JP2021091711A - 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)室温及び大気圧で気体であるか、又は
b)室温及び大気圧で液体である。
「P」は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分を表す;
「S」は、可溶化剤を表す;
「I+P」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の物理的な混合物、すなわちさらなる処理がないものを表す;
「I+S」は、阻害剤と可溶化剤の物理的な混合物を表す;
「I+P+S」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の物理的混合物を表す;
「I/P」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す;
「I/P+S」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、別に可溶化剤が加えられたものを表す;
「I/P/S」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。
「Exp」は、実験番号を表す。
方法は、希望する量の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の粉末をガラスバイアルに加え、次いでそれに適切な媒体(典型的にはFaSSIF、FeSSIF、又はSGF)を注ぐことからなる。媒体は、製造業者の説明書に従って調製した。加える粉末の量は、希望する「全PKI濃度」による。高い薬物充填量の粉末を試験し比較するいくつかの実験では、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のPKIの実際の量を考慮に入れなかった。他の実験では、薬物充填量を最初にHPLCにより見積もって、薬物濃度を得るための粉末の量を計算した。
ニロチニブ塩基又はニロチニブHClがプロテインキナーゼ阻害剤の一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解の5、30、及び90分後に可溶化したPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)で実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、プロテインキナーゼ阻害剤の量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験17〜23は、溶解度増加が、ニロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な増加が、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP HP55)及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)で達成される。これらの向上は、ニロチニブHClをポリマー性安定化マトリックス形成性成分と物理的に混合する場合には得られない。実験24〜36は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、ニロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明確に示している。特別な向上は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)又はd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)などの独立した可溶化剤の添加により達成される。これらの向上は、ニロチニブHCl、可溶化剤、及び/又はポリマー性安定化マトリックス形成性成分を物理的に混合した時には得られなかった(I+S又はI+P+S)。ニロチニブHCl、ポリマー性安定化マトリックス形成性、及び可溶化剤による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(I/P/S)では、特別な向上は全く得られなかった。
エルロチニブHClがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験は、溶解度の増加が、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMC−AS)により達成される。実験65〜66及び72は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。この向上は、可溶化剤が安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。
パゾパニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験は、溶解度の増加が、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ポリビニルピロリドンK−90(PVP 90K)により達成される。実験91〜92は、さらなる溶解度の増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。この向上は、可溶化剤が本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。
ラパチニブ塩基又はトシル酸ラパチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
実験122〜125は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ラパチニブ、特にラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明らかに示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルセルロースEF及びヒドロキシプロピルセルロースLFで達成される。さらに、独立した可溶化剤の添加により向上が達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。
ニロチニブHClがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH1.4の溶液、すなわちSGF(人工胃液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
実験127〜129は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のニロチニブHCl(実験127及び128)が、pH1.4で部分的に可溶化されることを示す。PVAPなどのポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、酸性環境から部分的に保護されている。
ゲフィチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解の3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定することにより実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
ダサチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
トシル酸ソラフェニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
ニロチニブ塩基がPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
クリゾチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。FaSSIF溶液における代表的な結果を以下の表30及び31に表すが、表30は、溶解3、40、及び80分後のクリゾチニブの濃度(mg/L)のデータを与え、表31は、溶解40分後の可溶化されたクリゾチニブの%、80分の溶解中の曲線下面積(AUC−mg/分/L)、及び溶液に加えられた製剤化されていないクリゾチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるAUC増加のデータを与える(実験150〜156)。
アキシチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。FaSSIF溶液における代表的な結果を以下の表32及び33に表すが、表32は、溶解3、40、及び80分後のアキシチニブの濃度(mg/L)のデータを与え、表33は、溶解40分後の可溶化されたアキシチニブの%、80分の溶解中の曲線下面積(AUC−mg/分/L)、及び溶液に加えられた製剤化されていないアキシチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるAUC増加のデータを与える(実験157〜163)。
ベムラフェニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
本発明の組成物のシンク条件での溶解測定を、希望する量の粉末を、フロースルーセルシステム(SOTAX,Allschwill,Switzerland)に加え、セルをその装置に取り付け、次いで、ポンプにより適切な媒体(典型的には、FaSSIF、FeSSIF、SGF)を粉末に通すことからなる方法で測定した。装置の温度は、37℃に設定した。セルに加えられる粉末の量は、粉末の薬物充填量に依存する。粉末の正確な量は、粉末の薬物充填量分析から得られる結果から計算した。
ニロチニブHClによる実験において、フロースルーセル中で4mgを秤量して(実験500)、ニロチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験501)と比較した。結果を以下の表36に表す。
エルロチニブHClによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験510)、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMC ASによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験511)と比較した。結果を以下の表37に表す。
パゾパニブHClによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験520)、パゾパニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分PVP90Kによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験521)と比較した。結果を以下の表38に表す。
トシル酸ラパチニブによる実験において、フロースルーセル中で4mgを秤量して(実験530)、ラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPC lfによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験531)と比較した。結果を以下の表39に表す。
ゲフィチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験540)、ゲフィチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験541)と比較した。結果を以下の表40に表す。
ダサチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験550)、ダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分コポリビドン−Kollidon VA64による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験551)と比較した。結果を以下の表41に表す。
トシル酸ソラフェニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験560)、トシル酸ソラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験561)と比較した。結果を以下の表42に表す。
クリゾチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験570)、クリゾチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分PVP 30Kによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験571)と比較した。結果を以下の表43に表す。
アキシチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験580)、アキシチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるKollidon VA64(実験581)又はHPMC AS(実験582)による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表44に表す。
ベムラフェニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験590)、ベムラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるKollidon VA64(実験591)又はCAP(実験592)による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表45に表す。
4匹のビーグル犬のいくつかの群に、任意に可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを加えた、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるPVAPとHPMCP HP55のいずれかによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含むカプセル組成物の単回経口投与量(5mg/kg)を与え、ニロチニブHClを含む市販の製剤と比べた。試験した安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を、実施例9の実験146〜149に記載する。犬の胃の内容物は、カプセル投薬の5分前に重炭酸ナトリウム溶液で中和するか、投与10分前にHCl−KCl緩衝剤で酸性化した。1群の犬には、ニロチニブの単回静脈内投与(1mg/kg)も与えた。ニロチニブの血漿中レベルを、選択的LC−MS/MS法により決定した。試験したどの動物にも副作用は全く観察されなかった。
ニロチニブ塩基の平均±SEM血漿中濃度−時間プロファイルを図22〜25に、薬物動態パラメーター及び結果を表46A及び46Bに示す。
本発明のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の安定性試験において、X線粉末回折及びAUCの測定による溶解速度を測定して、粒子が、室温で(18〜25℃)少なくとも11か月にわたり安定であることが示された。
変調示差走査熱量測定(mDSC)分析を、RC90冷蔵冷却システム(Home Automation,New Orleans,USA)を備えたTA Instruments Q200型(New Castle,USA)で実施した。試料を、Tzeroローマスアルミニウムパン中で7±2mgに秤量し、Tzeroリッドで密封した。次いで、それらを、従来の変調温度の振幅1℃及び変調期間40秒で、3℃/分の加熱速度で0から170℃に加熱した。超高純度窒素をパージガスとして50mL/分の流量で使用した。データ分析は全てTA Universal Analysisソフトウェア、バージョン4.7Aを使用して実施した。セル定数及び温度較正は、装置操作の前に、インジウム標準を使用して実施した。DSCの結果を、ヒートフローのフォワード成分及びリバース成分(forward and reverse components)の両方の点で評価した。
試料の吸湿性を、DVS−1(Surface Measurement Ltd.,UK)を使用して、動的水蒸気収着重量測定(DVS)により試験した。およそ10mgの物質をガラスカップに秤量した。試料上の目標相対湿度(RH)がステップあたり10%RHで0%から90%に段階的に上昇し、次いで同様に0%RHに減少する時に、相対重量を20秒間隔で記録した。各試料を、連続した3回の完全サイクルで試験した。次のレベルのRHに進む条件は、15分以内で0.002%以下の重量変化であり、ステップごとの最大総時間は24時間であった。このタイプの実験におけるゆっくりとした平衡のため、得られた数は、水の吸収の低めの見積もりであるとみなすべきである。温度は25℃に保った。
XRD実験を、ブラッグ・ブレンターノ型に設定したX’Pert Pro回折計(PANanalytical,Almelo,Netherlands)で実施した。回折計には、20μmニッケルフィルター及び2.122°2θの有効長(active length)を有するX’Celerator RTMS検出器を備えていた。代表的な試料を、ゼロバックグラウンド石英単結晶検体支持台(Siltronix,Archamps,France)の上に置いた。実験は、周囲温度及び湿度で、Cu Kα放射線(45kV及び40mA)を利用して実施した。走査は、連続モードで、4.5〜40°の2θの範囲で、自動発散スリット及び散乱防止スリットを使用し、観測長(observed length)10mm、通常の計数時間(common counting time)299.72秒、及びステップサイズ0.0167°2θで実施した。データ収集は、アプリケーションソフトウェア、X’Pert Data Collector V.2.2j及び装置制御ソフトウェアV.2.1Eを使用して実施し、パターン分析は、X’Pert Data Viewer V.1.2cを使用して実施した(ソフトウェアは全て、PANanalytical,Almelo,Netherlandsから得た)。
Claims (12)
- 安定な非晶質の固体分散体粒子を含む医薬組成物であって、
前記固体分散体粒子が、ニロチニブ、ニロチニブ水和物、ニロチニブ溶媒和物、ニロチニブ塩、及びその組み合わせからなる群から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤、並びに、少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分からなり、
前記固体分散体粒子の非晶性の程度が、100%であり、
前記固体分散体粒子中の前記プロテインキナーゼ阻害剤の量が、約10重量%から約70重量%である
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、d−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート、PEG−40水添ヒマシ油、及びPEG−35ヒマシ油からなる群から選択される、少なくとも1種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項2に記載の医薬組成物において、前記可溶化剤が、d−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネートであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項2又は3に記載の医薬組成物において、前記可溶化剤が、前記固体分散体粒子の表面に分布していることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、コポリビドン、クロスポビドン、メタクリル酸とエチルアクリラートのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー、ポリエチレングリコール、DLラクチド/グリコリドコポリマー、ポリDL−ラクチド、セルロースアセテートフタレート、カルボマーホモポリマーA型、カルボマーホモポリマーB型、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、及びポロキサマーからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至6の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記安定な非晶質の固体分散体粒子が、約1000nm未満の平均粒径を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物において、前記粒径が、約500nm未満、好ましくは250nm未満であることを特徴とする医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1乃至8の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の治療に使用するための、請求項1乃至8の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物において、前記増殖性疾患が、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管新生、子宮頸癌、肛門癌、及び口腔癌、眼又は眼の癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝臓癌、すい臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳の癌、中枢神経系の癌、頭頸部癌、咽頭癌、皮膚メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔/咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、多発性骨髄腫;心臓肥大、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項10又は11に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が食品の摂取の間に与えられることを特徴とする医薬組成物。
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