体的な治療的有用性が増強される)。
また本明細書に開示される化合物は、VMAT2媒介性障害の治療において有用な他の薬剤と組み合わせる、あるいは組み合わせて使用することができる。あるいは、単なる例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る(すなわち、補助剤は、それ自体は最小限の治療的有用性しか有することがでないが、別の治療薬と組み合わせられると、患者に対する全体的な治療的有用性が増強される)。
このような他の薬剤、補助剤、または薬物は、これらのために一般に使用される経路および量において、本明細書に開示される化合物と同時に、または連続して投与され得る。本明細書に開示される化合物が1つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に開示される化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が利用されてもよいが、必須ではない。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、レボドパを含むがこれに限定されない、1つまたは複数のドーパミン前駆体と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、カルビドパを含むがこれに限定されない、1つまたは複数のDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エンタカポンおよびトルカポンを含むがこれに限定されない、1つまたは複数のカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロピニロール、およびプラミペキソールを含むがこれに限定されない、1つまたは複数のドーパミン受容体アゴニストと組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、セレギリン(selegeline)およびリルゾールを含むがこれに限定されない、1つまたは複数の神経保護薬と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アマンチジン(amantidine)を含むがこれに限定されない、1つまたは複数のNMDAアンタゴニストと組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール(pripiprazole)、およびパリペリドンを含むがこれに限定されない、1つまたは複数の抗精神病薬と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスティゾラム(estizolam)、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム(dazolam)、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドを含むがこれに限定されない、1つまたは複数のベンゾジアゼピン(「マイナーな精神安定剤」)と組み合わせることができる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、オランザピンまたはピモジドと組み合わせることができる。
また本明細書に開示される化合物は、アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI);メチルフェニデートなどのドーパミン再取り込み阻害剤(DARI);ミルナシプランなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI);ジアゼファム(diazepham)などの鎮静薬;ブプロピオンなどのノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤(NDRI);ベンラファキシンなどのセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン−再取り込み阻害剤(SNDRI);セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤;視床下部リン脂質;ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤;トラマドールなどのオピオイド;イフェトロバン(ifetroban)などのトロンボキサン受容体アンタゴニスト;カリウムチャネル開口薬;ヒルジンなどのトロンビン阻害剤;視床下部リン脂質;PDGF活性の修飾薬などの成長因子阻害剤;血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;GPIIb/IIIa遮断薬(例えば、アブドキシマブ(abdximab)、エプチフィバチド、およびチロフィバン)、P2Y(AC)アンタゴニスト(例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびCS−747)、およびアスピリンなどの抗血小板薬;ワルファリンなどの抗凝固薬;エノキサパリンなどの低分子量ヘパリン;第VIIa因子阻害剤および第Xa因子阻害剤;レニン阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;オマパトリラトおよびゲモパトリラト(gemopatrilat)などのバソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤(二重NEP−ACE阻害剤);プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104(別名、イタバスタチン(itavastatin)、ニスバスタチン(nisvastatin)、またはニスバスタチン(nisbastatin))、およびZD−4522(別名、ロスバスタチン、またはアタバスタチン(atavastatin)またはビサスタチン(visastatin))などのHMG CoAレダクターゼ阻害剤;スクアレンシンテターゼ阻害剤;フィブラート;クエストランなどの胆汁酸捕捉剤;ナイアシン;ACAT阻害剤などの抗アテローム硬化性薬;MTP阻害剤;ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬;カリウムチャネル活性化剤;アルファ−ムスカリン性薬;カルベジロールおよびメトプロロールなどのベータ−ムスカリン性薬;抗不整脈剤;クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、フロセニルド(furosenilde)、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬;組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤複合体(APSAC)などの血栓溶解剤;ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)、インスリン、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニル尿素(例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド)、チアゾリジンジオン(thiozolidinedione)(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、およびPPAR−ガンマアゴニストなどの抗糖尿病薬;スピロノラクトンおよびエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト;成長ホルモン分泌促進物質;aP2阻害剤;PDE