JP2021059607A - Azilsartan alkyl ester, method for producing azilsartan methyl ester, and method for producing azilsartan - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アジルサルタンアルキルエステルの新規な製造方法に関するものである。さらに、新規な結晶形を有するアジルサルタンメチルエステルに関するものである。また、その方法により得られたアジルサルタンアルキルエステル、および新規な結晶形のアジルサルタンメチルエステルを加水分解してアジルサルタンを製造する新規な方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing an azilsartan alkyl ester. Furthermore, it relates to an azilsartan methyl ester having a novel crystalline form. The present invention also relates to a novel method for producing azilsartan by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained by the method and a novel crystalline form of azilsartan methyl ester.
下記式（２） The following formula (2)
で示されるアジルサルタン（化学名称：１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）[１，１’−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。以下、単に、「アジルサルタン」とする場合もある。 Azilsartan (chemical name: 1-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) [1,1'-biphenyl-4) -Il] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid) is a very useful compound as a therapeutic agent showing excellent effects as an angiotensin II receptor blocker (Patent Document 1). Hereinafter, it may be simply referred to as "Azilsartan".
このアジルサルタンは、以下のような製造方法で合成されている。 This azilsartan is synthesized by the following production method.
先ず、前記式（３）で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（アルキロキシ−カルボニルオキシカルバムイミドイル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「エステル保護基含有化合物」とする場合もある）を加熱雰囲気下に置くことにより環化反応を行い、前記式（１）で示されるアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に、「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を製造する。なお、前記式（３）において、Ｒ２は、ヒドロキシル基を保護する保護基である。 First, alkyl 2-ethoxy-1-[[2'-(alkyloxy-carbonyloxycarbamimideyl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazol-7-carboxylate represented by the above formula (3). The cyclization reaction is carried out by placing (hereinafter, may be simply referred to as an "ester protecting group-containing compound") in a heating atmosphere, and the alkyl 2-ethoxy-1-[[2] represented by the above formula (1) is carried out. '-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter, simply "azilsartan" It may be referred to as "alkyl ester"). In the formula (3), R 2 is a protecting group that protects the hydroxyl group.
そして、前記式（１）で示されるアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、アジルサルタンを製造することができる（例えば、特許文献１、非特許文献１参照。）。
Then, azilsartan can be produced by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester represented by the formula (1) (see, for example,
アジルサルタンのような原薬は、不純物を低減することが望まれている。そして、各中間体を製造する工程においても、不純物の低減が求められている。すなわち、中間体を製造する工程において生じる不純物は、所望とする目的物と構造が似ているため、分離が困難である。そして、その不純物を含んだまま、最終生成物であるアジルサルタンを製造すると、アジルサルタンの類縁物質（構造が似ている副生成物）がより一層、増加する傾向にある。そのため、原薬を製造する場合においては、中間体の製造であっても、不純物を低減することが望まれている。 APIs such as azilsartan are desired to reduce impurities. Further, reduction of impurities is also required in the process of producing each intermediate. That is, impurities generated in the process of producing the intermediate are difficult to separate because they have a structure similar to that of the desired target product. When azilsartan, which is the final product, is produced while containing the impurities, the amount of azilsartan-related substances (by-products having similar structures) tends to increase further. Therefore, in the production of APIs, it is desired to reduce impurities even in the production of intermediates.
そして、本発明者等の検討によれば、従来技術において、アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、以下の点で改善の余地があることが分かった。 Then, according to the study by the present inventors, it was found that there is room for improvement in the following points when producing the azilsartan alkyl ester in the prior art.
例えば、特許文献１には、以下の方法が記載されている。先ず、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がエチル基であるエステル保護基含有化合物をキシレン中で環化反応を実施し、アジルサルタンメチルエステルを合成する。次いで、反応液に酢酸エチルを加えて水洗乾燥した後、キシレンを留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルとイソプロピルエーテルから再結晶する方法である。
For example,
また、非特許文献１においては、以下の方法が記載されている。先ず、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が２−エチルヘキシル基であるエステル保護基含有化合物をキシレン中で環化反応を実施し、アジルサルタンメチルエステルを合成する。次いで、キシレンを留去し、酢酸エチルを用いて再結晶する方法である。
Further,
しかしながら、本発明者等の検討によれば、前記特許文献１、および前記非特許文献１に記載の方法においては、
下記式（４）
However, according to the examination by the present inventors, the methods described in
The following formula (4)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの加水分解物（以下、単に、「デスエチル体」とする場合もある）や、
下記式（５）
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
Hydrolyzate of azilsartan alkyl ester represented by (hereinafter, may be simply referred to as "desethyl form"),
The following formula (5)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンアルキルエステルの二量体（以下、単に、「二量体」とする場合もある）、
さらに構造は明らかではないが、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＡＳＳ）の分析結果において、アジルサルタンメチルエステルの分子量に１０を加えた分子量の不純物が低減できないという点で改善の余地があることが分かった。
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
Dimer of azilsartan alkyl ester represented by (hereinafter, may be simply referred to as "dimer"),
Furthermore, although the structure is not clear, there is room for improvement in the analysis results of a liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MASS) in that impurities having a molecular weight of 10 added to the molecular weight of azyl sultan methyl ester cannot be reduced. I understood.
つまり、酢酸エチルを含む溶媒で再結晶した場合には、不純物の低減という点で改善の余地があった。 That is, when recrystallized from a solvent containing ethyl acetate, there was room for improvement in terms of reducing impurities.
また、従来知られているアジルサルタンメチルエステルの融点は、１９０〜２００℃と高い温度である。そのため、より融点のより低いアジルサルタンメチルエステルを製造することができれば、溶媒に溶解し易く、アジルサルタンとする場合に、不要な不純物を増加させることがないと考えられた。そのため、新規な結晶形を有するアジルサルタンメチルエステルの開発が求められていた。 Further, the melting point of the conventionally known azilsartan methyl ester is as high as 190 to 200 ° C. Therefore, it was considered that if azilsartan methyl ester having a lower melting point could be produced, it would be easily dissolved in a solvent and unnecessary impurities would not be increased in the case of azilsartan. Therefore, the development of azilsartan methyl ester having a novel crystal form has been required.
したがって、本発明の目的は、高純度のアジルサルタンアルキルエステルを製造する方法を提供することにある。加えて、低い融点部分を有する新規な結晶形のアジルサルタンメチルエステルを提供することにある。そして、最終的には、該方法で製造した純度の高いアジルサルタンアルキルエステル、および／または、純度が高く新規な結晶形である前記アジルサルタンメチルエステルを使用して、高純度のアジルサルタンを製造する方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity azilsartan alkyl ester. In addition, it is an object of the present invention to provide a novel crystalline form of azilsartan methyl ester having a low melting point moiety. Finally, a high-purity azilsartan is produced by using the high-purity azilsartan alkyl ester produced by the method and / or the high-purity and novel crystalline form of the azilsartan methyl ester. To provide a way to do it.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、様々な溶媒を用いて、アジルサルタンアルキルエステルの再結晶の検討を行った。その結果、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒を使用して、アジルサルタンアルキルエステルの結晶化を行ったところ、アジルサルタンアルキルエステルのデスエチル体や二量体の不純物を効率的に低減できることが分かった。加えて、アジルサルタンメチルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化したところ、従来結晶にはない、低い融点部分を有する新規な結晶が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have made extensive studies to solve the above problems. Then, the recrystallization of azilsartan alkyl ester was examined using various solvents. As a result, when the azilsartan alkyl ester is crystallized using acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, impurities in the desethyl form and the dimer of the azilsartan alkyl ester can be efficiently reduced. Do you get it. In addition, when argyl sultan methyl ester is crystallized in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, it has been found that a novel crystal having a low melting point portion, which is not found in conventional crystals, can be obtained. It came to be completed.
