JP2021070659A - Abiraterone acetate-containing preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アビラテロン酢酸エステルを含む錠剤に関する。より詳細には、アビラテロン酢酸エステルの含有率を向上させたアビラテロン酢酸エステル含有小型錠剤に関する。 The present invention relates to tablets containing abiraterone acetate. More specifically, the present invention relates to abiraterone acetate-containing small tablets having an improved content of abiraterone acetate.
アビラテロン酢酸エステルは、つぎの式：
アビラテロン酢酸エステルを有効成分として去勢抵抗性前立腺癌治療剤に用いる場合、通常、成人にはプレドニゾロンとの併用において、アビラテロン酢酸エステルとして１日１回１，０００ｍｇを空腹時に経口投与することとされており、現在は、上述のとおり、１錠中にアビラテロン酢酸エステルを２５０ｍｇ含有する錠剤が用いられ、１日４錠服用されている。この錠剤はアビラテロン酢酸エステルの含有量が、約３５質量％と低く、長径１６ｍｍ、短径９．６ｍｍ、厚さ６．３ｍｍ、総質量７３６ｍｇの大きな錠剤である。 When abiraterone acetate is used as an active ingredient in a castration-resistant prostate cancer therapeutic agent, it is usually decided that for adults, 1,000 mg of abiraterone acetate should be orally administered once daily in combination with prednisolone on an empty stomach. Currently, as described above, tablets containing 250 mg of abiraterone acetate in one tablet are used, and four tablets are taken daily. This tablet has a low content of abiraterone acetate of about 35% by mass, and is a large tablet having a major axis of 16 mm, a minor axis of 9.6 mm, a thickness of 6.3 mm, and a total mass of 736 mg.
アビラテロン酢酸エステルについては、経口アベイラビリティーの低い難溶性の薬剤であることから、薬剤の溶解速度を高めるために、所定の粉砕化合物や促進剤と共にアビラテロン酢酸エステルを粉砕して得られるアビラテロン酢酸エステルのナノ微粒子を用いることが開示されている（特許文献１）。また、特許文献１においても具体的に記載されている錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量は、約１５質量％と市販の錠剤よりもさらに低く、有効成分の含有率や錠剤のサイズについての議論は一切なされていない。 Since avilateron acetate is a poorly soluble drug with low oral availability, it is an avilateron acetate obtained by crushing avilateron acetate with a predetermined pulverizing compound or accelerator in order to increase the dissolution rate of the drug. It is disclosed that nanoparticles are used (Patent Document 1). In addition, the content of abiraterone acetate in tablets specifically described in Patent Document 1 is about 15% by mass, which is even lower than that of commercially available tablets, and discussions on the content of active ingredients and the size of tablets are discussed. Has not been done at all.
しかし、非特許文献１記載の錠剤では、上述した通りサイズが大きく服用性に問題があり、また、１日４錠も服用しなければならないため、患者のコンプライアンスが得られ難いという問題がある。 However, the tablets described in Non-Patent Document 1 have a large size and have a problem in ingestibility as described above, and also have a problem that it is difficult to obtain patient compliance because four tablets must be taken a day.
そこで、本発明は、服用性を向上させるために、よりアビラテロン酢酸エステルの含有率の高めた小型の錠剤を提供することを課題とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a small tablet having a higher content of abiraterone acetate in order to improve the ingestibility.
本発明者らが、上記課題を検討した結果、結合剤を有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと共に含む造粒物を用いることにより、良好な溶出特性を有するアビラテロン酢酸エステルの含有率の高い小型の錠剤を提供できること見出し、本発明を完成した。 As a result of investigating the above-mentioned problems, the present inventors have investigated a small tablet having a high content of abiraterone acetate having good elution characteristics by using a granule containing a binder together with abiraterone acetate as an active ingredient. The present invention was completed with the finding that the present invention can be provided.
すなわち、本発明は、
［１］有効成分としてのアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５〜９５質量％と、結合剤とを含む造粒物を含む錠剤、
［２］錠剤全体の質量が４２０ｍｇ以下である上記［１］記載の錠剤、
［３］アビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して６５〜９５質量％含む上記［１］または［２］記載の錠剤、
［４］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールおよびヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１種である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤、
［５］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種である上記［４］記載の錠剤、
［６］結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである上記［４］記載の錠剤、
［７］崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種をさらに含む上記［１］〜［６］のいずれかに記載の錠剤、ならびに
［８］崩壊剤を前記造粒物中に含む上記［７］記載の錠剤
に関する。
That is, the present invention
[1] A tablet containing a granulated product containing 55 to 95% by mass of abiraterone acetate as an active ingredient with respect to the total mass of the tablet and a binder.