III阻害剤(例えば、シロスタゾール)およびPDE V阻害剤(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル)などのホスホジエステラーゼ阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤;抗炎症薬;メトトレキセート、FK506(タクロリムス、プログラフ(Prograf))、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤;化学療法剤;免疫抑制剤;抗癌剤および細胞毒性薬(例えば、窒素マスタード、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤);葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリジン類似体などの代謝拮抗薬;アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質;L−アスパラギナーゼなどの酵素;ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;グルココルチコイド(例えば、コルチゾン)、エストロゲン/抗エストロゲン薬、アンドロゲン/抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、ならびに酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤;エクテイナシジンなどの微小管攪乱剤;パシタキセル(pacitaxel)、ドセタキセル、およびエポチロンA−Fなどの微小管安定化剤;ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサンなどの植物由来製品;およびトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;およびシクロスポリン;プレドニゾンおよびデキサメタゾンなどのステロイド;アザチプリン(azathiprine)およびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬物;テニダップなどのTNF−アルファ阻害剤;エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド(leflunimide)などの抗TNF抗体または可溶性TNF受容体;およびセレコキシブおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体(例えば、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチンなど)などの種々の薬剤を含むがこれに限定されない、他の種類の化合物と組み合わせて投与することもできる。
従って、別の態様では、特定の実施形態は、VMAT2媒介性障害の治療を必要としているヒトまたは動物の被験者において、それを治療するための方法を提供しており、本方法は、被験者において前記障害を低減または防止するために有効な量の本明細書に開示される化合物を、当該技術分野で知られている前記障害の治療のための少なくとも1つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記被験者に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、少なくとも1つの本明細書に開示される化合物を、VMAT2媒介性障害の治療のための1つまたは複数の付加的な薬剤と組み合わせて含む治療組成物を提供する。
化合物を調製するための一般的な合成方法
同位体水素は、重水素化試薬を用いる合成技術(取込み率が予め決定される)によって、そして/あるいは交換技術(取込み率は平衡条件によって決定され、反応条件に応じて大きく異なり得る)によって、本明細書に開示される化合物中に導入することができる。既知の同位体含量を有するトリチウム化または重水素化試薬によってトリチウムまたは重水素が直接かつ特異的に挿入される合成技術は、高いトリチウムまたは重水素存在量をもたらすことができるが、必要とされる化学によって制限され得る。一方、交換技術は、より低いトリチウムまたは重水素の取込みをもたらし、多くの場合、同位体は、分子の多数の部位に分配され得る。
同位体水素は、重水素化試薬を用いる合成技術(取込み率が予め決定される)によって、そして/あるいは交換技術(取込み率は平衡条件によって決定され、反応条件に応じて大きく異なり得る)によって、本明細書に開示される化合物中に導入することができる。既知の同位体含量を有するトリチウム化または重水素化試薬によってトリチウムまたは重水素が直接かつ特異的に挿入される合成技術は、高いトリチウムまたは重水素存在量をもたらすことができるが、必要とされる化学によって制限され得る。一方、交換技術は、より低いトリチウムまたは重水素の取込みをもたらし、多くの場合、同位体は、分子の多数の部位に分配され得る。
本明細書に開示される化合物は、当業者に既知の方法およびそのルーチン的な修正方法によって、そして/あるいは本明細書中の実施例部分に記載されるものと同様の以下の手順およびそのルーチン的な修正手順によって、そして/あるいは国際公開第2005077946号パンフレット;国際公開第2008/058261号パンフレット;欧州特許第1716145号明細書;Lee et al.,J.Med.Chem.,1996,(39),191−196;Kilbourn et al.,Chirality,1997,(9),59−62;Boldt et al.,Synth.Commun.,2009,(39),3574−3585;Rishel et al.,J.Org.Chem.,2009,(74),4001−4004;DaSilva et al.,Appl.Radiat.Isot.,1993,44(4),673−676;Popp et al.,J.Pharm.Sci.,1978,67(6),871−873;Ivanov et al.,Heterocycles 2001,55(8),1569−1572;米国特許第2,830,993号明細書;米国特許第3,045,021号明細書;国際公開第2007130365号パンフレット;米国特許出願公開第20100130480号明細書、米国特許第8,039,627号明細書、国際公開第2011153157号パンフレット、米国特許出願公開第20120003330号明細書(これらは、参照によってその全体が本明細書中に援用される)、およびその中で引用される参考文献において見出される手順およびそのルーチン的な修正手順によって調製することができる。また本明細書に開示される化合物は、以下のスキームおよびそのルーチン的な修正スキームの何れかに示されるように調製することもできる。
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。水素として示される任意の位置は、任意選択で、重水素によって置換され得る。