すなわち、第一の本発明は、
下記式（１）
That is, the first invention is
The following formula (1)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアルキル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に「アジルサルタンアルキルエステル」とする場合もある）を、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするアジルサルタンアルキルエステルの製造方法である。
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
Alkyl 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole represented by A method for producing an azyl sultan alkyl ester, which comprises crystallizing -7-carboxylate (hereinafter, may be simply referred to as "azil sultan alkyl ester") in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol. Is.
第一の本発明の方法は、前記式（１）において、式中、Ｒ１がメチル基の場合、すなわち、前記式（１）で示されるアジルサルタンアルキルエステルが、アジルサルタンメチルエステルである場合に、特に効果を発揮する。そして、該アジルサルタンメチルエステルは、融点の低い部分を有する、準結晶状態のものとすることができる。 The first method of the present invention is the case where R 1 is a methyl group in the formula (1), that is, the azilsartan alkyl ester represented by the formula (1) is an azilsartan methyl ester. Especially effective. Then, the azilsartan methyl ester can be in a quasicrystalline state having a portion having a low melting point.
第二の本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも、２θ＝９．２±０．２°、１５．８±０．２°、２２．１±０．２°に特徴的なピークを有するメチル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（以下、単に「アジルサルタンメチルエステル」とする場合もある）である。 The second invention is characterized by at least 2θ = 9.2 ± 0.2 °, 15.8 ± 0.2 °, 22.1 ± 0.2 ° by X-ray diffraction using Cu-Kα rays. Methyl 2-ethoxy-1- [[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] Benzimidazole-7-carboxylate (hereinafter, may be simply referred to as "azylsartane methyl ester").
また、第二の本発明のアジルサルタンメチルエステルは、少なくとも、１５０〜１６５℃の温度範囲と、１８５〜１９５℃の温度範囲とに、少なくとも融点を有する化合物となることが好ましい。 Further, the second azilsartan methyl ester of the present invention is preferably a compound having at least a melting point in a temperature range of 150 to 165 ° C. and a temperature range of 185 to 195 ° C.
さらに、第三の本発明は、第一の本発明で得られたアジルサルタンアルキルエステル、および／又は第二の本発明であるアジルサルタンメチルエステルを加水分解して、アジルサルタンを製造する方法である。これらを原料とすることにより、より一層、純度の高いアジルサルタンを製造することができる。 Furthermore, the third invention is a method for producing azilsartan by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained in the first invention and / or the azilsartan methyl ester according to the second invention. is there. By using these as raw materials, azilsartan with even higher purity can be produced.
なお、本発明において、純度、不純物の含有量は、下記の実施例でその条件を示した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した面積ピークの値である。 In the present invention, the purity and the content of impurities are the values of the area peaks measured by high performance liquid chromatography (HPLC) showing the conditions in the following examples.
本発明の方法によれば、高純度のアジルサルタンアルキルエステル、特に、高純度のアジルサルタンメチルエステルを得ることができる。その結果、本発明で得られたアジルサルタンアルキルエステル、および／またはアジルサルタンメチルエステルを加水分解してアジルサルタンを製造することにより、高純度のアジルサルタンを得ることができる。加えて、本発明の方法で得られるアジルサルタンメチルエステルは、融点の低い部分を有する準結晶とすることができる。 According to the method of the present invention, a high-purity azilsartan alkyl ester, particularly a high-purity azilsartan methyl ester can be obtained. As a result, high-purity azilsartan can be obtained by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester and / or azilsartan methyl ester obtained in the present invention to produce azilsartan. In addition, the azilsartan methyl ester obtained by the method of the present invention can be a quasicrystal having a low melting point portion.
本発明は、
下記式（１）
The present invention
The following formula (1)
（式中、Ｒ１はアルキル基である）
で示されるアジルサルタンメチルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させることを特徴とするアジルサルタンアルキルエステルの製造方法である。以下、順を追って説明する。
(In the formula, R 1 is an alkyl group)
A method for producing an azilsartan alkyl ester, which comprises crystallizing the azilsartan methyl ester represented by (1) in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol. Hereinafter, the description will be given step by step.
（対象アジルサルタンアルキルエステル）
先ず、結晶化させる対象となるアジルサルタンアルキルエステル（以下、対象アジルサルタンアルキルエステルとする場合もある）について説明する。なお、前記式中、Ｒ１はアルキル基である。原料となるエステル保護基含有化合物、アジルサルタンアルキルエステルの安定性、及びアジルサルタンの製造のし易さを考慮すると、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、特に、メチル基であることが好ましい。
(Target azilsartan alkyl ester)
First, an azilsartan alkyl ester to be crystallized (hereinafter, may be referred to as a target azilsartan alkyl ester) will be described. In the above formula, R 1 is an alkyl group. Considering the ester protecting group-containing compound as a raw material, the stability of the azilsartan alkyl ester, and the ease of producing azilsartan, R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and the like, and a methyl group is particularly preferable.
（対象アジルサルタンアルキルエステルの製造）
本発明で使用する対象アジルサルタンアルキルエステルは、特に制限されるものではなく、公知の方法で合成したものを使用することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に記載された方法で製造されたアジルサルタンアルキルエステルを対象とすることができる。中でも、得られるアジルサルタンアルキルエステルの純度をより高め、高純度のものを得るためには、対象アジルサルタンアルキルエステルは、以下の方法で製造したものを採用することが好ましい。
(Production of target azilsartan alkyl ester)
The target azilsartan alkyl ester used in the present invention is not particularly limited, and those synthesized by a known method can be used. For example, azilsartan alkyl esters produced by the methods described in
具体的には、前記式（３） Specifically, the above equation (3)
（式中、Ｒ１は前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ２はヒドロキシル基の保護基である）で示されるエステル保護基含有化合物を、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行って得られるものを、対象アジルサルタンアルキルエステルとすることが好ましい。 (In the formula, R 1 is synonymous with that in the above formula (1), and R 2 is a protecting group for a hydroxyl group.) A reaction in which an ester protecting group-containing compound represented by the above formula contains an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. What is obtained by carrying out a cyclization reaction in a solvent is preferably the target azyl sultan alkyl ester.
Ｒ２は、ヒドロキシル基を保護する、一般的な保護基が挙げられる。具体的には、置換基を有していてもよいアルキル基、ベンジル基、置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。中でも、工業的入手のし易さ、エステル保護基含有化合物における役割、最終的に除去すること等を考慮すると、炭素数１〜８の非置換アルキル基であることが好ましい。この非置換アルキル基は、直鎖状のアルキル基であっても、分岐状のアルキル基であってもよい。 R 2 is a general protecting group that protects the hydroxyl group. Specific examples thereof include an alkyl group which may have a substituent, a benzyl group, a phenyl group which may have a substituent and the like. Among them, an unsubstituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable in consideration of industrial availability, a role in an ester protecting group-containing compound, final removal, and the like. The unsubstituted alkyl group may be a linear alkyl group or a branched alkyl group.
この環化反応は、加熱することにより、その反応を進行することができる。具体的には、前記エステル保護基含有化合物を炭素数１〜８のアルコールに溶解させて得られる反応溶液を加熱することにより、環化反応が促進され、前記エステル保護基含有化合物をアジルサルタンアルキルエステルとすることができる。この環化反応の際には、前記エステル保護基含有化合物を反応溶媒に溶解し、撹拌混合しながら加熱することが好ましい。この環化反応の際、Ｒ２−ＯＨが副生することとなる。 This cyclization reaction can proceed by heating. Specifically, the cyclization reaction is promoted by heating the reaction solution obtained by dissolving the ester protecting group-containing compound in an alcohol having 1 to 8 carbon atoms, and the ester protecting group-containing compound is azylsartanalkyl. It can be an ester. In this cyclization reaction, it is preferable to dissolve the ester protecting group-containing compound in a reaction solvent and heat the compound while stirring and mixing. During the cyclization reaction, so that the R 2 -OH is by-produced.