[2] The tablet according to the above [1], wherein the total mass of the tablet is 420 mg or less.
[3] The tablet according to the above [1] or [2], which contains 65 to 95% by mass of abiraterone acetate based on the total mass of the tablet.
[4] The tablet according to any one of the above [1] to [3], wherein the binder is at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol and hypromellose.
[5] The tablet according to [4] above, wherein the binder is at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, povidone and polyvinyl alcohol.
[6] The tablet according to the above [4], wherein the binder is hydroxypropyl cellulose.
[7] The disintegrant further comprises at least one selected from the group consisting of sodium croscarmellose, calcium carmellose, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and sodium carboxymethyl starch [1]. ] To [6], and [8] the tablet according to [7] above, which contains a disintegrant in the granule.
本発明によれば、結合剤を有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと共に含む造粒物を用いることにより、良好な溶出特性を有し、有効成分であるアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５〜９５質量％含有させたアビラテロン酢酸エステルの含有率の高い小型の錠剤を提供することができ、患者の服用性を向上させることができる。 According to the present invention, by using a granulated product containing a binder together with abiraterone acetate as an active ingredient, it has good elution characteristics, and the abiraterone acetate as an active ingredient is 55 with respect to the total mass of the tablet. It is possible to provide a small tablet having a high content of abiraterone acetate containing ~ 95% by mass, and it is possible to improve the ingestibility of a patient.
本発明の錠剤は、有効成分としてのアビラテロン酢酸エステルを錠剤全体の質量に対して５５〜９５質量％と、結合剤とを含む造粒物を含むものである。本発明の錠剤は、結合剤を、アビラテロン酢酸エステルを含む造粒物に添加することにより、打錠に適する造粒顆粒の生成を促すことに加え、難溶性の有効成分の表面改質を施し、濡れ性を向上させることができると考えられる。 The tablet of the present invention contains a granule containing abiraterone acetate as an active ingredient in an amount of 55 to 95% by mass based on the total mass of the tablet and a binder. In the tablet of the present invention, a binder is added to a granulated product containing abiraterone acetate to promote the formation of granulated granules suitable for tableting, and the surface of a sparingly soluble active ingredient is modified. , It is considered that the wettability can be improved.
上記造粒物に含有させる結合剤としては、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、部分けん化ポリビニルアルコールおよびプルランなどが挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコールおよびヒプロメロースからなる群より選択される少なくとも１種のものであることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンおよびポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種であることがより好ましく、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The binder contained in the granulated product is not particularly limited, but is limited to hydroxypropyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol, hypromellose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, gelatin, agar, sodium alginate, dextrin, xanthan gum, and gum arabic. The powder, partially saponified polyvinyl alcohol, purulan and the like can be mentioned. Among them, at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol and hypromellose is preferable, and at least one selected from hydroxypropyl cellulose, povidone and polyvinyl alcohol is preferable. More preferably, hydroxypropyl cellulose is particularly preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
結合剤の錠剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましい。錠剤中の結合剤の含有量を０．１質量％以上とすることにより、十分な溶出が担保される傾向がある。また、錠剤中の結合剤の含有量は、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましい。結合剤の含有量を１０質量％以下とすることにより溶出性が安定する傾向がある。 The content of the binder in the tablet is not particularly limited, but is preferably 0.1% by mass or more, and more preferably 0.5% by mass or more. Sufficient elution tends to be ensured by setting the content of the binder in the tablet to 0.1% by mass or more. The content of the binder in the tablet is preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less. When the content of the binder is 10% by mass or less, the elution property tends to be stable.
錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量は、錠剤全体の質量に対して５５質量％以上であり、６５質量％以上が好ましい。アビラテロン酢酸エステルの含有量が、錠剤全体の質量に対して５５質量％未満であると、十分に錠剤を小型化することができず、服用性を向上し難い傾向がある。また、錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの含有量は、錠剤全体の質量に対して９５質量％以下であり、９０質量％以下が好ましい。アビラテロン酢酸エステルの含有量が、錠剤全体の質量に対して９５質量％より多いと、結合剤の含有量が相対的に低下し、溶出性が低下する傾向がある。 The content of abiraterone acetate in the tablet is 55% by mass or more, preferably 65% by mass or more, based on the total mass of the tablet. If the content of abiraterone acetate is less than 55% by mass with respect to the total mass of the tablet, the tablet cannot be sufficiently miniaturized, and it tends to be difficult to improve the ingestibility. The content of abiraterone acetate in the tablet is 95% by mass or less, preferably 90% by mass or less, based on the total mass of the tablet. When the content of abiraterone acetate is more than 95% by mass with respect to the total mass of the tablet, the content of the binder is relatively low, and the elution property tends to be low.