化合物1は、ニトロメタンなどの適切な溶媒中、酢酸アンモニウムなどの適切な酸の存在下、温度で化合物2と反応されて、化合物3を生じる。化合物3は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、高温で化合物4と反応されて、化合物5を与える。化合物5は、テトラヒルドフランなどの適切な溶媒中、高温で水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元試薬と反応されて、化合物6を生じる。化合物6は、トリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下、酢酸などの適切な溶媒中、高温で化合物7と反応されて、化合物8を生じる。化合物9は、メタノールなどの適切な溶媒中、高温で化合物10および化合物11と反応されて、化合物12を与える。化合物12は、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応されて、化合物13を生じる。化合物8は、エタノールなどの適切な溶媒中、高温で化合物13と反応されて、化合物14を生じる。化合物14は、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応されて、式Iの化合物15を生じる。
重水素は、スキームIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R6の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物4を使用することができる。R7〜R9の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物1を使用することができる。R10およびR12の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、重水素化アルミニウムリチウムを使用することができる。R11に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物2を使用することができる。R13〜R14の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物10を使用することができる。R15に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物7を使用することができる。R16〜R17、R19、およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物9を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルO−Hなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
化合物14は、エタノールなどの適切な溶媒中、水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウムなどの適切な還元剤と反応されて、式Iの化合物16および17の混合物を生じる。化合物16および17は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、五塩化リンなどの適切な脱水試薬と反応されて、化合物18および19の混合物を与える。化合物18および19は、テトラヒルドフランなどの適切な溶媒中でボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適切なヒドロホウ素化試薬と反応され、次に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素の混合物により酸化されて、式Iの化合物20および21を生じる。化合物16および17または20および21の混合物は、キラル分取クロマトグラフィにより、モッシャーエステルの調製(ここで、混合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、R−(+)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパン酸、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤、および4−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基により処理されて、R−(+)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を生じる)によって分離することができる。このモッシャーエステルは、クロマトグラフィにより単離させ、次に、加水分解により所望のアルコールに変換することが可能である(モッシャーエステルは、メタノールなどの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基により処理されて、式Iの所望の化合物を生じる)。
重水素は、スキームIIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R17およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物14を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウムを使用することができる。R19に重水素を導入するために、トリ重水素ボラン(trideuteroborane)を使用することができる。
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルO−Hなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
化合物18および19(スキームIIに示されるように調製)は、過塩素酸などの適切な酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中、m−クロロ過安息香酸などの適切な過酸化剤と反応されて、化合物22および23を生じる。化合物22および23は、テトラヒルドフランなどの適切な溶媒中でボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適切な還元剤と反応され、次に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素の混合物により加水分解されて、式Iの化合物24および25を生じる。化合物24および25の混合物は、キラル分取クロマトグラフィにより、モッシャーエステルの調製(ここで、混合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、R−(+)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパン酸、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤、および4−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基により処理されて、R−(+)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を生じる)によって分離することができる。このモッシャーエステルは、クロマトグラフィにより単離させ、次に加水分解により所望のアルコールに変換することが可能である(モッシャーエステルは、メタノールなどの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基により処理されて、式Iの所望の化合物を生じる)。