この環化反応において使用する反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコールを含む溶媒である。炭素数１〜８のアルコールを具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。 The reaction solvent used in this cyclization reaction is a solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples of alcohols having 1 to 8 carbon atoms are methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, 1 -Pentanol, 3-methyl-1-butanol, 1-hexanol, 2-methyl-1-pentanol, 3-methyl-1-pentanol, 2-methyl-2-pentanol, 2,4-dimethyl-3 -Pentanol, 3-ethyl-3-pentanol, octanol and the like can be mentioned.
この中でも、環化反応の際の温度を高くし、反応速度を高めることができ、かつ不純物を低減できる溶媒としては、炭素数３〜８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールを使用することが好ましく、１−プロパノール、１−ブタノールが特に好ましい。これら反応溶媒は、１種類を使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。混合溶媒を使用する場合には、基準となる溶媒の量は、混合溶媒の合計量である。 Among these, as a solvent capable of raising the temperature during the cyclization reaction, increasing the reaction rate, and reducing impurities, a linear or branched alcohol having 3 to 8 carbon atoms is used. Is preferable. Specifically, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, and 2-butanol are preferably used, and 1-propanol and 1-butanol are particularly preferable. One type of these reaction solvents may be used, or a plurality of types of mixed solvents may be used. When a mixed solvent is used, the reference amount of the solvent is the total amount of the mixed solvent.
なお、反応溶媒は、炭素数１〜８のアルコール以外のその他の溶媒を５０質量％未満の割合で含むこともできるが、精製のし易さ等を考慮すると、その他の溶媒は、１０質量％以下であることが好ましく、０質量％であることがさらに好ましい。 The reaction solvent may contain a solvent other than alcohol having 1 to 8 carbon atoms in a proportion of less than 50% by mass, but in consideration of ease of purification and the like, the other solvent is 10% by mass. It is preferably less than or equal to 0% by mass, and more preferably 0% by mass.
対象アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、反応の効率化、不純物の低減、および後工程の操作性を考慮すると、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、３〜３０ｍｌとすることが好ましい。この範囲を満足することにより、環化反応終了後、冷却してアジルサルタンメチルエステルを結晶として取り出し易くなる。前記効果をより発揮するためには、反応溶媒の使用量は、前記エステル保護基含有化合物１ｇに対して、５〜２０ｍｌとすることがさらに好ましい。なお、反応溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。 The amount of the reaction solvent used in producing the target azyl sultan alkyl ester is not particularly limited, but the ester protecting group is considered in consideration of the efficiency of the reaction, the reduction of impurities, and the operability of the subsequent process. It is preferably 3 to 30 ml with respect to 1 g of the contained compound. By satisfying this range, after the cyclization reaction is completed, the azilsartan methyl ester can be easily taken out as crystals by cooling. In order to further exert the effect, the amount of the reaction solvent used is more preferably 5 to 20 ml with respect to 1 g of the ester protecting group-containing compound. The volume of the reaction solvent is the volume at 23 ° C.
環化反応の反応温度は、反応速度を高め、かつ不純物を低減するためには、５０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることが好ましく、６０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがより好ましく、７０℃以上、反応溶液の還流温度以下とすることがさらに好ましい。反応溶液の還流温度は、使用する反応溶媒、前記エステル保護基含有化合物の濃度、副生するＲ２−ＯＨの種類によって異なるため、一概に限定できない。ただし、より不純物の生成を抑制するためには、反応温度は、１００℃以下とすることが好ましい。 The reaction temperature of the cyclization reaction is preferably 50 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower, and 60 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower in order to increase the reaction rate and reduce impurities. It is more preferable that the temperature is 70 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction solution or lower. The reflux temperature of the reaction solution, the reaction solvent used, the concentration of the ester protecting group-containing compound, since it varies depending on the kinds of the by-product R 2 -OH, can not be limited unconditionally. However, in order to further suppress the formation of impurities, the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower.
（（対象アジルサルタンアルキルエステルの製造；塩基の使用）
対象アジルサルタンアルキルエステルを製造する際には、中でも、反応時間をより短くするためには、塩基の存在下で実施する好ましい。具体的には、前記反応溶液中に塩基が含まれる状態であればよい。
((Production of target azilsartan alkyl ester; use of base)
When producing the target azilsartan alkyl ester, it is preferable to carry out in the presence of a base in order to shorten the reaction time. Specifically, the reaction solution may contain a base.
環化反応において使用できる塩基は、特に制限されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。また、メチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペラジン、ピロリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を使用することができる。中でも、得られるアジルサルタンアルキルエステルの精製のし易さ、操作性を向上するためには、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を使用することが好ましい。 The bases that can be used in the cyclization reaction are not particularly limited, but are limited to sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, lithium carbonate, sodium hydroxide, and water. Examples thereof include inorganic bases such as potassium oxide, barium hydroxide, and lithium hydroxide. In addition, organic substances such as methylamine, ethylamine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, piperazine, pyrrolidine, aniline, N, N-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene and N-methylmorpholine. Bases can be used. Above all, in order to improve the ease of purification and operability of the obtained azilsartan alkyl ester, it is preferable to use an organic base such as triethylamine, pyridine, or diisopropylethylamine.
これら塩基は、１種類を使用することもできるし、複数種類の塩基を使用することもできる。複数種類の塩基を使用する場合には、基準となる塩基の量は、複数種類の塩基の合計量である。 One type of these bases may be used, or a plurality of types of bases may be used. When a plurality of types of bases are used, the reference amount of bases is the total amount of the plurality of types of bases.
なお、この塩基は、前記の通り、前記エステル保護基含有化合物を製造する際に塩基を使用した場合には、該エステル保護基含有化合物を取り出す際に残存している塩基を使用することもできる。 As described above, when a base is used in producing the ester-protecting group-containing compound, the remaining base can also be used when the ester-protecting group-containing compound is taken out. ..
対象アジルサルタンアルキルエステルを製造する際には、塩基を使用なくとも、環化反応を進行させることができる。ただし、塩基を使用する場合には、その塩基の使用量は、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、０．０１〜５モルとすることが好ましい。塩基をこの範囲で使用することにより、反応速度を高めることができ、かつ対象アジルサルタンアルキルエステルの収率、および純度も高くなる。この効果をより高めるためには、塩基の使用量は、前記エステル保護基含有化合物１モルに対して、０．１〜１モルとすることがより好ましい。 When producing the target azilsartan alkyl ester, the cyclization reaction can proceed without using a base. However, when a base is used, the amount of the base used is preferably 0.01 to 5 mol with respect to 1 mol of the ester protecting group-containing compound. By using a base in this range, the reaction rate can be increased, and the yield and purity of the target azilsartan alkyl ester can also be increased. In order to further enhance this effect, the amount of the base used is more preferably 0.1 to 1 mol with respect to 1 mol of the ester protecting group-containing compound.
対象アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、塩基を使用する場合には、反応溶媒に、予め塩基、および前記エステル保護基含有化合物を加えて、加熱しながら撹拌混合することもできる。また、撹拌混合しながら加熱している反応溶液に、途中から反応を促進させるために追加することもできる。途中から追加した場合には、追加した全量が塩基の基準となる量である。 When a base is used in producing the target azilsartan alkyl ester, the base and the ester protecting group-containing compound may be added in advance to the reaction solvent, and the mixture may be stirred and mixed while heating. It can also be added to the reaction solution that is heated while stirring and mixing in order to accelerate the reaction from the middle. When added from the middle, the total amount added is the reference amount of the base.