本発明の錠剤は、服用性の観点から錠剤全体の質量が４２０ｍｇ以下であることが好ましく、２６０〜４２０ｍｇであることがより好ましい。 From the viewpoint of ingestibility, the tablet of the present invention preferably has a total mass of 420 mg or less, more preferably 260 to 420 mg.
本発明の錠剤には、有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと、結合剤以外に、例えば、可溶化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、香料、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、界面活性剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。また、本発明の錠剤は、フィルムコーティング錠であってもよい。本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合、本発明の錠剤には、上記添加剤に加えてさらにフィルムコーティング層を形成するフィルムコーティング基剤などを含むことができる。 In addition to the active ingredient abiraterone acetate and the binder, the tablets of the present invention include, for example, solubilizers, disintegrants, excipients, binders, sweeteners, flavors, fluidizers, lubricants, etc. Additives commonly used in the art, such as flavoring agents, colorants, surfactants, etc., can be included. Further, the tablet of the present invention may be a film-coated tablet. When the tablet of the present invention is a film-coated tablet, the tablet of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned additives, a film-coating base that further forms a film-coating layer.
可溶化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類（例えばポリソルベート８０等）、ポリエチレングリコール類などのノニオン系界面活性剤、その他各種界面活性剤などが挙げられる。なかでも一般的に可溶化能が比較的高い点、また有効成分が塩基性薬物である点からラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。可溶化剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。
The solubilizer is not particularly limited, but is, for example, an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate or sodium dioctyl sulfosuccinate, polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters (for example,
可溶化剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、錠剤におけるアビラテロン酢酸エステルや結合剤の含有量に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。 The content of the solubilizer in the tablet varies depending on the content of the abiraterone acetate or the binder in the tablet and is not particularly limited, but is usually 0 with respect to the total mass of the tablet. .1 to 10% by mass is preferable, and 0.5 to 5% by mass is more preferable.
本発明の錠剤には、有効成分であるアビラテロン酢酸エステルと、結合剤以外に、崩壊剤を含むことが好ましい。 The tablet of the present invention preferably contains a disintegrant in addition to the active ingredient abiraterone acetate and a binder.
崩壊剤は、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤とＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とに大別される。Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤の内部に崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤の構造を破壊し、さらに水が次々に粒子間に浸透するため、錠剤は噴火するように微粉化しながら分散崩壊すると考えられる。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、水が崩壊剤の表面を伝わって錠剤内部に浸透し、粒子間の結合力を低下させることで、錠剤はひび割れ状に崩壊すると考えられる。本発明の錠剤には、特に限定されるものではないが、崩壊剤としてＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤を用いることが好ましい。 Disintegrants are roughly classified into Swelling type disintegrants and Wicking type disintegrants. In the Swelling type disintegrant, the disintegrant itself is insoluble in water, but the disintegrant takes in a larger amount of water than the voids of the disintegrant and swells, and the swelling force destroys the structure of the tablet, and further. Since water permeates between the particles one after another, it is considered that the tablets disperse and disintegrate while being pulverized so as to erupt. Since the contact angle of the Wicking type disintegrant is small, the infiltration rate of water is high, and the water penetrates the inside of the tablet along the surface of the disintegrant and reduces the binding force between the particles, so that the tablet becomes cracked. It is thought to collapse. The tablet of the present invention is not particularly limited, but it is preferable to use a Swelling type disintegrant as the disintegrant.
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。なかでも、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルスターチナトリウムから選択されることが好ましい。また、初期の溶出特性が好ましい点からはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドンまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく、最終的な溶出率の点からはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたはカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 Examples of the Swelling type disintegrant include croscarmellose sodium, carmellose calcium, crospovidone, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, hydroxypropyl starch and the like. Of these, it is preferably selected from croscarmellose sodium, carmellose calcium, crospovidone, low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl starch sodium. In addition, croscarmellose sodium, carmellose calcium, crospovidone or carboxymethyl starch sodium is preferable from the viewpoint of preferable initial elution characteristics, and croscarmellose sodium, carmellose calcium or carboxymethyl is preferable from the viewpoint of final elution rate. Starch sodium is preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、その特性をより発揮し易く、溶出特性がより良好なものとなる点から、アビラテロン酢酸エステルを含む造粒物に含有させることが好ましい。 The Swelling type disintegrant is preferably contained in a granulated product containing an avilateron acetate from the viewpoint that the characteristics are more easily exhibited and the elution characteristics are better.
崩壊剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。 The content of the disintegrant in the tablet is not particularly limited, but is usually preferably 0.1 to 10% by mass, and 0.5 to 5% by mass, based on the total mass of the tablet. More preferred.