重水素は、スキームIIIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R18およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物18および19を使用することができる。R19に重水素を導入するために、トリ重水素ボランを使用することができる。
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルO−Hなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
化合物15は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリホスゲンなどの適切なホスゲン等価物と反応されて、化合物26を生じる。化合物26は、4−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基の存在下、化合物27などの適切なアルコールと反応されて、式Iの化合物28を生じる(式中、R22は−C(O))−アルキルである)。
重水素は、スキームIVに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R19およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物16を使用することができる。R20に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物27を使用することができる。
化合物29は、テトラヒドロフランおよび水の混合物などの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、二炭酸ジ−tert−ブチルなどの適切な保護剤と反応されて、化合物30を生じる。化合物30は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、18−クラウン−6などの適切な触媒を存在させて、アセトンなどの適切な溶媒中で化合物4と反応されて、化合物31を与える。化合物31は、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、塩化水素などの適切な脱保護剤と反応されて、化合物6を生じる。化合物6は高温で化合物32と反応されて、化合物33を生じる。化合物33は高温でオキシ塩化リンなどの適切な脱水剤と反応されて、化合物8を与える。化合物8は、メタノールなどの適切な溶媒中、高温で化合物13と反応されて、化合物14を生じる。
重水素は、スキームVに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R6の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物4を使用することができる。R7〜R12の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物29を使用することができる。R15に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物32を使用することができる。R13〜R14、R16〜R17、R19、およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物13を使用することができる。
化合物9は、エタノールなどの適切な溶媒中、塩酸などの適切な酸の存在下、高温で化合物11および化合物34(パラホルムアルデヒドおよび/またはホルムアルデヒド)と反応されて、化合物12を生じる。化合物12は、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応されて、化合物13を生じる。化合物8は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で化合物13と反応されて、化合物13を生じる。
重水素は、スキームVIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R13〜R14の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物10を使用することができる。R16〜R17、R19、およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物9を使用することができる。
化合物35は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、ヨウ化第一銅などの適切な触媒、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの適切な共溶媒の存在下で化合物36と反応され、次に、塩化トリメチルシリルなどの適切な保護剤、およびトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応されて、化合物37を生じる。化合物37は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、N−メチル−N−メチレンメタンアミニウムヨージドなどの適切なマンニッヒ塩基と反応されて、化合物12を与える。化合物12は、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応されて、化合物13を生じる。
重水素は、スキームVIIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R16〜R17、R19、およびR21〜R22の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物35を使用することができる。R23〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物36を使用することができる。
化合物38は、エタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応されて、主として(約4:1)アルファ立体化学を有する式Iの化合物39を生じる。アルファ立体異性体は、エタノールなどの適切な溶媒からの再結晶によってさらに濃縮させることができる。
重水素は、スキームIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R17、R99、およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物38を使用することができる。R18に重水素を導入するために、重水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルO−Hなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
化合物38は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム(K−selectride)などの適切な還元剤と反応されて、ベータ立体化学を有する式Iの化合物40を生じる。
重水素は、スキームIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R17、R99、およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物38を使用することができる。R18に重水素を導入するために、トリ−sec−ブチルホウ素カリウムを使用することができる。
