JP2021069346A - 血管老化予測方法、疾患リスク予測方法、血管老化予測用バイオマーカー、疾患用バイオマーカー、測定キット、及び、診断装置 - Google Patents
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Abstract
Description
また、血管老化は加齢だけでなくメタボリックシンドロームの起因となる糖尿病や高血圧、高脂血症、肥満などによっても老化が加速されることから、暦上の年齢だけでなく「血管年齢」と表現される血管老化の程度を評価することにより、脳梗塞や心筋梗塞、閉塞性動脈硬化症などの重篤で不可逆的な組織障害の発生を予知し、これを予防するための対策を講じることが期待される。
また、RH−PAT(末梢動脈容積脈波を用いた反応性充血指数)の測定方法が挙げられるが、これは両方の人差し指(示指)に専用のカフを装着して指尖脈波を測定する方法である。上述したFMDが、上腕動脈の反応性血管拡張を見るのに対し、この測定方法では、示指の指尖容積を見ることから、被験者の自律神経活動の影響を敏感に受ける可能性が指摘されており、未だ十分なエビデンスの蓄積もないことから、現状では一般的に用いる方法とは言い難い。
上記の本発明の方法において、生体試料として唾液、血液、尿などを利用することができる。
本発明の測定キットは、被験者から採取した生体試料について、CMPK2とRNF213の何れかの遺伝子、または両方の遺伝子の発現レベルを測定するための試薬を含む。
本発明の診断装置は、被験者から得られた生体試料について、CMPK2とRNF213の何れかの遺伝子、または両方の遺伝子の発現レベルを測定して、生体試料を採取した被験者の血管に関する疾病を診断する。
本発明において血管老化とRNF213の直接的な結びつきに対する論理的な根拠については未だ明確にされていないが、後述する実施例において示すように両者の間に明確な相関が認められることから、RNF213についても血管老化に対するバイオマーカーとして利用することが可能であることが本発明により示された。
本発明者らは、血管老化で発現するmRNAに関するデータベース解析を実施し、データベースとしてBioGPS、Array Express、NCBI GEO、ReFex、Human proteome map、The human protein atlas、Wikimedia commonsなどのデータベースを利用した。それらの中から、E−GEOD−13712(Transcription profiling by array of human young and senescent HUVECs under static and laminar shear stress conditions)に含まれる遺伝子のセットと、もう一方の遺伝子セットとして、GSE98081(Microarray analysis of TNFα‐induced senescence of HUVECs)の両方に共通する20個のmRNAを候補遺伝子としてピックアップした。それらは、具体的には、IFI44L、IFIT3、IFI44、MX1、IFITM1、OAS2、EPSTI1、HERC6、XAF1、RSAD2、OASL、CCNA1、HSD17B2、ADRB1、SFTA1P(SFTPF)、CMPK2、RNF213、OAS3、IFIT1、ISG15の20個のmRNAであった。
本発明者らは、65歳以上の高齢者17名と年齢が20〜30歳の健康成人16名に対して、それぞれの唾液を採取し、その中に含まれるmRNAを抽出し、これからcDNAを作製した。RNAは、RNeasy Protect saliva mini kitを利用して採取し、mRNA発現解析には、Taqman gene expression assayを用いてqPCR法により遺伝子増幅を行うことで、高齢者と健康成人のそれぞれのグループで上記5個の遺伝子の発現状態を比較したところ、CMPK2について高齢者に特異的に発現が認められた。
図1に示す結果から、唾液内に発現しているCMPK2遺伝子の量と加齢との関係が明確に表れており、加齢とともにCMPK2の発現が亢進することが明確となった。同様にRNF213についても唾液内に含まれるRNF213遺伝子の発現が加齢により亢進することが明らかとなった。