（対象アジルサルタンアルキルエステルの取り出し方法）
以上のような条件で環化反応を行うことにより、対象アジルサルタンアルキルエステルを製造することができる。得られた対象アジルサルタンアルキルエステルを反応系から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、非特許文献１、特許文献１に記載の方法を採用することができる。
(How to take out the target azilsartan alkyl ester)
By carrying out the cyclization reaction under the above conditions, the target azilsartan alkyl ester can be produced. The method for taking out the obtained target azilsartan alkyl ester from the reaction system is not particularly limited, and the methods described in
中でも、対象アジルサルタンアルキルエステルを製造する際に、反応溶媒に１〜８のアルコールを含む溶媒を使用した場合は、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、反応溶液を冷却するか、反応溶液から溶媒を一部留去して、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で対象アジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させて、該結晶を取り出すことが好ましい。特に、反応溶液を冷却して、結晶を析出させることが好ましい。
Above all, when a solvent containing
反応溶媒中で対象アジルサルタンアルキルエステルの結晶を析出させる場合には、特に制限されるものではないが、対象アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールが３〜３０ｍｌであることが好ましい。炭素数１〜８のアルコールが前記範囲を満足することにより、操作性が向上し、かつ純度を高くすることができる。よりこの効果を高めるためには、対象アジルサルタンアルキルエステル１ｇに対して、炭素数１〜８のアルコールが５〜２０ｍｌであることが好ましい。なお、炭素数１〜８のアルコールの前記量は、２３℃における体積である。 When the crystals of the target azilsartan alkyl ester are precipitated in the reaction solvent, the amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms is 3 to 30 ml with respect to 1 g of the target azilsartan alkyl ester, although not particularly limited. Is preferable. When the alcohol having 1 to 8 carbon atoms satisfies the above range, the operability can be improved and the purity can be increased. In order to further enhance this effect, it is preferable that the amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms is 5 to 20 ml with respect to 1 g of the target azilsartan alkyl ester. The amount of alcohol having 1 to 8 carbon atoms is a volume at 23 ° C.
環化反応は、好ましくは加熱して行う。そして、より好ましい態様では、５０℃以上の温度とするため、反応溶液を、３０℃以下の範囲に冷却することが好ましく、さらに−１０〜３０℃の範囲に冷却することが好ましく、特に−１０〜１０℃の範囲に冷却することが好ましい。本発明においては、炭素数１〜８のアルコールを使用しているため、前記冷却温度の範囲において、対象アジルサルタンアルキルエステルの結晶が容易に析出する。また、この際に種結晶を用いることもできる。そして、本発明においては、冷却して対象アジルサルタンアルキルエステルの結晶が析出するように調整すれば、該結晶が、副生物、および必要に応じて配合される塩基を取り込み難くなる。 The cyclization reaction is preferably carried out by heating. In a more preferable embodiment, the reaction solution is preferably cooled to a temperature of 30 ° C. or lower, further preferably to a temperature of −10 to 30 ° C., and particularly to −10 ° C., in order to obtain a temperature of 50 ° C. or higher. It is preferable to cool in the range of 10 ° C. Since alcohol having 1 to 8 carbon atoms is used in the present invention, crystals of the target azilsartan alkyl ester are easily precipitated in the cooling temperature range. In this case, a seed crystal can also be used. Then, in the present invention, if it is cooled and adjusted so that the crystals of the target azilsartan alkyl ester are precipitated, it becomes difficult for the crystals to take in by-products and bases to be blended as needed.
得られる対象アジルサルタンアルキルエステルの純度をより高くするためには、反応溶液を１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却して、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度とすることが好ましい。さらに、得られた対象アジルサルタンアルキルエステルの収率を高めるためには、３０℃以下、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度として１時間以上、好ましくは２時間以上２０時間以下放置することが好ましい。 In order to increase the purity of the obtained target azilsartan alkyl ester, the reaction solution is cooled at a cooling rate of 10 to 30 ° C./hour to 30 ° C. or lower, preferably 0 to 30 ° C., more preferably -10. The temperature is preferably ~ 30 ° C., particularly preferably −10 to 20 ° C. Further, in order to increase the yield of the obtained target azilsartan alkyl ester, the temperature is set to 30 ° C. or lower, preferably 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., and particularly preferably -10 to 20 ° C. It is preferable to leave it for 1 hour or more, preferably 2 hours or more and 20 hours or less.
析出した対象アジルサルタンメチルエステルの結晶は、公知の方法で処理することができる。通常であれば、濾過により結晶を取り出し、洗浄・乾燥を行うことが好ましい。また、より純度の高い対象アジルサルタンアルキルエステルを得ようとする場合には、炭素数１〜８のアルコールで再結晶してもよい。 The precipitated crystals of the target azilsartan methyl ester can be treated by a known method. Normally, it is preferable to take out the crystals by filtration and wash and dry them. Further, when a target azilsartan alkyl ester having a higher purity is to be obtained, it may be recrystallized from an alcohol having 1 to 8 carbon atoms.
以上のようにして得られる対象アジルサルタンアルキルエステルは、例えば、１−プロパノールを使用した場合であって、Ｒ１がメチル基のアジルサルタンメチルエステルは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも、２θ＝９．９±０．２°、１０．９±０．２°に特徴的なピークを少なくとも有するものとすることができる。また、該アジルサルタンメチルエステルは、その他、２θ＝１３．６±０．２°、１７．２±０．２°、２３．２±０．２°等にピークを有するものである。従来技術で得られる結晶ではなく、新規な結晶形である。この結晶は、１−プロパノールを０．５〜５質量％含むこともできる。この溶媒を含む溶媒和物を対象アジルサルタンアルキルエステル（対象アジルサルタンメチルエステル）とすることができる。 The target azilsartan alkyl ester obtained as described above is, for example, when 1-propanol is used, and the azilsartan methyl ester having a methyl group of R 1 is obtained by X-ray diffraction using Cu-Kα rays. At least, it can have at least a characteristic peak at 2θ = 9.9 ± 0.2 ° and 10.9 ± 0.2 °. The azilsartan methyl ester also has peaks at 2θ = 13.6 ± 0.2 °, 17.2 ± 0.2 °, 23.2 ± 0.2 ° and the like. It is not a crystal obtained by the conventional technique, but a novel crystal form. The crystals can also contain 0.5-5% by weight of 1-propanol. A solvate containing this solvent can be used as a target azilsartan alkyl ester (target azilsartan methyl ester).
本発明において、対象アジルサルタンアルキルエステルは、前記の通り、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行って得られたものを使用することが好ましい。該方法で得られる対象アジルサルタンアルキルエステルは、キシレン溶媒中で環化反応を行い、酢酸エチルを含む溶媒中で析出させた、従来のアジルサルタンアルキルエステルよりも、構造が不明な不純物を低減できる。この従来のアジルサルタンアルキルエステルは、アジルサルタンアルキルエステルよりも分子量が大きい不純物を含む傾向にある（アジルサルタンメチルエステルの場合は、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物を含む傾向にある。）。そのため、本発明においては、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行うことにより、不純物を低減した対象アジルサルタンを使用することが好ましい。ただし、本発明においては、下記に詳述するが、高純度のアジルサルタンアルキルエステルとすることができるため、構造が不明で分子量が大きい不純物を含む、従来のアジルサルタンアルキルエステルを対象アジルサルタンアルキルエステルとすることも、当然可能である。 In the present invention, it is preferable to use the target azilsartan alkyl ester obtained by carrying out a cyclization reaction in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms as described above. The target azilsartan alkyl ester obtained by the method can reduce impurities having an unknown structure as compared with the conventional azilsartan alkyl ester obtained by carrying out a cyclization reaction in a xylene solvent and precipitating in a solvent containing ethyl acetate. .. This conventional azilsartan alkyl ester tends to contain impurities having a higher molecular weight than the azilsartan alkyl ester (in the case of azilsartan methyl ester, it tends to contain impurities having a molecular weight 10 larger than that of the azilsartan methyl ester. ). Therefore, in the present invention, it is preferable to use the target azilsartan with reduced impurities by carrying out the cyclization reaction in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. However, in the present invention, as will be described in detail below, since a high-purity azilsartan alkyl ester can be used, a conventional azilsartan alkyl ester containing impurities having an unknown structure and a large molecular weight is used as a target azilsartan alkyl ester. Of course, it is also possible to use an ester.