賦形剤としては、特に限定されるものではないが、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロースなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンやそれらの水和物など）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。なかでも結晶セルロースなどのセルロース類、乳糖や乳糖水和物などの糖が好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 Excipients are not particularly limited, but are, for example, celluloses (crystalline cellulose, ethyl cellulose, etc.) and derivatives thereof, sugars (glucose, lactose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, and the like). Hydrate, etc.), sugar alcohols (D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), glycerin fatty acid esters, inorganic powders (magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite), anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, kay Examples thereof include inorganic salts such as calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate hydrate, and sodium hydrogen carbonate. Of these, celluloses such as crystalline cellulose and sugars such as lactose and lactose hydrate are preferable. Excipients may be used alone or in admixture of two or more.
賦形剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、錠剤におけるアビラテロン酢酸エステルや崩壊剤の含有量に応じて異なり、特に限定されるものではないが、錠剤の全質量に対し、０．１〜３０質量％が好ましく、０．５〜２０質量％がより好ましい。 When an excipient is used, the content in the tablet varies depending on the content of abiraterone acetate and the disintegrant in the tablet, and is not particularly limited, but is 0.1 with respect to the total mass of the tablet. ~ 30% by mass is preferable, and 0.5 to 20% by mass is more preferable.
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。なかでも滑沢性が高い点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 Examples of the lubricant include, but are not limited to, stearic acid, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, hydrogenated oil, glycerin fatty acid ester, and talc. Be done. Of these, magnesium stearate is preferable because of its high smoothness. These may be used alone or in combination of two or more.
滑沢剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、上述のアビラテロン酢酸エステルや種々の添加剤が錠剤を製造する装置（杵や臼）に付着することが抑制できる程度の量であり、これは用いる滑沢剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。 When a lubricant is used, the content in the tablet is such that the above-mentioned abiraterone acetate and various additives can be suppressed from adhering to the tablet manufacturing device (punch or mortar). Is not particularly limited because it varies depending on the type of lubricant used, but is usually preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, based on the total mass of the tablet. preferable.
流動化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 The fluidizing agent is not particularly limited, but is not particularly limited, for example, silicate such as calcium silicate, silicic acid anhydride such as light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc, titanium oxide, stearic acid, magnesium stearate. , Calcium stearate, magnesium aluminometasilicate and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
流動化剤を使用する場合の錠剤中の含有量は、上述の粉体であるアビラテロン酢酸エステルや種々の添加剤が、錠剤の製造においてスムーズに流動できる程度の添加量であればよく、これは用いる流動化剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、錠剤の全質量に対し、０．１〜１０質量％が好ましく、０．５〜５質量％がより好ましい。 When a fluidizing agent is used, the content in the tablet may be such that the above-mentioned powder abiraterone acetate and various additives can flow smoothly in the production of the tablet. It is not particularly limited because it varies depending on the type of fluidizing agent used, but is usually preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, based on the total mass of the tablet. ..
本発明の錠剤はフィルムコーティング基剤を使用し、錠剤の表面に被膜を施したフィルムコーティング錠とすることができ、それにより、苦みや悪臭のマスキング、水分、光または酸素などの外的条件からの主薬の安定性向上、外観の改善と商品価値の増加などの効果を期待することができる。 The tablet of the present invention can be a film-coated tablet using a film-coated base and coating the surface of the tablet, thereby masking bitterness and malodor, from external conditions such as moisture, light or oxygen. It can be expected to have effects such as improving the stability of the main drug, improving the appearance and increasing the commercial value.
フィルムコーティング基剤としては、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどの高分子を用いることができる。フィルムコーティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄、アルミニウムレーキなどの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜添加することができる。 The film coating base is not particularly limited, but is not particularly limited, but is limited to hydroxypropyl cellulose, hypromellose, sodium carmellose, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. Such polymers can be used. As the film coating base, if necessary, a plasticizer such as polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, or triethyl citrate, a colorant such as titanium oxide, iron sesquioxide, or aluminum lake, or a brightener such as carnauba wax may be used as appropriate. Can be added.
本発明の錠剤をフィルムコーティング錠とする場合のフィルムコーティング層の質量は、錠剤全体を被覆できる程度の量であれば、特に限定されるものではないが、通常、服用後に錠剤中のアビラテロン酢酸エステルを速やかに溶出させる点から、錠剤中のフィルムコーティング層以外の部分の質量を１００質量部とした場合、その０．１〜５質量部とすることが好ましく、その１〜３質量部とすることがより好ましい。 When the tablet of the present invention is used as a film-coated tablet, the mass of the film-coated layer is not particularly limited as long as it can cover the entire tablet, but usually, the abiraterone acetate in the tablet after administration is used. When the mass of the portion other than the film coating layer in the tablet is 100 parts by mass, it is preferably 0.1 to 5 parts by mass, and 1 to 3 parts by mass. Is more preferable.