図2(1)〜(5)は、それぞれ、CMPK2、IF144L、HERC6、IFIT1およびOASL遺伝子の唾液中における発現量の比較を、健康成人(A:ID番号:St008)、高齢者(B:ID番号:Kr138)および高齢者(C:ID番号:Kr144)の3名について比較した結果を示す。図2(1)〜(5)の結果から、CMPK2およびこれに相関が認められるいずれの遺伝子の発現も傾向が一致しており、本発明の目的とする血管老化に対するバイオマーカーとしての利用の可能性が示されたが、これらの内でCMPK2の発現亢進が最も顕著であることから、これらの中ではCMPK2が最も優れたバイオマーカーであると理解できる。
上記の結果より、健康成人についてはCMPK2とPWVの数値の間に良好な相関関係が認められ、健康成人の血管老化の指標としての利用が可能であることが明確となったが、一方で、高齢者に対する評価では両者の相関は必ずしも良くない結果であった。
しかしながら、その理由として、CMPK2はその時々の血管内皮の状態を反映しており、血管老化の進行を敏感に表現するものであるのに対し、PWVは、血管内皮だけでなく血管の基質全体の力学的構造変化を反映するため測定時点に至るまでの経年的変化を表していると考えられる。したがって、CMPK2が高値であることで血管老化が進行している可能性があることから、本実施例で、CMPK2が高値であるにもかかわらずPWVが低値であった被験者については、やがて遠からずPWVの数値が上昇する可能性が挙げられるため、生活習慣などを見直すなどの血管老化を遅らせるための予防処置を行う契機となる。
本実施例では、実施例1と同様に、健康成人5名、高齢者4名から唾液を採取し、それぞれの唾液中に含まれるRNF213遺伝子について、それらの濃度とPWVの数値との相関を確認した結果について説明する。なお、唾液からmRNA発現解析までの作業フローについては実施例1と同様である。
図3は、同様に高齢者(Senior)と健康成人(Young)から採取した唾液中に含まれるRNF213遺伝子mRNAのそれぞれのグループに対する発現量を表す。
本実施例の場合、健康成人において、RNF213の数値が高い3名中2名については、PWVの数値が高く、逆にRNF213が低かった2名は、両方ともPWVの数値も低い結果であった。RNF213が高値であるがPWVは低値であった被験者1名については、上述の実施例1と同様に、RNF213が現時点における血管老化の進行性を見ているのに対し、PWVは経年変化を反映するためであると推察する。
上記の結果より、健康成人に対してRNF213の数値は血管老化との相関が認められる。しかしながら、高齢者に対しては、RNF213の数値の測定時点での血管老化の進行を推測するための指標としての利用に留まる。
Claims (8)
- 血管老化予測用バイオマーカーとして、生体試料に含まれるCMPK2とRNF213の何れかの遺伝子、または両方の遺伝子の発現レベルを測定することを特徴とする血管老化予測方法。
- 動脈硬化性疾患、脳血管疾患または心血管疾患の疾患用バイオマーカーとして、生体試料に含まれるCMPK2とRNF213の何れかの遺伝子、または両方の遺伝子の発現レベルを測定することを特徴とする疾患リスク予測方法。
- 前記生体試料が、唾液、血液、または、尿である、請求項1又は2の方法。
- 生体試料に含まれるCMPK2とRNF213の何れかの遺伝子、または両方の遺伝子からなる、血管老化予測用バイオマーカー。
- 生体試料に含まれるCMPK2とRNF213の何れかの遺伝子、または両方の遺伝子からなる、動脈硬化性疾患、脳血管疾患または心血管疾患の疾患用バイオマーカー。
- 前記生体試料が、唾液、血液、または、尿である、請求項4又は5のバイオマーカー。
- 請求項4〜6の何れかのバイオマーカーの発現レベルを測定するための試薬を含む測定キット。
- 請求項4〜6の何れかのバイオマーカーの発現レベルを測定して、前記生体試料を採取した被験者の血管に関する疾病を診断する診断装置。
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