（アジルサルタンアルキルエステルの結晶化方法；準結晶の製造方法）
（溶媒；アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒）
本発明においては、前記対象アジルサルタンアルキルエステルの純度を高くし、かつ結晶形を変形させて融点の低いアジルサルタンアルキルエステルとするためには、対象アジルサルタンアルキルエステルを、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させる必要がある。アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒を使用することにより、酢酸エチルを用いた従来の方法と比べて、アジルサルタンアルキルエステルのデスエチル体や二量体の不純物を効率よく低減することができる。
(Crystallization method of azilsartan alkyl ester; production method of quasicrystal)
(Solvent; Acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol)
In the present invention, in order to increase the purity of the target azilsartan alkyl ester and deform the crystal form to obtain an azilsartan alkyl ester having a low melting point, the target azilsartan alkyl ester may be acetone or acetone and alcohol. It is necessary to crystallize in a mixed solvent with. By using acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, impurities of desethyl form and dimer of azilsartan alkyl ester can be efficiently reduced as compared with the conventional method using ethyl acetate.
本発明で使用する溶媒は、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒であり、アセトンとアルコールの合計の容積を１００としたとき、アセトンの容積比率が１００〜５０、アルコールの容積比率が０〜５０となるものが好ましい。本発明者等の検討によれば、容積比率５０％以下の範囲でアルコールを含む場合であっても、アルコールを含まない（アセトンのみの）場合と同様に、新規の結晶形を取得できることが分かった。そのため、使用するアセトンの容積比率よりも、アルコールの容積比率が大きくならない範囲であれば、対象アジルサルタンアルキルエステル中のアルコール残量を厳密に管理する必要がない。つまり、炭素数１〜８のアルコールを含む反応溶媒中で環化反応を行って得られた対象アジルサルタンアルキルエステルを使用する場合には、厳密に該アルコールを除去する必要がないため、操作性を向上できる。そのため、対象アジルサルタンアルキルエステルがアルコールを含む粗体である場合には、そのアルコール量を測定して、使用するアセトンの量を調整してやればよい。 The solvent used in the present invention is acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, and when the total volume of acetone and alcohol is 100, the volume ratio of acetone is 100 to 50 and the volume ratio of alcohol is 0 to 0. It is preferably 50. According to the studies by the present inventors, it has been found that even when alcohol is contained in the range of 50% or less by volume, a new crystal form can be obtained as in the case where alcohol is not contained (only acetone). It was. Therefore, it is not necessary to strictly control the remaining amount of alcohol in the target azilsartan alkyl ester as long as the volume ratio of alcohol does not become larger than the volume ratio of acetone used. That is, when the target azilsartan alkyl ester obtained by performing a cyclization reaction in a reaction solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms is used, it is not necessary to strictly remove the alcohol, so that the operability Can be improved. Therefore, when the target azilsartan alkyl ester is a crude product containing alcohol, the amount of alcohol may be measured and the amount of acetone used may be adjusted.
本発明において、アルコールを使用する場合には、該アルコールは、炭素数１〜８のアルコールであることが好ましい。具体的に例示すれば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、オクタノール等が挙げられる。この中でも、収率およびアジルサルタンアルキルエステルのデスエチル体や二量体の不純物の低減効果を考慮すると、炭素数３〜８の直鎖状、又は分岐状のアルコールを使用することが好ましい。具体的には、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールを使用することが好ましく、１−プロパノール、１−ブタノールが特に好ましい。これらのアルコールは、１種類を使用することもできるし、複数種類を混合して使用することもできる。本発明において、アルコールを使用する場合には、アセトンの容積比率が９９〜５１、アルコールの容積比率が１〜４９となるものが好ましく、さらに、アセトンの容積比率が９０〜６０、アルコールの容積比率が１０〜４０となるものが好ましい。 When alcohol is used in the present invention, the alcohol is preferably an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. Specifically, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, 2-methyl-2-propanol, 1-pentanol, 3-methyl- 1-butanol, 1-hexanol, 2-methyl-1-pentanol, 3-methyl-1-pentanol, 2-methyl-2-pentanol, 2,4-dimethyl-3-pentanol, 3-ethyl- Examples thereof include 3-pentanol and octanol. Among these, in consideration of the yield and the effect of reducing impurities in the desethyl form and the dimer of the azilsartan alkyl ester, it is preferable to use a linear or branched alcohol having 3 to 8 carbon atoms. Specifically, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, and 2-butanol are preferably used, and 1-propanol and 1-butanol are particularly preferable. One type of these alcohols may be used, or a plurality of types may be mixed and used. In the present invention, when alcohol is used, it is preferable that the volume ratio of acetone is 99 to 51 and the volume ratio of alcohol is 1 to 49, and further, the volume ratio of acetone is 90 to 60 and the volume ratio of alcohol is 90 to 60. Is preferably 10 to 40.
（結晶化の方法）
また、使用するアセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒の量は、特に制限されるものではないが、前記対象アジルサルタンアルキルエステルの結晶１ｇに対して、３〜３０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。なお、使用する溶媒の前記体積は、２３℃における体積である。また、混合溶媒を使用する場合には、基準となる溶媒の量は、アセトン、およびアルコールの合計量である。
(Crystallization method)
The amount of acetone used or the mixed solvent of acetone and alcohol is not particularly limited, but is preferably 3 to 30 ml with respect to 1 g of the crystal of the target azilsartan alkyl ester. It is preferably 5 to 20 ml. The volume of the solvent used is the volume at 23 ° C. When a mixed solvent is used, the reference amount of the solvent is the total amount of acetone and alcohol.
再結晶の方法としては、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中に前記対象アジルサルタンアルキルエステルを溶解させ、好ましくは、得られる溶液の還流温度（約６０℃）に加熱し、次いで、１０〜３０℃／時間の冷却速度で冷却し、好ましくは０〜３０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃、特に好ましくは−１０〜２０℃の温度範囲で一定時間保持することが好ましい。 As a method of recrystallization, the target azyl sultan alkyl ester is dissolved in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, preferably heated to the reflux temperature (about 60 ° C.) of the obtained solution, and then 10 It is preferably cooled at a cooling rate of ~ 30 ° C./hour and kept for a certain period of time in a temperature range of preferably 0 to 30 ° C., more preferably -10 to 30 ° C., and particularly preferably -10 to 20 ° C.
（アジルサルタンアルキルエステル、新規アジルサルタンメチルエステル）
アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化して得られるアジルサルタンアルキルエステルにおいて、好適な化合物であるＲ１がメチル基となるアジルサルタンメチルエステルは、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも、２θ＝９．２±０．２°、１５．８±０．２°、２２．１±０．２°に特徴的なピークを有する新規な結晶となる。その他のピークとしては、２θ＝１８．２±０．２°、２５．１±０．２°、２７．４±０．２°にピークを有する結晶となる。
(Azilsartan alkyl ester, novel azilsartan methyl ester)
In the azil sultan alkyl ester obtained by crystallizing in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, the azil sartane methyl ester in which R 1 is a methyl group, which is a suitable compound, is X-ray diffraction using Cu-Kα rays. As a result, a novel crystal having a characteristic peak at least at 2θ = 9.2 ± 0.2 °, 15.8 ± 0.2 °, and 22.1 ± 0.2 ° is obtained. Other peaks are crystals having peaks at 2θ = 18.2 ± 0.2 °, 25.1 ± 0.2 °, and 27.4 ± 0.2 °.