本発明の錠剤は、去勢抵抗性前立腺がんおよび内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺がんなどの治療に有用である。 The tablets of the present invention are useful in the treatment of castration-resistant prostate cancer and prostate cancer having a high-risk prognostic factor untreated with endocrine therapy.
本発明の錠剤の投与量は、本技術分野の常識の範囲内であれば特に限定されるものではなく、例えば去勢抵抗性前立腺癌治療については、成人１日当たりアビラテロン酢酸エステル換算で５００ｍｇ〜１０００ｍｇであり、１日当たりの服用量を１〜４回に分けて服用することができる。
本発明の錠剤の投与量は、本技術分野の常識の範囲内であれば特に限定されるものではなく、例えば去勢抵抗性前立腺癌治療については、成人１日当たりアビラテロン酢酸エステル換算で１０００ｍｇである。
The dose of the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of common wisdom in the art. For example, for the treatment of castration-resistant prostate cancer, the dose is 500 mg to 1000 mg per day in terms of avilatelone acetate for adults. Yes, the daily dose can be divided into 1 to 4 doses.
The dose of the tablet of the present invention is not particularly limited as long as it is within the range of common sense in the art. For example, for the treatment of castration-resistant prostate cancer, the dose is 1000 mg per day in terms of avilateron acetate for adults.
（錠剤の製造方法）
錠剤の製造方法としては、本技術分野において一般的な方法を用いることができ、少なくともアビラテロン酢酸エステルと結合剤とを混合造粒する工程を含むものであれば、特に限定されるものではない。例えば、アビラテロン酢酸エステルと結合剤を含む特定の添加剤を混合造粒し、得られた造粒物にその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。この際、アビラテロン酢酸エステルは結合剤に加えて崩壊剤を含む造粒物とすることが好ましく、さらに可溶化剤を造粒物に含めることがより好ましい。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができる。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するような打錠圧で行えばよく、打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整される。
(Tablet manufacturing method)
As a method for producing a tablet, a method generally used in the present technical field can be used, and the tablet is not particularly limited as long as it includes at least a step of mixing and granulating abiraterone acetate and a binder. For example, it can be produced by mixing and granulating a specific additive containing an avilateron acetate and a binder, mixing the obtained granulated product with other additives, and tableting. At this time, the avilateron acetate is preferably a granulated product containing a disintegrant in addition to the binder, and more preferably a solubilizing agent is included in the granulated product. The granulation method is not particularly limited, and a granulation method usually used in the pharmaceutical field such as dry granulation and wet granulation can be used. The locking method is not particularly limited, and for example, a hydraulic hand press machine, a single-shot locking machine, a rotary locking machine, etc. are used by using a locking mortar, a locking upper punch and a lower punch, and the like. A method or the like can be used. The tableting may be performed at a tableting pressure such that the obtained tablet has an appropriate hardness, and the tableting pressure is appropriately adjusted according to the tableting method, the equipment used for tableting, the size of the tablet, and the like. ..
得られる錠剤の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、例えば楕円状の場合は、長径が８〜１５ｍｍ程度、短径が５〜１２ｍｍ程度、厚みが３〜８ｍｍ程度であることが好ましい。また、円形の場合は、直径が５〜１５ｍｍ程度、厚みが２．５〜６ｍｍ程度であることが好ましい。 The shape of the obtained tablet is not particularly limited, and may be, for example, a disk shape, a donut shape, a polygonal plate shape, a spherical shape, an elliptical shape, a caplet shape, or the like. The size is preferably small, for example, in the case of an elliptical shape, the major axis is preferably about 8 to 15 mm, the minor axis is preferably about 5 to 12 mm, and the thickness is preferably about 3 to 8 mm. Further, in the case of a circular shape, it is preferable that the diameter is about 5 to 15 mm and the thickness is about 2.5 to 6 mm.
（フィルムコーティング方法）
フィルムコーティング方法としては、本技術分野において使用されている通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法を用いることができる。例えば、アビラテロン酢酸エステルを含む錠剤をフィルムコーティング機に仕込み、上記フィルムコーティング剤や添加物を水やエタノールなどの有機溶媒、またはそれらの混合溶液（例えば、水／エタノール混液）などの適切な溶媒に溶解または分散したコーティング液を錠剤に噴霧し、乾燥することによりコーティングすることができる。
(Film coating method)
As the film coating method, a usual method for producing a film-coated tablet used in the present technology can be used. For example, tablets containing avilateron acetate are charged into a film coating machine, and the film coating agent or additive is used in an organic solvent such as water or ethanol, or a suitable solvent such as a mixed solution thereof (for example, a water / ethanol mixed solution). The coated solution can be coated by spraying the dissolved or dispersed coating solution on the tablets and drying them.