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルO−Hなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、R20に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
化合物40は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの適切なカップリング剤、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの適切な触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適切な適切な溶媒中、化合物41(式中、P.G.は、カルボキシベンゾイルなどの適切な保護基である)と反応されて、化合物42を生じる。化合物42は、メタノールなどの適切な溶媒中、水素およびパラジウム炭素などの適切な触媒の組み合わせなどの適切な脱保護剤と反応されて、式Iの化合物43を生じる。
重水素は、スキームIに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、R1〜R19およびR21〜R29の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物40を使用することができる。R30〜R37の1つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物41を使用することができる。
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルO−HまたはアミンN−Hなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、R20およびR38〜R39に重水素を導入するために、これらのプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。IUPAC名は全て、CambridgeSoft’s ChemDraw 10.0を用いて作成した。
以下の化合物は、一般に、上記の方法を用いて作製することができる。これらの化合物は作製されると、上記の例に記載されるものと同様の活性を有することが予想される。
本明細書に開示される化合物の代謝特性の変化は、その同位体濃縮されていない類似体と比較して、以下のアッセイを用いて示すことができる。まだ作製および/または試験されていない上記の化合物は、これらのアッセイのうちの1つまたは複数によって示される代謝特性の変化を有することが予測される。
生物活性アッセイ
インビトロヒト肝ミクロソーム安定性アッセイ
アッセイにおけるさらなる希釈のために試験化合物を50%アセトニトリル/50%H2O中に溶解させる。NADPH再生系(NRS)の存在下、二度繰り返して、37℃のインキュベーションのために、指示される種の肝臓から得られたミクロソームと試験化合物を混ぜ合わせた。重水素化されていない試験化合物については、内部標準は重水素化された類似体であった。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態であった。次のLC/MS/MS分析のために、サンプルを−70℃で貯蔵した。
インビトロヒト肝ミクロソーム安定性アッセイ
アッセイにおけるさらなる希釈のために試験化合物を50%アセトニトリル/50%H2O中に溶解させる。NADPH再生系(NRS)の存在下、二度繰り返して、37℃のインキュベーションのために、指示される種の肝臓から得られたミクロソームと試験化合物を混ぜ合わせた。重水素化されていない試験化合物については、内部標準は重水素化された類似体であった。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態であった。次のLC/MS/MS分析のために、サンプルを−70℃で貯蔵した。
試験化合物を0.25μMの濃度で4mg/mLのヒト肝ミクロソームと共に60分間インキュベートし、0、15、30、45および60分にサンプルを採取する。各時点で、内部標準を含有する100μLのアセトニトリルの添加により反応を停止させる。ボルテックスの後、サンプルを14,000rpm(RT)で10分間遠心分離し、LC/MS/MS分析のために上清をHPLCバイアルに移す。
Phenomenexカラム(Onyx Monolithic C18、25X4.6mm)を用いる逆相HPLCによって分析物を分離する。LC移動相は0.1%ギ酸(A)およびメタノール(B)である。流速は1mL/分であり、注入容積は10μLである。
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング(MRM)モードで4000 QTrap ABI MS/MS検出器を用いて定量化を実施する。
WinNonlin Professional(バージョン5.2、Pharsight,Mountain View,CA)を用いてノンコンパートメント薬物動態分析を実行し、終末相の半減期(t1/2)を算出する。
インビトロヒト肝S9フラクションアッセイ
アッセイにおけるさらなる希釈のために試験化合物を50%アセトニトリル/50%H2O中に溶解させる。NADPH再生系(NRS)の存在下、二度繰り返して、上記のような37℃で60分間のインキュベーションのために、試験化合物を肝S9フラクションまたは肝サイトゾルと混ぜ合わせる。重水素化されていない試験化合物については、内部標準は重水素化された類似体である。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態である。次のLC/MS/MS分析のために、サンプルを−70℃で貯蔵する。
アッセイにおけるさらなる希釈のために試験化合物を50%アセトニトリル/50%H2O中に溶解させる。NADPH再生系(NRS)の存在下、二度繰り返して、上記のような37℃で60分間のインキュベーションのために、試験化合物を肝S9フラクションまたは肝サイトゾルと混ぜ合わせる。重水素化されていない試験化合物については、内部標準は重水素化された類似体である。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態である。次のLC/MS/MS分析のために、サンプルを−70℃で貯蔵する。
試験化合物を0.25μMの濃度で4mg/mLのヒト肝S9フラクションと共に60分間インキュベートし、0、15、30、45および60分にサンプルを採取する。各時点で、内部標準を含有する100μLのアセトニトリルの添加により反応を停止させる。ボルテックスの後、サンプルを14,000rpm(RT)で10分間遠心分離し、LC/MS/MS分析のために上清をHPLCバイアルに移す。
分析方法1−Phenomenexカラム(Onyx Monolithic C18、25X4.6mm)を用いる逆相HPLCによって分析物を分離する。LC移動相は0.1%ギ酸(A)およびメタノール(B)である。流速は1mL/分であり、注入容積は10μLである。
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング(MRM)モードで4000 QTrap ABI MS/MS検出器を用いて定量化を実施する。
分析方法2−Agilent Eclipse XBD C19*150カラムを用いる逆相HPLCによって分析物を分離する。LC移動相は、水中0.1%のギ酸(A)およびACN中0.1%のギ酸(B)である。流速は1mL/分であり、注入容積は10μLである。