また、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化して得られるアジルサルタンメチルエステルは、少なくとも融点が２つ存在する、新規な結晶形（以下、この融点の低い結晶を単に「準結晶」とする場合もある）となる。中でも、アセトン、又はアセトンとアルコールとの混合溶媒中で結晶化させて得られるアジルサルタンメチルエステルは、実施例で示した示差走査熱量計の条件で測定した融点が、少なくとも１５０〜１６５℃、１８５〜１９５℃に観察されるものとなる。なお、該示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は、吸熱ピークのピークトップ温度である。この新規な準結晶は、従来知られているアジルサルタンアルキルエステルよりも融点が低いため、完全結晶体ではないものと考えられる。そのため、純度は高いが、容易に溶解することができるため、次の加水分解反応に好適に使用できる。 Further, the azir sultan methyl ester obtained by crystallizing in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol has a novel crystal form having at least two melting points (hereinafter, a crystal having a low melting point is simply referred to as "quasicrystal". In some cases). Among them, the azil sultan methyl ester obtained by crystallizing in acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol has a melting point of at least 150 to 165 ° C. and 185 as measured under the conditions of the differential scanning calorimeter shown in the examples. It will be observed at ~ 195 ° C. The melting point determined by the differential scanning calorimetry (DSC) measurement is the peak top temperature of the endothermic peak. Since this novel quasicrystal has a lower melting point than the conventionally known azilsartan alkyl ester, it is considered that it is not a perfect crystal. Therefore, although the purity is high, it can be easily dissolved, so that it can be suitably used for the next hydrolysis reaction.
準結晶のアジルサルタンメチルエステルの融解熱量は、図３にチャートを示した通り、吸熱ピークに対して綺麗な接線を引いて求めることができない。これは、該アジルサルタンメチルエステルが、不安定な状態の結晶であることに起因しているものと推定される。そのため、該融解熱量は正確な値ではないが、図３のように融解熱量を求めた場合には、１５０〜１６５℃の温度範囲の融点（以下、単に、「低融点」とする場合もある）に関する融解熱量が２〜１５Ｊ／ｇであり、１８５〜１９５℃の温度範囲の融点（以下、単に、「高融点」とする場合もある）に関する融解熱量が４０〜７０Ｊ／ｇであることが好ましい。さらに低融点に関する融解熱量が４〜１０Ｊ／ｇであり、高融点に関する融解熱量が５０〜６０Ｊ／ｇであることが好ましい。 As shown in the chart in FIG. 3, the amount of heat of fusion of the quasicrystal azilsartan methyl ester cannot be determined by drawing a clean tangent to the endothermic peak. It is presumed that this is due to the fact that the azilsartan methyl ester is a crystal in an unstable state. Therefore, the amount of heat of fusion is not an accurate value, but when the amount of heat of fusion is determined as shown in FIG. 3, it may be a melting point in the temperature range of 150 to 165 ° C. (hereinafter, simply referred to as "low melting point"). ) Is 2 to 15 J / g, and the melting point related to the melting point in the temperature range of 185 to 195 ° C. (hereinafter, may be simply referred to as “high melting point”) is 40 to 70 J / g. preferable. Further, it is preferable that the heat of fusion for the low melting point is 4 to 10 J / g and the heat of fusion for the high melting point is 50 to 60 J / g.
このように炭素数１〜８のアルコールを含む溶媒中で得られた新規な結晶を、さらにアセトン、又はアセトンとアルコールの混合溶媒で再結晶することにより、純度を高めることができるだけでなく、容易に溶解できる融点の低い、準結晶とすることができる。 By recrystallizing the novel crystals thus obtained in a solvent containing an alcohol having 1 to 8 carbon atoms with acetone or a mixed solvent of acetone and alcohol, not only the purity can be increased, but also it is easy. It can be a quasi-crystal having a low melting point that can be dissolved in.
（アジルサルタン製造方法）
本発明においては、前記方法で得られたアジルサルタンアルキルエステルを加水分解することにより、
下記式（２）
(Azilsartan manufacturing method)
In the present invention, by hydrolyzing the azilsartan alkyl ester obtained by the above method,
The following formula (2)
で示されるアジルサルタンを製造することができる。使用するアジルサルタンアルキルエステルは、新規な結晶であっても、準結晶であってもよい。 Azilsartan indicated by can be produced. The azilsartan alkyl ester used may be a novel crystal or a quasicrystal.
加水分解する条件は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法を採用することができる。具体的には、塩基、又は酸の存在下で加水分解を行うことにより、−ＣＯＯＲ１（アルキルエステル基）を−ＣＯＯＨ（カルボン酸）へとすればよい。
The conditions for hydrolysis are not particularly limited, and a known method, for example, the method described in
得られたアジルサルタンは、特に制限されるものではなく、公知の方法で精製して原薬とすればよい。例えば、再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法を用いる方法が挙げられる。 The obtained azilsartan is not particularly limited, and may be purified by a known method to obtain a drug substance. For example, a method using a method such as recrystallization, reslurry, or column chromatography can be mentioned.
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto, but is a specific example.
なお、実施例および比較例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行い、結晶形および融点の測定は以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた方法で行った。 The purity of the examples and comparative examples was evaluated by the following method using high performance liquid chromatography (HPLC), and the crystal form and melting point were measured by the following powder X-ray diffraction (XRD) and differential scanning calorimetry (differential scanning calorimetry). The method using DSC) was performed.
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）。
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）。
カラム温度：３０℃一定。
サンプル温度：２５℃一定。
移動相Ａ：アセトニトリル。
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５ リン酸にて調整）。
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
<Recording conditions for HPLC>
Equipment: High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Model: 2695-2489-2998 (manufactured by Waters).
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm).
Column: Kromasil C18, inner diameter 4.6 mm, length 15 cm (particle diameter 5 μm) (manufactured by AkzoNobel).
Column temperature: constant at 30 ° C.
Sample temperature: constant at 25 ° C.
Mobile phase A: acetonitrile.
Mobile phase B: 15 mM potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (adjusted with pH = 2.5 phosphoric acid).
Liquid transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as shown in Table 1.
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
測定時間：９０分。
Flow velocity: 1.0 mL / min.
Measurement time: 90 minutes.
上記条件において、前記アジルサルタンメチルエステルは約１４．５分、前記デスエチル体は約７．０分、前記二量体は約４９．１分、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は約５．５分、前記エステル保護基含有化合物（前記式（３）において、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がエチル基である化合物）は約１６．２分、前記エステル保護基含有化合物（前記式（３）において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が２−エチルヘキシル基である化合物）は約５２．３分、前記アジルサルタンは約７．３分にピークが確認される。 Under the above conditions, the azyl sultan methyl ester is about 14.5 minutes, the desethyl compound is about 7.0 minutes, the dimer is about 49.1 minutes, and an impurity having a molecular weight 10 larger than that of the azil sartane methyl ester is about. 5.5 minutes, the ester-protecting group-containing compound (in the formula (3), R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group) is about 16.2 minutes, the ester-protecting group-containing compound ( In the above formula (3), the peak of R 1 is a methyl group and R 2 is a 2-ethylhexyl group) is confirmed at about 52.3 minutes, and the peak of azyl sartane is confirmed at about 7.3 minutes.