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not intended to be limited to these examples.
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
アビラテロン酢酸エステル
ラウリル硫酸ナトリウム：日局ＸＶＩＩ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＬ（数平均分子量：４×１０4）：日局ＸＶＩＩ
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ＳＳＬ（数平均分子量：１×１０5）：日局ＸＶＩＩ
クロスカルメロースナトリウム：日局ＸＶＩＩ
カルメロースカルシウム：日局ＸＶＩＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩＩ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：日局ＸＶＩＩ
カルボキシメチルスターチナトリウム：日局ＸＶＩＩ
ステアリン酸マグネシウム：日局ＸＶＩＩ
軽質無水ケイ酸：日局ＸＶＩＩ
乳糖水和物：日局ＸＶＩＩ
ポビドン：日局ＸＶＩＩ
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）：日局ＸＶＩＩ
ヒプロメロース：日局ＸＶＩＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩＩ
Details of the reagents used in the examples are described below.
Avilaterone Acetate Sodium Lauryl Sulfate: Japan Bureau XVII
Hydroxypropyl Cellulose (HPC) SL (Number Average Molecular Weight: 4 × 10 4 ): Japan Bureau XVII
Hydroxypropylcellulose (HPC) SSL (number average molecular weight: 1 × 10 5): Japanese Pharmacopoeia XVII
Croscarmellose Sodium: Japan Bureau XVII
Carmellose Calcium: Japan Bureau XVII
Cross Povidone: Japan Bureau XVII
Low Degree Hydroxypropyl Cellulose (L-HPC): Japan Bureau XVII
Sodium Carboxymethyl Starch: Japan Bureau XVII
Magnesium stearate: Japan Bureau XVII
Light Silicic Acid Anhydrous: Japan Bureau XVII
Lactose Hydrate: Japan Bureau XVII
Povidone: Japanese Bureau XVII
Polyvinyl alcohol (PVA): Japan Bureau XVII
Hypromellose: Japan Bureau XVII
Crystalline Cellulose: Japan Bureau XVII
上記において、日局ＸＶＩＩとは第十七改正日本薬局方を表す。 In the above, the Japanese Pharmacopoeia XVII represents the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
実施例１〜５および比較例１
表１の処方に従い、アビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、および結合剤を混合機（Ｖ型混合機（Ｖ−２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合末に水を添加してさらに混合し、湿塊としたものを、棚式乾燥機（ＤＮ４３、ヤマト科学（株）製）にて６０℃で乾燥した。これを乳棒および乳鉢で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物に、表１の処方に従い、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および軽質無水ケイ酸を加えて混合機（Ｖ型混合機（Ｖ−２０）、（株）徳寿工作所製）で混合し、得られた混合物を電動式プレス（Ｎ３０４３−００、エヌピーエーシステム（株）製）に投入し、打錠圧１２ｋＮ、長径１３．１ｍｍ、短径７．０ｍｍ、厚さ５ｍｍで打錠し、表に示す質量の錠剤を得た。
Examples 1-5 and Comparative Example 1
According to the formulation shown in Table 1, avilateron acetate, sodium lauryl sulfate, and a binder were mixed with a mixer (V-type mixer (V-20), manufactured by Tokuju Kosakusho Co., Ltd.). Water was added to the obtained mixed powder and further mixed to obtain a wet mass, which was dried at 60 ° C. with a shelf-type dryer (DN43, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.). This was sized with a pestle and a mortar to obtain a granulated product. To the obtained granules, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and light anhydrous silicic acid were added according to the formulation shown in Table 1 to a mixer (V-type mixer (V-20), Tokuju Kosakusho Co., Ltd.). The mixture is mixed with an electric press (N3043-00, manufactured by NPA System Co., Ltd.), and the tableting pressure is 12 kN, the major axis is 13.1 mm, the minor axis is 7.0 mm, and the thickness is 5 mm. The tablet was beaten with a tablet to obtain a tablet having the mass shown in the table.
試験例１：溶出特性試験
実施例１〜５および比較例１で製造した錠剤（各ｎ＝２）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、図１および表２に平均値で示す。
Test Example 1: Dissolution property test An dissolution test was conducted on the tablets (n = 2 each) produced in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1. The dissolution test was performed in the dissolution tester (trade name: NTR-6000 series, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method. ) Was used by the paddle method. The test conditions were an elution solvent volume of 900 ml, a temperature of 37 ± 0.5 ° C., and a paddle speed of 75 rpm. The results are shown as average values in FIGS. 1 and 2.