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング(MRM)モードで4000 QTrap ABI MS/MS検出器を用いて定量化を実施する。各分析物のMRM遷移パラメータおよび内部標準は以下に要約される。
WinNonlin Professional(バージョン5.2、Pharsight,Mountain View,CA)を用いてノンコンパートメント薬物動態分析を実行し、終末相の半減期(t1/2)を算出する。
ヒトシトクロムP450酵素を用いるインビトロ代謝
アッセイにおけるさらなる希釈のために50%アセトニトリル/50%H2O中に試験化合物を溶解させる。NADPH再生系(NRS)の存在下、37℃で0、15、30、45または60分間のインキュベーションのために、0.25μMの最終濃度の試験化合物を、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来のミクロソーム(SupersomesTM、Gentest,Woburn,MA)中の組換えヒトCYP1A2、CYP3A4またはCYP2D6と混ぜ合わせる。CYPアイソザイムの濃度は、25〜200pmol/mLの範囲である。各時点で、内部標準を含有する100μLのACNの添加により反応を停止させる。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態である。ボルテックスの後、サンプルを14,000rpm(室温)で10分間遠心分離し、LC/MS/MS分析のために上清をHPLCバイアルに移す。次のLC/MS/MS分析のために、サンプルを−70℃で貯蔵する。
アッセイにおけるさらなる希釈のために50%アセトニトリル/50%H2O中に試験化合物を溶解させる。NADPH再生系(NRS)の存在下、37℃で0、15、30、45または60分間のインキュベーションのために、0.25μMの最終濃度の試験化合物を、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来のミクロソーム(SupersomesTM、Gentest,Woburn,MA)中の組換えヒトCYP1A2、CYP3A4またはCYP2D6と混ぜ合わせる。CYPアイソザイムの濃度は、25〜200pmol/mLの範囲である。各時点で、内部標準を含有する100μLのACNの添加により反応を停止させる。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態である。ボルテックスの後、サンプルを14,000rpm(室温)で10分間遠心分離し、LC/MS/MS分析のために上清をHPLCバイアルに移す。次のLC/MS/MS分析のために、サンプルを−70℃で貯蔵する。
Phenomenexカラム(Onyx Monolithic C18、25X4.6mm)を用いる逆相HPLCによって分析物を分離する。LC移動相は0.1%ギ酸(A)およびメタノール(B)である。流速は1mL/分であり、注入容積は10μLである。
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング(MRM)モードで4000 QTrap ABI MS/MS検出器を用いて定量化を実施する。
モノアミンオキシダーゼAの阻害および酸化的代謝回転
Weyler,Journal of Biological Chemistry 1985,260,13199−13207(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載される方法を用いて、手順を実行する。モノアミンオキシダーゼA活性は、4−ヒドロキシキノリンの形成を伴うキヌラミンの酸化について、314nmの吸光度の増大をモニターすることによって分光光度的に測定される。0.2%のTriton X−100を含有する50mMのNaPi緩衝液、pH7.2(モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液)に、1mMのキヌラミン、および所望の量の酵素を加えた総容積1mLの溶液中、30℃で測定を実行した。
Weyler,Journal of Biological Chemistry 1985,260,13199−13207(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載される方法を用いて、手順を実行する。モノアミンオキシダーゼA活性は、4−ヒドロキシキノリンの形成を伴うキヌラミンの酸化について、314nmの吸光度の増大をモニターすることによって分光光度的に測定される。0.2%のTriton X−100を含有する50mMのNaPi緩衝液、pH7.2(モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液)に、1mMのキヌラミン、および所望の量の酵素を加えた総容積1mLの溶液中、30℃で測定を実行した。
モノアミンオキシダーゼBの阻害および酸化的代謝回転
Uebelhack,Pharmacopsychiatry 1998,31(5),187−192(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Uebelhack,Pharmacopsychiatry 1998,31(5),187−192(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
HPLCによるテトラベナジンおよび活性代謝産物の決定
Roberts et al.,Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981,226(1),175−82(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Roberts et al.,Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1981,226(1),175−82(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
ヒトおよびラットにおけるテトラベナジンおよびその主要な代謝産物の薬物動態アッセイ
Mehvar,et al.,Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2),250−5(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Mehvar,et al.,Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2),250−5(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
動物およびヒトにおけるテトラベナジン代謝産物の検出
Schwartz,et al.,Biochemical Pharmacology 1966,15(5),645−55(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。 .
Schwartz,et al.,Biochemical Pharmacology 1966,15(5),645−55(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。 .