以下の実施例、比較例において、前記エステル保護基含有化合物、前記アジルサルタンメチルエステル、前記アジルサルタンの各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。 In the following Examples and Comparative Examples, the purity of each of the ester protecting group-containing compound, the azilsartan methyl ester, and the azilsartan is the area value of all peaks measured under the above conditions (excluding the peak derived from the solvent). ) Is the ratio of the peak area value of each compound to the total.
＜アジルサルタンアルキルエステルの結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）。
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）。
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ。
Ｘ 線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ。
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å。
<Measurement of crystal form of azilsartan alkyl ester>
Device: X-ray diffractometer (XRD).
Model: SmartLab (manufactured by Rigaku Co., Ltd.).
Measuring method: ASC6 BB Dtex.
X-ray output: 40kV-30mA.
Wavelength: CuKa / 1.541882Å.
＜アジルサルタンアルキルエステルの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）。
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）。
昇温条件：１０℃／分。
ガス：アルゴン。
<Measurement of melting point of azilsartan alkyl ester>
Equipment: Differential scanning calorimetry (DSC).
Model: DSC6200 (manufactured by SII Nanotechnology).
Heating conditions: 10 ° C / min.
Gas: Argon.
製造例１（対象アジルサルタンメチルエステルの合成）
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエステル保護基含有化合物（前記式（３）において、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がエチル基である化合物）５０ｇ（９６．８０ｍｍｏｌ）を量りとり、１−プロパノール４００ｍＬ、トリエチルアミン１．９６ｇ（１９．３６ｍｍｏｌ）を加え、還流温度（約９５℃）まで加熱した後、同温度にて１４時間反応を行った。反応後の溶液を２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、３８．３ｇの対象アジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９７．３％、前記デスエチル体：０．１０％、前記二量体：０．１６％）を得た（収率：８４．２％）。また、アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、この対象アジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．９°、１０．９°、１３．６°、１７．２°、２３．２°に特徴的なピークを与えるＸ線回折チャートが得られた。さらに、ＤＳＣ測定をすると９０．９℃（融解熱量１５．７９０Ｊ／ｇ）と１８６．６℃（融解熱量５８．８８６Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。
Production Example 1 (Synthesis of target azilsartan methyl ester)
50 g (96. 96.) A compound containing an ester protecting group (in the above formula (3), R 1 is a methyl group and R 2 is an ethyl group) in a 1000 mL four-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 10 cm. 80 mmol) was weighed, 400 mL of 1-propanol and 1.96 g (19.36 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was heated to a reflux temperature (about 95 ° C.) and then reacted at the same temperature for 14 hours. The solution after the reaction was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 14 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 38.3 g of crystals of the target azyl sultan methyl ester (purity of azil sartane methyl ester: 97.3). %, The desethyl compound: 0.10%, the dimer: 0.16%) (yield: 84.2%). In addition, impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could not be confirmed. In addition, when XRD is measured using this target azilsartan methyl ester as a sample, characteristic peaks are given at 2θ = 9.9 °, 10.9 °, 13.6 °, 17.2 °, and 23.2 °. An X-ray diffraction chart was obtained. Furthermore, it was confirmed by DSC measurement that it had melting points at 90.9 ° C. (heat of fusion 15.790 J / g) and 186.6 ° C (heat of fusion 58.886 J / g).
実施例１（アジルサルタンメチルエステルの結晶化）
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られた対象アジルサルタンメチルエステル１０ｇを量りとり、アセトン１００ｍＬを加え、還流温度（約５７℃）まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、８．７ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０４％）を得た（収率：８７．２％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると図１に示すように２θ＝９．２°、１５．８°、１８．２°、２２．１°、２５．１°、２７．４°に特徴的なピークを与えるアジルサルタンメチルエステルの準結晶であることが分かった。結果を表３にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると図３に示すように１６０．６℃（融解熱量９．６３５Ｊ／ｇ）と１８９．９℃（融解熱量５１．７６６Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。
Example 1 (Crystallization of azilsartan methyl ester)
Weigh 10 g of the target azilsartan methyl ester obtained in Production Example 1 into a 200 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 5 cm, add 100 mL of acetone, and heat to the reflux temperature (about 57 ° C.). The azilsartan methyl ester was dissolved. After dissolution, the mixture was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 12 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 8.7 g of azil sartane methyl ester crystals (purity of azil sartane methyl ester: 99.1%). , The desethyl form: undetected, the dimer: 0.04%) was obtained (yield: 87.2%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. When XRD was measured using this azilsartan methyl ester as a sample, 2θ = 9.2 °, 15.8 °, 18.2 °, 22.1 °, 25.1 °, 27. It was found to be a quasicrystal of azilsartan methyl ester that gives a characteristic peak at 4 °. The results are summarized in Table 3. Further, when the DSC measurement was performed, it was confirmed that the melting points were at 160.6 ° C. (heat of fusion *** J / g) and 189.9 ° C. (heat of fusion 51.766 J / g) as shown in FIG.
実施例２（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例１で得られた対象アジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、アセトン３０ｍＬ、１−プロパノール２０ｍＬを加え、還流温度まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、４．３ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．０％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０４％）を得た（収率：８６．０％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝９．２°、１５．７°、１８．２°、２２．１°、２５．２°、２７．４°に特徴的なピークを与えるアジルサルタンメチルエステルの準結晶であることが分かった。結果を表３にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１５７．２℃（融解熱量５．２４９Ｊ／ｇ）と１８９．７℃（融解熱量５７．２６６Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。
Example 2 (recrystallization of azilsartan methyl ester)
Weigh 5 g of the target azilsartan methyl ester obtained in Production Example 1 into a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 3.5 cm, add 30 mL of acetone and 20 mL of 1-propanol, and heat to reflux temperature. , The target azilsartan methyl ester was dissolved. After dissolution, the mixture was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 12 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to 4.3 g of azil sultan methyl ester crystals (purity of azil sartane methyl ester: 99.0%). , The desethyl form: undetected, the dimer: 0.04%) was obtained (yield: 86.0%). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. In addition, when XRD is measured using this azilsartan methyl ester as a sample, it is characteristic of 2θ = 9.2 °, 15.7 °, 18.2 °, 22.1 °, 25.2 °, and 27.4 °. It was found to be a quasicrystal of azilsartan methyl ester that gives a peak. The results are summarized in Table 3. Furthermore, DSC measurement confirmed that it had melting points at 157.2 ° C (heat of fusion 5.249 J / g) and 189.7 ° C (heat of fusion 57.266 J / g).
実施例３（アジルサルタンメチルエステルの結晶化）
実施例２において、１−プロパノールを１−ブタノールに変更した以外は同様の操作を行った。
Example 3 (Crystallization of Azilsartan Methyl Ester)
In Example 2, the same operation was performed except that 1-propanol was changed to 1-butanol.
４．２ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．１％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０４％）を得た（収率：８５．４％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例２のアジルサルタンメチルエステルと同様であった。結果を表３にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１５８．１℃（融解熱量４．１９１Ｊ／ｇ）と１８９．５℃（融解熱量５８．７３４Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。 4.2 g of azilsartan methyl ester crystals (purity of azilsartan methyl ester: 99.1%, desethyl form: undetected, dimer: 0.04%) were obtained (yield: 85.4). %). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. The XRD results were also similar to those of Example 2 azilsartan methyl ester. The results are summarized in Table 3. Furthermore, it was confirmed by DSC measurement that it had melting points at 158.1 ° C. (heat of melting 4.191 J / g) and 189.5 ° C (heat of melting 58.734 J / g).