図１および表２より、種々の結合剤により本発明を実施した場合、いずれも良好な溶出特性を示すことがわかる。 From FIG. 1 and Table 2, it can be seen that when the present invention is carried out with various binders, all of them exhibit good elution characteristics.
試験例２：安定性試験
実施例１〜５で製造した直後の錠剤を、それぞれ開放系で温度６０℃、湿度７５％の環境下にて２１日間保存した。
Test Example 2: Stability Test The tablets immediately after being produced in Examples 1 to 5 were stored in an open system in an environment of a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% for 21 days.
保存開始時、保存開始時を０日目として保存開始から７日目、および２１日目の各錠剤についてアビラテロン酢酸エステルの代表的な分解産物であるアビラテロンの量を次の条件にてＨＰＬＣを用いて測定した。
分析条件
ＨＰＬＣ装置：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ−ｉ ＬＣ−２０３０Ｃ、（株）島津製作所製
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ（登録商標） ＯＤＳ−４（粒径３μｍ、３．０×１５０ｍｍ）、ジーエルサイエンス（株）製
カラム温度：１５℃
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、アセトニトリル、エタノール
移動相の送液：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、アセトニトリルおよびエタノールの混合比を以下の表３のように変化させて濃度勾配制御した。
流量：０．４５ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
The amount of abiraterone, which is a typical decomposition product of abiraterone acetate, was measured for each tablet on the 7th and 21st days from the start of storage, with the start of storage as the 0th day, using HPLC under the following conditions. Was measured.
Analytical conditions HPLC equipment: Prominence-i LC-2030C, Shimadzu Corporation Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 254 nm)
Column: Intersil (registered trademark) ODS-4 (particle size 3 μm, 3.0 × 150 mm), manufactured by GL Sciences Co., Ltd. Column temperature: 15 ° C.
Mobile phase: 10 mM ammonium acetate aqueous solution, acetonitrile, ethanol Mobile phase feed: The concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio of 10 mM ammonium acetate aqueous solution, acetonitrile and ethanol as shown in Table 3 below.
Flow rate: 0.45 mL / min Injection volume: 10 μL
結果については、アビラテロン酢酸エステルの未変化体量に対するアビラテロンの含有率を類縁物質の含有率（％）として、図２および表４に示す。 The results are shown in FIGS. 2 and 4 with the content of avilateron relative to the unchanged amount of avilateron acetate as the content of related substances (%).
図２および表４より、各種結合剤を用いた例は、良好な安定性を示すが、各種結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１および２）、ポビドン（実施例３）、ポリビニルアルコール（実施例４）を用いた場合、より安定性が優れ、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた例（実施例１および２）ではさらに優れた安定性を示すことがわかる。 From FIG. 2 and Table 4, examples using various binders show good stability, but among various binders, hydroxypropyl cellulose (Examples 1 and 2), povidone (Example 3), polyvinyl alcohol. It can be seen that when (Example 4) is used, the stability is more excellent, and when hydroxypropyl cellulose is used (Examples 1 and 2), the stability is further excellent.
試験例３：苛酷試験後の溶出特性試験
実施例１〜５で製造した直後の錠剤を、試験例２と同じ条件、つまりそれぞれ開放系で温度６０℃、湿度７５％の環境下にて２１日間保存した。保存開始時を０日目として保存開始から７日目、および２１日目の各錠剤について、試験例１と同様にして溶出試験を行った。結果を、試験例１の結果と共に図３〜７および表５に示す。
Test Example 3: Dissolution property test after harsh test The tablets immediately after being produced in Examples 1 to 5 were subjected to the same conditions as in Test Example 2, that is, in an open system at a temperature of 60 ° C. and a humidity of 75% for 21 days. saved. The dissolution test was carried out in the same manner as in Test Example 1 for each tablet on the 7th day and the 21st day from the start of storage, with the start of storage as the 0th day. The results are shown in FIGS. 3 to 7 and Table 5 together with the results of Test Example 1.
図３〜７および表５より、各種結合剤を用いた例は、苛酷試験後も良好な溶出特性を示すが、各種結合剤のうち、特にヒドロキシプロピルセルロース（実施例１および２）、ポビドン（実施例３）およびヒプロメロース（実施例５）を用いた場合、より安定性が優れ、ヒドロキシプロピルセルロース用いた例（実施例１および２）ではさらに優れた苛酷試験後の溶出特性を示すことがわかる。 From FIGS. 3 to 7 and Table 5, the examples using various binders showed good elution characteristics even after the rigorous test, and among the various binders, hydroxypropyl cellulose (Examples 1 and 2) and povidone (Examples 1 and 2) were particularly exhibited. It can be seen that when Example 3) and Hypromellose (Example 5) were used, the stability was more excellent, and when hydroxypropyl cellulose was used (Examples 1 and 2), the dissolution characteristics after the rigorous test were even better. ..