テトラベナジンの質量分析決定
Jindal,et al.,Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989,493(2),392−7(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Jindal,et al.,Journal of Chromatography, Biomedical Applications 1989,493(2),392−7(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
Scherman et al.,Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131−36(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Scherman et al.,Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131−36(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
Kilbourn et al.,Synapse 2002,43(3),188−194(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Kilbourn et al.,Synapse 2002,43(3),188−194(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
Kilbourn et al.,European Journal of Pharmacology 1997,331(2−3),161−68(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Kilbourn et al.,European Journal of Pharmacology 1997,331(2−3),161−68(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
3H−ヒスタミン輸送アッセイ
Erickson et al.,Journal of Molecular Neuroscience 1995,6(4),277−87(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
Erickson et al.,Journal of Molecular Neuroscience 1995,6(4),277−87(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
ラットおよびイヌにおける薬物動態学的評価
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
VMAT2結合アッセイ
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
受容体選択性結合アッセイ
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
VMAT2阻害剤に誘発される自発運動活性の低下
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
VMAT2阻害剤に誘発される下垂症アッセイ
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
米国特許第8,039,627号明細書(参照によってその全体が本明細書に援用される)に記載されるように手順を実行する。
上記の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変化および修正を行い、種々の使用および条件に適合させることができる。
Claims (48)
- 構造式II
R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つは重水素である)
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体。 - 前記化合物が(+)−アルファ立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が(−)−アルファ立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が(+)−ベータ立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が(−)−ベータ立体異性体である、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つが独立して約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つが独立して約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つが独立して約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1〜R19およびR21〜R39の少なくとも1つが独立して約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- Dで表される各位置が約10%以上の重水素濃縮を有する、請求項11に記載の化合物。
- Dで表される各位置が約50%以上の重水素濃縮を有する、請求項11に記載の化合物。
- Dで表される各位置が約90%以上の重水素濃縮を有する、請求項11に記載の化合物。
- Dで表される各位置が約98%以上の重水素濃縮を有する、請求項11に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、
- 前記化合物が、構造式:
- 前記化合物が、構造式:
- 前記化合物が、構造式:
- 前記化合物が、構造式:
- 前記化合物が、構造式:
- 前記化合物が、構造式:
- 前記化合物が、構造式:
- 構造式III
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体。 - 前記化合物が(+)−アルファ立体異性体である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が(−)−アルファ立体異性体である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が(+)−ベータ立体異性体である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が(−)−ベータ立体異性体である、請求項27に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- VMAT2媒介性障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記障害が、慢性多動性運動障害、ハンチントン病、片側バリズム、ハンチントン病に関連する舞踏病、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、運動障害、および反抗挑戦性障害からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 付加的な治療薬の投与をさらに含む、請求項33に記載の方法。
- 前記付加的な治療薬が、オランザピンおよびピモジドからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記付加的な治療薬が、ベンゾジアゼピンおよび抗精神病薬からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスティゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記抗精神病薬が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール、およびパリペリドンからなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- a)非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動の減少と、
b)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の平均血漿レベルの増大と、
c)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿レベルの低下と、
d)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿レベルの増大と、
e)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記被験者の治療中の臨床効果の改善と
からなる群から選択される少なくとも1つの効果をさらにもたらす、請求項33に記載の方法。 - a)非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動の減少と、
b)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の平均血漿レベルの増大と、
c)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿レベルの低下と、
d)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも1つの代謝産物の平均血漿レベルの増大と、
e)非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記被験者の治療中の臨床効果の改善と
からなる群から選択される少なくとも2つの効果をさらにもたらす、請求項33に記載の方法。 - 前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験者における少なくとも1つの多形的に発現されたシトクロムP450アイソフォームによる、その投与量単位あたりの前記化合物の代謝の減少をもたらす、請求項33に記載の方法。
- 前記シトクロムP450アイソフォームが、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記化合物が、非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記被験者における少なくとも1つのシトクロムP450またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少を特徴とする、請求項33に記載の方法。
- 前記シトクロムP450またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームが、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、およびMAOBからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける有害な変化を低減する、請求項33に記載の方法。
- 前記診断上の肝胆機能のエンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「SGPT」)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」、「SGOT」)、ALT/AST比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ(「ALP」)、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ(「GGTP」、「γ−GTP」、「GGT」)、ロイシンアミノペプチダーゼ(「LAP」)、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、5’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の化合物。
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