実施例４（アジルサルタンメチルエステルの結晶化）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、下記の比較例１の方法で製造した対象アジルサルタンメチルエステル４ｇを量りとり、アセトン４０ｍＬを加え、還流温度まで加熱し、対象アジルサルタンメチルエステルを溶解した。溶解後、２０℃／時間の速度で０℃まで冷却し、０℃で１４時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、２．８ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９６．６％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０７％）を得た（収率：７０．２％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１．６４％であった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝９．２°、１５．７°、１８．１°、２２．１°、２５．３°、２７．４°に特徴的なピークを与えるアジルサルタンメチルエステルの準結晶であることが分かった。結果を表３にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１５９．４℃（融解熱量７．９２１Ｊ／ｇ）と１９０．２℃（融解熱量５５．０１５Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。
Example 4 (Crystallization of Azilsartan Methyl Ester)
Weigh 4 g of the target azilsartan methyl ester produced by the method of Comparative Example 1 below into a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade with a diameter of 3.5 cm, add 40 mL of acetone, and heat to the reflux temperature. The target azilsartan methyl ester was dissolved. After dissolution, the mixture was cooled to 0 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and stirred at 0 ° C. for 14 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 2.8 g of azil sartane methyl ester crystals (purity of azil sartane methyl ester: 96.6%). , The desethyl form: undetected, the dimer: 0.07%) was obtained (yield: 70.2%). The results are summarized in Table 2. The amount of impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester was 1.64%. In addition, when XRD is measured using this azilsartan methyl ester as a sample, it is characteristic of 2θ = 9.2 °, 15.7 °, 18.1 °, 22.1 °, 25.3 °, and 27.4 °. It was found to be a quasicrystal of azilsartan methyl ester that gives a peak. The results are summarized in Table 3. Furthermore, it was confirmed by DSC measurement that it had melting points at 159.4 ° C. (heat of fusion 7.921 J / g) and 190.2 ° C. (heat of fusion 55.015 J / g).
実施例５（アジルサルタンメチルエステルの再結晶）
実施例４で製造したアジルサルタンメチルエステルを対象アジルサルタンメチルエステルとした。
Example 5 (recrystallization of azilsartan methyl ester)
The azilsartan methyl ester produced in Example 4 was used as the target azilsartan methyl ester.
実施例４で製造したアジルサルタンメチルエステル２ｇを用いて、繰り返し実施例４と同様の操作を行った。 Using 2 g of the azilsartan methyl ester produced in Example 4, the same operation as in Example 4 was repeated.
１．７ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：９９．３％、前記デスエチル体：未検出、前記二量体：０．０２％）を得た（収率：８５．９％）。結果を表２にまとめた。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は確認できなかった。また、ＸＲＤの結果も実施例１のアジルサルタンメチルエステルと同様であった。結果を表３にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると１６０．２℃（融解熱量６．４２４Ｊ／ｇ）と１９０．１℃（融解熱量５６．９７１Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。 Crystals of 1.7 g of azilsartan methyl ester (purity of azilsartan methyl ester: 99.3%, said desethyl form: undetected, said dimer: 0.02%) were obtained (yield: 85.9). %). The results are summarized in Table 2. No impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester could be confirmed. The XRD results were also similar to those of Example 1 azilsartan methyl ester. The results are summarized in Table 3. Furthermore, it was confirmed by DSC measurement that it had melting points at 160.2 ° C. (heat of fusion 6.424 J / g) and 190.1 ° C. (heat of fusion 56.971 J / g).
実施例６（アジルサルタンの合成）
直径３．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに実施例２で得られたアジルサルタンメチルエステル５ｇを量りとり、１．２５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、５０℃まで加熱した後、同温度にて３時間反応を行った。反応液を４５℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５ｍＬ、酢酸１７ｍＬ、水１７ｍＬを加えて、アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度にて６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４．３ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタンの純度：９９．７％）。
Example 6 (Synthesis of Azilsartan)
5 g of the azyl sultan methyl ester obtained in Example 2 was weighed in a 100 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 3.5 cm, 50 mL of a 1.25 M sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was heated to 50 ° C. After that, the reaction was carried out at the same temperature for 3 hours. After cooling the reaction solution to 45 ° C., 25 mL of acetone, 17 mL of acetic acid and 17 mL of water were added at the same temperature to precipitate azilsartan crystals. The reaction mixture was cooled to 20 ° C. at a rate of 20 ° C./hour and then stirred at the same temperature for 6 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried at 40 ° C. to obtain 4.3 g of azilsartan crystals (purity of azilsartan: 99.7%).
比較例１（非特許文献１記載の方法による前記アジルサルタンメチルエステルの製造）
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコにエステル保護基含有化合物（前記式（３）において、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が２−エチルヘキシル基である化合物）１０ｇを量りとり、キシレン１００ｍＬを加え、還流温度（約１３０℃）まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、還流温度（約８０℃）まで昇温し、濃縮残渣の結晶を完全に溶解した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で減圧乾燥して、４．１ｇのアジルサルタンメチルエステルの結晶（アジルサルタンメチルエステルの純度：８８．３％、前記デスエチル体：０．３４％、前記二量体：０．２７％））を得た（収率：５０．２％）。アジルサルタンメチルエステルよりも分子量が１０大きい不純物は１０．８％であった。また、このアジルサルタンメチルエステルを試料として、ＸＲＤを測定すると、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝８．０°、１０．４°、１２．０°、１５．９°、２１．４°に特徴的なピークを与える化合物であることが分かった。結果を表３にまとめた。さらに、ＤＳＣ測定をすると図４に示すように、１９３．６℃（融解熱量７６．６１９Ｊ／ｇ）に融点を有することが確認できた。
Comparative Example 1 (Production of the azilsartan methyl ester by the method described in Non-Patent Document 1)
10 g of an ester protecting group-containing compound (in the above formula (3), R 1 is a methyl group and R 2 is a 2-ethylhexyl group) is placed in a 200 mL three-necked flask equipped with a two-blade stirring blade having a diameter of 5 cm. Weighed, 100 mL of xylene was added, the mixture was heated to the reflux temperature (about 130 ° C.), and then the reaction was carried out at the same temperature for 2 hours. The solution after the reaction was concentrated under reduced pressure, 100 mL of ethyl acetate was added to the residue, the temperature was raised to the reflux temperature (about 80 ° C.), and the crystals of the concentrated residue were completely dissolved. The resulting solution was cooled to 20 ° C. and stirred at 20 ° C. for 12 hours. Next, the obtained slurry liquid was filtered under reduced pressure to separate the precipitated crystals, which were dried under reduced pressure at 40 ° C. to produce 4.1 g of azil sultan methyl ester crystals (purity of azil sartane methyl ester: 88.3%). , The desethyl compound: 0.34%, the dimer: 0.27%)) (yield: 50.2%). The percentage of impurities having a molecular weight 10 larger than that of azilsartan methyl ester was 10.8%. Further, when XRD was measured using this azyl sartane methyl ester as a sample, the X-ray diffraction chart shown in FIG. 2 was obtained, and this crystal was found at 2θ = 8.0 °, 10.4 °, 12.0 °, 15. It was found to be a compound that gives a characteristic peak at 9 ° and 21.4 °. The results are summarized in Table 3. Furthermore, as shown in FIG. 4, it was confirmed that the DSC measurement had a melting point at 193.6 ° C. (heat of fusion 76.619 J / g).
Claims (5)
で示されるメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを、
アセトン、又はアセトンと炭素数１〜８のアルコールとの混合溶媒中で結晶化させる
ことを特徴とする請求項１又は２記載のメチル ２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートの製造方法。 The following formula (1)
Methyl 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole represented by -7-carboxylate,
The methyl 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-) according to claim 1 or 2, characterized in that it is crystallized in acetone or a mixed solvent of acetone and an alcohol having 1 to 8 carbon atoms. Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] A method for producing benzimidazole-7-carboxylate.
得られたアルキル ２−エトキシ−1−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを加水分解することにより、
下記式（２）
The obtained alkyl 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole By hydrolyzing -7-carboxylate
The following formula (2)
下記式（２）
The following formula (2)
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