実施例６〜１０
表６の処方に従い、アビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合機（Ｖ型混合機（Ｖ−２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合末に水を添加してさらに混合し、湿塊としたものを、棚式乾燥機（ＤＮ４３、ヤマト科学（株）製）にて６０℃で乾燥した。これを乳棒および乳鉢で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物に、表５の処方に従い、崩壊剤と賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、および軽質無水ケイ酸を加えて混合機（Ｖ型混合機（Ｖ−２０）、（株）徳寿工作所製）で混合し、得られた混合物を得られた混合物を電動式プレス（Ｎ３０４３−００、エヌピーエーシステム（株）製）に投入し、打錠圧１２ｋＮ、長径１３．１ｍｍ、短径７．０ｍｍ、厚さ５ｍｍで打錠し、表に示す質量の錠剤を得た。
Examples 6-10
Avilaterone acetate, sodium lauryl sulfate, and hydroxypropyl cellulose were mixed in a mixer (V-type mixer (V-20), manufactured by Tokuju Kosakusho Co., Ltd.) according to the formulation shown in Table 6. Water was added to the obtained mixed powder and further mixed to obtain a wet mass, which was dried at 60 ° C. with a shelf-type dryer (DN43, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.). This was sized with a pestle and a mortar to obtain a granulated product. To the obtained granules, a disintegrant and an excipient, magnesium stearate, and light anhydrous silicic acid were added according to the formulation shown in Table 5, and a mixer (V-type mixer (V-20), Tokuju Co., Ltd.) was added. (Made by Kosakusho), and the obtained mixture was put into an electric press (N3043-00, manufactured by NPA System Co., Ltd.), and the tableting pressure was 12 kN, the major axis was 13.1 mm, and the minor axis. Tableting was performed at 7.0 mm and a thickness of 5 mm to obtain tablets having the mass shown in the table.
試験例４：溶出特性試験
実施例６〜１０で製造した錠剤について溶出試験を行った（各ｎ＝２）。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、図８ならびに表７に平均値で示す。
Test Example 4: Dissolution Property Test An dissolution test was performed on the tablets produced in Examples 6 to 10 (n = 2 each). The dissolution test was performed in the dissolution tester (trade name: NTR-6000 series, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method. ) Was used by the paddle method. The test conditions were an elution solvent volume of 900 ml, a temperature of 37 ± 0.5 ° C., and a paddle speed of 75 rpm. The results are shown as average values in FIG. 8 and Table 7.
図８および表７より、有効成分含有率を５５〜９５質量％の範囲で含む実施例６〜１０においても、良好な溶出率を示していることがわかる。 From FIG. 8 and Table 7, it can be seen that even in Examples 6 to 10 in which the active ingredient content is contained in the range of 55 to 95% by mass, a good elution rate is shown.
実施例１１
クロスカルメロースナトリウムをアビラテロン酢酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースと共に混合し造粒物中に含めた以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
Example 11
Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that sodium croscarmellose was mixed with avilateron acetate, sodium lauryl sulfate, and hydroxypropyl cellulose and included in the granules.
試験例４：溶出特性試験
実施例１１で製造した錠剤について溶出試験を行った（各ｎ＝２）。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度７５ｒｐｍとした。結果は、実施例１の結果と共に図９および表８に平均値で示す。
Test Example 4: Dissolution Property Test An dissolution test was performed on the tablets produced in Example 11 (n = 2 each). The dissolution test was performed in the dissolution tester (trade name: NTR-6000 series, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method. ) Was used by the paddle method. The test conditions were an elution solvent volume of 900 ml, a temperature of 37 ± 0.5 ° C., and a paddle speed of 75 rpm. The results are shown as average values in FIGS. 9 and 8 together with the results of Example 1.
図９および表８より、アビラテロン酢酸エステル、結合剤および崩壊剤のクロスカルメロースナトリウムを含む造粒物を用いた実施例１１では、アビラテロン酢酸エステルの造粒物に後から崩壊剤のクロスカルメロースナトリウムを加えて錠剤とした実施例１と比較して、より良好な溶出挙動を示すことがわかる。 From FIG. 9 and Table 8, in Example 11 using the granulated product containing abiraterone acetate, the binder and the disintegrant sodium croscarmellose, the granulated product of abiraterone acetate was later added to the disintegrant croscarmellose. It can be seen that it exhibits better elution behavior as compared with Example 1 in which sodium is added to form tablets.
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